CN101679375A - 作为缓激肽b2受体调节剂的8-氧基-喹啉衍生物 - Google Patents

作为缓激肽b2受体调节剂的8-氧基-喹啉衍生物 Download PDF

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埃尔茨·洛卡尔迪
迪尔克·沙恩
马蒂亚斯·帕施克
乌尔夫·赖默
乌韦·里什泰
杰德·胡梅尔
优瑞奇·赖内克
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，溶剂合物，或水合物，其中A是具有1－3个杂原子的6－元杂芳基，所述杂原子每个独立地选自N或O并且其它的取代基如权利要求中所定义。

Description

作为缓激肽B2受体调节剂的8-氧基-喹啉衍生物
本发明涉及新的8-(杂芳基甲氧基)喹啉化合物、包含其的组合物和所述化合物的用途。这些化合物用作缓激肽(BK)B2受体的选择性调节剂，并且因此可用在治疗对BK B2受体调节作用有反应的疾病的药物组合物中。本发明化合物也用于定位BK B2受体的探针和作为BK B2受体结合测定的标准物。
缓激肽(BK)为一种血管活性九肽(nonapeptide)，H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH，是由各种血浆酶如激肽释放酶对激肽原的作用而形成的。在一些方面，它具有一些类似组胺的作用，并且如组胺一样从微静脉而不是从微动脉中释放。
两种类型的BK受体在哺乳动动中被识别为B1和B2(Leeb-Lundberg，等，Pharmacol.Rev(药物学综述).2005，57，27-77)。由B2受体介导的BK作用是重要的生理功能，例如，增加血管渗透性、调节炎性反应和疼痛以及血管活性作用(血管舒张、血管收缩)。这些在B2受体上的作用负责BK在许多疾病如炎症、心血管疾病、和疼痛中的作用。因此，阻断BK结合于其B2受体的试剂可抑制或至少缓解致病性事件。
许多BK B2受体的肽和非肽拮抗剂已被描述于现有技术。例如，WO2006/40004、WO 03/103671、WO 03/87090、WO00/23439、WO 00/50418、WO 99/64039、WO 97/41104、WO 97/28153、WO 97/07115、WO 96/13485、EP 0 795 547、EP 0 796 848、EP 0 867 432、和EP 1 213 289公开了BK B2受体拮抗剂的喹啉化合物。
鉴于与缓激肽的病理生理水平有关的严重疾病(急性和慢性两者)，仍需要具有改善性质的高选择性B2受体调节剂。
因此，本发明涉及的问题是提供高选择性B2受体调节剂，优选地具有改善的性质。
本发明涉及的问题通过后附权利要求的主题而予以解决。
在第一个方面中，本发明涉及的问题是通过式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、溶剂合物、或水合物而予以解决：
Figure G200880016505XD00021
其中
A是具有1至3个各自独立地选自N或O的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基被2至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R5是卤素原子、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；
R6是任选地被取代的烷基；任选地被取代的烯基；具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；或-S-R10；
R10是具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；或具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R7是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、或杂烷基；
R8是氢原子或卤素原子；和
R17是氢原子或卤素原子。
在本发明第一方面的实施方案中，所述化合物的杂芳基A包括1至3个氮原子。
在本发明第一方面的实施方案中，A是
Figure G200880016505XD00031
其中
W是N、NO或CR9；
Y是N、NO或CR2；
Z是N、NO或CR3；
条件是W、Y或Z中至少一个是N或NO；
R1是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、或杂烷基环烷基；
R2是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R4是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；和
R9是氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R6是
Figure G200880016505XD00041
其中
A1、A2、A3、A4、和A5各自独立地选自O、S、N、N-H、NO、C、或C-H；和
R11和R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R6是
Figure G200880016505XD00042
其中
A1、A2、A3、A4、和A5各自独立地选自O、S、N、N-H、NO、C、或C-H；和
R11和R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，
R4选自杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
W是CR9；
Y是N、NO或CR2；
Z是N、NO或CR3；
条件是Y或Z中至少一个是N或NO；
R1是卤素原子、羟基、氰基、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；
R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；和
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-O-烷基或烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R4选自基团-S-Ya-L、-S-Ya-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-O-Re、-Ya-NRc-CO-Re、-Ya-O-CO-NRaRb、-Ya-CO-NRaRb、-Ya-CO-NRcL、-O-Ya-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-L、-Ya-L、-Ya-O-CO-O-Rc、-Ya-O-CO-Rc、-Ya-NRc-SO2-NRaRb、-Ya-SO2-NRaRb、或-Ya-NRc-SO2-Re，其中
Ya是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或连接至Rb形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；
Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或与Ra一起形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；
Rc和Re各自独立地选自氢原子、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、或任选地被取代的C2-C6炔基；和
L是环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、任选地被取代的杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R4是
Figure G200880016505XD00061
其中
Xa是N、O或CH；
Xb是C、S或S＝O；
Xc是N、O或CH；
R13如果存在则是C1-C6烷基；
R14如果存在则是C1-C6烷基、C2-C6烯基或连接至R15形成：
(i)5-至10-元环烷基；
(ii)5-至10-元杂环烷基；
(iii)5-至10-元杂芳基；或
(iv)6-至10-元芳基；
R15是烷基、烯基，或连接至R14形成：
(i)5-至10-元环烷基；
(ii)5-至10-元杂环烷基；
(iii)5-至10-元杂芳基；或
(iv)6-至10-元芳基；和/或
若R15与R16一起形成：
(i)4-至10-元环烷基；
(ii)4-至10-元杂环烷基；
(iii)5-至10-元杂芳基；或
(iv)6-至10-元芳基；和
R16是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或与R15一起形成：
(i)4-至10-元环烷基；
(ii)4-至10-元杂环烷基；
(iii)5-至10-元杂芳基；或
(iv)6-至10-元芳基。
在本发明第一方面的实施方案中，R4是
Figure G200880016505XD00071
其中
R13是氢原子或C1-C6烷基；
R18和R19各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CO-NRaRb、或-SO2-NRaRb，其中
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、或C1-C6烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R5是卤素原子、氰基、或C1-C6烷基。
在本发明第一方面的实施方案中，R7、R8、和R17各自独立地选自H或F。
在本发明第一方面的实施方案中，R5是甲基或乙基。
在本发明第一方面的实施方案中，R6选自下述基团：
Figure G200880016505XD00081
在本发明第一方面的实施方案中，
R1是甲基、Cl、F、CN、或O-CH3；
W是CH；
Y是N、NO、CH、C-CH3、C-OH、或C-OCH3；
Z是N、NO、CH、C-CH3、C-OH、或C-OCH3；和
条件是Y或Z中至少一个是N或NO。
在本发明第一方面的实施方案中，R4是
Figure G200880016505XD00091
其中
R13是氢原子或甲基；
R20是Cl、F、氰基、或CF3；和
R21是氢原子或F。
在本发明第一方面的实施方案中，其中R7、R8和R17是H。
在本发明第一方面的实施方案中，本发明化合物或其盐或溶剂合物在标准体外BK B2受体介导的测定中，显示出其IC50是500nM或更小。
在第二方面中，本发明涉及的问题通过化合物解决，其中所述化合物优选地是本发明第一方面所述的化合物，其是：
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{5-氯-2-甲氧基-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-(3-{4-[4-(2-氨基-乙氧基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基}-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{3-[4-(4-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(3-{2-甲基-8-[4-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-喹啉-4-基}-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺，
1-{3-[4-(4-氨基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(5-{8-[4-氯-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺，
2-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{8-[4-氯-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-3-[4-(4-氯-噻唑-5-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
5-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
5-{8-[4-氯-2-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
2-{8-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
5-{8-[4-氯-2-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-4-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{5-氯-4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-2-羟基-吡啶-3-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-甲氧基-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(5-氟-噻唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈
在第三方面中，本发明涉及的问题通过药物组合物解决，所述药物组合物包括一种或多种本发明第一和/或第二方面所述的化合物和，任选地至少一种载体物质、赋形剂和/或辅剂。
在第三方面的实施方案中，将药物组合物配制成气溶胶、乳膏剂、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆剂、溶液、透皮贴片或药物递送装置。
在第四方面中，本发明涉及的问题通过一种抑制体外BK结合至BK B2受体的方法予以解决，所述方法包括：在足以可检测地抑制BK或任何其它物质结合至BK B2受体的条件和量下，使BK B2受体与至少一种本发明第一和/或第二方面所述的化合物或其盐接触。
在第五方面中，本发明涉及的问题通过一种体外定位或检测组织，优选地是组织切片中的BK B2受体的方法予以解决，所述方法包括：
(a)使包含BK B2受体的组织样品与本发明第一和/或第二方面的可检测地标记的化合物在容许所述化合物结合至BK B2受体的条件下接触；和
(b)检测所述结合的化合物。
在第五方面的实施方案中，所述化合物被放射性标记、荧光标记或发光标记、或用抗体标记。
在第六方面中，本发明涉及的问题通过本发明第一和/或第二方面的化合物或本发明第三方面的药物组合物的用途予以解决，所述用途是用于制备治疗和/或预防疾病或病症的药物。
在本发明的第六方面的实施方案中，所述病症或疾病对BK B2受体调节作用具有反应。
在第六方面的实施方案中，所述病症是皮肤病；眼病；耳病，口、喉咙和呼吸道疾病；胃肠疾病；肝、胆囊和胰腺疾病；尿道和肾疾病；男性生殖器官和女性生殖器官的疾病；激素系统的疾病；代谢疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑部疾病；肌肉骨骼系统疾病；变应性疾病；疼痛；传染性疾病；炎性疾病；损伤；免疫疾病；癌症；遗传性疾病；或水肿。
在第七方面中，本发明涉及的问题通过一种治疗需要此治疗的受试者的方法予以解决，所述方法包括施用本发明第一和/或第二方面的化合物或第三方面的药物组合物。
在本文所提供的BK B2受体调节剂对人类BK B2受体显示出高活性(即，针对标记的BK与人BK B2受体的结合竞争，抑制常数(IC50)小于5微摩尔)，或对人BK B2受体显示出非常高的活性(即，和标记的BK与人BKB2受体结合的竞争，IC50优选地小于50纳摩尔)。在某些实施方案中，所述调节剂对除了人以外的物种的BK B2受体显示出高活性，所述物种例如是大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、兔、狗、猫、猪、或猕猴(cynomolgus monkey)。
本发明的B2受体调节剂的活性和更具体的药理活性可使用适当的体外测定评估。例如，本发明调节剂对B2受体的IC50值可通过放射性配体结合测定确定，如实施例754所提供的测定，其因此是标准体外BK B2受体介导的测定的实施方案。在本文所提供的B2受体调节剂对B2受体的抑制效果，例如，可通过钙质动员测定，例如实施例755所提供的测定。
本发明的优选化合物在上述测定中的IC50(最大半抑制浓度)是约5微摩尔或更小，更优选的IC50是约500nM或更小，或甚至50nM或更小，甚至更优选的IC50是约10nM或更小，或甚至1纳摩尔或更小。
本发明在其它方面内进一步提供药物组合物，其包括至少一种与生理上可接受的载体或赋形剂组合的如文中所述的BK B2受体调节剂。还提供制备所述药物组合物的方法。所述组合物特别用于治疗B2受体介导的疾病，如下文所述。
本发明的这些和其它方面将参照下面详细描述而变得显而易见。
化合物在文中一般是使用标准命名法描述。对具有不对称中心的化合物而言，应理解的是(除非另有具体指明)，包括其所有光学异构体和混合物。具有二或多个不对称元件的化合物也可以非对映异构体的混合物存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，本发明包括所述化合物的所有异构形式，除非另有具体指明。当化合物以各种互变异构体形式存在时，所述化合物未被限制在任何一种特定互变异构体，而是意欲包括所有互变异构体形式。所述化合物意欲进一步包括其中一个或多个原子被同位素(即，具有相同原子序数但不同质量数的原子)替换的化合物。作为一般实例且无限制作用，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括11C、13C、和14C。
依据文中所提供的式的化合物，其具有一个或多个立体中心，和具有超过至少50％的对映异构体。例如，所述化合物可具有超过至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的对映异构体。一些实施方案的化合物具有超过至少99％的对映异构体。将会是显而易见的是：单一对映异构体(旋光形式)可通过不对称合成、从光学纯的前体合成或通过外消旋物的拆分而得到。外消旋物的拆分可，例如，通过常用方法如在拆分试剂存在下结晶作用、或使用，例如手性HPLC柱的色谱法来完成。
文中使用通式描述某些化合物，所述通式包括变量(例如，A、R1-R12、W、Y、Z)。除非另有具体指明，否则在此通式内的每一变量独立于任何其它变量被定义，且在式中不只1次出现的任何变量在每一情形中独立地被定义。因此，例如，如果基团显示被0-2个R*取代时，基团可未被取代或被至多2个R*基团取代，且R*在每一情形中独立地选自R*的定义。同样地，允许取代基和/或变量的组合，只要所述组合导致稳定的化合物(即，可针对生物活性而被分离、表征和测试的化合物)。
术语″8-(杂芳基甲氧基)喹啉″，用于本文时，意指文中所提供的式(I)化合物，及其盐且优选地是其药用盐。将会是显而易见的是：所述化合物可进一步被取代，如所示。
文中所公开的化合物的″药用盐″是酸或碱盐，其在所述领域中一般被认为适于与人或动物的组织接触使用，无过量毒性或致癌性，且优选地无刺激性、变应性反应、或其它问题或并发症。所述盐包括碱性残基如胺的无机和有机酸盐类，及酸性残基如羧酸的碱性或有机盐类。
适合的药物盐包括但不限于，下述酸的盐：如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是从0至4的任何整数(即，0、1、2、3、或4)等。类似地，药用阳离子包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将进一步认识到文中所提供的化合物的药用盐。一般地，药用酸或碱盐可从包含碱性或酸性部分的母体化合物通过任何常用的化学方法进行合成。简单地说，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应而进行制备。一般地，优选使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
将会是显而易见的是：每一式(I)化合物可以但不需要以水合物、溶剂合物或非共价复合物存在。此外，各种结晶形式和多晶形在本发明的范围内，文中所提供的式(I)化合物的前药也是这样。
″前药″是这样的化合物，其可能不完全符合文中所提供的化合物的结构要求，但在被施用至受试者或患者以后在体内被修饰产生文中所提供的式I化合物。例如，前药可以是如文中所提供化合物的经酰化的衍生物。前药包括这样的化合物，其中羟基、羧基、胺或巯基结合于任何基团，当被施用至哺乳动物受试者时，所述任何基团被裂解以分别形成游离的羟基、羧基、氨基、或巯基。前药的实例包括但不限于，在文中所提供的化合物内，醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。文中所提供的化合物的前药可通过修饰存在于化合物中的官能基的方式进行制备，使得修饰物在体内被裂解以产生母体化合物。
″取代基″，用于本文时，意指与目的分子的原子共价结合的分子部分。例如，″环取代基″可以是这样的部分，如卤素、烷基、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、或其它取代基，如文中所述，其与作为环成员的原子(优选地是碳或氮原子)共价结合。术语″被取代″，用于本文时，意指在指定原子上的任何一个或多个氢被选自所指定的取代基的取代基取代，条件是不会超过所指定的原子的正常价数，且取代作用导致稳定的化合物(即，可通过生物活性而被分离、表征和测试的化合物)。当取代基是氧代(即，＝O)时，则原子上2个氢被替换。氧代(其是芳香族碳原子的取代基)导致-CH-转化成-C(＝O)-且失去芳香性。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。
术语“烷基”意指饱和的、直链或支链烃基，其包括1至20个碳原子，优选地从1至12个碳原子，更优选地从1至6个碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2，2-二甲基丁基或正辛基。
术语“烯基”和“炔基”意指至少部分不饱和的、直链或支链烃基，其包含2至20个碳原子，优选地从2至12个碳原子，更优选地2至6个碳原子，例如，乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。优选地，烯基具有1或2个(更优选地是1个)双键，并且炔基具有1或2个(更优选地是1个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被卤素原子(优选地是F或Cl)取代的基团，如例如，2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。
术语“杂烷基”意指其中一个或多个(优选地1、2或3)个碳原子已各自独立地被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选地是氧、硫或氮)取代的烷基、烯基或炔基(例如，杂烯基、杂炔基)。此外，术语“杂烷基”意指羧酸或衍生自羧酸的基团，例如，酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺、烷基氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基氧基烷基、烷基脲基烷基、或烷氧基羰氧基。
杂烷基的实例是下面式的基团：
-S-Ya-L，-S-Ya-CO-NRaRb，-Ya-NRc-CO-NRaRb，-Ya-NRc-CO-O-Rc，-Ya-NRc-CO-Rc，-Ya-O-CO-NRaRb，-Ya-CO-NRaRb，-O-Ya-CO-NRaRb，-Ya-NRc-CO-L，-Ya-L，-Ya-O-CO-O-Rc，-Ya-O-CO-Rc，Rc-O-Ya-，Rc-S-Ya-，Ra-N(Rb)-Ya-，Rc-CO-Ya-，Rc-O-CO-Ya-，Rc-CO-O-Ya-，Rc-CO-N(Rb)-Ya-，Ra-N(Rb)-CO-Ya-，Rc-SO-Ya-，Rc-SO2-Ya-，-Ya-NRc-SO2-NRaRb，-Ya-SO2-NRaRb，-Ya-NRc-SO2-Rc，Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-，Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-，Rc-S-CO-Ya-，Rc-CO-S-Ya-，Rc-S-CO-N(Rb)-Ya-，Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-，Rc-S-CO-O-Ya-，Rc-O-CO-S-Ya-，Rc-S-CO-S-Ya-；Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或连接至Rb形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或与Ra一起形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；Rc是氢原子、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基或任选地被取代的C2-C6炔基；Rd是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；L是环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、任选地被取代的杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；并且Ya是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；每一杂烷基包含至少一个碳原子且一个或多个氢原子可能已被氟或氯原子取代。杂烷基的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁酰基氨基-甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的另外实例是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈。亚杂烷基的实例是式-CH2CH(OH)-或-CONH-的基团。
术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的环状基团，其包含一个或多个环(优选地是1或2)，所述环包含3至14个环碳原子，优选地3至10(更优选地是3、4、5、6或7)个环碳原子。在一个实施方案中，部分不饱和的环状基团具有1、2或更多个双键，例如，环烯基。此外，术语“环烷基”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、CN或NO2取代的基团，因此，例如，环酮，如，环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的另外具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、双环[4.3.0]壬基、四氢萘、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。
术语“杂环烷基”意指其中一个或多个(优选地是1、2或3)个环碳原子已各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选地是氧、硫或氮)替代的如上所定义的环烷基。杂环烷基优选地具有1或2个环，其包括3至10(更优选地是3、4、5、6或7)个环原子。此外，术语“杂环烷基”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、CN或NO2替代的基团。实例是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六亚甲基四胺基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基，以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环酐。
术语“烷基环烷基”意指包含依据上述定义的环烷基和烷基、烯基或炔基两者的基团，例如，烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选地包含环烷基，所述环烷基包含具有3至10(优选地是3、4、5、6或7)个碳原子的1或2个环系统，和具有1或2至6个碳原子的1或2个烷基、烯基或炔基，所述环状基团任选地被取代。
术语“杂烷基环烷基”意指其中一个或多个(优选地是1、2或3)个碳原子已各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选地是氧、硫或氮)取代的如上所定义的烷基环烷基。杂烷基环烷基优选地包含具有3至10(优选地是3、4、5、6或7)个环原子的1或2个环系统，和具有1或2至6个碳原子的1或2个烷基、烯基、炔基或杂烷基。所述基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，环状基团是任选地被取代的且是饱和或单-、二-或三-不饱和的。
术语“芳基或Ar”意指包含一个或多个环的芳香族基团，所述环包含6至14个环碳原子，优选地6至10(更优选地是6)个环碳原子。此外，术语“芳基(或Ar)”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、SH、NH2、CN或NO2基团替代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
术语“杂芳基”意指芳香族基团，所述基团包括包含5至14环原子，优选地5至10(更优选地5或6)环原子的一个或多个环，并包括一个或多个(优选地是1、2、3或4)个氧、氮、磷或硫环原子(优选地是O、S或N)。此外，术语“杂芳基”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、NH2、＝NH、CN或NO2基团替代的基团。实例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-联呋喃基、3-吡唑基和异喹啉基。
术语“芳烷基”意指包含依据上面定义的芳基及烷基、烯基、炔基和/或环烷基两者的基团，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例是甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、苯乙烯、苄基氯、o-氟甲苯、1H-茚、四氢萘、二氢萘、二氢茚酮、苯基环戊基、异丙基苯、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基优选地包括包含6至10个碳原子的1或2个芳香环系统(1或2个环)，和包含1或2至6个碳原子的1或2个烷基、烯基和/或炔基，和/或包含5或6个环碳原子的环烷基。
术语“杂芳烷基”意指其中一个或多个(优选地是1、2、3或4)个碳原子已各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选地是氧、硫或氮)取代的如上所定义的芳烷基，也就是说，意指包含依据上面定义的芳基或杂芳基和烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基两者的基团。杂芳烷基优选地包括包含5或6至10个环碳原子的1或2个芳香环系统(1或2个环)，和包含1或2至6个碳原子的1或2个烷基、烯基和/或炔基，和/或包含5或6个环碳原子的环烷基，1、2、3或4个那些环碳原子已各自独立地被氧、硫或氮原子替代。
杂芳烷基的实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基、杂烷基杂芳基烷基和杂芳基杂烷基杂环烷基，环状基团是饱和的或单-、二-或三-不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并基、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯基烷基。
术语“环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、CN或NO2基团替代的基团。
术语“任选地被取代的”意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被氢、氟、氯、溴或碘原子，或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、CN或NO2基团取代的基团。此外，此术语意指其中一个或多个氢原子已各自独立地被未被取代的C1-C6烷基、未被取代的C2-C6烯基、未被取代的C2-C6炔基、未被取代的C1-C6杂烷基、未被取代的C3-C10环烷基、未被取代的C2-C9杂环烷基、未被取代的C6-C10芳基、未被取代的C1-C9杂芳基、未被取代的C7-C12芳烷基或未被取代的C2-C11杂芳烷基取代的基团。
用于本文时，定义长度范围限制的措辞，例如，“从1至5”意指从1至5的任何整数，即，1、2、3、4和5。换言之，通过明确提及的2个整数所定义的任何范围意指包括和公开了定义所述限制的任何整数，和所述范围中所包括的任何整数。
本发明也包括所述化合物的原子的所有同位素。同位素是具有相同原 子序数但不同质量数的原子。例如，氚和氘是氢的同位素。碳同位素的实例是11C、13C和14C。
式(I)化合物、其药理上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和包含其的制剂和药物组合物的治疗用途在本发明的范围内。本发明也涉及这些式(I)化合物作为活性成分制备或制造药物的应用。
本发明药物组合物包括至少一种式(I)化合物，和，任选地，一种或多种载体物质、赋形剂和/或辅剂。药物组合物可额外地包括，例如，水、缓冲液(例如，天然的缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂中的一种或多种。此外，一种或多种其它活性成分可以(但不需要)被包含在文中所提供的药物组合物中。例如，本发明化合物可有利地与抗生素、抗真菌剂、或抗病毒剂、抗组胺、非类固醇抗炎剂、疾病缓解性抗风湿药、细胞生长抑制剂、具有平滑肌调节活性的药物或前述的混合物组合使用。
药物组合物可针对下面任何适当施用方式而进行配制：包括，例如，局部(例如，透皮或眼睛)、口服、颊、鼻、阴道、直肠或肠胃外施用。术语“肠胃外”，用于本文时，包括皮下、皮肤内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内、眼内、眼周、眼眶内、滑膜腔内和腹膜内注射，和任何类似的注射或输注技术。在某些实施方案中，适于口服使用形式的组合物是优选的。所述形式包括，例如，片剂、药片、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。在其它另外实施方案内，文中所提供的组合物可被配制成冻干产物。用于局部施用的制剂对某些疾病而言可能是优选的(例如，治疗皮肤病如烧伤或痒)。
欲用于口服使用的组合物可另外包括一种或多种成分，如，甜味剂、风味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供讨人喜欢的和适口的制剂。片剂包含混合适宜片剂制备的生理上可接受的赋形剂的活性成分。所述赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘和剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可是未包被的或其可通过已知技术包被，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，且由此提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延缓材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或以软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质混合(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)。
水性混悬液包括混合以适宜水性混悬液制备的赋形剂的活性成分。所述赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯啶酮、黄耆胶和阿拉伯胶)；和分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂酸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醣醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醣醇酐的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液也可包括一种或多种防腐剂，例如，乙基、或正丙基对-羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种风味剂、和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油状混悬液可通过将活性成分悬浮在植物油中而被配制(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或在矿物油如液态石蜡中而被配制。油状混悬液可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸醇。可加入甜味剂(如上面所定义的)和/或风味剂，以提供适口口服制剂。所述混悬液可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而进行保存。
适宜通过加入水而制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供混合分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂是通过已在上面所提及的而例示。额外的赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂也可存在。
药物组合物也可是水包油乳剂形式。油相可是植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的树胶(例如，阿拉伯树胶或黄耆胶)、天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂、和衍生自脂肪酸和己醣醇的酯或偏酯)、酐(例如，脱水山梨醇单油酸酯)和衍生自脂肪酸和己醣醇的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可包括一种或多种甜味剂和/或风味剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂配制，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。所述制剂也可包括一种或多种缓和剂、防腐剂、风味剂和/或着色剂。
可配制化合物以用于局部(local or topical)施用，如局部施用于皮肤或黏膜，例如在眼内。用于局部施用的制剂典型地包括与活性成分组合的局部赋形剂，有或无另外的任选成分。适宜的局部赋形剂和另外的成分是所属领域所周知的，且赋形剂的选择将取决于递送的具体物理形式或方式，这是显而易见的。局部赋形剂包括水；有机溶剂如醇(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇(例如，丁二醇、异丙二醇或丙二醇)；脂族醇(例如，羊毛脂)；水和有机溶剂的混合物，和有机溶剂如醇和甘油的混合物；基于脂质的材料如脂肪酸、酰基甘油(包括油，例如矿物油、和天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘磷脂和蜡；基于蛋白质的材料如胶原和明胶；基于硅酮的材料(非挥发性和挥发性两者)；和基于烃的材料如微海绵和聚合物基质。组合物可另外包括一种或多种成分，其适宜改善所述应用制剂的稳定性或有效性，例如，稳定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂和缓释材料。所述成分的实例描述于Martindale-附加药典(The Extra Pharmacopoeia)(药物出版社(Pharmaceutical Press)，伦敦，1993)和Martin(编辑)，Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)。制剂可包括微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒或纳米胶囊。
局部制剂可以各种物理形式进行制备，包括，例如，固体、糊剂、乳膏、泡沫、洗剂、凝胶、粉末、水性液体、乳剂、喷雾剂和皮肤贴片。这些形式的物理外观和粘度可通过存在于制剂中的乳化剂和粘度调节剂的存在和含量而进行控制。固体一般是坚固的和非可灌入，且通常被配制成条状或棒状，或特殊形式；固体可是不透明或透明，和任选地可包括溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和增加或提高最终产品的功效的其它活性成分。乳膏和洗剂通常彼此相似，主要不同之处在于粘度；洗剂和乳膏两者可是不透明、半透明或透明，且通常包含乳化剂、溶剂、和粘度调节剂，及保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和增加或提高最终产品的功效的其它活性成分。凝胶可制备成具有一个范围内的黏度，从粘稠或高黏度至稀薄或低粘度。这些制剂，象洗剂和乳膏，也可包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和增加或提高最终产品的功效的其它活性成分。液体比乳膏、洗剂、或凝胶更稀薄，且通常不包含乳化剂。液体局部产品通常包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和增加或提高最终产品的功效的其它活性成分。
用于局部制剂的适宜的乳化剂包括但不限于，离子乳化剂、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、非离子性乳化剂如聚氧基乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚醇、PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。适宜的粘度调节剂包括但不限于，保护性胶体或非离子性胶如羟基乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡、和鲸蜡醇棕榈酸酯。凝胶组合物可通过加入如下面的胶凝剂而进行形成：脱乙酰壳多糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、卡波姆或氨化的甘草酸盐。适宜的表面活性剂包括但不限于，非离子性、两亲性、离子性和阴离子性表面活性剂。例如，一种或多种二甲硅油聚多元醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、和椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵(dimonium chloride)，和十二酯硫酸铵可用在局部制剂内。
适宜的防腐剂包括但不限于，抗微生物剂如羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、苯甲酸、和甲醛，及物理稳定剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和棓酸丙酯。适宜的保湿剂包括但不限于，乳酸和其它羟基酸及其盐、甘油、丙二醇、和丁二醇。适宜的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂酸酯和矿物油。适宜的芳香剂和着色剂包括但不限于，FD&C红(Red)No.40和FD&C黄(Yellow)No.5。可被局部制剂包含的其它适宜的另外成分包括但不限于，研磨剂、吸收剂、抗结块剂、抗泡沫剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇和草本提取物如甘菊提取物)、粘合剂/赋形剂、缓冲液、螯合剂、膜形成剂、调节剂、推进剂、不透明剂、pH调节剂和保护剂。
用于凝胶制剂的适宜的局部赋形剂的实例是：羟基丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；和聚山梨醇酯80(1.9％)。用于泡沫制剂的适宜的局部赋形剂的实例是：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季铵盐-52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比都以重量表示。
递送局部组合物的典型模式包括使用手指的涂抹；使用物理涂抹器如布、薄纸、纱布、棒或刷子的涂抹；喷雾(包括雾状物、气溶胶或泡沫喷雾)；点滴涂抹；喷洒；浸泡；和洗涤。也可使用控制释放赋形剂，并且可配制组合物为透皮贴片以透皮施用。
可以将药物组合物配制为吸入制剂，包括喷雾剂、雾状物、或气溶胶。所述制剂特别用于哮喘或其它呼吸道疾病的治疗。对吸入性制剂而言，文中所提供的化合物可通过本领域技术人员已知的任何吸入性方法进行递送。所述吸入性方法和装置包括但不限于，具有推进剂如CFC或HFA的定量吸入器，或生理上和环境上可接受的推进剂。其它适宜的装置是呼吸操作吸入器、多剂量干燥粉末吸入器和气溶胶喷雾器。用于本发明方法的气溶胶制剂典型地包括推进剂、表面活性剂和共溶剂，且可被填充至常用的气溶胶容器中，所述容器通过适宜的计量阀门进行关闭。
吸入剂组合物可包括包含适于雾化和支气管内使用的活性成分的液体或粉末组合物，或通过气溶胶单位分配经计量的剂量而施用的气溶胶组合物。适宜的液体组合物包括水性药用吸入性溶剂中的活性成分，所述水性药用吸入性溶剂例如，等张盐水，或抑菌水。溶液通过泵或挤压促动雾化喷雾分配器，或通过任何其它常用方式而施用，以造成或使必要剂量的液体组合物被吸入至患者的肺部。用于施用(例如，以鼻喷雾剂或鼻滴剂)的适宜的制剂(其中载体是液体)包括活性成分的水性或油性溶液。
适于鼻施用的制剂或组合物(其中载体是固体)包括颗粒尺寸例如范围是20至500微米的的粗糙粉末，其是以鼻吸施用方式施用(即，透过鼻通道从容纳粉末的容器至鼻而被快速吸入)。例如，适宜的粉末组合物包括活性成分的粉末制剂，所述活性成分与乳糖或是支气管内施用所接受的其它惰性粉末完全混合。粉末组合物可通过气溶胶分配器施用或可被装入易破的胶囊中，所述胶囊可被患者装到刺穿胶囊且以适于吸入的稳定流动方式吹出粉末的装置中。
药物组合物也可以栓剂形式进行制备(例如，用于直肠施用)。所述组合物可通过使药物与适宜的非刺激性赋形剂混合而进行制备，所述赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，且因此将在直肠内溶解，从而释放药物。适宜的赋形剂包括例如，可可油和聚乙二醇。
可将药物组合物配制成缓释制剂(即在施用后实现调节剂的缓慢释放的制剂如胶囊)。所述制剂一般可使用公知技术进行制备和通过例如，口服、直肠或皮下植入、或通过在所意欲靶标位置植入进行施用。用于所述制剂中的载体是生物相容的，且也可是生物可降解的；优选地，制剂提供相当持续量的调节剂释放。在缓释制剂内所含的调节剂的含量取决于，例如，植入位置、释放的速率和预期的延续时间和待治疗或预防的疾病的性质。
关于预防和/或治疗通过BK或其类似物所介导的疾病，本发明的生物活性化合物的剂量可在宽广范围内改变，且被可被调整以适应个别要求。本发明的活性化合物一般以治疗有效量施用。优选的剂量范围从约0.1mg至约140mg/kg体重/天(每位患者每天约0.5mg至约7g)。每日剂量可以单一剂量或多剂量施用。可与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将依据受治疗的宿主和施用的具体方式而改变。剂量单位形式一般将包含介于从约1mg至约500mg之间的活性成分。
将被理解的是，然而，针对任何具体患者的具体剂量水平将取决于各种因素，其包括所使用的具体化合物的活性、年纪、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、和排泄速率、药物组合(即，用于治疗患者的其它药物)和经历治疗的具体疾病的严重性。
本发明的优选化合物将具有某种程度的药理学性质。所述性质包括但不限于，口服生物利用度，以致上面所讨论的优选口服剂型可在体内提供治疗有效水平的化合物。
文中所提供的8-(杂芳基甲氧基)喹啉可作为BK B2受体在各种应用中(体外和体内)的激动剂或(优选地)拮抗剂。本发明的B2受体拮抗剂可用于抑制体外或体内BK B2受体配体(例如，BK)与BK B2受体的结合。文中所提供的BK B2受体调节剂优选地以口服或局部施用于受试者(例如，人)，并当调节BK B2受体活性时存在于患者的至少一种体液或组织内。
本发明的BK B2受体调节剂特别用于治疗和/或预防对BK B2受体调节作用有反应的病症或疾病，和用于特殊方法，所述病症或疾病包括皮肤病；眼病；耳病；口、喉咙和呼吸道疾病；胃肠疾病；肝、胆囊和胰腺疾病；尿道和肾病；男性生殖器官和女性生殖器官的疾病；激素系统的疾病；代谢疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑部疾病；肌肉骨骼系统疾病；变应性疾病；疼痛；传染性疾病；炎性疾病；损伤；免疫疾病；癌症；遗传疾病、水肿或毛细血管渗漏综合征。在本发明范围内，本发明化合物用作诊断剂或用于制备诊断剂，其中所述诊断剂用于诊断本发明化合物可针对的疾病和病症，以达到如文中所公开的治疗目的。
在下面中，进一步说明对BK B2受体调节作用有反应的各种疾病和病症，和本发明化合物用于特殊方法和诊断法中的应用。
皮肤病：在本申请内，术语“皮肤病”包括但不限于，疾病如皮肤老化，皮肤疹包括褥疮(pressure sores)，褥疮性溃疡(decubital ulcers)，受刺激的、敏感和异常(dysaesthetic)皮肤，红斑，疹，皮肤水肿，银屑病，湿疹，苔藓、细菌、病毒、真菌和寄生虫所引起的皮肤传染病，包括疖、脓肿、蜂窝织炎、丹毒、毛囊炎和脓疱病，虱，疥疮和单纯疱疹，痤疮，疹病，皮炎，包括特应性皮炎、变应性接触性皮炎(Scholzen，T.E.；Luger，T.A.ExpDermatol.2004；13 增刊 4：22-6)神经性皮炎，放射性损伤，晒伤，瘙痒，痒病，荨麻疹(EP0622361；Frigas，E.；Park，M.Immunol.Allergy Clin.NorthAm.2006，226，739-51；Luquin，E.；Kaplan，A.P.；Ferrer，M.Clin.Exp.Allergy2005，35，456-60；Kaplan，A.P.；Greaves，M.W.J.Am.Acad.Dermatol.2005，53，373-88；测试(quiz)389-92)，银屑病，真菌病，组织溃疡，大疱性表皮松解，创伤包括异常创伤愈合，烧伤(Nwariaku，F.E.；Sikes，P.J.；Lightfoot，E.；Mileski，W.J.；Baxter，C.Burns(烧伤)1996，22，324-7；Neely，A.N.；Imwalle，A.R.；Holder，I.A.Burns(烧伤)1996，22，520-3)，冻疮，皮肤炎症和由毒液引起的水肿，秃发，头发鳞屑，鸡眼，疣和甲沟炎。
眼病：在本申请内，术语“眼病”包括但不限于，炎性疾病如巩膜炎、结膜炎、结膜水肿、虹膜炎、虹膜睫状体炎、眼色素层炎、脉络膜视网膜炎、和疾病如视网膜脉络膜循环疾病、细菌性眼睛传染、未明确的结膜炎和眼睛刺激、早产儿视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑变性(包括老年性黄斑变性并包括湿式和干式两者)、角膜疾病包括角膜移植排斥、角膜创伤、角膜结瘢、角膜溃疡、角膜浑浊、圆锥角膜、青光眼(优选地是开角型青光眼)、近视、眼高压、眼睛血管损伤、血管发生、眼睛纤维变性(例如前囊下纤维变性、后囊下浑浊、后囊浑浊、激光外科手术后角膜浑浊、青光眼外科手术后结膜下结瘢)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、细菌性眼睛传染病包括睑腺炎和睫毛脱落。
耳病：在本申请内，术语“耳病”包括但不限于，病症如梅尼尔氏病(Meniere’s disease)、中耳炎症、外耳道炎症和急性听力丧失。
口、喉咙和呼吸道疾病：在本申请内，术语“口、喉咙和呼吸道疾病”包括但不限于，疾病如口腔黏膜和齿龈炎症包括口疮(aphta)和口炎、牙周炎、会厌炎、咽炎、咽气管炎、扁桃腺炎、普通感冒、咽峡炎、鼻炎包括季节性变应性鼻炎或长年变应性鼻炎、鼻漏、任何类型的病原或发病机理的鼻窦炎、或选自脓性或非脓性鼻窦炎、急性和慢性鼻窦炎和筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎的鼻窦炎、咳痰、任何类型或起源的肺尘埃沉着病包括例如肺矾土沉着病、炭末沉着病、石绵沉着病、石末沉着病、铁质沉着病、矽肺、烟末沉着病和特别是棉屑沉着病、支气管炎、咳嗽、气管炎、充血、肺炎、嗜酸细胞增多性肺浸润、慢性嗜酸性肺炎、原发性肺纤维变性和其它纤维化肺疾病、与治疗有关的纤维化肺疾病例如与放射性有关、甲氨喋呤、化学治疗、胺碘酮或硝基呋喃妥因、结节病、急性呼吸性窘迫综合征(ARDS)、任何类型(Akbary，A.M.；Wirth，K.J.；Scholkens，B.A.Immunopharmacology(免疫药理学)1996，33，238-42；WO 00/75107 A2)、病因、或致病性的哮喘、或选自下列各项的哮喘：变应性哮喘、非变应性哮喘、变应性和非变应性哮喘、由环境因子所引起的外源性哮喘、由病理生理干扰所引起的内源性哮喘、支气管哮喘、IgE-介导的哮喘、特应性哮喘和未知或不明显原因的特应性哮喘、真气喘、肺气肿性气喘、运动引起的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒传染所引起的传染性哮喘、初期哮喘、哮喘的初期综合征(wheezy infant syndrome)、支气管高反应性、慢性阻塞性肺病(COPD)、特征是不可逆、渐进性气道阻塞、急性呼吸性窘迫综合征(ARDS)和对其它药物治疗会发生气道反应过度的恶化的COPD、呼吸困难、含氧量高的肺泡创伤、肺气肿、胸膜炎、结核病、暴露在高海拔，即急性高山病和优选地是高海拔肺水肿(HAPE)。
胃肠疾病：在本申请内，术语“胃肠疾病”包括但不限于，病症包括食管炎、胃炎、应激性胃、胃和十二指肠溃疡、肠梗阻、结肠应激、炎性肠病包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎、小肠炎、高血压胃-和结肠病、结肠炎、腹膜炎、盲肠炎、直肠炎、由门静脉高血压、侧枝循环或充血所引起的胃肠出血、胃切除术后倾倒综合征、消化不适、腹泻、痔、蠕虫病、腹绞痛和胃肠系统部分的绞痛。
肝、胆囊和胰腺疾病：(Cugno，M.；Salerno，F.；Nussberger，J.；Bottasso， B.；Lorenzano，E.；Agostoni，A.Clin.Sci.(Lond)2001，101，651-7；WO 01/56995 A1；EP0797997 B1；Wirth，K.J.；Bickel，M.；Hropot，M.；Gunzler， V.；Heitsch，H.；Ruppert，D.；Scholkens，B.A.Eur.J.Pharmacol.1997，337， 45-53)：在本申请内，术语“肝和胆囊疾病”包括但不限于，疾病如肝炎、肝硬化、肝纤维变性(例如，由在病毒(HBV/HCV)感染、毒素(醇)、脂肪肝、胆汁郁积、组织缺氧引起)、门静脉高血压、肝肾综合征、肝源性水肿、胆管炎、胆囊炎、急性和慢性胰腺炎、和胆绞痛。
尿道和肾疾病：在本申请内，术语“尿道和肾疾病”包括但不限于，尿道感染如急性和慢性膀胱炎、间质性膀胱炎(Campbell，D.J.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2001，28，1060-5；Meini，S.；Patacchini，R.；Giuliani，S.；Lazzeri，M.；Turini，D.；Maggi，C.A.；Lecci，A.Eur.J.Pharmacol.2000，388，177-82；Zuraw，B.L.；Sugimoto，S.；Parsons，C.L.；Hugli，T.；Lotz，M.；Koziol，J.J.Urol.1994，152，874-8；Rosamilia，A.；Clements，J.A.；Dwyer，P.L.；Kende，M.；Campbell，D.J.J.Urol.1999，162，129-34)、刺激性膀胱、膀胱过动症(overactive bladder)(WO 2007003411 A2)、失禁包括但不限于压力性-、紧迫性和反射性失禁、良性前列腺增生(Srinivasan，D.；Kosaka， A.H.；，Daniels，D.V.；Ford，A.P.；Bhattacharya，A.Eur J Pharmacol(欧洲药物杂志).2004，504(3)：155-67)、尿道炎、炎性肾病包括肾小球性肾炎、肾的肾小球疾病、间质性肾炎、肾盂肾炎、利尿、蛋白尿、尿钠排泄、钙尿、水分平衡失调症、电解质平衡失调症、酸碱平衡失调症和肾绞痛、肾纤维变性、和慢性肾同种异体移植物功能障碍。
男性生殖器官和女性生殖器官的疾病：在本申请内，术语“男性生殖器官和女性生殖器官的疾病”包括但不限于，改变的精子移动性、男性不孕、睾丸炎、前列腺炎、前列腺增大、乳腺炎、炎性骨盆疾病、阴道感染和疼痛、子宫附件炎、阴道炎、软溃疡(soft ulcus)、梅毒、淋病和卵巢过度刺激综合征(Ujioka，T.；Matsuura，K.；Tanaka，N.；Okamura，H.Hum Reprod.(人类生殖)1998 Nov；13(11)：3009-15.)。
激素系统的疾病：在本申请内，术语“激素系统的疾病”包括但不限于，月经异常和疼痛、更年期机能紊乱、呕吐、早产子宫收缩、早产、子宫内膜异位症、子宫内膜炎、肌瘤。
代谢疾病：在本申请内，术语“代谢疾病”包括但不限于，病症如糖尿病，包括非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病黄斑水肿(Speicher，M.A.；Danis，R.P.；Criswell，M.；Pratt，L.Expert Opin.Emerg.Drugs2003，8，239-50；Gao，B.B.；Clermont，A.；Rook，S.；Fonda，S.J.；Srinivasan，V.J.；Wojtkowski，M.；Fujimoto，J.G.；Avery，R.L.；Arrigg，P.G.；Bursell，S.E.；Aiello，L.P.；Feener，E.P.Nat.Med.2007，13，181-8；Tranos，P.G.；Wickremasinghe，S.S.；Stangos，N.T.；Topouzis，F.；Tsinopoulos，I.；Pavesio，C.E.Surv.Ophthalmol 2004，49，470-90)、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病、胰岛素抗性和糖尿病性溃疡、蛋白质和嘌呤代谢疾病如痛风和脂肪代谢疾病。
心血管疾病：在本申请内，术语“心血管疾病”包括但不限于，疾病包括血管渗透性、血管舒张、末梢血管循环疾病、动脉循环疾病包括主动脉瘤、腹主动脉瘤、脑主动脉瘤、高血压和与败血症有关的低血压，经皮经腔血管成形术后再狭窄、动脉粥样硬化包括动脉粥样硬化斑块破裂(Fernando，A.N.；Fernando，L.P.；Fukuda，Y.；Kaplan，A.P.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005年7月；289(1)：H251-7)血管瘤、血管纤维瘤、静脉疾病如血栓形成、静脉曲张、静脉炎、血栓性静脉炎、静脉血栓、心脏病、充血性心脏衰竭、类癌综合征、心绞痛、心律不整、炎性心脏疾病包括心内膜炎、心包炎和收缩性心包炎、心肌炎、心肌梗塞、心肌梗塞后综合征、左心室扩张、缺血后再灌注损伤、休克和虚脱包括败血症、变应性、创伤后和血液动力性休克、羊水栓塞(Robillard，J.；Gauvin，F.；Molinaro，G.；Leduc，L.；Adam，A.；Rivard，G.E.Am J Obstet Gynecol.2005 10月；193(4)：1508-12.)。全身性炎性反应综合征(SIRS)包括由外科手术期间心肺分流术(heartlung bypass)所引起的SIRS、败血症和心肺分流手术期间内部和外部并发症(包括但不限于肝素的硫酸鱼精蛋白反转后的不利血液动力学作用(Pretorius，M.；Scholl，F.G.；McFarlane，J.A.；Murphey，L.J.；Brown，N.J..Clin Pharmacol Ther.2005Nov；78(5)：477-85)。
血液疾病：在本申请内，术语“血液疾病”包括但不限于，疾病如凝固、播散性血管内凝血病、出血、出血性素质、高胆固醇血症和高脂血症。
淋巴疾病：在本申请内，术语“淋巴疾病”，用于本文时，包括但不限于，脾肿大、淋巴管炎、淋巴结炎和腺样增殖体。
中枢神经系统疾病：在本申请内，术语“中枢神经系统疾病”包括但不限于，病症如中枢神经系统的炎性疾病包括脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、脑膜脑炎；脑积水、肌萎缩性脊髓侧索硬化、脊髓创伤、脊髓水肿、神经系统的脱髓鞘病、多发性硬化症、急性和慢性神经变性疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病、神经炎和周围神经病、忧郁症、厌食症、焦虑症和精神分裂症。
脑部疾病：在本申请内，术语“脑部疾病”包括但不限于，疾病包括正性肌力或认知增强、大脑淀粉状蛋白血管病、中风、头和脑创伤、创伤性脑损伤(Marmarou，A.；Guy，M.；Murphey，L.；Roy，F.；Layani，L.；Combal，J.P.；Marquer，C.；American Brain Injury Consortium J Neurotrauma(神经创伤杂志)2005 12月；22(12)：1444-55)大脑热损伤、大脑局部缺血、大脑出血、创伤后和缺血后脑水肿、一般脑水肿、急性高山症和优选地是高海拔大脑水肿(HACE)、细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、外科手术后脑水肿、与新陈代谢疾病有关的脑水肿、血脑屏障渗透性的增加或血脑肿瘤屏障。
肌肉骨骼系统疾病：在本申请内，术语“肌肉骨骼系统疾病”包括但不限于，病症如炎性肌骨骼疾病、关节病、骨关节病、骨关节炎、关节创伤后或半月板损伤或膝盖骨损伤或韧带撕裂后关节的较长时间固定后的软骨疏松、任何类型、病原、或发病机理的类风湿性关节炎包括急性关节炎、急性痛风关节炎、慢性炎症性关节炎、变性关节炎、感染性关节炎、莱姆关节炎、增生性关节炎、脊椎关节炎(vertebral arthritis)、脓毒性关节炎、银屑病关节炎、慢性多关节炎、风湿病、斯耶格伦综合征、腰痛、脊椎炎、椎关节炎、类风湿性脊椎炎、骨髓炎、扭伤、腱鞘炎、炎症所引起的骨吸收、骨折等等、骨质疏松、肌骨骼疼痛和硬化、脊髓疾病综合征(spinal disksyndrome)。
变应性疾病：在本申请内，术语“变应性疾病”包括但不限于，病症如普通变应性反应、食物过敏、过敏性休克、变应性接触性过敏反应、变应性皮肤反应、变应性哮喘、春季结膜炎和季节性或常年变应性鼻炎(Summers，C.W.；Pumphrey，R.S.；Woods，C.N.；McDowell，G.；Pemberton，P.W.；Arkwright，P.D.J Allergy Clin Immunol.(变态反应临床免疫学杂志)2008)。
疼痛：在本申请内，术语“疼痛”包括但不限于，中枢和周围介导的疼痛、血管疼痛、内脏疼痛、炎症介导的疼痛、神经疼痛、牵连疼痛、感受伤害性疼痛、反射性疼痛、心因性疼痛、急性疼痛如由骨头、肌肉、组织、软组织、器官、毒虫咬伤后的疼痛、中风后疼痛综合征、手术后疼痛、与进行性疾病有关的疼痛的急性损伤、创伤或手术所引起的急性疼痛、慢性疼痛如由神经性疼痛疾病所引起的慢性疼痛(包括但不限于复合局部性疼痛综合征(WO00/75107 A2；Yamaguchi-Sase，S.；Hayashi，I.；Okamoto，H.；Nara，Y.；Matsuzaki，S.；Hoka，S.；Majima，M.Inflamm.Res.(炎症研究)2003，52，164-9；Petersen，M.；Eckert，A.S.；Segond von Banchet，G.；Heppelmann，B.；Klusch，A.；Kniffki，K.D.Neuroscience(神经科学)1998，83，949-59；Birklein，F.；Schmelz，M.；Schifter，S.；Weber，M.Neurology(神经学)2001，57，2179-84；Weber，M.；Birklein，F.；Neundorfer，B.；Schmelz，M.Pain(疼痛)2001，91，251-7)、灼痛、sudeck病、反射性交感神经营养不良)、糖尿病性末梢神经病、后疱疹神经痛、三叉神经痛、与癌症有关的疼痛、与类风湿性关节炎有关的疼痛、骨关节炎(Bond，A.P.；Lemon，M.；Dieppe，P.A.；Bhoola，K.D.Immunopharmacology(免疫药理学)1997，36，209-16；Cassim，B.；Naidoo，S.；Ramsaroop，R.；Bhoola，K.D.Immunopharmacology(免疫药理学)1997，36，121-5；Calixto，J.B.；Cabrini，D.A.；Ferreira，J.；Campos，M.M.Pain(疼痛)2000，87，1-5；Kaneyama，K.；Segami，N.；Sato，J.；Fujimura，K.；Nagao，T.；Yoshimura，H.J.Oral.Maxillofac.Surg.2007，65，242-7)、腱鞘炎、痛风、月经和绞痛、纤维肌痛症(fibromyalgia)、眼睛痛、背痛、头痛、丛集性头痛、偏头痛(Ebersberger，A.；Ringkamp，M.；Reeh，P.W.；Handwerker，H.O.J Neurophysiol(神经生理学杂志).1997 6月；77(6)：3122-33.)、痛觉过敏、和发烧。此外，本发明化合物作用为普通和监测麻醉期间所使用的止痛剂。
传染性疾病：在本申请内，术语“传染性疾病”包括但不限于，病症包括由细菌、病毒、真菌、寄生虫、原生动物、朊病毒或分支杆菌感染所介导的疾病。特别地，本发明用于治疗由下述者所引起的细菌感染：链球菌属(Streptococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylocollus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、莫拉克氏菌属(Moracella)、嗜血菌属(Haemophilus)和耶尔森氏菌(Yersinia)。欲在本发明范围内的细菌感染实例包括但不限于，病症如鼠疫、败血症、流行性斑疹伤寒、食物中毒、破伤风、猩红、百日咳、白喉。意欲在本发明范围内的病毒感染实例包括但不限于，疾病如水痘和带状疱疹、AIDS、流行性感冒、天花、和儿童疾病如麻疹、风疹、流行性腮腺炎、急性脊髓前角灰质炎。本发明用于治疗由下述者所引起的原生动物和寄生虫感染：曼森氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、美洲尘螨(dermatofagoides farinae)和疟原虫(Plasmodium)包括疟疾。意欲在本发明范围内的朊病毒感染实例包括但不限于，疾病如牛海绵状脑病(BSE)、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征和库鲁病。
炎性疾病：在本申请内，术语“炎性疾病”包括但不限于，病症如急性期反应、局部和全身性炎症和由其它任何种类、病原或发病机理所引起的炎症和本发明范围内所指定的炎性疾病所引起的炎症。
损伤：在本申请内，术语“损伤”包括但不限于，多重创伤、头部创伤、肺部损伤、外部、内部和手术伤口。
免疫疾病：在本申请内，术语“免疫疾病”包括但不限于，病症如感觉过敏、自身免疫疾病、移植中的移植物排斥、移植毒性、肉芽肿炎症/组织重塑、重症肌无力、免疫抑制、免疫复合物病、抗体的过度产生和产生不足、血管炎。
癌症：在本申请内，术语“癌症”包括但不限于，病症如实体肿瘤癌包括乳癌、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、前列腺癌、口腔癌和咽癌(唇、舌、口、咽)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌和胆道癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、骨癌、骨肉瘤、结缔组织癌、皮肤癌包括卡波西综合征(Kaposi’s syndrome)、黑素瘤和皮肤转移、表皮癌、基底细胞癌、子宫颈癌、子宫内膜癌(corpus endometrium)、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、输尿管癌和尿道癌、肾癌、眼癌、脑癌和中枢神经系统癌症、假脑瘤、肉瘤、肉状瘤、甲状腺癌和其它内分泌腺癌(包括但不限于类癌瘤)、霍奇森病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性血液疾病包括白血病和淋巴瘤包括淋巴细胞、粒细胞和单核细胞淋巴瘤、肿瘤侵入、转移、腹水、肿瘤生长和血管生成。
遗传疾病：在本申请内，术语“遗传疾病”包括但不限于，病症如遗传性血管性水肿(Davis，A.E.et al.，3rd Transfus.Apher.Sci.2003，29，195-203；Zuraw，B.L.Immunol.Allergy Clin.North Am.2006，26，691-708；Bas，M.et al.Allergy(变应反应)2006，61，1490-2)和血管神经病性水肿、软骨钙质沉着病、亨丁顿舞蹈症(Huntington’s disease)、粘稠物阻塞症。
水肿：在本申请内，术语“水肿”包括但不限于，一般水肿和由下述者所引起的水肿：炎症、其它药物如药物引起的血管性水肿(Mathelier-Fusade、P.Clin.Rev.Allergy Immunol.2006，30，19-23；Finley，C.J.等.Am.J.Emerg.Med.1992，10、550-2；Bielory，L.等Allergy Proc.1992，13，85-7)、感染、烧伤、损伤、创伤、冻疮、外科手术、扭伤、骨折、暴露在高海拔(例如，高山肺水肿(HAPE)和高山脑水肿(HACE))、遗传、自体免疫和其它疾病和病症，特别但不限于本发明所指定的症状。
毛细血管渗漏综合征：在本申请内，术语“毛细血管渗漏综合征”包括但不限于，由下述者所引起的全身性毛细血管渗漏综合征：脓毒症(Marx，G.Eur J Anaesthesiol.2003 20(6)：429-42；Traber，D.L.Crit Care Med.2000，28(3)：882-3)、烧伤(Jonkam，C.C.；Enkhbaatar，P.；Nakano，Y.；Boehm，T.；Wang，J.；Nussberger，J.Esechie，A.；Traber，L.D.；Herndon，D.；Traber，D.L..Shock.2007 Dec；28(6)：704-9)、变态反应、药物/毒素所引起的病症、器官移植和IL-2细胞因子疗法。
方法论和诊断法：本发明化合物可被下述标记：同位素、荧光或发光标记、抗体或抗体片段、任何其它亲和性标记如纳米抗体、适体、肽等等、酶或酶底物。本发明的这些经标记的化合物用于体内、离体，体外和原位绘制缓激肽受体(例如，在组织切片内通过放射自显影法)的位置和作为正电子发射断层扫描(PET)影像、单光子发射计算机化断层显象(SPECT)等等的放射性示踪剂以表征在活的受试者内或其它材料内的那些受体。
本发明还涉及一种改变缓激肽受体在体外和体内信号转导活性的方法。例如，本发明化合物和其经标记的衍生物可作为测定潜在药品结合至BKB2受体能力的标准和试剂。
本发明还提供定位或检测BK B2受体在组织内(优选地是组织切片)内的方法，所述方法包括使包含BK B2受体的组织样品与本发明的可检测经标记的化合物在容许化合物与BK B2受体结合并检测经结合的化合物的条件下接触。所述方法和它们各自的条件是本领域技术人员公知的，且包括，例如，实施例754所公开的放射性配体结合测定。
本发明还提供抑制BK或任何其它B2受体配体与BK B2受体结合的方法，所述方法包括使包含文中所公开的BK B2受体拮抗剂化合物的溶液与表达BK B2受体的细胞在足以检测到BK或任何其它物质与BK B2受体结合的抑制的条件和含量下接触。所述方法及其各个条件是本领域技术人员所知的，且包括，例如，实施例755所公开的钙质动员测定。
本发明另外提供治疗遭受对BK B2受体调节作用有反应的病症的患者的方法，如上述。用于本文时，术语″治疗″包括减轻疾病治疗和症状治疗两者，其任一可是预防性的(即，在症状开始以前以阻止、延迟或减低症状的严重性)或治疗性的(即，在症状开始后，以减低症状严重性和/或持续性)。如果BK B2受体活性的调节导致其病症或症状的减缓，则病症″对BK B2受体调节作用有反应″。患者可包括但不限于，灵长类动物(特别是人类)、被驯养的陪伴动物(例如，狗、猫、马)和家畜(例如，牛、猪、羊)，剂量如文中所述。
下述也在本发明范围内：本发明化合物用作诊断剂或用于制备诊断剂，其中针对如文中所公开的治疗目的，所述诊断剂用于诊断本发明化合物可适应的疾病和病症。
当与现有技术所知的BK B2受体拮抗剂相比时，本发明式(I)化合物具有改善的性质，特别是提高的选择性、低毒性、低药物-药物交互作用、提高的生物利用度(特别是关于口服施用)、提高的代谢稳定性、在微粒体降解测定中的提高的稳定性、和提高的溶解度。
本发明现在进一步通过下面实施例进行说明，由所述实施例可理解本发明的特征、实施方案和优点。
实施例
化合物的制备：
化合物制备：
本发明化合物可以有机合成领域技术人员所公知的许多方式进行制备。本发明化合物可使用下面所述的方法，与合成有机化学领域已知的合成一起，或本领域技术人员以此所理解的变体方式进行合成。优选的方法包括但不限于，下面所述的那些方法。下面所引用的每一文献并入本文作为参考。
下面实施例所使用的缩写如下：
ACN是乙腈
BK是缓激肽
BSA是牛血清白蛋白
cpm是每分钟计数
DCM是二氯甲烷
DIBAL是氢化二异丁基铝
DIPEA是乙基-二异丙基-胺
DMF是二甲基甲酰胺
DMSO是二甲亚砜
EA是乙酸乙酯
ELISA是酶联免疫吸附测定法
HBTU是苯并三唑-1-基-(双-二甲基氨基-亚甲基)-氧鎓；六氟磷酸盐
HBSS是Hanks平衡盐溶液
HOAc是冰醋酸
HPLC是高效液相色谱法
LDA是二异丙氨基锂
NMP是1-甲基-吡咯烷-2-酮
Pd(OAc)2是乙酸钯(II)
PBS是磷酸盐缓冲盐水
PIPES是哌嗪-N，N′-双(2-乙烷磺酸)
p-TsOH是甲苯-4-磺酸
RT是室温
THF是四氢呋喃
THP是四氢吡喃基
TFA是三氟乙酸酯(盐)或三氟乙酸
sat.是饱和的
WSC是(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
Pd(dppf)Cl2是(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)·DCM
下面表1所示化合物是本发明式(I)化合物的代表性实例。
表1：
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下面实施例提供制备式(I)化合物的具体实施例。除非另有具体指明，否则所有原材料和试剂为标准商品级，且无须进一步纯化即可使用，或从所述物质通过例行方法而容易地进行制备。熟悉有机合成领域的技术人员将了解，原材料和反应条件可被改变，包括用于制备本发明所涵盖的化合物的另外步骤。
实施例1：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成
A.4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇
将4-氯-2-甲基-喹啉-8-醇(2.0g，10mmol)和咪唑(3.53g，51.8mmol)的混合物于二噁烷(20mL)中加热至回流持续28小时。在真空中移除溶剂，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/甲醇10∶1洗脱)，从而得到标题化合物。MS(m/z)：226.3[M+H+].
B.(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇
将NaBH4(0.838g，22.2mmol)加入3，5-二氯-吡啶-4-甲醛(3.0g，17mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌35分钟之后，反应混合物在真空中浓缩，将残余物再次溶解于乙酸乙酯(200mL)中，且用水(50mL)洗涤。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(m/z)：178.1[M+H+].
C.3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶
将SOCl2(2.3mL，32mmol)逐滴加到(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(2.83g，15.9mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，历经10分钟。在室温搅拌35分钟之后，将饱和的Na2CO3水溶液(40mL)和DCM(60mL)加到反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/己烷1∶4洗脱)，从而得到标题化合物。MS(m/z)：196.0[M+H+].
D.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉
将Cs2CO3(59mg，0.18mmol)加入3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶(48mg，0.25mmol)和4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(20mg，89μmol)在DMF(1mL)中的剧烈搅拌溶液中。在室温搅拌18小时之后，将溶剂在真空中去除。将残余物使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：385.5[M+H+].
实施例2：N-[3，5-二氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺的合成
A.3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶1-氧化物
将3-甲基-过苯甲酸(2.9g，16.8mmol)加入3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶(0.55g，2.8mmol)在DCM(10mL)的溶液中。在室温搅拌50小时之后，将饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和DCM(40mL)加入反应混合物中。有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/己烷1∶2洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：214.2[M+H+].
B.N-(3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺
在0℃，将草酰氯(45μL，0.47mmol)逐滴加入N-甲基-乙酰胺(36μL，0.47mmol)和2，6-二甲基-吡啶(55μL，0.47mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。搅拌20分钟之后，加入3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶1-氧化物(10mg，0.047mmol)，并在45℃持续搅拌过夜。将饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和DCM(40mL)加入反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/己烷1∶3洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：267.4[M+H+].
C.N-[3，5-二氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使N-(3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺(48mg，0.18mmol)与4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(20mg，89μmol)反应，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：456.6[M+H+].
实施例9：N1-[3，5-二氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙烷-1，2-二胺的合成
A.4-咪唑-1-基-2-甲基-8-(2，3，5-三氯-吡啶-4-基甲氧基)-喹啉
将3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶1-氧化物(0.93g，4.4mmol)在POCl3(15mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。在真空中去除溶剂之后，将饱和的Na2CO3水溶液(20mL)和DCM(40mL)加入反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩，并将残余物无须进一步纯化即可用于下面的步骤。依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使2，3，5-三氯-4-氯甲基-吡啶(0.15g，0.67mmol)与4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(0.10g，0.45mmol)反应，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：421.4[M+H+].
B.N1-[3，5-二氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙烷-1，2-二胺
在100℃，将4-咪唑-1-基-2-甲基-8-(2，3，5-三氯-吡啶-4-基甲氧基)-喹啉(20mg，48μM)在乙烷-1，2-二胺(1mL)中搅拌1小时。在反应结束时，将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：443.4[M+H+].
实施例15：8-(3，5-二氯-2-甲氧基-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成
将甲醇钠(sodium methanolate)(13mg，0.24mmol)加入4-咪唑-1-基-2-甲基-8-(2，3，5-三氯-吡啶-4-基甲氧基)-喹啉(10mg，24μM)在无水甲醇(2mL)中的溶液中。在60℃搅拌2小时之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：415.2[M+H+].
实施例44：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-5-氟-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成
A.5-氟-8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇
将5-氟-2-甲氧基-苯胺(3.3g，23mmol)、3-氧代-丁酸乙酯(3.0g，23mmol)、乙酸(120μL)、和
Figure G200880016505XD01171
(12.0g)的乙醇(20mL)悬浮液加热至回流持续5天。将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液在真空中浓缩，且通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/己烷1∶3)洗脱，得到粗制3-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。
将3-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(1.8g，6.7mmol)的二苯醚(10.7mL)溶液加热到250℃持续25分钟。将反应混合物冷却至室温、用己烷稀释和过滤，以得到标题化合物。MS(m/z)：208.1[M+H+].
B.4-氯-5-氟-8-甲氧基-2-甲基-喹啉
在0℃，将POCl3(3.4mL，36mmol)逐滴加入5-氟-8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇(0.56g，2.7mmol)中。将反应容器装配含有P4O10的干燥试管，且加热到118℃持续2小时。将反应混合物在真空中浓缩，且分配在DCM(30mL)、水(2mL)、和浓缩的NH3(2mL)水溶液之间。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/DCM 1∶15洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：226.5[M+H+].
C.4-氯-5-氟-2-甲基-喹啉-8-醇
将4-氯-5-氟-8-甲氧基-2-甲基-喹啉(0.440g，1.95mmol)在无水甲苯中(2×15mL)共蒸发。将残余物溶解于无水DCM(25mL)中，且在-75℃，逐滴加入BBr3(1M，在DCM中，9.8mL，9.8mmol)。将反应混合物加温到室温，历经3.5小时。接着将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(10mL)和水(7mL)之间。将水层的pH通过加入饱和的NaHCO3水溶液而调节至8，且水层用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩以得到标题化合物。MS(m/z)：212.3[M+H+].
D.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-5-氟-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉
依据4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇的合成，使4-氯-5-氟-2-甲基-喹啉-8-醇(100mg，0.47mmol)与咪唑反应。依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将得到的酚烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：403.6[M+H+].
实施例45：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉的合成
A.4-溴-8-甲氧基-2-甲基-喹啉
将8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇(9.0g，48mmol)和POBr3(53g，185mmol)置于装配含有P4O10的干燥试管的圆底烧瓶中。在120℃搅拌40分钟之后，将反应混合物冷却到室温且倾倒于冰上。接着，将混合物用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/EA 10∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：252.4[M+H+].
B.4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇
在-80℃，将BBr3(1M，在DCM中，108mL，108mmol)逐滴加入4-溴-8-甲氧基-2-甲基-喹啉(7.8g，31mmol)和三异丙基-硅烷(6.2mL，31mmol)在无水DCM(300mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加温到室温，历经4小时。接着，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(300mL)、水(50mL)、和浓缩的NH3(20mL)水溶液之间。将水层用DCM(2×300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/EA 10∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：238.3[M+H+].
C.2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇
在-78℃，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，6.0mL，9.7mmol)逐滴加入1-甲基-1H-咪唑(0.83mL，11mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加温到-40℃。接着，在-40℃，逐滴加入ZnCl2(3.9g，28mmol)的无水THF(28mL)溶液。将反应混合物加温达到室温，接着将其转移到Pd(PPh4)4(340mg，0.29mmol)和4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(1.0g，4.2mmol)的无水二噁烷(20mL)的混悬液中。在80℃搅拌90分钟之后，将反应混合物冷却到室温，加入MeOH(5mL)，将溶剂在真空中去除。并将残余物分配在DCM(150mL)和水(50mL)之间。将水层的pH通过加入浓缩的NH3水溶液而调节至11，将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 20∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：240.2[M+H+].
D.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇(16mg，67μmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：399.8[M+H+].
实施例50：8-[3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉的合成
将Cs2CO3(0.22g，0.68mmol)加入3，5-二氯-吡啶-4-甲醛(0.10g，0.57mmol)和噻唑-2-硫醇(0.10g，0.85mmol)的THF(10mL)溶液中。在室温搅拌过夜之后，将溶剂在真空中去除，且将饱和的NaCl水溶液(20mL)和EA(40mL)加入反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩，并将残余物无须进一步纯化即可用于下面步骤。如合成(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇所述，将3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-甲醛中的醛基还原，得到[3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基]-甲醇，其无须进一步纯化即可用于下面步骤。依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将[3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基]-甲醇转化成3-氯-4-氯甲基-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇反应，以得到为TFA盐的标题化合物。MS(m/z)：480.2[M+H+].
实施例69：5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-烟酸甲酯的合成
A.5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-烟酸甲酯
在120℃和一氧化碳(15巴)氛围下，将3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(400mg，1.533mmol)、三乙胺(278μL、1.993mmol)、(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)·DCM(PdCl2(dppf)2·DCM，63mg，0.077mmol)和
Figure G200880016505XD01201
分子筛(600mg)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌5小时。将反应物过滤，并在真空中去除溶剂。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EA混合物洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：286.0[M+H+]。
B.5-氯-4-羟甲基-烟酸甲酯
将对-甲苯磺酸一水合物(26.7mg，0.140mmol)加入5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-烟酸甲酯(20mg，0.070mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌60分钟之后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在EA(10mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)之间。将水层用DCM(2×10mL)萃取之后，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、和在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：202.0[M+H+].
C.5-氯-4-氯甲基-烟酸甲酯
将结合三苯膦(3mmol/g，234mg，0.702mmol)的聚合物和CCl4(400μL)加入5-氯-4-羟甲基-烟酸甲酯(14.2mg，0.070mmol)在DCM(4mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌2小时之后，过滤反应混合物且将其在真空中浓缩。将得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：220.1[M+H+].
D.5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-烟酸甲酯
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(19mg，0.084mmol)在RT用5-氯-4-氯甲基-烟酸甲酯(25mg，0.077mmol)烷基化3天。通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：409.1[M+H+]。
实施例70：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-4-基)-喹啉和8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-喹啉的合成
A.4-溴-5-甲基-噻唑
在室温，将Br2(3.4mL，66mmol)逐滴加入5-甲基-噻唑(3.0g，30mmol)在乙酸中的搅拌溶液中。在室温搅拌3.5小时之后，使反应混合物加温至50℃。在50℃搅拌2天之后，加入Br2(3.4mL，66mmol)。在35℃搅拌4天之后，将反应混合物分配在DCM(150mL)和浓缩的NaCl(50mL)水溶液之间。将水层用DCM(150mL)萃取。将合并的有机层用Na2CO3(1M，150mL)水溶液、硫代硫酸钠五水合物水溶液(1.2M、2×50mL)洗涤、通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。使残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/己烷1∶10洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：180.1[M+H+].
B.2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-4-基)-喹啉-8-醇和2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-喹啉-8-醇
在-95℃，将4-溴-5-甲基-噻唑(129mg，0.725mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液逐滴加入叔丁基锂(1.7M，于戊烷中，1.28mL，2.17mmol)的无水THF(2.0mL)的搅拌溶液中。将反应混合物加温至-40℃。然后在-40℃，逐滴加入ZnCl2(0.302g，2.21mmol)的无水THF(28mL)溶液。容许反应混合物达到室温且之后将其移至Pd(PPh4)4(75mg，0.32mmol)和4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(73mg，0.063mmol)的无水二噁烷(1.5mL)混悬液中。在80℃搅拌90分钟之后，将反应混合物冷却到室温，加入MeOH(1mL)，且将溶剂在真空中去除。并将残余物分配在DCM(30mL)和水(5mL)之间。将水层的pH通过加入浓缩的NH3水溶液而调节至11，且水层用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。使残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 20∶1洗脱)，以得到标题化合物的混合物。MS(m/z)：257.2[M+H+].
C.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-4-基)-喹啉和8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-4-基)-喹啉-8-醇和2-甲基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-喹啉-8-醇(38mg，0.15mmol)的混合物烷基化，得到纯的标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：416.1[M+H+]。
实施例79：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.1-苯甲氧基甲基-1H-吡唑
在0℃，将氯甲氧基甲基-苯(纯度～60％，2.0mL，14mmol)逐滴加入1H-吡唑(1.93g，28.4mmol)的在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物加温到室温且搅拌另外的1.5小时。反应之后通过加入浓缩的NH3(1mL)水溶液猝灭。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 1∶20洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：189.0[M+H+]。
B.4-(2-苯甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉
依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成，使1-苯甲氧基甲基-1H-吡唑(158mg，0.84mmol)与4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(80mg，0.340mmol)反应。得到的产物依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成而被烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：505.84[M+H+].
C.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-喹啉
4-(2-苯甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉TFA盐(10mg)的TFA(1.35mL)和DCM(0.15mL)溶液在密封的反应瓶中且于80℃搅拌2.5小时。溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：385.0[M+H+].
实施例85：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉的合成
A.8-((3，5-二氯吡啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-4-基硼酸
双(频哪醇根合)二硼烷)(0.77g，3.0mmol)、4-溴-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉(0.40g，1.0mmol)、乙酸钾(0.30g，3.0mmol)、和Pd(dppf)Cl2(82mg，0.10mmol)在脱氧无水DMSO(7mL)中的混悬液加热到85℃持续2小时。接着将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：362.9[M+H+]。
B.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉
8-((3，5-二氯吡啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-4-基硼酸TFA盐(14.6mg)、5-溴-4-甲基-噻唑(Takeda；Minato；Yakugaku Zasshi；71；1951；1242；Chem.Abstr.；1952；5583)(6.0mg，24μmol)、Pd(PPh3)4(2mg，2μmol)、和Na2CO3(12mg，0.11mmol)在脱氧二噁烷(0.7mL)和脱氧H2O(70μL)混悬液在密封反应瓶中并且于100℃搅拌22小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC，使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：416.4[M+H+]。
实施例86：3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯的合成
A.(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇
将LDA(7.94mL，1.8M，在THF/庚烷/乙基苯中，14.3mmol)在无水THF(30mL)中的溶液在-78℃和Ar下，用3-溴-5-氯-吡啶(2.5g，13.0mmol)的无水THF(30mL)溶液逐滴处理。将溶液在-78℃搅拌30分钟，之后逐滴加入甲酸乙酯(10.46mL，130mmol)的无水THF(30mL)溶液。将得到的溶液在-78℃搅拌1.5小时，且之后用饱和的NaHCO3处理伴随着剧烈搅拌。将猝灭的混合物用EA(2×25mL)萃取，将合并的有机提取物用饱和的NaHCO3(15mL)洗涤并通过Na2SO4干燥。将残余物通过硅胶上的快速色谱法用EA/己烷进行纯化，从而提供3-溴-5-氯-吡啶-4-甲醛，其为黄色固体。依据(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇的合成，还原醛产生标题化合物。MS(m/z)：224.0[M+H+]。
B.8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇转化成相对应的氯化3-溴-5-氯-4-氯甲基-吡啶，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇反应，以产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：445.3[M+H+].
C.3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酸甲酯
将Pd(OAc)2(42mg，0.18mmol)和三-对-甲苯基-膦烷(phosphane)(110mg，0.36mmol)加入8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉(80mg，0.18mmol)和丙烯酸甲酯(0.30g，3.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在90℃搅拌溶液10小时，且随后HPLC纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：449.3[M+H+].
D.3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯
将NaBH4(7mg，0.08mmol)加入3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酸甲酯(8.8mg，0.02mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。在30℃搅拌溶液1小时，且随后HPLC纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：451.3[M+H+]。
实施例87：1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-2-甲氧基-乙酮的合成
A.3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶
将3，4-二氢-2H-吡喃(1.7mL，19.1mmol)和p-TsOH一水合物(2.9g，15.2mmol)加入(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇(2.8g，12.7mmol)在无水DCM(80mL)中的溶液中，将溶液在RT搅拌过夜。将混合物用饱和的NaHCO3洗涤、分离有机层、且将水溶液用DCM萃取。将合并的有机萃取液通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法用EA/己烷进行纯化，提供标题化合物，其为黄色固体。MS(m/z)：308.5[M+H+].
B.1-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-乙酮
在Ar下，将3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(0.30g，0.98mmol)溶解于无水THF(15mL)中，并将溶液冷却至-78℃。逐滴加入n-BuLi(0.62mL，1.6M，在己烷中，0.98mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。之后，逐滴加入甲氧基-乙酸甲酯(0.97mL，9.8mmol)的无水THF(10mL)溶液，且在-78℃持续搅拌2小时。用TLC监测，在反应结束时，加入饱和的NaHCO3，伴随着剧烈搅拌。猝灭的混合物用EA(2×20mL)萃取，并将合并的有机提取物用饱和的NaHCO3(20mL)洗涤，并通过Na2SO4干燥。将残余物通过硅胶上的快速色谱法用EA/己烷进行纯化，提供标题化合物，其为无色油状物。MS(m/z)：300.5[M+H+].
C.1-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙酮
将p-TsOH一水合物加入1-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-乙酮(0.14g，0.46mmol)的乙醇(15mL)溶液中。在RT搅拌过夜之后，蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法用EA/己烷进行纯化，提供标题化合物，其为无色油状物。MS(m/z)：216.0[M+H+].
D.1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-2-甲氧基-乙酮
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将1-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙酮转化成相对应的氯化1-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙酮，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：437.2[M+H+]。
实施例91：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-氟甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.4-溴-2-氟甲基-喹啉-8-醇
在-80℃，将二异丙基氨基锂(1.8M，在THF中、0.70mL，1.3mmol)的无水THF(1.0mL)溶液逐滴加入4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(100mg，0.420mmol)的无水THF(1.0mL)的搅拌溶液中。在-80℃搅拌1小时之后，在-100℃，逐滴加入N-氟苯磺酰亚胺(331mg，1.05mmol)的无水THF(1mL)溶液。将反应混合物加温到-20℃，且之后通过加入浓缩的NH4Cl(0.4mL)水溶液猝灭。将混合物分配在DCM(30mL)和水(5mL)之间。将水层用DCM(2×10mL)萃取，且将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：258.1[M+H+].
B.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-氟甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成，使1-甲基-1H-吡唑(27mg，0.33mmol)与4-溴-2-氟甲基-喹啉-8-醇(21mg，0.082mmol)偶联，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成烷基化，从而产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：417.4[M+H+].
实施例94：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-(2-氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉的合成
A.1-氟甲基-1H-吡唑
在-80℃，将二乙基氨基硫三氟化物(4.5mL，34mmol)逐滴加入吡唑-1-基-甲醇(3.34g，34.1mmol)的无水THF(67mL)的搅拌溶液中。使反应混合物加温到室温，且之后在真空中浓缩。并将残余物分配在DCM(100mL)和水(30mL)之间。将水层的pH通过加入固体NHCO3而调节到8。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩以得到标题化合物。MS(m/z)：101.0[M+H+]。
B.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-(2-氟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉
依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成，使用二异丙氨基锂(1.8M，在THF中、0.74mL，1.3mmol)作为碱，使4-溴-2-氟甲基-喹啉-8-醇(75mg，0.32mmol)与1-氟甲基-1H-吡唑(79mg，0.79mmol)偶联，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成烷基化，从而产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：417.0[M+H+]。
实施例110：8-[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.3-氯-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-甲醛
3，5-二氯-吡啶-4-甲醛(600mg，3.41mmol)、1H-咪唑-2-硫醇(341mg，3.41mmol)和Cs2CO3(1.33g，4.09mmol)的混合物在THF(10mL)中于RT搅拌8.5小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在EA(30mL)和盐水(30mL)之间。用EA(2×30mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：240.0[M+H+].
B.[3-氯-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基]-甲醇
将NaBH4(30.8mg，0.82mmol)加入3-氯-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-甲醛(130mg，0.54mmol)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌30分钟之后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：242.0[M+H+].
C.[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基]-甲醇
在氩气下，将硫酸二丁酯(37.3μL，0.189mmol)加入[3-氯-5-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基]-甲醇(65mg，0.270mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，40.5μL，0.270mmol)在DCM(6mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌2.5小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：298.2[M+H+].
D.3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-4-氯甲基-吡啶
将SOCl2(27μL，0.37mmol)逐滴加入[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基]-甲醇(22mg，0.74mmol)在DCM(4mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌1小时之后，将饱和的Na2CO3水溶液(5mL)和DCM(5mL)加入反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：316.1[M+H+].
E.8-[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
将Cs2CO3(26.5mg，0.081mmol)加入3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-4-氯甲基-吡啶(21.5mg，0.068mmol)和2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇(17.6mg，0.074mmol)在DMF(1mL)中的剧烈搅拌溶液中。在室温搅拌1小时之后，将溶剂在真空中去除。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：519.1[M+H+].
实施例122：3-[5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
A.8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使3-溴-5-氯-4-氯甲基-吡啶与4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：431.3[M+H+].
B.3-[5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-丙烯酰胺
依据(3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酸甲酯的合成，使8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉(10mg，0.023mmol)与N，N-二甲基-丙烯酰胺(46mg，0.46mmol)反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：448.6[M+H+].
C.3-[5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-丙酰胺
依据3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯的合成，用NaBH4(2小茶匙量)使3-[5-氯-4-(4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-丙烯酰胺(7.4mg，0.017mmol)中的乙烯基还原，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：450.4[M+H+].
实施例126：8-[3-氯-5-(2-甲烷磺酰基-乙基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使3-溴-5-氯-4-氯甲基-吡啶与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：445.2[M+H+].
B.8-[3-氯-5-(2-甲烷磺酰基-乙烯基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据(3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酸甲酯的合成，使8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉(15mg，0.034mmol)与甲烷磺酰基-乙烯(59.2mL，0.68mmol)反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：469.2[M+H+].
C.8-[3-氯-5-(2-甲烷磺酰基-乙基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-丙酸甲酯的合成，用NaBH4(5.3mg，0.14mmol)还原8-[3-氯-5-(2-甲烷磺酰基-乙烯基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉(6.6mg，0.014mmol)中的乙烯基，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：471.3[M+H+].
实施例138：8-(3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成
A.5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛
依据1-[5-氯-4-(四氢-吡喃2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-乙酮的合成，使3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(0.36g，1.0mmol)与甲酸乙酯(1.6mL，20mmol)反应，产生标题化合物。MS(m/z)：256.0[M+H+].
B.[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲醇
依据(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇的合成，还原5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛中的醛基团，产生标题化合物。MS(m/z)：258.2[M+H+]。
C.(3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-甲醇
在0℃，将NaH(7mg，0.16mmol)和碘甲烷(14.2μL，0.22mmol)加入[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲醇(39mg，0.15mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，且在RT持续搅拌过夜。HPLC纯化，且随后通过在来自HPLC的ACN/H2O溶液中搅拌3-氯-5-甲氧基甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶3小时而将四氢吡喃基去保护，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：188.3[M+H+].
D.8-(3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，使(3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-甲醇转化成相对应的氯化3-氯-4-氯甲基-5-甲氧基甲基-吡啶，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：395.2[M+H+].
实施例165：2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-1-氧基-吡啶-3-亚硫酰基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
A.(3-氯-5-巯基-吡啶-4-基)-甲醇
在氩气下，将3，5-二氯-吡啶-4-甲醛(3.00g，17.05mmol)和氢硫化钠水合物(薄片70％、1.37g，17.05mmol)的混合物在DMF(20mL)于0℃搅拌15分钟。加入NaBH4(8.52g，17.05mmol)。在0℃30分钟之后，过滤溶液，将溶剂在真空中去除。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：176.0[M+H+].
B.2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺
将NaHCO3(944mg，1.71mmol)加入(3-氯-5-巯基-吡啶-4-基)-甲醇(300mg，1.71mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(176μL、1.71mmol)的DMF(5mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌15分钟之后，将溶剂在真空中去除。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：260.9[M+H+].
C.2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺(188mg，0.72mmol)用SOCl2氯化，且通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：279.3[M+H+].
D.2-(5-氯-4-氯甲基-1-氧基-吡啶-3-亚硫酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺
将H2O2(30％溶液，576mg，5.64mmol)加入2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺(56mg，0.201mmol)在HOAc(10mL)中的搅拌溶液中。在50℃搅拌1天之后，将溶剂在真空中去除。残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：310.9[M+H+].
E.2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-1-氧基-吡啶-3-亚硫酰基}-N，N-二甲基-乙酰胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-(5-氯-4-氯甲基-1-氧基-吡啶-3-亚硫酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺(6.2mg，0.020mmol)用2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇(6.2mg，0.026mmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：514.0[M+H+].
实施例166：8-[3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基甲氧基]-4-异丙基-2-甲基-喹啉的合成
A.4-异丙基-2-甲基-喹啉-8-醇
在-92℃，将ZnCl2(0.29g，2.1mmol)在无水THF(2.1mL)中的溶液逐滴加入异丙基锂(0.7M，在戊烷中，1.6mL，1.1mmol)的搅拌溶液中。容许反应混合物达到室温，接着将其转移到二氯(1，2-双(二苯基膦基)乙烷)钯(II)(36mg，0.063mmol)和4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(75mg，0.32mmol)在无水二噁烷(1.1mL)中的混悬液中。在80℃搅拌2小时之后，将反应混合物冷却到室温，加入MeOH(5mL)，并在真空中去除溶剂。使残余物通过在硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 20∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：202.2[M+H+].
B.8-[3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-基甲氧基]-4-异丙基-2-甲基-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使4-异丙基-2-甲基-喹啉-8-醇(25mg，0.12mmol)用3-氯-4-氯甲基-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶(24mg，0.087mmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：442.1[M+H+].
实施例167：8-[2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-基甲氧基]-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成
A.2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-甲醛
依据3-溴-5-氯-吡啶-4-甲醛的合成，将甲酰基引入2，4-二氯-吡啶中，且随后依据3-氯-5-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-4-甲醛的合成，与噻唑-2-硫醇反应，产生标题化合物。MS(m/z)：257.2[M+H+].
B.[2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲醇
如(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇的合成所述，将2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-甲醛中的醛基还原，以得到标题化合物，其无须进一步纯化即可用于下面步骤。MS(m/z)：259.2[M+H+].
C.8-[2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-基甲氧基]-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将[2-氯-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶-3-基]-甲醇转化成相对应的氯化2-氯-3-氯甲基-4-(噻唑-2-基硫烷基)-吡啶，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：466.0[M+H+].
实施例171：2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基硫烷基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺的合成
A.溴-乙酸2，4-二硝基-苯酯
在氩气下，将溶于DCM(15mL)的溴-乙酰溴(2.67mL，30.66mmol)在0℃于15分钟内加入2，4-二硝基-酚(5.13g，27.88mmol)和吡啶(2.92mL，36.24mmol)在DCM(40mL)中的混合物中。在RT1小时之后，将柠檬酸水溶液(10％，30mL)加入反应混合物中。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将得到的残余物从二乙醚(75mL)中再结晶，以提供标题化合物。
B.2-溴-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
将异丙基-甲基-胺(154μL，1.48mmol)加入溴-乙酸2，4-二硝基-苯酯(450mg，1.48mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌3小时之后，将有机层用0.1M NaOH溶液(30mL)萃取2次。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：194.0[M+H+]。
C.2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
依据2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N，N-二甲基-乙酰胺的合成，将(3-氯-5-巯基-吡啶-4-基)-甲醇(145mg，0.83mmol)用2-溴-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺(160mg，0.83mmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：289.0[M+H+].
D.2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺(7.5mg、0.026mmol)用SOCl2氯化，以得到标题化合物。MS(m/z)：307.0[M+H+].
E.2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基硫烷基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇(5.86mg，0.025mmol)用2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基硫烷基)-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺(7.5mg，0.024mmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：510.2[M+H+].
实施例193：N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-异丁酰胺的合成
A.3-叠氮基甲基-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶
将[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲醇(1.3g，4.9mmol)、叠氮磷酸二苯酯(phosphorazidic acid diphenyl ester)(1.4mL，6.4mmol)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G200880016505XD01341
(0.96mL，6.4mmol)在甲苯(0.15mL)中的溶液在RT搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(10mL)和饱和的NaCl溶液(10mL)之间。用DCM(2×10mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EA 3∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：282.9[M+H+].
B.C-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲基胺
将3-叠氮基甲基-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(0.46g，1.6mmol)和三苯膦(0.43g，1.6mmol)在THF(15mL)和H2O(0.15mL)中的溶液在RT搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(10mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)之间。用DCM(2×10mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：256.8[M+H+].
C.N-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-异丁酰胺
将DIPEA(0.41mL，2.2mmol)和异丁酰氯(0.18mL，1.6mmol)加入C-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲基胺(0.37g，1.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。在RT持续搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物无须进一步纯化即可用于下面步骤。MS(m/z)：326.9[M+H+].
D.N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-异丁酰胺
依据1-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-乙酮的合成，将N-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-异丁酰胺中的四氢吡喃基去保护，产生标题化合物。MS(m/z)：243.0[M+H+].
E：N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-异丁酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-异丁酰胺转化成相对应的氯化N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-异丁酰胺，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：464.1[M+H+]。
实施例179：3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-1，1-二甲基-脲的合成
A.C-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-甲基胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-甲醇转化成相对应的氯化物，产生苯甲酰氯，其无须进一步纯化即可用于下面步骤。将8-(3-氯-5-氯甲基-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉(6.2mg，0.015mmol)在2M NH3的乙醇(0.3mL)溶液中于45℃搅拌2小时。将溶剂蒸发至干燥，并将残余物无须进一步纯化即可用于下面步骤。MS(m/z)：394.1[M+H+].
B.3-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-1，1-二甲基-脲
将二甲基氨基甲酰氯(5.1μL、0.056mmol)加入C-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-甲基胺(11mg，0.028mmol)和DIPEA(9.4μL、0.056mmol)的DCM(0.5mL)溶液，且在RT持续搅拌2小时。蒸发溶剂和HPLC纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：465.0[M+H+].
实施例181：N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-N-甲基-乙酰胺的合成
A.(3-氯-5-甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-甲醇
将5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(25mg，0.098mmol)和甲基胺(0.49mL，0.98mmol)的甲醇(1.5mL)和乙酸(0.25mL)溶液在RT搅拌过夜。加入NaBH3CN(6.8mg，0.1mmol)，且持续搅拌6小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过HPLC纯化。随后通过在来自HPLC的ACN/H2O溶液中搅拌[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-胺3小时，而使四氢吡喃基去保护，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：187.0[M+H+].
B.N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺
将乙酸酐(46mL，0.49mmol)加入(3-氯-5-甲基氨基甲基-吡啶-4-基)-甲醇(15mg，0.049mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液，且在RT持续搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物无须进一步纯化即可用于下面步骤。MS(m/z)：228.9[M+H+].
C.N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-N-甲基-乙酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺转化成相对应的氯化N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：450.1[M+H+].
实施例183：二甲基-氨基甲酸5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯的合成
A.二甲基-氨基甲酸5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲酯
将二甲基氨基甲酰氯(0.39μL、2.15mmol)加入[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲醇(0.11g，0.43mmol)和NaH(17mg，0.86mmol)在DMF(3mL)中的溶液，且在RT持续搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，并将残余物分配在EA(10mL)和饱和的NaCl溶液(10mL)之间。用EA(2×10mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：328.9[M+H+].
B.二甲基-氨基甲酸5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，同时将四氢吡喃基去保护并使二甲基-氨基甲酸5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲酯转化成相对应的氯化二甲基-氨基甲酸5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲酯，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：466.0[M+H+].
实施例192：乙酸1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酯的合成
A.1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酮
依据{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙醛的合成，使8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉(0.1g，0.22mmol)与乙基乙烯醚(0.32g，4.5mmol)反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：407.2[M+H+].
B.1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙醇
依据(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇的合成，还原1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酮的酮基，产生标题化合物。MS(m/z)：409.0[M+H+].
C.乙酸1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酯
依据5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲酯的合成，使1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙醇(5.8mg，0.014mmol)与乙酸酐(6.7μL、0.07mmol)反应，并经过HPLC纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：451.0[M+H+].
实施例195：8-[3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶
将5-氯-吡啶-3-醇(1000mg，7.72mmol)、叔丁醇钾(866mg，7.72mmol)和2-氯-吡啶(730g，7.72mmol)在DMF(6mL)中的混合物于130℃搅拌3小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(50mL)和2N NaOH溶液(50mL)之间。用DCM(6×50mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过MgSO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷和EA的混合物洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：207.2[M+H+].
B.3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-甲醛
在氩气下且在-90℃，将在THF(5mL)中的3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶(169mg，0.82mmol)历经4分钟加入二异丙氨基锂(500μL的在THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液，0.90mmol)的THF(10mL)的搅拌溶液中。在-90℃搅拌30分钟之后，立即加入溶于THF(5mL)中的甲酸乙酯(657μL，8.18mmol)。反应物在-90℃搅拌1.6小时，且倒入冰冷饱和的NaHCO3水溶液(100mL)中。加入EA(100mL)，将水层用EA(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用饱和的NaHCO3水(2×50mL)溶液和盐水(3×50mL)萃取。将有机层通过MgSO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：235.2[M+H+].
C.[3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
将3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-甲醛(83mg，0.36mmol)和聚合物结合的硼氢化钠(184mg，2.0mmol/g、0.57mmol)在DMF(1mL)中的混合物于RT搅拌30分钟。过滤反应物，并将溶剂在真空中去除。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：237.0[M+H+].
D.3-氯-4-氯甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶
依据3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将[3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-基]-甲醇(4.24mg，0.018mmol)用SOCl2氯化，以得到标题化合物。MS(m/z)：255.0[M+H+].
E.8-[3-氯-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据8-[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成，将2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇(10.7mg，0.045mmol)用3-氯-4-氯甲基-5-(吡啶-2-基氧基)-吡啶烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：458.0[M+H+].
实施例196：2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
A.3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶
将二氢吡喃(3.01mL，33.2mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(5.06g，26.6mmol)加入(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(1.97g，11.06mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中。在40℃搅拌1天之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(50mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)之间。用DCM(2×50mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤、并在真空中浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷和EA的混合物洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：261.9[M+H+].
B.5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-醇
将叔丁醇钾(1.77g，15.80mmol)加入3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(825mg，3.16mmol)在二噁烷中的搅拌溶液中。在100℃搅拌3天之后，将溶剂在真空中去除。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：243.8[M+H+].
C.2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺
将2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(85μL，0.827mmol)加入5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-醇(67mg，0.276mmol)和Cs2CO3(134.7mg，0.414mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。在50℃搅拌1天之后，过滤溶液，并将溶剂在真空中去除。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。HPLC级分在RT储存3小时后裂解THP醚，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：243.8[M+H+].
D.2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将2-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺(4mg，0.016mmol)用SOCl2氯化，并且通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：263.0[M+H+].
E.2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(3.6mg，0.015mmol)用2-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺(3mg，0.011mmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：466.1[M+H+].
实施例198：8-[3-氯-5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成
A.[3-氯-5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
将2-溴甲基-四氢-吡喃(98.1μL，0.766mmol)加入5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-醇(23.3mg，0.096mmol)和Cs2CO3(249mg，0.764mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。在120℃搅拌1天之后，过滤溶液并将溶剂在真空中去除。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。将HPLC级分在RT储存3小时后裂解THP醚，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：258.1[M+H+].
B.3-氯-4-氯甲基-5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-吡啶
依据3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将[3-氯-5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇(10mg，0.039mmol)用SOCl2氯化。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：276.0[M+H+].
C.8-[3-氯-5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉
依据8-[3-(1-丁基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-5-氯-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(4mg，0.016mmol)用3-氯-4-氯甲基-5-(四氢-哌喃-2-基甲氧基)-吡啶(4mg，0.015mmol)烷基化(40℃持续2小时)。通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：479.2[M+H+].
实施例205：2-{5-氯-4-[2甲-4-(2-甲-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氢基甲基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
A.{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙醛
将8-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉(0.1g，0.22mmol)、乙基乙烯醚(0.32g，4.5mmol)、乙酸钯(II)(15mg，0.067mmol)、三-对-甲苯基-膦烷(phosphane)(0.14g，0.45mmol)和DIPEA(76μL、0.45mmol)在DMF(3mL)中的溶液在120℃搅拌2小时。HPLC纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：407.2[M+H+].
B.{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酸
在0℃，将NaClO2(3.6mg，0.040mmol)加入{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙醛(3.3mg，0.0081mmol)、2，3-二甲基-2-丁烯(3.4mg，0.040mmol)和KH2PO4(5.5mg，0.040mmol)的叔丁醇(2.5mL)和H2O(0.5mL)的溶液中，且在此温度持续搅拌30分钟。蒸发溶剂并HPLC纯化残余物，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：423.1[M+H+].
C.2-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
将N，N′-二异丙基碳二亚胺(0.98mg，0.0078mmol)加入{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-乙酸(2.2mg，0.0052mmol)、N-羟基苯并三唑(1.0mg，0.0078mmol)和DIPEA(3.5mg，0.026mmol)的溶液中，且在RT持续搅拌2小时。蒸发溶剂和HPLC纯化残余物，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：450.0[M+H+].
实施例216：2-氯-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-喹啉的合成
A.2-氯-8-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-喹啉
将2，4-二氯-8-甲氧基-喹啉(0.20g，0.88mmol)和2-甲基-1H-咪唑(0.11g，1.3mmol)的混合物在NMP(0.20mL)中加热到140℃持续20小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：419.0[M+H+].
B.2-氯-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-喹啉
依据4-氯-5-氟-2-甲基-喹啉-8-醇的合成，将2-氯-8-甲氧基-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-喹啉TFA盐(50mg)去甲基化，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成进行烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：403.6[M+H+].
实施例230：丙烷-2-磺酸{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-酰胺的合成
A.丙烷-2-磺酸(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺
将异丙基磺酰氯(60mg，0.42mmol)加入[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-胺(57mg，0.21mmol)在DCM(0.8mL)和吡啶(0.4mL)中的溶液中，且在50℃持续搅拌过夜。蒸发溶剂、HPLC纯化、和随后通过在来自HPLC的ACN/H2O溶液中搅拌丙烷-2-磺酸[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-酰胺3小时，而使四氢吡喃基去保护，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：292.9[M+H+].
B.丙烷-2-磺酸{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将丙烷-2-磺酸(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺转化成相对应的氯化丙烷-2-磺酸(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：514.1[M+H+]。
实施例240：{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸异丙酯的合成
A.(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸异丙酯
将1M氯甲酸异丙酯的甲苯(0.19mL)溶液加入[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-胺(52mg，0.19mmol)和DIPEA(65μL、0.38mmol)的DCM(0.5mL)溶液中，且在RT持续搅拌1小时。蒸发溶剂、HPLC纯化、且随后通过在来自HPLC的ACN/H2O溶液中搅拌[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸异丙酯3小时，而使四氢吡喃基去保护，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：272.9[M+H+].
B.{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-氨基甲酸异丙酯
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸异丙酯转化成相对应的氯化(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基甲酸异丙酯，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：494.1[M+H+].
实施例246：3，5-二氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基胺的合成
A.3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶1-氧化物
将3-氯过苯甲酸(mCPBA，1.32g，7.66mmol)加入3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(200mg，0.766mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。在RT搅拌3小时之后，溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(50mL)和2N NaOH溶液(50mL)之间。将有机层用水(50mL)萃取之后，有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：278.0[M+H+].
B.(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇
将3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶1-氧化物(133mg，0.48mmol)和对-甲苯磺酰氯(238mg，1.25mmol)的混合物在吡啶(10mL)中加热到40℃持续1天。加入对-甲苯磺酰氯(92mg，0.48mmol)，并将溶液加热到56℃持续5小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物溶解于2-氨基-乙醇(5mL)。在40℃搅拌3天之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(20mL)和饱和的NaHCO3水溶液(20mL)之间。用DCM(2×20mL)萃取水层之后，将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。将HPLC级分在RT储存3小时后裂解THP醚，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：193.1[M+H+].
C.3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶-2-基胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(7mg，0.036mmol)用SOCl2氯化。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：211.0[M+H+].
D.3，5-二氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(8.7mg，0.036mmol)用3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶-2-基胺(7.7mg，0.036mmol)在50℃烷基化1天。通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：414.0[M+H+].
实施例247和248：二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯和二甲基-氨基甲酸2-氨基-5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯的合成
A.二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲酯和二甲基-氨基甲酸2-氨基-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲酯
依据3，5-二氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶1-氧化物的合成，将二甲基-氨基甲酸5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲酯转化成N-氧化物。得到的残余物，依据(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇的合成，与对-甲苯磺酰氯和2-氨基-乙醇反应(除了在2-氨基-乙醇中的反应)在40℃进行2.5小时。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。将HPLC级分在RT储存3小时后断裂THP醚。由此提供2种标题化合物，其为其TFA盐类形式的纯净化合物。MS(m/z)：259.9[M+H+]和MS(m/z)：259.9[M+H+].
B.二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲酯
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲酯(18.5mg，0.071mmol)用SOCl2氯化，得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：278.0[M+H+].
C.二甲基-氨基甲酸2-氨基-5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲酯
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲酯(4mg，0.015mmol)用SOCl2氯化。将得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：277.9[M+H+].
D.二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(17.1mg，0.071mmol)用二甲基-氨基甲酸6-氨基-5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲酯(19.7mg，0.071mmol)烷基化。通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：480.9[M+H+].
E.二甲基-氨基甲酸2-氨基-5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲酯
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(3.7mg，0.015mmol)用二甲基-氨基甲酸2-氨基-5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲酯(4.2mg，0.015mmol)烷基化。通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：480.9[M+H+].
实施例250：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉的合成
在氩气下，将4-溴-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉(15mg，0.038mmol)、2-甲氧基-4-三丁基锡烷基-噻唑(18.4mg，0.046mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(1mg，0.002mmol)和CsF(12.7mg，0.083mmol)在二噁烷中的混合物(2mL)加热到100℃持续1天。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：431.9[M+H+].
实施例262：1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮的合成
A.N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酰胺酸甲酯
将C-[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲基胺(15.3mg，0.060mmol)、HBTU(33.9mg，0.089mmol)、(R)-(+)-甲基琥珀酸4-甲酯(13.1mg，0.089mg)和DIPEA(30.4μL，0.179mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物在RT搅拌1天。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(2mL)和磷酸盐缓冲水溶液(pH 7，2mL)之间。用DCM(4×2mL)萃取水层之后，将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。将HPLC级分在RT储存3小时后裂解THP醚，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：300.9[M+H+].
B.N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酰胺酸甲酯
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酰胺酸甲酯(1.39mg，0.0046mmol)用SOCl2氯化。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：318.9[M+H+].
C.1-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(3.0mg，0.0125mmol)用N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酰胺酸甲酯(1.47mg，0.0046mmol)烷基化。在RT1天之后，通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：490.0[M+H+].
实施例278：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-喹啉的合成
A.4-肼基-2-甲基-喹啉-8-醇
将4-氯-2-甲基-喹啉-8-醇(0.10g，0.51mmol)和肼一水合物(0.75mL，15mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至回流持续4天。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/甲醇/浓NH3水溶液5∶1∶0.033洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：190.1[M+H+].
B.2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-喹啉-8-醇
将4-肼基-2-甲基-喹啉-8-醇(21mg，0.11mmol)和4-乙氧基-1，1，1-三氟-丁-3-烯-2-酮(16μL，0.11mmol)在乙醇(0.5mL)中的混合物加热到75℃持续30分钟。接着，将溶剂在真空中去除，并将残余物再次溶解于乙酸(0.5mL)。加入浓H2SO4(20μL)和在100℃搅拌1小时之后，将反应混合物冷却到室温，且加入Na2CO3(0.40mg，3.8mmol)在水(1mL)中的混合物。接着，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(10mL)和水(5mL)之间。将水层的pH通过加入饱和的NH3水溶液而调节到10，且水层用DCM(1×320mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩以得到标题化合物。MS(m/z)：294.2[M+H+].
C.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡唑-1-基)-喹啉-8-醇(7.4mg，25μmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：453.0[M+H+].
实施例281：N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-N-(2，3-二羟基-丙基)-异丁酰胺的合成
A.[5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-胺
将乙酸(133μL)和NaBH3CN(14.8mg，0.235mmol)加入5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(40mg，0.157mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(203μL，1.57mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌2小时之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(10mL)和饱和的NaHCO3溶液(10mL)之间。用DCM(2×10mL)萃取水层之后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：370.9[M+H+].
B.N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-异丁酰胺和N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-异丁酰胺
将DIPEA(49.5μL，0.291mmol)和异丁酰氯(21.4μL，0.204mmol)加入[5-氯-4-(四氢-哌喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-胺(54mg，0.146mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌1小时之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。将HPLC级分在RT储存3小时后裂解THP醚，且二氧戊环被部分裂解。由此提供2种标题化合物的混合物，其为TFA盐。MS(m/z)：357.0[M+H+]和MS(m/z)：317.0[M+H+]。
C.N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-异丁酰胺和N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-异丁酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶与SOCl2(16μL，0.219mmol)的合成，将N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-异丁酰胺和N-(5-氯-4-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，3-二-羟基-丙基)-异丁酰胺(39mg，0.110mmol)的混合物用SOCl2氯化。得到2种标题化合物的混合物，无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：374.9[M+H+]和MS(m/z)：335.0[M+H+].
D.N-{5-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-N-(2，3-二羟基-丙基)-异丁酰胺
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉-8-醇(12mg，0.050mmol)用N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-异丁酰胺和N-(5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-N-(2，3-二羟基-丙基)-异丁酰胺(17mg，0.045mmol)的混合物烷基化。在RT1天之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化。由此提供标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：538.1[M+H+].
实施例292：N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-异丁酰胺的合成
A.4-溴-2-氯-烟酸甲酯
在-85℃，将4-溴-2-氯-吡啶(4.5mL，41mmol)在无水THF(60mL)中的溶液逐滴加入二异丙氨基锂(1.8M，在THF中，25mL，45mmol)的无水THF(60mL)的搅拌溶液中。在-80℃搅拌30分钟之后，将反应混合物在-80℃通过插管逐滴加入氯甲酸甲酯(31mL，400mmol)的无水THF的搅拌溶液中。在-80℃搅拌50分钟之后，将反应通过加入浓NaHCO3(90mL)水溶液进行猝灭，且随后用EA(250mL)稀释。将有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用洗脱己烷/EA 4∶1)，以得到标题化合物。MS(m/z)：252.0.1[M+H+].
B.2-氯-4-甲基-烟酸甲酯
将ZnMe2(2.0M，在甲苯中，15.5mL，25mmol)加入4-溴-2-氯-烟酸甲酯(9.6g，38mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.50g，0.61mmol)在无水二噁烷(180mL)中的搅拌混合物中。在70℃搅拌8小时之后，将反应混合物冷却到室温，加入MeOH(15mL)，并将溶剂在真空中去除。并将残余物分配在EA(300mL)和水(50mL)之间。之后加入浓HCl水溶液，直到乳状液变成均质。将有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用洗脱己烷/EA 2∶1)，以得到标题化合物。MS(m/z)：186.0[M+H+].
C.2-氰基-4-甲基-烟酸甲酯
将2-氯-4-甲基-烟酸甲酯(2.64g，14.3mmol)和CuCN(6.4g，71mmol)在NMP(5.3mL)中的混悬液加热到180℃持续30分钟。接着，将反应混合物冷却至室温且用水(80mL)稀释。在剧烈搅拌16小时之后，将混悬液离心，将沉淀物悬浮于FeCl3·6H2O(5.8g，21mmol)在HCl(4M、80mL)水溶液中。在剧烈搅拌1小时之后，将混悬液用DCM(3×70mL)萃取。将有机层用Na2SO4/Na2CO3干燥、过滤、并在真空中浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用EA/DCM 1∶10洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：177.0[M+H+].
D.(2-氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
在-35℃，将AlCl3(0.15g，1.1mmol)的无水THF(1.1mL)溶液逐滴加入2-氰基-4-甲基-烟酸甲酯(0.10g，0.57mmol)的搅拌的溶液中。之后在-95℃加入DIBAL(1.5M，在甲苯中，3.0mL，4.5mmol)。将反应混合物加温到4℃，历经5小时，且之后在-20℃通过加入水(0.20mL)而猝灭。将ACN(17mL)和浓NH3(1.4mL)水溶液加入混合物中。剧烈搅拌30分钟之后，将混悬液离心，且将沉淀物悬浮于ACN(5mL)和浓NH3(0.5mL)水溶液中。剧烈搅拌30分钟之后，将混悬液离心。将合并的上清液在真空中浓缩，以得到标题化合物。MS(m/z)：153.0[M+H+].
E.N-(3-羟甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-异丁酰胺
在0℃，将异丁酰氯(29μL、0.276mmol)在DCM(0.20mL)中的溶液加入(2-氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(30mg，0.20mmol)在DCM(1.0mL)和Na2CO3(1M、1mL)中的剧烈搅拌的水溶液中。在0℃搅拌30分钟之后，加入DCM(10mL)和水(1mL)，将水层用DCM(1×10mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用MeOH/DCM 1∶20洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：223.0[M+H+].
F.N-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-异丁酰胺
依据3，5-二氯-4-氯甲基-吡啶的合成，将N-(3-羟甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-异丁酰胺(29mg，0.13mmol)转化成相对应的氯化物，且随后依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇反应，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：444.1[M+H+].
实施例303：8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-喹啉的合成
A.2-甲基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-喹啉-8-醇
将4-氯-2-甲基-喹啉-8-醇(10mg，52μmol)和5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇(6.9mg，52μmol)在MeOH(0.3mL)中的混合物加热到80℃持续1.5小时。将溶剂在真空中去除，提供标题化合物。MS(m/z)：289.9[M+H+].
B.8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，将2-甲基-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-喹啉-8-醇(15mg，52μmol)烷基化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：448.9[M+H+].
实施例319：4-(5-氯-噻唑-4-基)-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉的合成
A.(4-溴-5-氯-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将二异丙氨基锂(1.8M，在THF中、19.8mL，35.6mmol)逐滴加入(5-溴-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Kuo，Gee-Hong；等.J.Med.Chem.(医药化学杂志)2005；6；1886-1900)(3.00g，10.8mmol)在无水THF(75mL)中的搅拌溶液中。在0℃，搅拌30分钟之后，在-90℃逐滴加入1，1，1，2，2，2-六氯-乙烷(8.43g，35.6mmol)在无水THF(45mL)中的溶液中。将反应混合物加温到-10℃，且之后通过加入浓NH4Cl(15mL)水溶液进行猝灭。将混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(100mL)和水(30mL)之间。将水层用DCM(2×50mL)萃取，且将合并的有机层通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/己烷2∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：314.6[M+H+].
B.4-溴-5-氯-噻唑
将(4-溴-5-氯-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，4.06mmol)溶解于TFA和DCM(10mL)的1∶1混合物中。在室温搅拌1小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(50mL)和浓NaHCO3(15mL)水溶液之间。有机层用Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物溶解于无水THF(15mL)中，并逐滴加入2-甲基-2-亚硝基羟基(nitrosooxy)-丙烷(0.73mL，6.1mmol)。在60℃搅拌1小时之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/己烷1∶2洗脱)，从而得到标题化合物。
C.4-(5-氯-噻唑-4-基)-8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-喹啉
依据8-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉的合成，使4-溴-5-氯-噻唑(10mg，50μmol)与8-((3，5-二氯吡啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-4-基硼酸TFA盐(15mg)偶联，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：437.9[M+H+].
实施例430：N-{4-氯-3-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-异丁酰胺的合成
A.2，4-二氯-3-(四氢-哌喃-2-基氧基甲基)-吡啶
依据制备(3.5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇所述的步骤，将2，4-二氯-吡啶-3-甲醛(1.565g，8.89mmol)还原成(2.4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇，且随后依据制备3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶所述的步骤，用THP-基团进行保护，提供标题化合物。
B.4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-腈
将2，4-二氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(455mg，1.74mmol)溶解于DMF(3mL)和水(30μL)的混合物。随后加入下面试剂：氰化锌(112mg，0.95mmol)、锌粉末(9.1mg，139μmol)、乙酸锌(25.5mg，139μmol)、1.1′-双(二苯基膦基)二茂铁(58mg，104μmol)和三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)。将反应混合物除气2次，且之后在95℃加热4小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥、过滤、并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EtOAc 10∶1→5∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：253.0[M+H+].
C.N-[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-异丁酰胺
将4-氯-3-(四氢-哌喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-腈(30mg，0.12mmol)溶解于MeOH(0.75mL)和THF(1mL)的混合物。加入CoCl2六水合物(56mg，0.24mmol)和NaBH4(45mg，1.19mmol，溶解于1mL MeOH)。在RT搅拌8分钟之后，加入饱和的NaHCO3溶液(1mL)和异丁酰氯(125μL，1.19mmol)。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在饱和的NH4Cl溶液(10mL)和DCM(10mL)之间和用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EtOAc 2∶1→1∶2洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：326.8[M+H+].
D.N-{4-氯-3-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-异丁酰胺
依据合成1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮所述的程序，将N-[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-异丁酰胺氯化。将得到的N-(4-氯-3-氯甲基-吡啶-2-基甲基)-异丁酰胺，依据制备8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉所述的程序，与2-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-醇偶联，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：464.1[M+H+].
实施例501：1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成
A.依据合成2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇所述的程序，将4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑转化成2-甲基-4-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇。
B.2-氯-4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶
将2-氯-4-甲基-烟酸甲酯(1g，5.4mmol)溶解于THF(10mL)并冷却至-78℃，并通过注射器(14.4mL，21.6mmol)加入DIBAL(1M，于甲苯中)。使反应混合物加温到RT，历经4小时。加入额外的DIBAL(5mL，5mmol)，且反应在冷却至-20℃之前在RT搅拌1小时。加入水(2mL)、饱和的Na2CO3溶液(1.5mL)、水性NH3(3mL)和ACN(70mL)。剧烈搅拌30分钟之后，离心混悬液，将沉淀物悬浮于ACN(100mL)和浓缩的NH3(5mL)水溶液中。剧烈搅拌30分钟之后，离心混悬液。将合并的的上清液在真空中浓缩，产生粗制(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇，将其依据制备3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶所述的程序转化成标题化合物。MS(m/z)：158.0[M+H+].
C.4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶
将2-氯-4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(500mg，2.07mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(16.5mL)和水(7mL)的混合物中。加入K2CO3(286mg，2.07mmol)和2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶复合物(498mg，2.07mmol)，且在加入Pd((PPh3)4(120mg，0.10mmol)之前，将反应混合物除气2次。将反应混合物在100℃搅拌18小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EtOAc 6∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：234.1[M+H+]
D.[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇
将4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶(300mg，1.29mmol)溶解于DCM(36mL)并冷却至-50℃。将和缓流入的臭氧鼓泡通过反应混合物，至溶液颜色变成浅蓝色。加入溶解于MeOH(15mL)的NaBH4(486mg，12.9mmol)，且使反应物加温到RT，历经1小时。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 40∶1→20∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：238.0[M+H+].
E.1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
将[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(138mg，0.58mmol)溶解于DCM(5mL)并冷却至0℃。加入NEt3(324μL.2.33mmol)和甲烷磺酰氯(90μL.1.16mmol)，且将反应混合物在0℃搅拌1小时。在真空中去除溶剂之后，将残余物溶解于DMF(10mL)，且加入CsCO3(570mg，1.75mmol)和3-三氟甲基-吡啶-2-醇(142mg，0.87mmol)。在RT搅拌2小时之后，将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在水(20mL)和DCM(20mL)之间。用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用己烷/EtOAc 2∶1→1∶1洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：382.9[M+H+].
F.1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
将1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(100mg，0.26mmol)溶解于DCM(5mL)。加入SOCl2(97μL，1.31mmol)和水(25μL)，且将反应混合物在RT搅拌1小时。在真空中去除溶剂之后，将得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：317.0[M+H+].
G.1-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-基氧基甲基}-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
依据合成8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉所述的程序，使2-甲基-4-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇和1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮偶联，以得到标题化合物，其无须纯化即可用于下一步骤。
H.1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
将1-(4-甲基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-基氧基甲基}-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(2.02g，3.34mmol)溶解于MeOH(25mL)中，并加入浓HCl(2.5mL)水溶液。搅拌之后30分钟，将溶剂在真空中去除，并将残余物通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度进行纯化，以得到标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：520.1[M+H+].
实施例597：4-甲基-5-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮的合成
A.1-[4-甲基-1-氧基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
将3-氯过苯甲酸(27.1mg，0.157mmol)加入1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(20mg，0.052mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌3小时之后，将有机层用饱和的NaHCO3溶液(3mL)萃取，将水溶液用DCM(3mL)萃取3次。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：398.8[M+H+].
B.5-氯甲基-4-甲基-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
将POCl3(68.6μL.0.735mmol)加入1-[4-甲基-1-氧基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮(29.3mg，0.074mmol)在二氯乙烷(5mL)中的搅拌溶液中。在100℃搅拌90分钟之后，将有机层用饱和的NaHCO3溶液(10mL)萃取，并将水溶液用DCM(10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(10mL)萃取，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过HPLC纯化产生标题化合物。MS(m/z)：332.9[M+H+].
C.4-甲基-5-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮
依据8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成，使5-氯甲基-4-甲基-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(10.53mg，0.030mmol)与2-甲基-4-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇(9.7mg，0.030mmol)反应，且随后依据1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成，去保护和纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：536.1[M+H+].
实施例654：2-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈的合成
A.2-(8-羟基-2-甲基-喹啉-4-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-腈
依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成，使4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(400mg，1.68mmol)与3-甲基-3H-咪唑-4-腈(450mg，4.20mmol)偶联，产生标题化合物。MS(m/z)：265.2[M+H+].
B.2-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈
依据(2-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇的合成，使2，4-二氯-6-甲基-烟酸乙酯(550mg，2.35mmol)还原成醇，随后依据3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶的合成而进行THP保护，随后依据4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶的合成而经Pd催化的乙烯化，随后依据[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇的合成而臭氧分解和还原，随后依据1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成而甲磺酰化和烷基化，依据1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成而转化成氯化物，和随后依据8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成与2-(8-羟基-2-甲基-喹啉-4-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-腈偶联，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：579.0[M+H+].
实施例682：1-{5-氯-2-羟基-4-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成
A.2-苯甲氧基-3-溴-5-氯-吡啶
于微波试管中，将NaH(60％，在石蜡中，56mg，1.4mmol)用己烷洗涤，并加入在无水DMF(2mL)中的3-溴-2.5-二氯-吡啶(245mg，1.08mmol)。小心地逐滴将在无水DMF(1mL)中的BnOH(123μL.1.23mmol)加入此混悬液中。搅拌反应混合物15分钟，直到氢气的形成停止。将试管密封且在微波反应器中于100℃搅拌30分钟。在真空中去除溶剂之后，将残余物分配在水(10mL)和DCM(10mL)之间，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。GC-MS(m/z)：297[M+]。
B.1-{5-氯-2-羟基-4-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
依据合成3-溴-5-氯-吡啶-4-甲醛所述的程序，将2-苯甲氧基-3-溴-5-氯-吡啶(207mg，0.69mmol)甲酰化，随后依据合成(3.5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇所述的程序而将其还原，并依据合成3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶所述的程序用THP基团保护。将得到的2-苯甲氧基-3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶依据合成4-氯-6-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶所述的程序进行乙烯化，并随后依据制备[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇所述的程序将其转变成醇。将得到的[2-苯甲氧基-5-氯-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-甲醇依据合成1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮所述的程序进行转变，并随后依据制备1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮所述的程序将其转变成1-(2-苯甲氧基-5-氯-4-氯甲基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮。依据合成8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉所述的程序，将此氯化物与2-甲基-4-[4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇进行最后偶联，并随后依据制备1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮所述的程序进行THP基团和苯甲基醚两者的去保护，使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度通过反相HPLC纯化之后，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：556.0[M+H+].
实施例711：1-{3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1.2-二氢-吡啶-3-腈的合成
A.2-氯-4-甲氧基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶
将Cs2CO3(0.54g，1.6mmol)加入依据3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶的合成所制备的2-氯-4-氟-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(0.20g，0.81mmol)在无水MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。在室温剧烈搅拌20小时之后，加入乙酸(92μL，1.6mmol)。将溶剂在真空中去除，并将残余物分配在DCM(20mL)和水(4mL)之间。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：257.9[M+H+].
B.5-(8-羟基-2-甲基-喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成，使用LDA作为碱(1.8M，在庚烷/THF/乙基粗苯中，0.44mL，0.79mmol)，使4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇(75mg，0.32mmol)与1-甲基-1H-吡咯-2-腈(84mg，0.79mmol)偶联，产生标题化合物。MS(m/z)：264.2[M+H+].
C.1-{3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1.2-二氢-吡啶-3-腈
依据4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶的合成，进行2-氯-4-甲氧基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(0.20g，0.79mmol)Pd催化的乙烯化，依据[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇的合成而臭氧分解和还原，依据1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成用2-羟基-烟碱腈进行甲磺酰化和烷基化，依据1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成而转变成氯化物，和随后依据8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成而与5-(8-羟基-2-甲基-喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈偶联，和通过反相HPLC使用在具有0.1％TFA的水中的乙腈梯度纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：516.5[M+H+].
实施例733：1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1.2-二氢-吡啶-3-腈的合成
A.1H-吡唑-4-醇
在0℃，将过氧化氢(30％，在H2O中，379μL，3.71mmol)和NaOH(2M，于H2O中，1.86mL，3.71mmol)加入4-(4.4.5.5-四甲基-[1.3.2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑在THF(5mL)中的搅拌溶液中。在0℃搅拌3分钟之后，将反应物加热到室温，且将其再搅拌持续另外的50分钟。反应物用H2O(20mL)稀释、用HCl(2N)酸化，并用DCM(50mL)萃取4次，和用DCM/异丙醇(4∶1，50mL)萃取4次。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：85.0[M+H+].
B.2-甲基-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇
依据3-溴-5-氯-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶的合成，将1H-吡唑-4-醇(420mg，2.06mmol)进行THP保护，随后依据2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-喹啉-8-醇的合成与4-溴-2-甲基-喹啉-8-醇偶联，进行快速色谱法纯化，产生标题化合物。MS(m/z)：410.0[M+H+].
C.[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇
依据4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-乙烯基-吡啶的合成，将2，4-二氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶(1.71g，6.52mmol)进行经Pd催化的乙烯化作用，随后依据[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇的合成而将其臭氧分解和还原，进行快速色谱法纯化，产生标题化合物。MS(m/z)：257.8[M+H+]。
D.4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛
将戴斯-马丁高价碘氧化剂(Dess-Martin periodinane)(370mg，0.873mmol)加入[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(150mg，0.582mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌2小时之后，将反应物浓缩。加入饱和的NaHCO3溶液(20mL)，用DCM(50mL)萃取3次。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤和在真空中浓缩。得到的标题化合物无须纯化即可用于下面反应。MS(m/z)：255.7[M+H+].
E.1-[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇
将MeMgBr(3.0M，在二乙醚中，582μL，1.75mmol)加入4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(149mg，0.58mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌10分钟之后，加入饱和的NaHCO3溶液(30mL)，并用DCM(50mL)萃取3次。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法进行纯化(用乙酸乙酯和MeOH的梯度溶液洗脱)，以得到标题化合物。MS(m/z)：271.8[M+H+].
F.1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1.2-二氢-吡啶-3-腈
依据1-[4-甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成，将1-[4-氯-3-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(120mg，0.44mmol)用2-羟基-烟碱甲腈(79.3mg，0.66mmol)甲磺酰化和烷基化，HPLC纯化，依据1-(3-氯甲基-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成将其转变成氯化物，随后依据8-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-4-咪唑-1-基-2-甲基-喹啉的合成与2-甲基-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1H-吡唑-3-基]-喹啉-8-醇偶联，并随后依据1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成而去保护和纯化，产生标题化合物，其为TFA盐。MS(m/z)：513.0[M+H+].
实施例754：放射性配体结合测定
将下面的测定在本文定义为标准体外B2受体结合测定。
本发明化合物的药物效用通过检测下面针对BK B2受体活性的测定中的活性而指示。B2受体结合测定使用下面实验设定而进行。
温育缓冲液：由下面成分组成：40mM PIPES、109mM NaCl、5mMKCl、0.1％葡萄糖、0.05％BSA、2mM CaCl2、1mM MgCl2、pH 7.4；具有下列抑制剂：2mM杆菌肽、0.8mM 1，10-菲咯啉、100μM卡托普利。在开始实验之前，加入[3H]BK以得到2nM的最终浓度。
添加测试化合物到温育缓冲液中并制备一系列的稀释物：将单个测试化合物于DMSO中的10μL的10mM储备溶液在90μL DMSO中稀释，得到在100％DMSO中1mM的化合物浓度。接着，将7.5μL的该化合物溶液(1mM)加入242.5μL的温育缓冲液(包括2nM[3H]BK，见上)，得到30μM的测试化合物浓度。将10μM化合物溶液通过添加2.5μL的1mM化合物溶液至247.5μL的温育缓冲液而进行制备。基于这些在温育缓冲液中的30μM和10μM化合物溶液，另外的稀释物通过用温育缓冲液(包含2nM[3H]BK，见上)的一系列的1∶10稀释，得到3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003和0.001μM化合物溶液。对于测定非特异性结合，将1.25μL的10mM BK溶液加入248.8μL温育缓冲液(包含2nM[3H]BK)。针对总结合的测定，使用具有[3H]BK但无化合物的温育缓冲液。除了欲测试的化合物，以相同方式制备适当的对照组。
步骤：
包被细胞：用在PBS中的0.01％聚-D-赖氨酸氢溴酸盐处理96-孔细胞培养盘至少1小时。之后，将稳定地表达重组人B2R(10pmol/mg蛋白质)的HEK293细胞加入且培养1-3天，直至达到至少90％汇合。
洗涤步骤：然后，将多孔-盘储存于冰上，且培养基使用12-通道架的ELISA-洗涤装置进行去除。之后，加入冰-冷PBS(10x-储备溶液，1∶10稀释，pH调节至7.4)，在板的前面开始(直至孔为半满)，并将此洗涤步骤重复3次。
用化合物温育和读出：将100μL的含有[3H]BK和试验/对照化合物/对照的系列稀释物的温育缓冲液或50μM BK分别地加入在冰上的经漂洗过的细胞。在冰上温育90分钟之后，去除温育培养基，且将细胞用冰-冷PBS洗涤4次。为了解离表面-结合的[3H]BK，随后加入200μL的0.2M乙酸/0.5M NaCl(pH 2.7)，接着在冰上另外温育10分钟。之后，将上清液移至6mL闪烁瓶；分别加入0.9mL闪烁液，且通过在β-计数器(cpm，计数时间1分钟)中分析来测量[3H]BK的量。为了分析结果，从总计数中减去针对非特异性结合所测量的cpm，且每一化合物稀释物的cpm值用于曲线拟合和IC50计算。
实施例1-465所显示的化合物已在该测定中测试，且发现显示低于或等于5微摩尔的IC50值。最优选的式(I)化合物显示低于50纳摩尔的IC50值。
实施例755：钙质动员测定
测试化合物对BK-介导的钙质动员的抑制效果在HF-15初级人成纤维细胞上测试。
制备细胞包被的板和用钙染料装载细胞：将50.000 HF-15细胞(第12代)加入黑色、透明底部的96孔板的每一孔。温育过夜之后，将细胞用HBSS(37℃)洗涤，并且每一孔留有100μL的HBSS。之后，每一孔加入100μL的新鲜制备的钙染料(Ca3，分子装置(Molecular Devices))溶液(含有2.5mMprobenicide)。随后，将细胞在37℃温育60分钟。
制备一系列稀释物并用测试化合物温育：基于在100％DMSO中的5mM储备溶液(并在100％DMSO中预稀释，若需要)，在100％DMSO中制备测试化合物和对照的系列1∶3稀释物。选择欲使用的浓度范围在2mM和1nM之间，这取决于每一化合物的最优浓度范围。接着，将2.5μL的化合物/对照稀释物加入细胞包被的测定板的每孔中，所述孔已包含200μLHBSS/染料溶液。随后，将细胞用化合物/对照在25℃预培养20分钟。
钙质动员和结果分析：用化合物/对照预培养25分钟之后，将钙质动员在Flexstation装置(分子装置(Molecular Devices))内测试。荧光信号开始持续记录后20秒，每一孔通过装置的液体-处理系统加入50μL在HBSS中的25nM BK溶液。将得到的高于基线的峰值高度(相对荧光单位[RFU]最大-最小)用于计算测试化合物对BK-介导的钙质动员的抑制效果。通过比较空白(只有BK，无拮抗剂)所得到的RFU最大-最小值和拮抗剂处理的细胞所得到的数值，计算百分比抑制。将百分比抑制值(各自指拮抗剂的某一浓度)用于曲线拟合和IC50计算。
最优选的式(I)化合物在该测定中显示低于50纳摩尔的IC50值。
说明书、权利要求和/或附图中所公开的本发明特征可以个别地和以其任何组合两者的方式作为了解各种形式的本发明的材料。

Claims (27)

1.式(I)的化合物：
Figure A2008800165050002C1
或其药用盐、溶剂合物或水合物，其中
A是具有1至3个各自独立地选自N或O的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基被2至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R5是卤素原子、羟基、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；
R6是任选地被取代的烷基；任选地被取代的烯基；具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；或-S-R10；
R10是具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基，或环烷基，其中所述5-元杂环烷基或环烷基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；或具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基，其中所述5-元杂芳基被0至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R7是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、或杂烷基；
R8是氢原子或卤素原子；和
R17是氢原子或卤素原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中杂芳基A包含1-3个氮原子。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是
Figure A2008800165050003C1
其中
W是N、NO或CR9；
Y是N、NO或CR2；
Z是N、NO或CR3；
条件是W、Y或Z中至少一个是N或NO；
R1是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、或杂烷基环烷基；
R2是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、或杂烷基；
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R4是卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基；和
R9是氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R6是
Figure A2008800165050004C1
其中
A1、A2、A3、A4、和A5各自独立地选自O、S、N、N-H、NO、C、或C-H；和
R11和R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R6是
Figure A2008800165050004C2
其中
A1、A2、A3、A4、和A5各自独立地选自O、S、N、N-H、NO、C、或C-H；和
R11和R12各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
6.根据权利要求3-5任一项的化合物，其中
R4选自杂烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
W是CR9；
Y是N、NO或CR2；
Z是N、NO或CR3；
条件是Y或Z中至少一个是N或NO；
R1是卤素原子、羟基、氰基、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；
R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基；和
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-O-烷基或烷基。
7.根据权利要求3-6中任一项的化合物，其中R4选自基团-S-Ya-L、-S-Ya-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-O-Re、-Ya-NRc-CO-Re、-Ya-O-CO-NRaRb、-Ya-CO-NRaRb、-Ya-CO-NRcL、-O-Ya-CO-NRaRb、-Ya-NRc-CO-L、-Ya-L、-Ya-O-CO-O-Rc、-Ya-O-CO-Rc、-Ya-NRc-SO2-NRaRb、-Ya-SO2-NRaRb、或-Ya-NRc-SO2-Re，其中
Ya是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或连接至Rb以形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；
Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或与Ra一起形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；
Rc和Re各自独立地选自氢原子、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、或任选地被取代的C2-C6炔基；和
L是环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、任选地被取代的杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基。
8.根据权利要求3-7中任一项的化合物，其中R4是
Figure A2008800165050005C1
其中
Xa是N、O或CH；
Xb是C、S或S＝O；
Xc是N、O或CH；
R13如果存在则是C1-C6烷基；
R14如果存在则是C1-C6烷基、C2-C6烯基或连接至R15以形成
(v)5-至10-元环烷基；
(vi)5-至10-元杂环烷基；
(vii)5-至10-元杂芳基；或
(viii)6-至10-元芳基；
R15是烷基、烯基，或连接至R14以形成
(v)5-至10-元环烷基；
(vi)5-至10-元杂环烷基；
(vii)5-至10-元杂芳基；或
(viii)6-至10-元芳基；和/或
若R15与R16一起形成
(v)4-至10-元环烷基；
(vi)4-至10-元杂环烷基；
(vii)5-至10-元杂芳基；或
(viii)6-至10-元芳基；和
R16是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或与R15一起形成
(v)4-至10-元环烷基；
(vi)4-至10-元杂环烷基；
(vii)5-至10-元杂芳基；或
(viii)6-至10-元芳基。
9.权利要求3-8中任一项的化合物，其中R4是
Figure A2008800165050006C1
其中
R13是氢原子或C1-C6烷基；
R18和R19各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CO-NRaRb、或-SO2-NRaRb，其中
Ra和Rb各自独立地选自氢原子、或C1-C6烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是卤素原子，氰基或C1-C6烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R7、R8、和R17各自独立地选自H或F。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5是甲基或乙基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6选自下述基团：
Figure A2008800165050007C1
14.根据权利要求3-13中任一项的化合物，其中
R1是甲基、Cl、F、CN、或O-CH3；
W是CH；
Y是N、NO、CH、C-CH3、C-OH、或C-OCH3；
Z是N、NO、CH、C-CH3、C-OH、或C-OCH3；并且
条件是Y或Z中至少一个是N或NO。
15.根据权利要求3-14中任一项的化合物，其中R4是
Figure A2008800165050008C1
其中
R13是氢原子或甲基；
R20是Cl、F、氰基、或CF3；且
R21是氢原子或F。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7，R8和R17是H。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物或其盐，其中所述化合物在标准体外BK B2受体介导的测定中显示的IC50为500nM或更小。
18.化合物，优选地根据权利要求1-17中任一项的化合物，其是：
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{5-氯-2-甲氧基-4-[2-甲基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-3-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-(3-{4-[4-(2-氨基-乙氧基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基}-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{3-[4-(4-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(3-{2-甲基-8-[4-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-喹啉-4-基}-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺，
1-{3-[4-(4-氨基甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
N-(5-{8-[4-氯-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺，
2-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{8-[4-氯-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-3-[4-(4-氯-噻唑-5-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
5-{8-[4-氯-6-甲基-2-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
5-{8-[4-氯-2-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{3-[4-(5-氯-噻唑-4-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
2-{8-[5-氟-2-甲氧基-3-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-4-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-3-甲基-3H-咪唑-4-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
5-{8-[4-氯-2-(3-氰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-喹啉-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酰胺，
1-{4-氯-3-[4-(4-氟-吡唑-1-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-(1-{4-氯-3-[4-(4-羟基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-6-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-4-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{5-氯-4-[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-2-羟基-吡啶-3-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-甲氧基-6-甲基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-8-基氧基甲基]-吡啶-2-基甲基}-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，
1-{4-氯-3-[4-(4-羟甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈，
1-{4-氯-3-[4-(5-氟-噻唑-2-基)-2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈。
19.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-18中任一项的化合物，以及任选地至少一种载体物质、赋形剂和/或辅剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中将所述药物组合物配制为气溶胶，乳膏剂，凝胶，丸剂，胶囊，糖浆，溶液，透皮贴片或药物递送装置的形式。
21.一种抑制体外BK结合于BK B2受体的方法，所述方法包括：在足以可检测地抑制BK或任何其它物质与BK B2受体结合的条件和量下，使BK B2受体与至少一种根据权利要求1-18任一项的化合物或其盐接触。
22.一种在组织、优选地组织切片中定位或检测BK B2受体的体外方法，所述方法包括：
(a)在容许根据权利要求1-18任一项的化合物与BK B2受体结合的条件下，使含有BK B2受体的组织样品与可检测地标记的所述化合物接触；和
(b)检测结合的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述化合物是放射性标记的、荧光标记的或发光标记的，或用抗体标记的。
24.根据权利要求1-20任一项的化合物或药物组合物用于制备治疗和/或预防疾病或病症的药物的应用。
25.根据权利要求24的应用，其中所述病症或疾病对BK B2受体调节作用有反应。
26.根据权利要求24或25的应用，其中所述病症是皮肤病；眼病；耳病；口、喉咙和呼吸道疾病；胃肠疾病；肝、胆囊和胰腺疾病；尿道和肾疾病；男性生殖器官和女性生殖器官的疾病；激素系统的疾病；代谢疾病；心血管疾病；血液疾病；淋巴疾病；中枢神经系统疾病；脑部疾病；肌肉骨骼系统疾病；变应性疾病；疼痛；传染性疾病；炎性疾病；损伤；免疫疾病；癌症；遗传性疾病；或水肿。
27.一种用于治疗需要所述治疗的受试者的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-20中任一项的化合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866432A (zh) * 2017-03-31 2017-06-20 九江善水科技股份有限公司 一种硝基苯酚及其中间体的合成工艺
CN107108467A (zh) * 2014-12-24 2017-08-29 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
CN113906018A (zh) * 2019-05-23 2022-01-07 法瓦里斯有限责任公司 用于治疗皮肤病的缓激肽（bk）b2受体拮抗剂的1-((s)-1-(3-氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-咪唑啶-2,4-二酮衍生物及其相关化合物
CN113906020A (zh) * 2019-05-23 2022-01-07 法瓦里斯有限责任公司 用于治疗皮肤病的缓激肽（bk）b2受体拮抗剂的(r)-3-(氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基）吗啉衍生物及相关的化合物

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008219166B2 (en) * 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
EP2681327B1 (en) 2011-03-04 2018-11-21 Intrexon Corporation Vectors conditionally expressing protein
PT3738434T (pt) 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
CN104780944B (zh) 2012-09-13 2020-03-17 不列颠哥伦比亚癌症局分支机构 用于癌症和其它疾病的医学成像的靶向缓激肽受体b1的组合物
RU2015138443A (ru) * 2013-03-14 2017-04-20 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Способы лечения ангионевротического отека, опосредованного рецепторами брадикинина в2
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902874C (en) * 2013-03-15 2021-04-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-benzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SI3102208T1 (sl) 2014-02-07 2021-07-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2019101906A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
AU2022323749A1 (en) 2021-08-05 2024-02-08 Pharvaris Gmbh Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
DE69533174T2 (de) 1994-10-27 2004-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
GB9602029D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
DE19609827A1 (de) 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
DE19610784A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Hoechst Ag Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19612067A1 (de) 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
DE19712960A1 (de) 1997-03-27 1998-10-01 Hoechst Ag Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten
WO1999064039A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Bradykinin antagonists
HUP0104110A3 (en) 1998-10-21 2003-01-28 Astellas Pharma Inc Chuo Ku Vitreous form of known bradykinin antagonist and medicament containing it
FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2001229580A1 (en) 2000-01-18 2001-08-14 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
CA2364178C (en) 2000-12-05 2006-01-10 Yasuhiro Katsu N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists
US6958349B2 (en) 2002-04-10 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
ITMI20041963A1 (it) 2004-10-15 2005-01-15 Luso Farmaco Inst "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche"
EP1741444A1 (en) 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108467A (zh) * 2014-12-24 2017-08-29 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
CN106866432A (zh) * 2017-03-31 2017-06-20 九江善水科技股份有限公司 一种硝基苯酚及其中间体的合成工艺
CN113906018A (zh) * 2019-05-23 2022-01-07 法瓦里斯有限责任公司 用于治疗皮肤病的缓激肽（bk）b2受体拮抗剂的1-((s)-1-(3-氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-咪唑啶-2,4-二酮衍生物及其相关化合物
CN113906020A (zh) * 2019-05-23 2022-01-07 法瓦里斯有限责任公司 用于治疗皮肤病的缓激肽（bk）b2受体拮抗剂的(r)-3-(氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基）吗啉衍生物及相关的化合物
CN113906020B (zh) * 2019-05-23 2024-03-12 法瓦里斯有限责任公司 环状缓激肽b2受体拮抗剂
CN113906018B (zh) * 2019-05-23 2024-04-12 法瓦里斯有限责任公司 缓激肽b2受体拮抗剂

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