ES2619937T3 - Nuevo derivado de 5-fluorouracilo - Google Patents

Nuevo derivado de 5-fluorouracilo Download PDF

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ES2619937T3
ES2619937T3 ES10826686.7T ES10826686T ES2619937T3 ES 2619937 T3 ES2619937 T3 ES 2619937T3 ES 10826686 T ES10826686 T ES 10826686T ES 2619937 T3 ES2619937 T3 ES 2619937T3
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Shozo Yamada
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Abstract

Derivado de 5-fluorouracilo representado por la fórmula (I) a continuación o sal del mismo:**Fórmula** en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo hidroxi, R2 representa un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6-alquilo lineal o ramificado de C1-6 o un grupo tetrahidrofuranilo, X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, e Y representa un átomo de halógeno o un grupo ciano; en el que el grupo protector de un grupo hidroxi se selecciona de entre el grupo que consiste en grupos acilo; grupos alcoxicarbonilo lineales o ramificados de C2-7; grupos carbamoílo mono- o disustituidos mediante un grupo alquilo de C1-6; grupos alquilo lineales o ramificados de C1-6 sustituidos o no sustituidos; grupos alquenilo lineales o ramificados de C2-6; grupo bencilo, grupo benzhidrilo o grupo tritilo sustituidos o no sustituidos; grupos protectores de sililo; y restos de aminoácidos; en el que los grupos acilo se seleccionan de entre el grupo que consiste en grupos acilo alifático de C2-6 sustituidos o no sustituidos, grupo benzoílo, grupo a-naftoílo, o grupo b-naftoílo sustituidos o no sustituidos y grupos cicloalquilcarbonilo de C3-6, en el que los sustituyentes de los grupos acilo alifático de C2-6 sustituidos o el grupo benzoílo, grupo a-naftoílo, o grupo b-naftoílo sustituidos son 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, y un grupo carboxi; en el que los sustituyentes del grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6 sustituido son 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6; en el que los sustituyentes del grupo bencilo, grupo benzhidrilo o grupo tritilo sustituidos son 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo ciano; y en el que los grupos protectores de sililo se seleccionan de entre el grupo que consiste en un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo tetraisopropildisiloxilo (TIPDS) y un grupo difenilmetilsililo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo derivado de 5-fluorouracilo.
Campo tecnico
[Referencia cruzada de solicitudes relacionadas]
Esta solicitud reivindica la prioridad de la patente japonesa n° 2009-246400, presentada el 27 de octubre de 2009.
La presente invencion se refiere a un nuevo derivado de 5-fluorouracilo o una sal del mismo, y a la utilizacion del mismo.
Tecnica anterior
El 5-fluorouracilo (en adelante denominado como 5-FU) se usa ampliamente para tratar diversos canceres, principalmente canceres gastrointestinales, de forma individual o en combinacion con otros agentes anticancerosos. Sin embargo, el propio 5-FU presenta unicamente un efecto antitumoral debil y provoca diversos efectos secundarios, tales como diarrea, estomatitis y otros, debido a toxicidad gastrointestinal, y mielosupresion. Por lo tanto, resulta diffcil afirmar que el 5-FU es siempre facil de usar para pacientes con cancer. Para resolver estos problemas, existen bajo desarrollo diversos derivados de 5-FU administrados oralmente; sin embargo, todavfa no se han obtenido efectos clfnicos satisfactorios. Las razones probables para ello son las siguientes. El 5-FU se descompone rapidamente in vivo mediante dihidropirimidina deshidrogenasa (en adelante denominada como DPD), que esta contenida, en particular, en el hfgado y tejidos tumorales; por lo tanto, es diffcil de lograr un efecto antitumoral suficiente correspondiente a su dosificacion. El 5-FU es captado no unicamente en celulas cancerosas sino tambien en celulas normales, tales como celulas de la medula y celulas de la mucosa gastrointestinal, y es convertido en metabolitos activos por la accion de orotato fosforribosil transferasa (en adelante denominada como OPRT). Tales metabolitos activos provocan dano celular, es decir, tienen citotoxicidad; por lo tanto, su efecto antitumoral y sus efectos secundarios no estan bien compensados.
Como ejemplos de derivados de 5-FU, se han dado a conocer compuestos que tienen una actividad inhibidora de DPD y una actividad antitumoral (vease la bibliograffa de patente 1 a 3).
Ademas, tambien PTL 4 se refiere a derivados de 5-fluorouracilo para uso como agentes anticancerosos. Entre estos, PTL 2 describe especfficamente el compuesto (1) mostrado a continuacion, que es un compuesto generalmente conocido como Emitefur (tambien denominado como BOF-A2). Se llevo a cabo un ensayo clfnico para evaluar Emitefur; sin embargo, su desarrollo se descontinuo, puesto que tuvo fuertes efectos secundarios.
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Como se describio anteriormente, todavfa no se han desarrollado derivados de 5-FU que puedan potenciar el efecto antitumoral suprimiendo la descomposicion de 5-FU in vivo y, al mismo tiempo, que puedan reducir los efectos secundarios. Por lo tanto, es necesario desarrollar un nuevo derivado de 5-FU que tenga un efecto antitumoral potenciado y una baja toxicidad para mejorar el efecto terapeutico para tratar pacientes con cancer.
Como se describe anteriormente, no existen informes sobre un derivado que presente una actividad antitumoral ademas de una actividad inhibidora de DPD y una actividad inhibidora de OPRT en un compuesto. Por lo tanto, se demanda el desarrollo de un farmaco que logre un equilibrio entre los efectos y la toxicidad, es decir, que tenga un fuerte efecto antitumoral sobre canceres humanos y un dano gastrointestinal reducido, y que mejore la QOL de pacientes con cancer.
Listado de referencias
Bibliograffa de patente
PTL 1: Publicacion de patente japonesa sin examinar n° S63-201127
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PTL 2: Publicacion de patente japonesa sin examinar S 63-301880 PTL 3: Documento WO87/06582 PTL 4: Documento EP 0 436 902 A1 Sumario de la invencion Problema tecnico
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo agente anticanceroso antimetabolico que presente un fuerte efecto antitumoral sobre celulas tumorales a la vez que reduzca el dano al tubo digestivo, es decir, que tenga efectos y toxicidad bien equilibrados, al presentar una actividad inhibidora de DPD asf como una actividad inhibidora de OPRT in vivo.
Solucion al problema
En el contexto de la presente invencion se ha realizado una investigacion exhaustiva para resolver el problema anterior. Como resultado, se ha descubierto que el derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) a continuacion (en adelante tambien denominado compuesto (I) de la presente invencion), o una sal del mismo, presenta (1) actividad inhibidora de DPD y (2) actividad inhibidora de OPRT, y, como resultado, (3) logra un equilibrio entre un fuerte efecto antitumoral y un dano gastrointestinal reducido, es decir, es superior a los derivados de 5-FU conocidos en terminos del equilibrio entre efectos y toxicidad.
La presente invencion se ha logrado basandose en estos hallazgos.
Mas especfficamente, la presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto (I) de la presente invencion, o una sal del mismo, muestra unos excelentes efectos antitumorales con efectos secundarios reducidos tales como dano gastrointestinal; por lo tanto, es util como un agente antitumoral.
Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar al administrar un farmaco que comprende el compuesto de la presente invencion incluyen, en el caso de tumores malignos, canceres de cabeza y cuello, canceres esofagicos, canceres gastricos, canceres colonicos, canceres rectales, canceres hepaticos, canceres de la vesfcula biliar y del conducto biliar, canceres de las vfas biliares, canceres pancreaticos, canceres pulmonares, canceres de mama, canceres ovaricos, canceres de cuello uterino, canceres endometriales, canceres renales, canceres de vejiga, canceres prostaticos, tumores testiculares, sarcoma de hueso y de tejido blando, leucemia, linfomas malignos, mielomas multiples, canceres de piel, tumores de cerebro, y mesoteliomas.
Descripcion de las formas de realizacion
La presente invencion se refiere al derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) a continuacion, o una sal del mismo:
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en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de un grupo hidroxi, R2 representa un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o un grupo tetrahidrofuranilo, X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, e Y representa un atomo de halogeno o un grupo ciano.
En la presente invencion, el derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) anterior, o una sal del mismo, incluye sus tautomeros.
Mas especfficamente, la presente invencion incluye el derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I), o
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una sal del mismo, en el que el grupo representado por la siguiente formula:
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es un grupo representado por:
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en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de un grupo hidroxi;
un grupo representado por:
un grupo representado por:
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en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de un grupo hidroxi; o un grupo representado por:
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Los ejemplos especfficos de los grupos representados por la formula (I) son como se exponen a continuacion. En la formula (I), R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de un grupo hidroxi.
El grupo protector de un grupo hidroxi representado por R1 se define en la reivindicacion 1 aneja. Un grupo protector es un grupo que se puede escindir mediante un procedimiento qufmico, tal como hidrogenolisis, hidrolisis, electrolisis, y fotolisis, o un proceso biologico, tal como realizando la hidrolisis en un cuerpo humano. Sus ejemplos especfficos incluyen grupos acilo, tales como grupos acilo alifatico sustituidos o no sustituidos o grupos acilo aromatico sustituidos o no sustituidos o grupos acilo alicfclico; grupos alcoxicarbonilo inferior; grupos alquilcarbamoflo inferior; grupos alquilo inferior sustituidos o no sustituidos; grupos alquenilo inferior; grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos; grupos protectores de sililo; y restos de aminoacidos.
Los ejemplos de grupos acilo alifatico incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pentanoflo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloflo, un grupo hexanoflo, y
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grupos acilo lineales o ramificados de Ci-6 similares. Los ejemplos de grupos acilo aromatico incluyen un grupo benzoflo, un grupo a-naftoflo, y un grupo p-naftoflo. Estos grupos pueden tener 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un atomo de halogeno, un grupo nitro, un grupo carboxi, y similar.
Los ejemplos de grupos acilo alicfclico incluyen un grupo ciclobutanocarbonilo, un grupo ciclopentanocarbonilo, un grupo ciclohexanocarbonilo, y grupos cicloalquilcarbonilo de C3-6 similares.
Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo inferior incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, y grupos alcoxicarbonilo lineales o ramificados de C2-7 similares.
Los ejemplos de grupos alquilcarbamoflo inferior incluyen un metilcarbamoflo, un grupo etilcarbamoflo, un grupo propilcarbamoflo, un grupo butilcarbamoflo, un grupo pentilcarbamoflo, un grupo hexilcarbamoflo, un grupo
dimetilcarbamoflo, un grupo dietilcarbamoflo, y grupos carbamoflo similares mono- o disustituidos con un grupo
alquilo inferior de C1-6.
Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, y grupos alquilo lineales o ramificados de C1-6 similares. Estos grupos pueden tener 1 a 3 sustituyentes, tales como un atomo de halogeno, y un grupo alcoxi inferior. Los
ejemplos especfficos de los mismos tambien incluyen un grupo clorometilo, un grupo metoximetilo, un grupo
etoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, y grupos alquilo sustituidos similares.
Los ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen un grupo etenilo, un grupo alilo, un grupo butenilo, un grupo butadienilo, un grupo hexatrienilo, y grupos alquenilo lineales o ramificados de C2-6 similares.
Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen un grupo bencilo, un grupo benzhidrilo, y un grupo tritilo. Estos grupos pueden tener 1 a 5, o preferentemente 1 a 3 sustituyentes, tales como un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un atomo de halogeno, un grupo nitro, y un grupo ciano.
Los ejemplos de grupos protectores de sililo incluyen un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo tetraisopropildisiloxilo (TIPDS), y un grupo difenilmetilsililo.
Los ejemplos de restos de aminoacidos incluyen aquellos formados eliminando un grupo hidroxi de un grupo carboxi de un aminoacido. Estos restos de aminoacidos pueden derivar de un aminoacido natural o sintetico. Los ejemplos especfficos de aminoacidos utilizables incluyen glicina, alanina, p-alanina, valina, e isoleucina; y se pueden usar cualesquiera restos de aminoacidos descritos en la publicacion de patente japonesa sin examinar n° H1-104093.
Los ejemplos de grupos alquilo inferior utilizables en la presente memoria como un sustituyente incluyen los mencionados anteriormente.
Los ejemplos de grupos alcoxi inferior incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo isobutoxi, a sec-butiloxi, un grupo terc-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, y grupos alcoxi lineales o ramificados de C1-6 similares.
Los ejemplos de atomos de halogeno incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, y un atomo de yodo.
R2 representa un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o un grupo tetrahidrofuranilo.
En la formula (I), los ejemplos del resto “alcoxi inferior” en un “grupo alcoxi inferior-alquilo inferior” representado por R2 incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo terc-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, y grupos alcoxi lineales o ramificados de C1-6 similares. Los ejemplos de los restos alcoxi inferior incluyen preferentemente un grupo alcoxi de C1-3, mas preferentemente un grupo metoxi y un grupo etoxi, y todavfa mas preferentemente un grupo etoxi. Los ejemplos del “grupo alquilo inferior” en el “grupo alcoxi inferior-alquilo inferior” incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, y grupos alquilo lineales o ramificados de C1-6 similares. Los ejemplos de los restos alquilo inferior incluyen preferentemente un grupo alquilo de C1-3, mas preferentemente un grupo metilo y grupo etilo, y todavfa mas preferentemente un grupo metilo.
Los ejemplos de “grupos alcoxi inferior-alquilo inferior” incluyen los grupos alquilo inferior mencionados anteriormente que tienen los “restos alcoxi inferior” descritos anteriormente. Sus ejemplos especfficos incluyen grupos alcoxialquilo tales como un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo
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metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo propoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 4-etoxibutilo, un grupo 6- propoxihexilo, un grupo 5-isopropoxipentilo, un grupo 1,1-dimetil-2-butoxietilo, un grupo 2-metil-3-t-butoxipropilo, un grupo 2-pentiloxietilo, y un grupo 2-hexiloxietilo. El grupo alcoxi inferior-alquilo inferior es preferentemente un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, o un grupo propoximetilo, y mas preferentemente un grupo etoximetilo.
Los ejemplos de grupos tetrahidrofuranilo incluyen un grupo 2-tetrahidrofuranilo y un grupo 3-tetrahidrofuranilo. Entre estos, resulta preferido un grupo 2-tetrahidrofuranilo.
X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno.
Y representa un atomo de halogeno o un grupo ciano. En la formula (I), los ejemplos de atomos de halogeno representados por Y incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, y un atomo de yodo.
Los ejemplos de grupos en una forma de realizacion particularmente preferida son como se describen a continuacion:
Preferentemente, R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo acilo alifatico, un grupo acilo aromatico, o un grupo acilo alicfclico, mas preferentemente un atomo de hidrogeno, un grupo bencilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloflo, un grupo benzoflo, un grupo p-clorobenzoflo, o un grupo ciclopentanocarbonilo, y todavfa mas preferentemente un atomo de hidrogeno o un grupo acetilo.
Preferentemente, R2 es un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior presenta 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo 2-tetrahidrofuranilo, mas preferentemente un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior tiene 1 a 6 atomos de carbono, y todavfa mas preferentemente un grupo etoximetilo.
Preferentemente, X es un atomo de carbono.
Preferentemente, X es un atomo de fluor o un atomo de cloro, y mas preferentemente un atomo de cloro.
Las formas de realizacion preferidas de R1, R2, X, e Y se pueden usar en cualquier combinacion.
El derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) de la presente invencion comprende estereoisomeros, isomeros opticos, solvatos tales como un hidrato, y polimorfismos cristalinos.
El derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) de la presente invencion puede ser una sal. Como tal, resulta preferida una sal farmacologicamente aceptable. Sus ejemplos incluyen sales con un acido inorganico, y sales con un acido organico.
Sus ejemplos especfficos incluyen sales con un acido inorganico que incluye acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido nftrico, y acido fosforico.
Sus ejemplos especfficos incluyen sales con un acido organico que incluye acido formico, acido acetico, acido propionico, acido malonico, acido succfnico, acido glutarico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido cftrico, acido tartarico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, y acido metanosulfonico.
El compuesto de la presente invencion se puede producir mediante diversos metodos, y un ejemplo de tal metodo se ilustra mediante el esquema mostrado a continuacion. Los materiales necesarios para sintetizar el compuesto de la presente invencion se pueden obtener facilmente a partir de productos comercialmente disponibles o segun un metodo de produccion descrito en un artfculo o similar. Los sustituyentes en la formula (I) son los mismos que los definidos anteriormente.
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en el que R1 representa un grupo alilo, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido, R2 representa un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior o un grupo tetrahidrofuranilo, e Y representa un atomo de halogeno o un grupo ciano.
Sfntesis de derivado de acido isonicotfnico (2)
Una sal sodica o potasica de alcohol alflico, alcohol bencflico, o alcohol bencflico sustituido, se disuelve en un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como tetrahidrofurano, tolueno, y dimetilformamida, y preferentemente dimetilformamida. A la disolucion resultante se le anade una sal sodica de acido 2,6-dicloroisonicotfnico, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 60 hasta 100°C durante 2 hasta 24 horas. La mezcla se deja reaccionar, preferentemente, a 80°C durante 4 horas. En la presente memoria, se usan 2 a 10 equivalentes, y preferentemente 4 equivalentes de alcoholato con respecto a una sal sodica de acido 2,6-dicloroisonicotfnico. Despues de que la reaccion haya terminado, se anade agua al producto de reaccion, y la capa acuosa se separa usando acetato de etilo o un disolvente similar. El pH de la capa acuosa se ajusta a 5 hasta 6 usando acido clorhfdrico 1 N o acido acetico. El resultado se somete a extraccion usando acetato de etilo, un disolvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, tolueno, o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio, etc., y despues se concentra para obtener un derivado de acido isonicotfnico de aliloxi, benciloxi, o benciloxi sustituido (2) (en la presente memoria, el derivado de acido isonicotfnico de aliloxi, benciloxi, o benciloxi sustituido (2) se puede denominar como derivado de acido isonicotfnico (2)).
Etapa 1. Sfntesis de derivado de cloruro de acido del acido isonicotfnico (3)
El derivado de acido isonicotfnico (2) obtenido anteriormente se disuelve en un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, y tolueno, y preferentemente tolueno. Despues, se anade gota a gota cloruro de tionilo a temperatura ambiente a la disolucion asf preparada. La cantidad del cloruro de tionilo usada es 1 a 10 equivalentes, y preferentemente 5 equivalentes con respecto a la disolucion. Despues de que la adicion gota a gota se ha terminado, la mezcla resultante se agita a reflujo durante 2 a 8 horas, y preferentemente durante 4 horas. Despues de que la reaccion se ha terminado, la mezcla se concentra y el residuo se usa en la siguiente etapa como tal.
Sfntesis de derivado de piridina (4)
El derivado de piridina (4) se puede producir mediante un metodo descrito en la publicacion de patente japonesa sin examinar n° H05-80451, Heterocycles, Vol. 36, n° 1, 145-148, 1993, etc.
Estos derivados de piridina (4) estan presentes como tautomeros de una estructura de hidroxipiridina y una estructura de 2(1H)-piridona.
Etapa 2. Sfntesis de sustancia enlazada a ester (5)
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El derivado de piridina (4) obtenido anteriormente se disuelve en una sal de amina organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y dimetilanilina, preferentemente una mezcla de trietilamina con un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, y preferentemente una mezcla de trietilamina con dimetilacetamida. Una disolucion dimetilacetamfdica del derivado de cloruro de acido del acido isonicotfnico (3) obtenido en la etapa 1 se anade gota a gota a la sustancia resultante con enfriamiento con hielo. En la presente memoria, se usa 1,0 a 1,2 equivalentes de derivado de cloruro de acido del acido isonicotfnico (3) y 1,0 a 1,2 equivalentes de sal de amina organica por derivado de piridina (4). Tras permitir que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 a 4 horas, se anade agua a la mezcla, seguido de la extraccion usando acetato de etilo, un disolvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, tolueno, o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio o similar, se concentra hasta recristalizacion, se purifica mediante cromatograffa en columna, y despues se suministra a la siguiente etapa.
Sfntesis de monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (6)
La monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (6) se puede producir mediante el metodo descrito en la publicacion de patente japonesa sin examinar n° H02-164871.
Etapa 3. Sfntesis de cloruro de acido de la monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (7)
La monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (6) se disuelve en un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, y tolueno, y preferentemente diclorometano. A la disolucion resultante se le anade gota a gota cloruro de tionilo, a temperatura ambiente. La cantidad de cloruro de tionilo es 1 a 4 equivalentes, y preferentemente 1,2 equivalentes con respecto a la disolucion. Despues de que la adicion gota a gota se ha terminado, la mezcla resultante se agita a reflujo durante 2 a 8 horas, y preferentemente 4 horas. Despues de que la reaccion se ha terminado, la mezcla se concentra y el residuo se suministra a la siguiente etapa como tal.
Etapa 4. Sfntesis del compuesto de la presente invencion (I-a)
La sustancia enlazada a ester (5) obtenida en la etapa 2 se disuelve en una sal de amina organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y dimetilanilina, y preferentemente trietilamina y un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, acetonitrilo, y dimetilformamida. A la disolucion asf obtenida se le anade gota a gota con enfriamiento con hielo una disolucion diclorometanica del cloruro de acido de la monoamida 5- fluorouracflica del acido isoftalico (7) obtenido en la etapa 3. En la presente memoria, se usa 1,0 a 1,2 equivalentes de cloruro de acido de la monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (7) y 1,0 a 1,2 equivalentes de sal de amina organica con respecto a la sustancia enlazada a ester (5). Tras permitir que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 hasta 4 horas, se anade agua al producto de reaccion, seguido de la extraccion usando diclorometano o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio o similar, se concentra hasta recristalizacion, se purifica mediante cromatograffa en columna, y despues se suministra a la siguiente etapa.
Etapa 5. Sfntesis del compuesto de la presente invencion (I-b)
La desproteccion se lleva a cabo segun el metodo descrito en Green's “Protective Group in Organic Synthesis”.
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Etapa 6. Sfntesis de monoester de monoamida del acido isoftalico (8)
Un derivado de piridina (4-TMS), que se trimetilsililo (TMS) segun el metodo descrito en Chem. Pharm. Bull. Vol. 41, No. 9, 1498-1506, 1993, se disuelve en un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, acetonitrilo, y dimetilformamida, y preferentemente acetonitrilo. A la disolucion asf obtenida se le anade gota a gota con enfriamiento con hielo una disolucion acetonitrflica de cloruro de acido de la monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (7). Subsiguientemente, se le anade gota a gota un acido de Lewis, tal como cloruro estannico y tetracloruro de titanio. En la presente memoria, se usan 0,8 a 1,0 equivalentes de cloruro de acido de la monoamida 5-fluorouracflica del acido isoftalico (7) y una cantidad catalftica de acido de Lewis con respecto al derivado de piridina (4-TMS). Despues de permitir que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 hasta 4 horas, se anade agua al lfquido de reaccion, seguido de la extraccion usando diclorometano o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio o similar, se concentra hasta recristalizacion, se purifica mediante cromatograffa en columna, y despues se suministra a la siguiente etapa.
Etapa 7. Sfntesis del compuesto de la presente invencion (I-a)
El monoester de la monoamida del acido isoftalico (8) se disuelve en una mezcla de una sal de amina organica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y dimetilanilina, preferentemente trietilamina, y un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, acetonitrilo, y dimetilformamida, y preferentemente diclorometano. A la mezcla resultante se le anade gota a gota una disolucion diclorometanica de derivado de cloruro de acido del acido isonicotfnico (3). En la presente memoria, se usa 1,0 a 1,2 equivalentes de derivado de cloruro de acido del acido isonicotfnico (3) y 1,0 a 1,2 equivalentes de sal de amina organica con respecto al monoester de la monoamida del acido isoftalico (8). Tras permitir que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 hasta 4 horas, se anade agua al lfquido de reaccion, seguido de la extraccion usando diclorometano o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio o similar, se concentra hasta recristalizacion, se purifica mediante cromatograffa en columna, y despues se suministra a la etapa 5 mostrada en el esquema 1.
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en el que R2 e Y son como se definen anteriormente.
Sfntesis de cloruro de acido del acido orotico (9)
Se anade gota a gota cloruro de tionilo a acido orotico a temperatura ambiente, junto con un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, y tolueno, o sin disolvente. En la presente memoria, se anade 1 a 5 equivalentes, preferentemente 4 equivalentes de cloruro de tionilo, con respecto a acido orotico. Despues de que la adicion gota a gota se ha terminado, la mezcla resultante se agita a reflujo durante 2 a 8 horas, y preferentemente durante 4 horas. Despues de que la reaccion ha terminado, la mezcla se concentra y el residuo se suministra a la siguiente etapa como tal.
Etapa 8. Sfntesis del compuesto de la presente invencion (I-c)
El monoester de la monoamida del acido isoftalico (8) se disuelve en un lfquido mixto de una sal de amina organica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y dimetilanilina, preferentemente trietilamina, con un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como diclorometano, acetonitrilo, y dimetilformamida, y preferentemente un lfquido mixto de trietilamina con diclorometano. A la disolucion resultante se le anade gota a gota con enfriamiento con hielo una disolucion diclorometanica de cloruro de acido del acido orotico (9). En la presente memoria, se usa 1,0 a 1,2 equivalentes de cloruro de acido del acido orotico (9) y 1,0 a 1,2 equivalentes de sal de amina organica con respecto al monoester de la monoamida del acido isoftalico (8). Tras permitir que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 hasta 4 horas, se anade agua al producto de reaccion, seguido de la extraccion usando diclorometano o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio o similar, se concentra hasta recristalizacion, y entonces se purifica mediante cromatograffa en columna.
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en el que X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, R3 representa un grupo protector de un grupo hidroxi, e Y es el mismo como se define anteriormente.
Etapa 9. Sfntesis del compuesto de la presente invencion (I-e) en el que R1 es un grupo protector de grupo hidroxi
El derivado de piridina (I-d) obtenido a traves de los esquemas 2 y 3 y un cloruro de acido representado por la formula R3-Cl se disuelven en un disolvente que no afecte a la reaccion, tal como dimetoxietano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, y dimetilacetamida, y preferentemente dimetoxietano. A la disolucion resultante se le anade con enfriamiento con hielo una sal de amina organica, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y dimetilanilina, y preferentemente piridina. En la presente memoria, se usan 2,2 a 4,0 equivalentes de cloruro de acido y 2,2 a 4,0 equivalentes de sal de amina organica con respecto a derivado de piridina (I-d). Tras permitir que la
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mezcla reaccione con enfriamiento con hielo durante 0,5 hasta 4 horas, se anade agua al liquido de reaccion, seguido de la extraccion usando acetato de etilo, y un disolvente mixto de acetato de etilo y n-hexano, tolueno, o similar. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, sulfato de magnesio, etc., se concentra hasta recristalizacion, y despues se purifica mediante cromatograffa en columna, etc.
Como se describe anteriormente, el compuesto (I) de la presente invencion y sus sales muestran un excelente efecto antitumoral con efectos secundarios reducidos tal como dano gastrointestinal; por lo tanto, son utiles como un agente antitumoral. En consecuencia, el compuesto (I) de la presente invencion y sus sales son eficaces para tratar canceres. En la presente invencion, los tratamientos del cancer incluyen la administracion del compuesto (I) de la presente invencion o una sal del mismo a fin de evitar la recurrencia del cancer despues de tratar el cancer mediante radiacion, operacion quirurgica, etc.
Cuando el compuesto (I) de la presente invencion o una sal del mismo se usa para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente de mamfferos, incluyendo seres humanos, la dosis, el numero de administraciones, y similares deberfan variar dependiendo de las condiciones y gravedad de la enfermedad seleccionada como diana, y la via de administracion del compuesto (I) de la presente invencion. La dosificacion, el numero de administraciones, y similares tambien varfan dependiendo de la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, velocidad de excrecion, farmaco concomitante, respuesta, y similar, del paciente. El compuesto (I) de la presente invencion y sus sales se administran habitualmente de forma oral o parenteral. La dosificacion es generalmente una cantidad terapeuticamente eficaz para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, es decir, de aproximadamente 0,001 a 100 mg, y preferentemente de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg por dfa por kg de peso corporal del mamffero, tal como un ser humano. Sin embargo, se puede aplicar una dosificacion fuera del intervalo anterior, dependiendo del caso.
Mezclando una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion con vehfculos fisiologicamente aceptables, el compuesto de la presente invencion se puede administrar oral o parenteralmente (por ejemplo, uso externo, inhalacion, inyeccion subcutanea, inyeccion arterial e intravenosa, inyeccion intramuscular, instilacion intravesical, instilacion intracerebral, rinenquisis, y colirio) como preparaciones solidas tales como un comprimido, capsula, granulo, y polvo; preparaciones lfquidas tales como un jarabe e inyeccion; y como preparaciones externas tales como un unguento, locion, gel, y crema.
Como vehfculos farmacologicamente aceptables en la presente invencion, se usan diversos vehfculos organicos o inorganicos convencionales utilizables como materiales de preparacion. Los ejemplos especfficos de los mismos incluyen excipientes, lubricantes, aglutinantes, y disgregantes usados en preparaciones solidas; y disolventes, solubilizantes, agentes de suspension, agentes de ajuste de la tonicidad, amortiguadores, y agentes calmantes usados en preparaciones lfquidas. Si es necesario, se pueden usar aditivos de la preparacion, tales como antisepticos, antioxidantes, colorantes, y edulcorantes. Los ejemplos preferidos de excipientes incluyen lactosa, D- manitol, almidon, celulosa cristalina, y acido silfcico anhidro ligero. Los ejemplos preferidos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y sflice coloidal. Los ejemplos preferidos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina, azucar blanca, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Los ejemplos preferidos de disgregantes incluyen almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sodica, y carboximetil almidon sodico. Los ejemplos preferidos de disolventes incluyen agua para inyeccion, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sesamo, y aceite de mafz. Los ejemplos preferidos de solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, y citrato de sodio. Los ejemplos preferidos de agentes de suspension incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, acido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, y monoestearato de glicerol; y polfmeros hidrofilos tales como polialcohol vinflico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa. Los ejemplos preferidos de amortiguadores incluyen disoluciones amortiguadoras de fosfato, acetato, carbonato, y citrato. Los ejemplos preferidos de agentes calmantes incluyen alcohol bencflico. Los ejemplos preferidos de antisepticos incluyen esteres de acido parahidroxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencflico, alcohol fenetflico, acidos deshidroaceticos, y acidos sorbicos. Los ejemplos preferidos de antioxidantes incluyen sales de sulfito y sales de acido ascorbico.
Ejemplos
En la presente memoria a continuacion, la presente invencion se describe especfficamente haciendo referencia a los ejemplos comparativos, ejemplos, y ejemplos de ensayo. Sin embargo, la presente invencion no se limita a estas formas de realizacion especfficas.
Ejemplo 1 de referencia
Sfntesis de acido 2,6-dibenciloxiisonicotfnico (Compuesto 2a)
En una atmosfera de argon, se anadio gradualmente acido 2,6-dicloroisonicotfnico (57,6 g) a hidruro de sodio al 55% (52,5 g) y dimetilformamida (1 l), mientras se enfriaba y se agitaba. Subsiguientemente, se anadio gradualmente
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gota a gota alcohol bencflico (93 ml) al producto de la reaccion a la misma temperatura. Despues de que ya no se genero mas hidrogeno, el producto de la reaccion se agito durante 4 horas a 80°C, y despues se le anadio agua (1 l). La mezcla se separo mediante un disolvente mixto (1 l) de acetato de etilo y n-hexano (1:1). La acidez de la capa acuosa se redujo con acido acetico (75,5 ml), y se le anadio adicionalmente agua (1,7 l). El precipitado se filtro y se seco para obtener el compuesto 2a.
Rendimiento: 77,17 g (77%)
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
13,60 (1H, brs), 7,43-7,29 (10H, m) 6,81 (2H, s), 5,36 (4H, s) Punto de fusion: 145-147°C Ejemplo 2 de referenda
Sfntesis de acido 2,6-di-p-metoxibenciloxiisonicotfnico (Compuesto 2b)
El compuesto 2b se sintetizo segun el metodo del ejemplo 1 de referencia, con la excepcion de que se uso alcohol p- metoxibencflico en vez de alcohol bencflico.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
13,56 (1H, brs), 7,39 (4H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (4H, d, J = 8,6 Hz), 5,33 (4H, s), 3,77 (6H, s)
Ejemplo 3 de referencia
Sfntesis de acido 2,6-dialiloxiisonicotfnico (Compuesto 2c)
El compuesto 2c se sintetizo segun el metodo del ejemplo 1 de referencia, excepto que se uso alcohol alflico en vez de alcohol bencflico.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
13,60 (1H, brs), 6,77 (2H, s), 6,15-5,99 (2H, m), 5,38 (2H, dd, J = 17,2 Hz, J = 1,5 Hz), 5,23 (2H, d, J = 10,4 Hz), 4,82 (4H, d, J = 5,4 Hz)
Ejemplo 4 de referencia
Sfntesis de 4-{2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5-cloro-2-hidroxipiridina (Compuesto 5a), 2-{2,6-
dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5-cloro-4-hidroxipiridina (Compuesto 5b), y 2,4-di{2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5- cloropiridina (Compuesto 5c).
Se anadieron gota a gota cloruro de tionilo (98,5 ml) y dimetilformamida (1,7 ml) a una disolucion de acido 2,6- dibenciloxiisonicotfnico (Compuesto 2a) (75,45 g) obtenido en el ejemplo 1 de referencia y tolueno (800 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 4,5 horas. Tras enfriarla, los disolventes se evaporaron. Sin purificacion, el cloruro de acido residual se disolvio en dimetilacetamida (100 ml) para obtener una disolucion dimetilacetamfdica de cloruro de acido a usar en la reaccion siguiente. La disolucion dimetilacetamfdica de cloruro de acido se anadio gota a gota, con enfriamiento con hielo, a una disolucion de 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina (31,9 g), trietilamina (31,19 ml) y dimetilacetamida (1,6 l). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues se le anadio agua (1,7 l). La mezcla se separo mediante un disolvente mixto (1 l) de acetato de etilo y n-hexano (3:1). Despues de que la disolucion se seco con sulfato de sodio, el disolvente se evaporo. El precipitado se filtro y se seco para obtener el compuesto 5a.
Rendimiento: 44,8g (45%)
Mientras tanto, el filtrado se concentro, y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (que se eluye con acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para obtener el compuesto 5b (18,94 g) y el compuesto 5c (4,74 g).
Compuesto 5a
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM:
12,09 (1H, brs), 7,91 (1H, s), 7,50-7,30 (10H, m), 6,99 (2H, s), 6,58 (1H, s), 5,42 (4H, s)
Punto de fusion: 149-150°C
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Compuesto 5b
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
12.26 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 7,50-7,30 (10H, m), 6,98 (2H, s), 6,86 (1H, s), 5,42 (4H, s)
Punto de fusion: 136-138°C (temperatura de descomposicion)
Compuesto 5c
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8,75 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,50-7,30 (20H, m), 7,05 (2H, s), 7,02 (2H, s), 5,42 (8H, s)
Ejemplo 5 de referenda
Sfntesis de 2,6-dihidroxi-3-fluoropiridina (Compuesto 4a)
El acido 2,6-dibenciloxi-5-fluoronicotfnico (13,30 g) se obtuvo usando acido 2,6-dicloro-5-fluoronicotfnico (15,15 g) como compuesto de partida, mediante el mismo metodo como en el ejemplo 1 de referencia. RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,49-7,28 (10H, m), 5,48 (2H, s), 5,45(2H, s)
A continuacion, el acido 2,6-dibenciloxi-5-fluoronicotfnico (5,00 g) se disolvio en dioxano (50 ml), y se le anadio hidroxido de paladio al 20% (50% humedo, 500 mg), y se hizo reaccionar en una atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. El hidroxido de paladio se filtro a traves de Celite del producto de la reaccion resultante, y el disolvente se evaporo para obtener un compuesto, es decir, acido 2,6-dihidroxi-5-fluoronicotfnico (2,58 g). Rendimiento: 88%
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
7,44 (1H, d, J = 11,4 Hz)
El acido 2,6-dihidroxi-5-fluoronicotfnico (2,25 g) se disolvio en dioxano (25 ml), y se puso a reflujo durante 15 minutos. Tras enfriarlo, el disolvente se evaporo para obtener el compuesto 4a (1,65 g). Rendimiento: 99%
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
7.26 (1H, dd, J = 7,7 Hz, J = 11,0 Hz), 5,45 (1H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 6 de referencia
6-{2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi}-3-fluoro-2-hidroxipiridina (Compuesto 5d)
El compuesto 5d se sintetizo segun el metodo del ejemplo 4 de referencia, excepto que se uso el compuesto 4a obtenido en el ejemplo 5 de referencia en vez de 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
7,79 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,47-7,30 (11H, m), 6,98 (2H, s), 5,42 (4H, s)
Ejemplo 7 de referencia
Sfntesis de 3-{3-[4-hidroxi-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto 8a) y 3-{3-[2- hidroxi-5-cloro-4-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo
(Compuesto 8b)
Se disolvio 1-etoximetil-3-m-hidroxicarbonilbenzoil-5-fluorouracilo (3,46 g) en cloruro de metileno (50 ml). Despues se le anadieron cloruro de tionilo (0,9 ml) y dimetilformamida (0,04 ml). El producto de reaccion resultante se puso a reflujo durante 2 horas, y despues se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (12 ml) para obtener una disolucion de cloruro de metileno de cloruro de acido. Despues de que 2,4-dihidroxi-5- cloropiridina (1,5 g) se puso a reflujo en hexametildisilazano (15 ml) durante 6 horas, el disolvente se evaporo, y el
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residuo resultante se disolvio en cloruro de metileno (30 ml). La disolucion de cloruro de metileno de cloruro de acido anterior se le anadio gota a gota con enfriamiento con hielo, y a continuacion se le anadio cloruro estannico anhidro (0,15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras neutralizarla con trietilamina, el residuo obtenido evaporando los disolventes se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con acetato de etilo/n-hexano (1:2)) para obtener el compuesto 8a (2,15 g; rendimiento: 45%) y el compuesto 8b (496 mg; rendimiento: 10%).
Compuesto 8a
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8,63 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,28 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6. 91 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Compuesto 8b
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8,65 (1H, t, J = 3,3 Hz), 8,51 (2H, dt, J = 1,7, 7,7 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,93 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo 8 de referenda
Sfntesis alternativa de 3-{3-[4-hidroxi-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto 8a)
1-etoximetil-3-m-hidroxicarbonilbenzoil-5-fluorouracilo (3,46 g) se disolvio en cloruro de metileno (50 ml). Despues se le anadieron cloruro de tionilo (0,9 ml) y dimetilformamida (0,04 ml). El producto de reaccion resultante se puso a reflujo durante 2,5 horas, y despues se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvio en dimetilacetamida (12 ml) para obtener una disolucion dimetilacetamfdica de cloruro de acido. La disolucion dimetilacetamfdica de cloruro de acido se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo a una disolucion de 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina (1,5 g), trietilamina (1,57 ml), y dimetilacetamida (15 ml). El producto de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se le anadio agua, y la mezcla se separo mediante un disolvente mixto de acetato de etilo y n-hexano (1:1). La capa organica se seco con sulfato de sodio, y despues se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para obtener el compuesto 8a (668 mg). Rendimiento: 14%
Ejemplo de referenda
Sfntesis alternativa de 2-{2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5-cloro-4-hidroxipiridina (Compuesto 5b), 4-{2,6-
dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5-cloro-2-hidroxipiridina (Compuesto 5a), y 2,4-di{2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi}-5- cloropiridina.
(Compuesto 5c)
El cloruro de acido se obtuvo usando como compuesto de partida el compuesto 2a (1 g) obtenido en el ejemplo de referencia 1, mediante el mismo metodo como el que se uso en el ejemplo 8 de referencia. Posteriormente, como es el caso con el ejemplo 7 de referencia, la 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina (1,0 g) se trimetilsililo, y despues se hizo reaccionar con cloruro de acido. Tras neutralizarla con trietilamina, el residuo obtenido evaporando el disolvente se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para obtener el compuesto 5b (1,38 g; rendimiento: 44%), el compuesto 5a (675 mg; rendimiento: 21%), y el compuesto 5c (647 mg; rendimiento: 12%).
Ejemplo 1
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-1)
1-etoximetil-3-m-hidroxicarbonilbenzoil-5-fluorouracilo (17 g) se disolvio en cloruro de metileno (200 ml). Despues se le anadieron cloruro de tionilo (5,5 ml) y dimetilformamida (0,4 ml). El producto de reaccion resultante se puso a reflujo durante 2,5 horas, y despues se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (60 ml) para obtener una disolucion de cloruro de metileno de cloruro de acido. Esta disolucion se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo a una disolucion del compuesto 5a (21,27 g) obtenido en el ejemplo 4 de referencia, trietilamina (7,3 ml) y cloruro de metileno (180 ml). El producto de reaccion resultante se agito a temperatura
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ambiente durante 1 hora, y despues se evaporaron los disolventes. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para obtener el compuesto I-1 (25,5 g). Rendimiento: 71%
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8.77 (1H, s), 8,67 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,54-8,50 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, s), 7,50-7,30 (10H, m), 7,06 (2H, s), 5,43 (4H, s), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Punto de fusion: 66-69°C Ejemplo 2
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-dihidroxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-2)
El compuesto I-1 (25,3 g) obtenido en el ejemplo 1 se disolvio en dioxano (800 ml), y se le anadio hidroxido de paladio al 20% (50% humedo, 2,53 g), y se hizo reaccionar en una atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. El hidroxido de paladio se filtro a traves de Celite del producto de reaccion resultante y se lavo con acetona (200 ml). El filtrado (es decir, la disolucion de dioxano y acetona) se concentro, y el residuo resultante se cristalizo en acetona-n- hexano (1:1) para obtener el compuesto I-2 (13,14 g). Rendimiento: 68%
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
11,57 (2H, brs), 8,77 (1H, s), 8,67 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,55-8,49 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, s), 6,47 (2H, brs), 5,12 (2H, s), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Punto de fusion: 125-129°C
Ejemplo 3
Sfntesis de 3-{3-[2-(2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-4-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto 1-3)
El compuesto I-3 se sintetizo segun el metodo del ejemplo 1, excepto que se uso el compuesto 5b obtenido en el ejemplo 4 de referencia en vez del compuesto 5a.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8.77 (1H, s), 8,71 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,58-8,53 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,83
(1H, s), 7,50-7,30 (10H, m), 7,03 (2H, s), 5,43 (4H, s), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0
Hz)
Ejemplo 4
Sfntesis de 3-{3-[2-(2,6-dihidroxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-4-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-4)
El compuesto I-4 se sintetizo usando el compuesto I-3 obtenido en el ejemplo 3, segun el metodo del ejemplo 2.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8.77 (1H, s), 8,71 (1H, brs), 8,57-8,53 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,92 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, s), 6,41
(2H, brs), 5,12 (2H, s), 3,59 (2H, q, J = 6,3 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo 5
Sfntesis de 3-{3-[6-(2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi)-3-fluoro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-5)
El compuesto I-5 se sintetizo segun el metodo del ejemplo 1, excepto que se uso el compuesto 5d obtenido en el
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ejemplo 6 de referencia en vez del compuesto 5a.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8.71 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,57-8,53 (m, 2H), 8,44 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,33 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, t, J = 7,9
Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz), 7,46-7,32 (10H, m), 5,42 (4H, s), 5,12 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz),
I, 12 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 6
Sfntesis de 3-{3-[6-(2,6-hidroxiisonicotinoiloxi)-3-fluoro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto 1-6)
El compuesto I-6 se sintetizo usando el compuesto I-5 obtenido en el ejemplo 5, segun el metodo del ejemplo 2.
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
8.71 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,58-8,53 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,32 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,8
Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 8,6 Hz), 6,41 (2H, brs), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,0
Hz)
Ejemplo 7
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-dibenciloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-1)
Se anadieron gota a gota cloruro de tionilo (0,23 ml) y dimetilformamida (0,01 ml) a una disolucion del compuesto 2a (217 mg) obtenido en el ejemplo 1 de referencia y tolueno (4 ml), y la mezcla se agito a 80°C durante 4,5 horas. Despues de que la mezcla resultante se enfrio, los disolventes se evaporaron. Sin purificacion, el cloruro de acido residual se disolvio en dioxano (2 ml) para obtener una disolucion dioxanica de cloruro de acido a usar en la reaccion siguiente. La disolucion dioxanica de cloruro de acido se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo a una disolucion del compuesto 8a (100 mg) obtenido en el ejemplo 7 de referencia o en el ejemplo 8 de referencia, trietilamina (0,01 ml) y dioxano (10 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas, y despues se evaporaron los disolventes. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con acetato de etilo/n-hexano (1:1)) para obtener el compuesto I-1 (119 mg). Rendimiento: 92%.
Ejemplo 8
Sfntesis de 3-{3-[2-(orotinoiloxi)-5-cloro-4-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-7)
Se anadieron cloruro de tionilo (35 ml) y piridina (0,17 ml) a acido orotico (6 g), y la mezcla se puso a reflujo durante 20 horas. Subsiguientemente, el cloruro de tionilo se evaporo del producto de reaccion resultante, y el residuo se obtuvo como cloruro de acido del acido orotico sin purificacion. El cloruro de acido resultante (0,59 g) y el compuesto 8b (0,78 g) obtenido en el ejemplo 7 de referencia se disolvieron en dioxano (10 ml). Entonces se anadio una disolucion de trietilamina (0,46 ml) y dioxano (5 ml) a la disolucion anterior, y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los materiales no deseados se eliminaron mediante filtracion del producto de reaccion resultante, y despues se evaporaron los disolventes. La disolucion se separo mediante acetato de etilo y agua purificada. El residuo resultante se seco con sulfato de magnesio, y despues se evaporo el disolvente. Los cristales brutos resultantes se lavaron con un disolvente mixto (10 ml) de n-hexano y acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto I-7 (859 mg; rendimiento: 85%).
RMN 1H (DMSOd6, 8 PPM):
II, 53 (1H, s), 11,49 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,55 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, s), 6,35 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 9
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-diisobutiriloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1 -etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-8)
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El compuesto I-2 (5,0 g) obtenido en el ejemplo 2 se disolvio en 1,2-dimetoxietano (75 ml). Se le anadieron cloruro de isobutirilo (3,07 ml) y piridina (1,99 ml) con enfriamiento con hielo, y se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron del producto de reaccion resultante. A continuacion, se anadio agua al producto de reaccion, y la mezcla se separo mediante acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de sodio, y despues se evaporo el disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluido con cloroformo) para obtener el compuesto I-8 (5,37 g; rendimiento: 87%).
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,56 (1H, s), 8,52 (1H, td, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, td, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz),
7.74 (2H, s), 7,73 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,34 (1H, s), 5,18 (2H, s), 3,64 (2H, q, J = 7,1 Hz),
2,89 (2H, hept, J = 6,9 Hz), 1,36 (12H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, t, J = 6,3 Hz)
Ejemplo 10
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-diciclopentanocarboniloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5- fluorouracilo
(Compuesto I-9)
El compuesto I-9 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso cloruro de ciclopentanocarbonilo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,55 (1H, s), 8,52 (1H, td, J = 1,5 Hz, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, td, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz),
7.74 (2H, s), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,33 (1H, s), 5,18 (2H, s), 3,65 (2H, q, J = 7,1 Hz),
3,06 (2H, qu, J = 8,1 Hz), 2,20-1,40 (16H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Ejemplo 11
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-diacetiloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-10)
El compuesto I-10 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso cloruro de acetilo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,56 (1H, s), 8,52(1H, td, J = 8,0 Hz, J = 1,4 Hz), 8,29(1H, td, J = 8,0 Hz, J = 1,6 Hz), 7,78(2H, s), 7,73(1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,51(1H, d, J = 5,3 Hz), 7,35(1H, s), 5,18(2H, s), 3,64(2H, q, J = 7,0 Hz), 2,38 (6H, s), 1,24(3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 12
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-dipropioniloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-11)
El compuesto I-11 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso cloruro de propionilo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8,63 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2H, s), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,35 (1H, s), 5,18 (2H, s), 3,64 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,69 (4H, q, J = 7,5 Hz), 1,32-1,21 (9H, m)
Ejemplo 13
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-dipivaloiloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-12)
El compuesto I-12 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso
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cloruro de pivaloflo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, t, J = 1,5 Hz), 8,56 (1H, s), 8,52 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 7,7 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 1,6 Hz, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,33 (1H, s), 5,19 (2H, s), 3,65 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 14
3-{3-[4-(2,6-dibenzoiloxinicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5-fluorouracilo (Compuesto I-13)
El compuesto I-13 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso cloruro de benzoflo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (5H, d, J = 6,6 Hz), 7,91 (2H, s), 7,77-7,65 (3H, m), 7,56-7,39 (6H, m), 5,18 (2H, s), 3,64 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 15
Sfntesis de 3-{3-[4-(2,6-di-p-clorobenzoiloxiisonicotinoiloxi)-5-cloro-2-piridiloxicarbonil]benzoil}-1-etoximetil-5- fluorouracilo (Compuesto I-14)
El compuesto 1-14 se obtuvo mediante el mismo metodo que aquel usado en el ejemplo 9, excepto que se uso cloruro de p-clorobenzoflo en vez de cloruro de isobutirilo.
RMN 1H (CDCl3, 8 PPM):
8.64 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,18 (4H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,38 (1H, s), 5,18 (2H, s), 3,64 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Ejemplo 1 de ensayo
Accion inhibidora de DPD y accion inhibidora de OPRT in vitro
(a) Preparacion de lfquidos de ensayo (1): el compuesto I-2 de la presente invencion se disolvio hasta una concentracion de 10 mM en acetonitrilo. El producto resultante se diluyo hasta concentraciones de 1 mM, 100 mM, 10 mM, y 1 mM con una disolucion de amortiguador de fosfato de potasio 10 mM (pH 6,0), obteniendo de ese modo los lfquidos 1 de ensayo. Los lfquidos 1 de ensayo obtenidos se anadieron separadamente a la disolucion de la reaccion enzimatica descrita a continuacion para proporcionar concentraciones finales de 200 mM, 20 mM, 2 mM, y 0,2 mM.
(b) Preparacion de lfquidos de ensayo (2): como inhibidor de DPD, se disolvio 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP; gimeracilo) hasta una concentracion de 10 mM en una disolucion de amortiguador de fosfato de potasio 10 mM (pH 6,0). El producto resultante se diluyo hasta concentraciones de 1 mM, 100 mM, 10 mM, y 1 mM, obteniendo de ese modo lfquidos 2 de ensayo. Los lfquidos 2 de ensayo obtenidos se anadieron separadamente a la disolucion de la reaccion enzimatica para proporcionar concentraciones finales de 200 mM, 20 mM, 2 mM, y 0,2 mM.
(c) Preparacion de lfquidos de ensayo (3): Como inhibidor de OPRT, se disolvio acido citracfnico (Citra. A.) hasta una concentracion de 10 mM en disolucion de amortiguador de trishidroxiaminometano-acido clorhfdrico 20 mM (pH 8,0). Despues, el producto resultante se diluyo hasta concentraciones de 1 mM, 100 mM, y 10 mM con una disolucion amortiguadora de fosfato potasico 10 mM, obteniendo de ese modo los lfquidos de ensayo (3). Los lfquidos 3 de ensayo obtenidos se anadieron separadamente a la disolucion de la reaccion enzimatica para proporcionar concentraciones finales de 200 mM, 20 mM, y 2 mM.
(d) Preparacion de disolucion enzimatica: El hfgado de una rata SD de 8 semanas se uso como una fuente de enzima DPD, mientras que las celulas tumorales humanas que se habfan trasplantado en un raton atfmico y que habfan proliferado en el se usaron como una fuente de enzima OPRT. Especfficamente, inmediatamente despues se extrajeron hfgado de rata o celulas tumorales humanas trasplantadas sucesivamente, se les anadio
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una disolucion amortiguadora de tris-acido clorhfdrico 50 mM (pH 8,0) que contiene sacarosa 0,25 M, cloruro de magnesio 5 mM, y ditreitol 1 mM hasta una concentracion de 25% (p/v), y se homogeneizo. Despues, la ultracentrifugacion se llevo a cabo a 105.000 g durante 60 minutos, y el sobrenadante obtenido se uso como una disolucion de enzima DPD o una disolucion de enzima OPRT.
(e) Reaccion enzimatica: Se llevo a cabo una reaccion enzimatica con DPD segun el metodo de de Tatsumi et al. (Gann, 78: 748-755 (1987)) usando como sustrato 5-FU marcado con tritio. Se llevo a cabo una reaccion enzimatica con OPRT segun el metodo de Shirasaka et al. (Cancer Res., 53: 4004-4009 (1993)) usando como sustrato 5-FU marcado con tritio. Despues, se midio la actividad de un grupo de control (sin compuesto de ensayo) y de grupos de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibicion del compuesto de ensayo con respecto a DPD u OPRT se calculo usando la siguiente formula: [1 - (la actividad enzimatica con el compuesto de ensayo/la actividad enzimatica del grupo de control)] x 100 (%). Las tablas 1 y 2 muestran los resultados.
Tabla 1
Actividad inhibidora de DPD
Actividad inhibidora de OPRT
Farmaco
Conc. (mM) Actividad (nmol/ml/min) Inhibicion (%) Farmaco Conc. (mM) Actividad (nmol/ml/min) Inhibicion (%)
Control
- 1,009 - Control - 0,376 -
CDHP
200 0,106 89,5 Citra. A. 200 0,075 80,0
20 0,074 92,7 20 0,173 54,0
2 0,195 80,7 2 0,301 20,0
0,2 0,597 40,8 0,2 0,379 0,0
Compuesto I-2
200 0,100 90,0 Compuesto I-2 200 0,069 81,6
20
0,075 92,6 20 0,168 55,3
2 0,157 84,4 2 0,280 25,5
0,2 0,613 39,2 0,2 0,375 0,0
Tabla 2
Inhibicion de DPD (%)
Inhibicion de OPRT (%)
Farmaco
0,2 mM 2 mM Farmaco 0,2 mM 2 mM
CDHP
44,8 85,1 Citra. A. 31,9 75,1
Compuesto I-10
43,9 77,2 Compuesto I-10 27,8 76,4
Compuesto I-9
45,7 74,6 Compuesto I-9 41,2 75,9
(f) Resultados del ensayo: Los compuestos I-2, I-9 y I-10 de la presente invencion inhibieron la actividad de DPD y la actividad de OPRT inducida sobre 5-FU como sustrato en el sistema de reaccion enzimatica in vitro. La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invencion fue casi igual a la de gimeracilo o de acido citracfnico, que sirvio como el control. Aunque el gimeracilo y el acido citracfnico no tienen actividad antitumoral, si tienen actividad inhibidora de DPD o actividad inhibidora de OPRT. Esto confirmo que los agentes antitumorales de la presente invencion tienen actividad inhibidora de DPD elevada y actividad inhibidora de OPRT elevada.
Ejemplo 2 de ensayo
Efecto inhibidor del compuesto I-2 sobre la activacion de 5-FU (fosforilacion) en celulas cancerosas
(a) Preparacion 1 de lfquidos de ensayo: El compuesto I-2 o I-10 de la presente invencion se disolvio hasta una concentracion de 1 mM en disolucion salina fisiologica frfa. El producto resultante se diluyo adicionalmente 10 veces con disolucion salina fisiologica, produciendo una disolucion 100 mM.
(b) Preparacion 2 de lfquidos de ensayo: Como inhibidor de OPRT, que inhibe la fosforilacion de 5-FU, se disolvio acido citracfnico (Citra. A.) hasta una concentracion de 1 mM en disolucion salina fisiologica frfa, y se diluyo adicionalmente 10 veces con disolucion salina fisiologica, produciendo una disolucion 100 mM.
(c) Preparacion de suspension de celulas cancerosas: Celulas de sarcoma 180 de tipo ascftico se trasplantaron de forma preliminar intraperitonealmente en un raton ICR, y proliferaron en el para uso en el ensayo como celulas brutas (intactas). Las celulas que proliferaron se aislaron y despues se lavaron con disolucion salina fisiologica. Los peletes celulares se recogieron, se suspendieron a 1,25 x 107 celulas/ml en medio de Hank, y se usaron inmediatamente en el ensayo.
(d) Experimento sobre la inhibicion de la fosforilacion intracelular de 5-FU: Se anadieron 0,1 ml de cada lfquido
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de ensayo y 0,1 ml de una disolucion de 5-FU 10 mM a 0,8 ml de celulas de sarcoma 180 en hielo, y se incubo a 37°C durante 30 minutos. Inmediatamente despues de terminar la reaccion, se anadieron 4 ml de una disolucion de Hank frfa a la disolucion de la reaccion, y las celulas se lavaron y se separaron mediante centrifugacion. Despues de que este procedimiento se repitio dos veces, se anadieron al pelete celular 2 ml de una disolucion frfa de acido tricloroacetico (TCA) al 5% para destruir las celulas, y se extrajo el 5-FU y sus metabolitos nucleotfdicos. Subsiguientemente, una porcion del extracto de acido nucleico se aplico a una placa de gel de sflice 60F254 y se desarrollo con un lfquido mixto que comprende cloroformo-metanol-acido acetico (17.3:1) para asilar el resto nucleotfdico. Se midio su radioactividad, y se midio la concentracion de la fosforilacion de 5-FU. En las condiciones descritas anteriormente, se calculo el porcentaje de inhibicion de los lfquidos 1 y 2 de ensayo sobre la fosforilacion de 5-FU con respecto a un grupo de control (sin ningun lfquido de ensayo). La tabla 3 muestra los resultados.
Tabla 3
Farmaco
Conc. (mm) F-nucleotidos (pmol/1 x 107celulas) % de inhibicion
Control
0 60,93 -
Compuesto I-2
10 47,26 22,4
100 28,88 52,6
CTA
10 55,78 8,5
100 51,72 15,1
Control
0 63,32 -
Compuesto I-10
10 40,71 35,7
100 27,62 56,4
CTA
10 62,19 1,8
100 60,13 5,1
CTA: Acido citrazfnico
(e) Resultados del ensayo: Los compuestos I-2 y I-10 de la presente invencion inhibieron, de una manera dependiente de la concentracion, la fosforilacion intracelular de 5-FU durante la reaccion durante 30 minutos; a una concentracion de 10 pMI, el porcentaje de inhibicion fue alrededor de 20 a 30%, y a una concentracion de 100 mM, el porcentaje de inhibicion fue 50 a 60%. Por el contrario, el acido citracfnico, que sirvio como control, no mostro casi ninguna inhibicion sobre la fosforilacion intracelular de 5-FU a lo largo de la reaccion durante 30 minutos; incluso a una concentracion de 100 mM, el porcentaje de inhibicion fue solamente 5 a 15%. Los resultados anteriores confirman que los compuestos de la presente invencion, tras ser captados por las celulas, inhiben la fosforilacion de 5-FU inducida por OPRT, de una manera dependiente de la dosis.
Ejemplo 3 de ensayo
Efectos antitumorales y efectos secundarios en raton trasplantado con celulas tumorales humanas
(a) Preparacion 1 de lfquidos de ensayo: El compuesto I-2 de la presente invencion se suspendio a una concentracion de 1,5, 2,25 o 3,0 mg/ml en una disolucion de hidroxipropilmetilcelulosa (en adelante denominada simplemente “HPMC”) al 0,5% (p/v), y se agito con un agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Despues, se llevo a cabo el tratamiento ultrasonico con enfriamiento con hielo durante alrededor de 5 minutos, obteniendo de ese modo un lfquido farmaceutico del compuesto I-2 para ser usado a una dosis de 15 mg/kg/dfa, 22,5 mg/kg/dfa, o 30 mg/kg/dfa.
(b) Preparacion 2 de lfquidos de ensayo: El compuesto I-10 de la presente invencion se suspendio a una concentracion de 2,57, 3,42, o 42,8 mg/ml en una disolucion de HPMC al 0,5% (p/v), y se agito con un agitador a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos. Despues, se llevo a cabo el tratamiento ultrasonico con enfriamiento con hielo durante aproximadamente 5 minutos, obteniendo de ese modo un lfquido farmaceutico del compuesto I-10 para ser usado a una dosis de 25,7 mg/kg/dfa, 34,2 mg/kg/dfa, o 42,8 mg/kg/dfa.
(c) Preparacion 3 de lfquidos de ensayo: Entre los compuestos de la presente invencion, una sustancia de ensayo (Compuesto 8a) que no contiene un resto de acido citracfnico se suspendio a una concentracion de 1,15, 1,73, o 2,3 mg/ml en una disolucion de HPMC al 0,5% (p/v), y se agito con un agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Despues, se llevo a cabo el tratamiento ultrasonico con enfriamiento con hielo durante aproximadamente 5 minutos, obteniendo de ese modo un lfquido farmaceutico del compuesto 8a para ser usado a una dosis de 11,5 mg/kg/dfa, 17,3 mg/kg/dfa, o 23 mg/kg/dfa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(d) Preparacion 4 de liquidos de ensayo: S-1 (patente n° 2614164), que es un agente de combinacion que comprende tegafur-gimeracilo-oteracilo potasico en una relacion molar de 1:0,4:1, se suspendio en una disolucion de HPMC al 0,5% (p/v) de manera que la cantidad de tegafur fue 0,5, 0,75, o 1,0 mg/ml. El producto resultante se agito con un agitador a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos. Despues, se llevo a cabo el tratamiento ultrasonico con enfriamiento con hielo durante aproximadamente 5 minutos, obteniendo de ese modo un lfquido farmaceutico de S-1 para ser usado a una dosis de 5,0 mg/kg/dfa, 7,5 mg/kg/dfa, o 10 mg/kg/dfa.
(e) Preparacion 5 de liquidos de ensayo: La sustancia de ensayo BOF-A2 se suspendio a una concentracion de 1,4, 2,1, o 2,8 mg/ml en una disolucion de HPMC al 0,5% (p/v), y se agito con un agitador a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Despues, se llevo a cabo el tratamiento ultrasonico con enfriamiento con hielo durante aproximadamente 5 minutos, obteniendo de ese modo un lfquido farmaceutico de BOF-A2 para ser usado a una dosis de 14 mg/kg/dfa, 21 mg/kg/dfa, o 28 mg/kg/dfa.
(f) Experimento: La cepa de cancer gastrico humano (SC-2) se trasplanto subcutaneamente en la espalda de un raton BALB/cA-nu, y prolifero de forma preliminar en el. La cepa que prolifero se extrajo, se corto en trozos cuadrados de alrededor de 2 mm con unas tijeras en disolucion salina fisiologica, y se inoculo subcutaneamente en la region axilar derecha de ratones de la misma raza, de 5 a 6 semanas, usando una aguja de trasplante. Los ratones resultantes se criaron para la adaptacion al menos durante 1 a 2 semanas, y se dividieron en un grupo de control y grupos de farmacos de ensayo a tres dosis diferentes (3 grupos para el compuesto I-2; 3 grupos para el compuesto I-10; 3 grupos para el compuesto 8a; 3 grupos para S-1; y 3 grupos para BOF-A3), de manera que el volumen tumoral medio y la desviacion estandar media (S.D.) fueron tan iguales como fuera posible entre los grupos (5 a 6 ratones por grupo) (dfa 0). Despues, a partir del siguiente dfa, se inicio la administracion de los farmacos. Cada uno de los liquidos de ensayo mostrados en (a) a (e) anteriores se administro oralmente a los ratones en cada uno de los grupos de farmacos de ensayo usando una sonda para administracion oral a una dosis de 0,1 ml por 10 g de peso corporal una vez al dfa durante 14 dfas continuos. De la misma manera que antes, los ratones que poseen cancer en el grupo de control se sometieron a administracion oral de solamente lfquido de HPMC al 0,5% durante 14 dfa continuos.
El volumen tumoral de cada raton en cada grupo antes del inicio del tratamiento, en el dfa 3, dfa 5, dfa 8 (1 semana despues), dfa 11, y dfa 15 (2 semanas despues), es decir, despues de terminar la administracion, se calculo usando la ecuacion 1 a continuacion, y se calculo el volumen tumoral relativo (RTV) respectivo con respecto al volumen tumoral en el momento de inicio del tratamiento. En relacion con el efecto antitumoral, el valor medio de la relacion de la inhibicion (IR; %) de la proliferacion tumoral se calculo a partir del volumen tumoral medio de cada grupo de tratamiento en el dfa 15 (despues de terminar el tratamiento) con respecto al del grupo de control en el dfa 15, usando la ecuacion 2. Ademas, se observo la aparicion de diarrea y muerte a lo largo del perfodo de tratamiento de 15 dfas. El numero de incidentes se muestra en las tablas. Junto con ello, se calculo una relacion de cambio de peso a partir del peso corporal de los ratones en el momento de terminar la administracion de los farmacos con respecto al peso corporal de los ratones en el momento de iniciar la administracion, usando la ecuacion 3. La Tabla 4 muestra los resultados.
Ecuacion 1:
Volumen tumoral (mm3) = (eje mayor) x (eje menor)2 x 1/2 Ecuacion 2:
Relacion de inhibicion de la proliferacion tumoral (IR, %) = [1 - (volumen tumoral medio del grupo de tratamiento)/(volumen tumoral medio del grupo de control)] x 100
Ecuacion 3:
Relacion de cambio de peso medio (%) = [(peso medio en el Dfa 15) - (peso medio en el Dfa 1)]/(peso medio en el dfa 1) x 100
Tabla 4
Farmaco de ensayo
Dosificacion (mg/kg/dfa) Numero (N) Relacion de inhibicion de la proliferacion tumoral (%) Cambio medio de peso (%) Diarrea (N) Muerte (N)
Compuesto I-2
15,0 5 41,1 -1,13 0 0
22,5
5 56,0 -4,18 0 0
30,0 5 67,9 1,76 0 0
5
10
15
20
25
30
Farmaco de ensayo
Dosificacion (mg/kg/dfa) Numero (N) Relacion de inhibicion de la proliferacion tumoral (%) Cambio medio de peso (%) Diarrea (N) Muerte (N)
Compuesto I-10
25,7 6 31,9 7,97 0 0
34,2
6 51,0 -0,05 0 0
42,8 6 57,7 -4,31 0 0
Compuesto 8a
11,5 5 52,8 0,34 0 0
17,3
5 58,1 2,32 0 0
23,0 5 77,7 -18,11 4 1
BOF-A2
14 6 51,0 3,16 0 0
21 6 70,9 -7,48 0 0
28 6 72,4 -20,58 3 1
S-1
5 6 54,0 -0,09 0 0
7,5 6 60,0 -4,08 0 0
10 6 79,4 -1,84 0 0
Resultados del ensayo: Los compuestos I-2 y I-10 de la presente invencion mostraron fuertes efectos antitumorales de una manera dependiente de la dosis. Ademas, no se observo perdida significativa de peso en los ratones, y tampoco se observo diarrea o muerte toxica en los ratones. Esto confirma que los compuestos I-2 y I-10 de la presente invencion muestran un fuerte efecto antitumoral con toxicidad reducida. Por el contrario, con respecto al compuesto 8a, que es igual a los compuestos de la presente invencion pero no contiene acido citracfnico, el efecto antitumoral aumento de una manera dependiente de la dosis en el intervalo de dosificacion utilizado en este ensayo, pero se observo una perdida de peso significativa, diarrea, y muerte en los ratones. BOF-A2 mostro un efecto antitumoral y una toxicidad similares a los del compuesto 8a, que es igual a los compuestos de la presente invencion pero no contiene acido citracfnico. Especfficamente, BOF-A2, a una dosis que muestra un fuerte efecto antitumoral, causo una perdida de peso significativa, diarrea, y muerte toxica en ratones. Similar a los compuestos de la presente invencion, S-1, en el que se anaden gimeracilo (un inhibidor de DPD) y oteracilo potasico (un agente que reduce la toxicidad gastrointestinal) a tegafur (un derivado de 5-FU), mostro un efecto antitumoral de una manera dependiente de la dosis, y no provoco perdida de peso significativa o diarrea en ratones, cuando se administro a dosis menores que 12,5 mg/kg/dfa, que se considera una sobredosis.
Como resulta evidente a partir de lo expuesto anteriormente, los compuestos de la presente invencion presentan un excelente efecto antitumoral y un efecto reduciendo los efectos secundarios. Tales efectos son casi iguales a los de S-1, cuya utilidad es ampliamente reconocida en el campo de agentes antitumorales.
Contrariamente a S-1, que es un farmaco de combinacion que comprende tres agentes, el compuesto de la presente invencion esta en forma de un solo compuesto. Por lo tanto, se espera que las variaciones en la farmacocinetica del metabolito sean pequenas entre los pacientes. Especfficamente, en el caso en el que se use una combinacion de tres agentes, que pretende incrementar el efecto antitumoral de 5-FU a la vez que alivia los efectos secundarios, en particular la toxicidad gastrointestinal, cada componente es absorbido y distribuido generalmente de forma independiente, provocando variaciones en la farmacocinetica entre pacientes. Estas variaciones provocan variaciones en la concentracion de 5-FU, que dan posiblemente como resultado un caso en el que no se puede establecer un equilibrio favorable entre los efectos antitumorales y la toxicidad. Por el contrario, un farmaco en forma de un solo compuesto, que se disena para lograr los objetos mencionados anteriormente, sera absorbido a traves del tejido gastrointestinal, despues de lo cual se activara rapidamente en el cuerpo, y ejercera sus funciones (liberacion de 5-FU a partir de una forma enmascarada, inhibicion de DPD, supresion de trastornos gastrointestinales). Por lo tanto, se supone que la diferencia entre la variacion en la farmacocinetica del metabolismo de los metabolitos activos in vivo entre pacientes es mas pequena que la de un farmaco de combinacion.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Derivado de 5-fluorouracilo representado por la formula (I) a continuacion o sal del mismo:
    imagen1
    en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de un grupo hidroxi, R2 representa un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6-alquilo lineal o ramificado de C1-6 o un grupo tetrahidrofuranilo, X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, e Y representa un atomo de halogeno o un grupo ciano;
    en el que el grupo protector de un grupo hidroxi se selecciona de entre el grupo que consiste en grupos acilo; grupos alcoxicarbonilo lineales o ramificados de C2-7; grupos carbamoflo mono- o disustituidos mediante un grupo alquilo de C1-6; grupos alquilo lineales o ramificados de C1-6 sustituidos o no sustituidos; grupos alquenilo lineales o ramificados de C2-6; grupo bencilo, grupo benzhidrilo o grupo tritilo sustituidos o no sustituidos; grupos protectores de sililo; y restos de aminoacidos;
    en el que los grupos acilo se seleccionan de entre el grupo que consiste en grupos acilo alifatico de C2-6 sustituidos o no sustituidos, grupo benzoflo, grupo a-naftoflo, o grupo p-naftoflo sustituidos o no sustituidos y grupos cicloalquilcarbonilo de C3-6, en el que los sustituyentes de los grupos acilo alifatico de C2-6 sustituidos o el grupo benzoflo, grupo a-naftoflo, o grupo p-naftoflo sustituidos son 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un atomo de halogeno, un grupo nitro, y un grupo carboxi;
    en el que los sustituyentes del grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6 sustituido son 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un atomo de halogeno y un grupo alcoxi lineal o ramificado de
    C1-6;
    en el que los sustituyentes del grupo bencilo, grupo benzhidrilo o grupo tritilo sustituidos son 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un atomo de halogeno, un grupo nitro y un grupo ciano;
    y en el que los grupos protectores de sililo se seleccionan de entre el grupo que consiste en un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo tetraisopropildisiloxilo (TIPDS) y un grupo difenilmetilsililo.
  2. 2. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que el grupo representado por la formula siguiente en la formula (I) es:
    imagen2
    un grupo representado por:
    imagen3
    en el que R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alilo, o un grupo bencilo que esta no sustituido o que esta sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un atomo de halogeno, un grupo nitro y un grupo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    ciano;
    un grupo representado por:
    imagen4
    un grupo representado por:
    imagen5
    en el que R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alilo, o un grupo bencilo que esta no sustituido o que esta sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-6, un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-6, un atomo de halogeno, un grupo nitro y un grupo ciano; o
    un grupo representado por:
    imagen6
  3. 3. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo acilo alifatico, un grupo acilo aromatico, o un grupo acilo alicfclico, R2 representa un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior presenta 1 a 6 atomos de carbono o un grupo tetrahidrofuranilo, X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, e Y representa un atomo de fluor o un atomo de cloro.
  4. 4. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo bencilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloflo, un grupo benzoflo, un grupo p-clorobenzoflo, o ciclopentanocarbonilo, R2 representa un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior presenta 1 a 6 atomos de carbono, X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, e Y representa un atomo de fluor o un atomo de cloro.
  5. 5. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acetilo, R2 representa un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior presenta 1 a 6 atomos de carbono, X representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, e Y representa un atomo de cloro.
  6. 6. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acetilo, R2 representa un grupo alcoximetilo inferior en el que el resto alcoxi inferior presenta 1 a 6 atomos de carbono, X representa un atomo de carbono, e Y representa un atomo de cloro.
  7. 7. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acetilo, R2 representa un grupo etoximetilo, X representa un atomo de carbono, e Y representa un atomo de cloro.
  8. 8. Medicamento que comprende el derivado de 5-fluorouracilo o una sal del mismo segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 7 como un principio activo.
  9. 9. Agente antitumoral que comprende el derivado de 5-fluorouracilo o una sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un principio activo.
    5
  10. 10. Agente antitumoral segun la reivindicacion 9, en el que el agente antitumoral se utiliza para tratar por lo menos un cancer seleccionado de entre el grupo que consiste en canceres de cabeza y cuello, canceres esofagicos, canceres gastricos, canceres colonicos, canceres rectales, canceres hepaticos, canceres de la vesfcula biliar y del conducto biliar, canceres de las vfas biliares, canceres pancreaticos, canceres pulmonares, canceres de mama,
    10 canceres ovaricos, canceres de cuello uterino, canceres endometriales, canceres renales, canceres de vejiga, canceres prostaticos, tumores testiculares, sarcoma de hueso y de tejido blando, leucemia, linfomas malignos, mielomas multiples, canceres de piel, tumores de cerebro, y mesoteliomas.
  11. 11. Derivado de 5-fluorouracilo o sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su 15 utilizacion en el tratamiento de un cancer.
  12. 12. Utilizacion del derivado de 5-fluorouracilo o una sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricacion de un agente antitumoral.
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