WO2018008761A1 - 固形癌治療剤 - Google Patents

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cyanoacrylate
solid cancer
therapeutic agent
compound
cancer
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島田　順一
谷口　孝
島垣　昌明
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Ｙａｎｃｈｅｒｓ株式会社
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    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Definitions

  • the present invention relates to a solid cancer therapeutic agent.
  • the alveoli which is the basic structure of the lung, is wrapped in thin, flat alveolar cells in an air chamber containing air so that oxygen and carbon dioxide can be exchanged in the lungs.
  • the cells that make up the alveoli there are water in the lumen of the alveoli, body fluids such as blood that nourish the cells, lipids in the cell walls of the alveolar cells themselves, and water in the cytoplasm .
  • body fluids such as blood that nourish the cells
  • lipids in the cell walls of the alveolar cells themselves and water in the cytoplasm .
  • a group of cells constituting the alveoli become cancerous and proliferate.
  • Radiotherapy is also performed locally using the action of cell damage using the physical energy of radiation. There is a difference in the device, but it is a local treatment.
  • Radiofrequency ablation is an action of cauterizing cancer cells with heat generated by radio waves, and is a local treatment including what is called thermotherapy that heats to about 43 ° C., which can be performed over a wider range.
  • Tissue cryotherapy is a local treatment that takes heat and freezes cell tissues to die.
  • an object of the present invention is to provide a novel solid cancer therapeutic agent that can cure and solidify cancer cells together with the cell tissue of the solid cancer, and can solidify the cancer cells.
  • a liquid composition containing an ethoxy group-containing compound has infiltrated into a solid cancer cell tissue and hardened by a reaction involving water in the living body.
  • the present inventors have found that solid cancer cells can be killed or growth-suppressed by ethanol liberated at the time and heat generated by an exothermic reaction, thereby completing the present invention.
  • a solid cancer therapeutic agent comprising a liquid composition containing an ethoxy group-containing compound capable of polycondensation in a cell tissue as an active ingredient.
  • the solid cancer therapeutic agent according to (1) wherein the ethoxy group-containing compound is an ethoxy group-containing silicon compound.
  • the solid cancer therapeutic agent according to (2), wherein the ethoxy group-containing silicon compound is an ethoxysilane compound.
  • the solid cancer therapeutic agent according to (3), wherein the ethoxysilane compound is at least one selected from the group consisting of ethyl silicate and its condensate and methyltriethoxysilane and its condensate.
  • the cyanoacrylate monomer is methyl 2-cyanoacrylate, ethyl 2-cyanoacrylate, iso-propyl 2-cyanoacrylate, n-propyl 2-cyanoacrylate, n-butyl 2-cyanoacrylate, iso-butyl 2 -At least one selected from the group consisting of cyanoacrylate, t-butyl 2-cyanoacrylate, hexyl 2-cyanoacrylate, ethoxyethyl 2-cyanoacrylate, octyl 2-cyanoacrylate and bis (alkylene 2-cyanoacrylate) compounds
  • (11) The liquid composition according to any one of (1) to (10), for treatment of solid cancer.
  • (12) A method for treating solid cancer comprising administering the liquid composition described in any of (1) to (10) to cancer tissue of a solid cancer patient.
  • the solid cancer therapeutic agent of the present invention is liquid and can be directly administered to cancer tissue by injection using a thin injection needle, it is minimally invasive and does not excise the tissue. It is small and can be easily applied to elderly people. Moreover, even when a plurality of cancer tissues are generated in one organ, it can be easily handled.
  • the solid cancer therapeutic agent of the present invention comprises a liquid composition containing an ethoxy group-containing compound capable of polycondensation in a cell tissue as an active ingredient.
  • Cell tissue means a biological tissue containing cells. Since water exists in the cell tissue, it infiltrates and hardens the cell tissue by a reaction involving water in the living body.
  • ethanol is generated by hydrolysis of the ethoxy group, and this ethanol is useful for killing or suppressing the growth of cancer cells.
  • the ethoxy group-containing compound examples include various metal ethoxide compounds.
  • the metals include silicon and titanium. , Zirconium, aluminum, bismuth and the like. Of these, silicon and titanium are particularly preferably used, and an ethoxy group-containing silicon compound is particularly preferred. Of these metal ethoxides, transition metal ethoxide can be used as an additive because it can increase the curing rate in vivo, and will be described later.
  • Examples of the ethoxy group-containing silicon compound include many compounds as the ethoxy group-containing silicon compound.
  • Examples of the compound that can be cured and can take a three-dimensional structure include trifunctional silane compounds and 4 Mention may be made of functional silane compounds.
  • organic functional group of the trifunctional silane compound a compound having a substituent having 1 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group, can be applied.
  • a methyl group is preferably used as a substituent that can be easily removed.
  • the compound include a methyltriethoxysilane compound.
  • it is preferably used as an oligomer structure after dehydration condensation.
  • Oligomerization can be prepared by adding an appropriate amount of water to a trifunctional silane compound such as methyltriethoxysilane and sequentially performing partial hydrolysis and dehydration condensation. Partial hydrolysis can be performed at room temperature, but can also be performed under heating to increase the reaction rate.
  • the amount of water used for the partial hydrolysis is not particularly limited, but is usually 0.5 to 2 mol, preferably about 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of the silane compound.
  • the time for the partial hydrolysis reaction is not particularly limited, but it is desirable to continue stirring until the hydrolysis reaction mixture becomes transparent, and is usually about one day and night (12 hours or more).
  • oligomerization by condensation proceeds, and oligomers such as dimers, trimers, and tetramers are produced.
  • alcohol such as ethanol generated during partial hydrolysis from the viewpoint of locally inhibiting cell growth during injection into the tissue.
  • the alcohol can be removed under heating using an evaporator or the like.
  • the evaporator under a reduced pressure of about 60 mmHg, the temperature is usually about 30 ° C. to 70 ° C., and the time is about 10 minutes to 60 minutes.
  • acidic water can be added in order to cause the reaction to rapidly occur during hydrolysis.
  • Tetraethyl silicate is mentioned as a tetrafunctional silane compound.
  • the compound is preferably dehydrated and condensed in advance in the same manner as described above and used as an oligomer structure in order to prevent volatilization after in vivo injection and diffusion.
  • Oligomerization of the compound can be obtained by the same method as that of the trifunctional silane compound, and by selecting the conditions, it is possible to take structures of oligomeric compounds having various degrees of condensation such as dimer, trimer, and tetramer. is there.
  • the trifunctional silane compound and the tetrafunctional silane compound can be used alone or in combination of two or more. Further, for the purpose of controlling the curing rate, a trifunctional silane compound and a tetrafunctional silane compound can be mixed and used.
  • the composition used in the present invention preferably further contains a cyanoacrylate monomer.
  • the cyanoacrylate monomer functions as an organic component that controls the reaction rate, and generates heat up to about 50 ° C. during polymerization, so that this heat can kill or suppress growth of cancer cells.
  • Cyanoacrylate compounds are used for closing the skin during surgery and joining the skin during surgery, but they react with moisture on the skin surface and have a characteristic of becoming a resin after raising the temperature to around 50 ° C. It can be said that it is a preferred component in the sense of causing an exothermic reaction.
  • cyanoacrylates Many compounds have already been developed and marketed as cyanoacrylates.
  • Specific examples of the monofunctional cyanoacrylate compound include methyl 2-cyanoacrylate, ethyl 2-cyanoacrylate, iso-propyl 2-cyanoacrylate, n-propyl 2-cyanoacrylate, n-butyl 2-cyanoacrylate, and iso-butyl. Examples include 2-cyanoacrylate, t-butyl 2-cyanoacrylate, hexyl 2-cyanoacrylate, ethoxyethyl 2-cyanoacrylate, and octyl 2-cyanoacrylate.
  • a bis (alkylene 2-cyanoacrylate) compound can be used alone to form a three-dimensional crosslinked structure.
  • the compound include bis (methylene 2-cyanoacrylate) and bis (butylene 2-cyanoacrylate).
  • the cyanoacrylate compound alone can be used as a solid cancer therapeutic agent without using the ethoxy group-containing compound. is there.
  • cyanoacrylate compounds can be used not only as one kind but also as a mixture of two or more kinds. Moreover, in order to adjust the viscosity of these cyanoacrylate compounds, those added with various thickeners are also preferably used.
  • acrylic compounds such as polymethyl methacrylate, cellulose compounds, and silicone compounds such as polydimethylsiloxane can be used.
  • the addition amount of the thickener may be an amount that achieves a preferable viscosity described later, and is usually 30% by weight or less.
  • the viscosity of the cyanoacrylate compound can be appropriately determined depending on the type and composition ratio of the ethoxy group-containing compound used together.
  • an ethoxylated transition metal compound can be used as an ethoxide compound for the purpose of rapidly curing after injection into a cell tissue and enabling ethanol release.
  • the curing reaction takes place more quickly and it becomes possible to inject the composition confined to the cancer tissue.
  • examples of the titanium compound whose reactivity can be controlled include a titanium ethoxide compound that reacts with water in the living body and can release ethanol.
  • a titanium ethoxide compound that reacts with water in the living body and can release ethanol.
  • tetrafunctional titanium tetraethoxide is preferable.
  • the titanium ethoxide compound is also preferably used after partially condensing and oligomerizing in the same manner as the above ethoxy group-containing silicon compound.
  • composition used in the present invention is a liquid and is used in a solvent-free system.
  • the ethoxy group-containing compound is oligomerized in advance, the water generated at that time can be used as hydrolysis water as it is.
  • the composition ratio of each component in the composition of the present invention can be appropriately determined depending on the site to be injected and the like.
  • the ethoxy group-containing silicon compound and / or its condensate is 1 per 100 parts by weight of the cyanoacrylate compound. It is preferable that the amount of the titanium compound and / or the condensate thereof is 0.01 to 10 parts by weight.
  • the concentration of the ethoxy group-containing silicon compound in the composition is usually about 5% to 90% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • the viscosity of the composition is preferably adjusted so that it can be injected through a 22 gauge needle with little pain during puncture.
  • the liquid viscosity at the time of injection 1 mPaS to 100 mPaS is used, but 60 ⁇ mPaS or less is more preferable, and 40 mPaS or less is more preferable in order to inject without excessive force during injection. preferable. From the viewpoint of ease of injection and prevention of liquid leakage, 2 mPaS to 30 mPaS is most preferable.
  • the concentration of each component can be selected so that the composition has such a viscosity, and the above-described thickener can be added as necessary.
  • composition used in the present invention contains silicon atoms and titanium atoms, it can be visualized by X-ray CT, MRI or the like, but in order to obtain a clearer image, an X-ray contrast agent or MRI contrast medium is used. An agent can also be added. The amount of contrast agent added is appropriately selected, but is usually about 0.1% to 5% by weight.
  • the solid cancer to be treated with the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, but lung cancer, kidney cancer, stomach cancer and the like are preferable, and lung cancer is particularly preferable.
  • the CT scan is taken with high-resolution CT, and the injection needle is advanced to the cancer tissue (the ground glass shadow portion of the lung cancer, etc.) Inject.
  • cancer tissue the ground glass shadow portion of the lung cancer, etc.
  • outpatient injection sclerosis treatment under MRI imaging will be possible in order to improve the performance of magnetic materials, the performance of magnetic field sensors, and avoid medical radiation exposure.
  • an operation under imaging of an ultrasonic image can be suitably used for insertion of the injection needle.
  • liquid composition used in the present invention When the liquid composition used in the present invention is injected into a cell tissue, hydrolysis of an ethoxy group occurs due to moisture in a living body to generate ethanol, and at the same time, an oligomer is condensed and resinized to be cured.
  • the cancer cells are killed or inhibited by the action of the hardening and the action of ethanol and the thermal effect due to the heat generated during the hardening.
  • the solid cancer therapeutic agent of the present invention or a preferred embodiment thereof has the following excellent characteristics and is effective in the treatment of very early solid cancer.
  • It is a liquid composition that infiltrates and hardens cell tissues by a reaction involving water in the living body.
  • It is an exothermic reaction induced by water in the living body, and has the effect of inhibiting cell growth by infiltrating into the tissue and hardening.
  • the composition promotes the curing reaction not only with the moisture in the cellular tissue in the living body but also with lecithin, it is also expected to have an effect of inhibiting the leakage of the composition from the cellular tissue.
  • the composition contains an ethoxy compound, it has ethanol-releasing properties and has a large cell growth inhibitory effect.
  • Biodegradation containing ethoxysilane compounds is unlikely to occur, and the effect of inhibiting cell growth lasts for a long time.
  • the organic component for controlling the reaction rate is a cyanoacrylate monomer, the reaction caused by water in the living body is an exothermic reaction, and has the effect of inhibiting cell growth by infiltrating into the tissue and hardening. large.
  • Example 1 Trimethylsiloxysilicic acid (trade name MQ-1600, manufactured by Toray Dow Corning), 3-aminopropyltriethoxysilane (trade name Z-6011, manufactured by Toray Dow Corning), hydroxyl-terminated polydimethylsiloxane (trade name) PMX-0156 (manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.) mixed with 5: 3: 2 on a weight basis and Iomeprol (Iomeprol, nonionic X-ray contrast agent) are mixed, and the cured state at room temperature is confirmed As a result, it was confirmed that syringe passage for tissue injection and gelation at several minutes level were confirmed. It was also confirmed that the visualization by X-ray CT was clearly visible by mixing about 5 wt% of iomeprol.
  • Example 2 Preparation of Ethoxylated Compound-Containing Composition An approximately equimolar amount of water was added and mixed with 1 mol of methyltriethoxysilane, and a hydrolyzate was prepared by stirring until the mixed solution became transparent. Thereafter, ethanol in the produced hydrolyzate was removed by heating with an evaporator under reduced pressure (50 ° C., 30 minutes) to obtain an oligomer compound (1) of methyltriethoxysilane.
  • Rat injection test 0.03 mL of the liquid composition prepared in (2) was injected into the rat lung with a 29G needle. It was confirmed that the resin injected with the CT imaging device and MRI imaging device was cured, cured and immobilized, and did not leak out of the injection site.
  • the photograph by the micro CT for research at this time is shown in FIG.
  • the injected composition (B) is observed in the structure of the cells (A) constituting the alveoli.
  • Example 5 Preparation of liquid A: 2.4 parts of the oligomeric compound (1) obtained from methyltriethoxysilane prepared in Example 1 as an ethoxylated silicone resin, 2.4 parts of a commercially available ethylsilicate oligomer compound and 0.1 part of titanium tetraethoxide were added. A solution was obtained. B liquid: The commercially available PMMA type
  • the resulting composition is stable at room temperature for 2 hours, stable enough to be injected into the affected area with an injection needle, and has the property of infiltrating and hardening the cellular tissue in a reaction involving water in the living body. It was.
  • Example 6 For the purpose of evaluating in vitro the curing characteristics of the obtained composition, it was found that when 0.075 parts by weight of lecithin was added to 1 part by weight of the composition described in Example 5 and mixed, the composition immediately gelled. It was confirmed that the curing reaction proceeded at a very high reaction rate.
  • the lung tissue after the solid cancer therapeutic agent of the present invention was injected into the rat lung was taken out in the same manner as described above, and hematoxylin eosin (HE) staining was performed.
  • the results are shown in FIG. 2 (magnification 400 times). It can be seen that the composition is resinized and the alveolar epithelial cells around the resin are necrotic.
  • the solid cancer therapeutic agent of the present invention is capable of curing the solid cancer cell tissues together to kill or suppress the growth of cancer cells, and is useful as a solid cancer therapeutic agent in the medical field. .
  • the conventional treatment method could not dispel the concern that cancer cells get into the bloodstream and metastasize, but the solid cancer therapeutic agent of the present invention immediately encloses the cancer cells, thus greatly reducing the risk of metastasis. Can do.

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Abstract

要約　固形癌の細胞組織ごと硬化させて癌細胞を死滅又は増殖抑制し、固めてしまうことが可能な、新規な固形癌治療剤が開示されている。固形癌治療剤は、細胞組織内で重縮合可能なエトキシ基含有化合物を有効成分として含有する液体組成物から成る。固形癌治療剤は、肺癌のような固形癌の細胞組織ごと硬化させて癌細胞を死滅又は増殖抑制し、固めてしまうことが可能なものである。従来の治療法では、癌細胞が血流に乗り転移する懸念を払拭できなかったが、この固形癌治療剤は瞬時に癌細胞を囲い込んでしまうため、転移の危険を大幅に減らすことができる。

Description

固形癌治療剤
　本願発明は、固形癌治療剤に関する。
　近年のコンピュータ技術の進化により、CTスキャナーでは16列スキャンはありふれたものとなり、2012年秋の胸部外科学会では320列のCTスキャンによる肺病変の3次元的検討も報告されていた。今後、さらなる指数関数的な放射線画像診断性能の向上が続いており、基本的に「空気」という放射線透過性の極めてよい、つまり黒で表現される器質「空気」を多く含有する「肺」という臓器は極めて高い画像描出のS/N比をもっており、微小病変が描出されやすい。このことから、微小なすりガラス陰影の肺がんが発見できるようになってきた。現在よりも、格段の診断性能があがったときには、肺胞細胞の大きさレベルで、「7個分が肺癌に変化している」と診断される時代が来るかもしれない。人工知能の搭載診断装置の開発もすすめば、さらに病変発見率の上昇も予見され、すりガラス陰影の肺がんの病変が発見される頻度は、世界的に加速度的に上昇し、さらに患者数が増加する事が予想される。
　肺の基本構造である肺胞は、肺での酸素と二酸化炭素のガス交換ができるように、空気をふくむ空気の部屋を薄く平たい肺胞細胞が包んでいる。肺胞を構成する細胞群の周辺には、肺胞の内腔の水や細胞を栄養する血液などの体液の水分、さらに肺胞細胞自身の細胞壁の脂質や細胞質の水分などが存在している。肺癌の初期の肺胞上皮癌は、この肺胞を構成する細胞群が癌になり、増殖をきたすものである。
　肺癌の外科治療は、物理的に対象を摘除する作用を用いて、癌に対する局所治療の立場をとる。肺葉切除術、区域切除術、部分切除術と摘出範囲や解剖学的な手技の違いはあるものの根底は局所治療である。放射線治療も放射線の物理エネルギーを用いた細胞障害の作用を用いて局所治療をおこなう。装置の違いはあるが、局所治療である。ラジオ波焼灼術はラジオ波により生成せしめた熱で癌細胞を焼灼するという作用であり、より広範囲に施術できる４３℃程度に加熱する温熱療法と呼ばれるものも含め局所治療である。組織凍結治療術は、熱を奪い細胞組織を凍らせて死滅しようとする局所治療である。
　このように癌に対する局所治療法も技術の進歩により革新してきているが、いずれも局所の物理作用を用いて癌細胞組織への障害を意図したものである。
１）肝細胞癌合併食道静脈瘤に対する予防的硬化療法の臨床評価日消誌　92（１）　４７－５５、１９９５ ２）下肢静脈瘤硬化療法-液状硬化療法からフォーム硬化療法へ、THE　JOURNAL of JAPANESE COLLEGE of ANGIOLOGY Vol。 49、 2009
　診断精度の向上と高齢化にともなう悪性新生物の患者の増加により、微小な肺がん病変が急増しつつある。高齢者には、手術に対しての耐術能が低く、定型的な手術が安全にできないこともある。病変が微小で多発している場合には、すべてを手術で切除することはできない。複数種類のがんを併発するなど、病気が同時並行的に存在しており、すべてを根治的に治療することはできない。放射線治療では、治療照射線量総量に上限がある。
　上記事情に鑑み、本願発明の目的は、固形癌の細胞組織ごと硬化させて癌細胞を死滅又は増殖抑制し、固めてしまうことが可能な、新規な固形癌治療剤を提供することである。
　本願発明者は、鋭意研究の結果、エトキシ基含有化合物を含む液体組成物が、固形癌細胞組織に浸潤し、生体内の水が関与した反応で硬化し、この硬化物、及びこの硬化反応の際に遊離するエタノールと発熱反応による熱により固形癌細胞を死滅又は増殖抑制させることが可能であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のものを提供する。
(1)　細胞組織内で重縮合可能なエトキシ基含有化合物を有効成分として含有する液体組成物から成る固形癌治療剤。
(2)　前記エトキシ基含有化合物が、エトキシ基含有ケイ素化合物である(1)記載の固形癌治療剤。
(3)　前記エトキシ基含有ケイ素化合物が、エトキシシラン化合物である(2)記載の固形癌治療剤。
(4)　前記エトキシシラン化合物が、エチルシリケート及びその縮合物並びにメチルトリエトキシシラン及びその縮合物から成る群より選ばれる少なくとも１種である(3)記載の固形癌治療剤。
(5)　シアノアクリレート系モノマーをさらに含む(1)～(4)記載の固形癌治療剤。
(6)　前記シアノアクリレート系モノマーが、メチル２－シアノアクリレート、エチル２－シアノアクリレート、iso-プロピル２－シアノアクリレート、n-プロピル２－シアノアクリレート、n-ブチル２－シアノアクリレート、iso-ブチル２－シアノアクリレート、t-ブチル２－シアノアクリレート、ヘキシル２－シアノアクリレート、エトキシエチル２－シアノアクリレート、オクチル２－シアノアクリレート及びビス（アルキレン２－シアノアクリレート）化合物から成る群より選ばれる少なくとも１種である(5)記載の固形癌治療剤。
(7)　遷移金属エトキシドをさらに含む(1)～(6)のいずれかに記載の固形癌治療剤。
(8)　前記遷移金属エトキシドがチタンエトキシドである(7)記載の固形癌治療剤。
(9)　Ｘ線造影剤又はMRI造影剤をさらに含む(1)～(8)のいずれかに記載の固形癌治療剤。
(10)　前記固形癌が肺癌である(1)～(9)のいずれかに記載の固形癌治療剤。
(11)　固形癌治療用の、(1)～(10)のいずれかに記載された液体組成物。
(12)　(1)～(10)のいずれかに記載された液体組成物を、固形癌患者の癌組織に投与することを含む、固形癌の治療方法。
　本発明により、固形癌細胞を、部位特異的に死滅又は増殖抑制させることができる新規な固形癌治療剤が提供された。本発明の固形癌治療剤は、液体であり、細い注射針を用いる注射により癌組織に直接投与することができるので、低侵襲性であり、組織を切除することもないので、患者の負担は小さく、高齢者にも容易に適用可能である。また、１つの臓器に複数の癌組織が発生している場合にも、容易に対応可能である。
本発明の固形癌治療剤をラット肺に注入した際の研究用マイクロＣＴ写真である。肺胞を構成する細胞群の構造（A)の中に、硬化した組成物(B)を認める。 本発明の固形癌治療剤をラット肺に注入した後の肺組織をヘマトキシリンエオシン(HE)染色した標本の顕微鏡写真である（倍率400倍）。
　上記の通り、本発明の固形癌治療剤は、細胞組織内で重縮合可能なエトキシ基含有化合物を有効成分として含有する液体組成物から成る。「細胞組織」は、細胞を含む生体組織を意味する。細胞組織には水が存在するので、生体内の水が関与した反応で細胞組織に浸潤し硬化する。また、細胞組織において重縮合が起きる際に、エトキシ基の加水分解によりエタノールが発生し、このエタノールが癌細胞を死滅又は増殖抑制させるのに役立つ。
　エトキシ基含有化合物としては、各種金属エトキシド化合物を挙げることができるが、生体内に注入することを考えると金属イオンが有害なものの使用は避けねばならず、その観点からは金属としてはケイ素、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、ビスマスなどを挙げることができる。中でも、特にケイ素、チタンが好ましく用いられ、特にエトキシ基含有ケイ素化合物が好ましい。なお、これらの金属エトキシドのうち、遷移金属エトキシドについては、生体内での硬化速度を高めることができるので、添加剤として用いることもでき、これについては後述する。
　エトキシ基含有ケイ素化合物としては、エトキシ基を含むケイ素化合物としては、多くの化合物を挙げることができるが、硬化可能であり、且つ三次元化構造を取り得る化合物として、３官能性シラン化合物及び４官能性シラン化合物を挙げることができる。
　３官能性シラン化合物の有機官能基としては、炭素数が１から１０の置換基、好ましくはアルキル基、を有する化合物が適用できるが、中でも生体に対する弊害を少なくするため、及び３次元架橋構造を取り易い置換基としてメチル基が好ましく用いられる。
　具体的な化合物としては、メチルトリエトキシシラン化合物を挙げることができるが、生体内注入後の揮散防止、及び拡散防止のためには予め脱水縮合させてオリゴマー構造として用いることが好ましい。
　オリゴマー化は、メチルトリエトキシシランなどの３官能性シラン化合物に適当量の水を添加し、部分加水分解と脱水縮合を逐次行わせることにより調製可能である。部分加水分解は、室温で行うことができるが、反応速度を高めるために加熱下において行うこともできる。部分加水分解に用いる水の量は、特に限定されないが、通常、シラン化合物１モルに対して0.5～２モル、好ましくは、0.8～1.2モル程度である。部分加水分解反応の時間は、特に限定されないが、加水分解反応混合液が透明になるまで撹拌を続けることが望ましく、通常、一昼夜（12時間以上）程度である。部分加水分解と同時に縮合によるオリゴマー化も進行し、ダイマー、トリマー、テトラマー等のオリゴマーが生成する。部分加水分解時に生成するエタノール等のアルコールは、組織への注入時に局所的に細胞成長を抑止するとの観点から除去しておくことが好ましい。アルコールの除去は、エバポレーター等を用いて加熱下で行うことがでる。エバポレーターの条件としては、60mmHg程度の減圧下、温度が通常３０℃～７０℃程度、時間が10分～60分程度である。また、加水分解に際しては反応を速やかに行わせるために、酸性水を添加することも可能である。
　４官能性シラン化合物としては、テトラエチルシリケートが挙げられる。該化合物もメチルトリエトキシシランなどの３官能性シラン化合物と同様、生体内注入後の揮散防止、及び拡散防止のために上記と同様に予め脱水縮合させてオリゴマー構造として用いることが好ましい。
　該化合物におけるオリゴマー化も３官能性シラン化合物と同様の手法で得ることが可能であり、条件を選ぶことでダイマー、トリマー、テトラマーなどいろいろの縮合度のオリゴマー化合物の構造を取らすことが可能である。
　３官能性シラン化合物と４官能性シラン化合物はそれぞれ単独でも使用可能であるが、２種以上を組み合わせて用いることもできる。また、硬化速度を制御する目的から、３官能性シラン化合物と４官能性シラン化合物を混合して用いることもできる。
　本発明で用いる組成物は、シアノアクリレート系モノマーをさらに含むことが好ましい。シアノアクリレート系モノマーは、反応速度を制御する有機成分として機能し、また、重合時に５０℃程度まで発熱するので、この熱により癌細胞を死滅又は増殖抑制することができる。シアノアクリレート化合物は手術のときの皮膚の閉鎖や手術時の皮膚の接合時に用いられるが、皮膚表面の水分と反応し、50℃くらいまで温度上昇をしたのちに、樹脂化する特性を持っており、発熱反応するという意味で好ましい成分と言える。
　シアノアクリレートとしては、すでに多くの化合物が開発され、市販もされている。単官能シアノアクリレート化合物の具体例としては、メチル２－シアノアクリレート、エチル２－シアノアクリレート、iso-プロピル２－シアノアクリレート、n-プロピル２－シアノアクリレート、n-ブチル２－シアノアクリレート、iso-ブチル２－シアノアクリレート、t-ブチル２－シアノアクリレート、ヘキシル２－シアノアクリレート、エトキシエチル２－シアノアクリレート、オクチル２－シアノアクリレートなどが挙げられる。
　さらには、これらの２官能性化合物として、ビス（アルキレン２－シアノアクリレート）化合物を用いることで単独で３次元架橋構造とすることも可能である。具体的化合物としては、ビス（メチレン２－シアノアクリレート）、ビス（ブチレン２－シアノアクリレート）などが挙げられる。なお、このような、単独で３次元架橋構造とすることが可能なシアノアクリレート化合物を用いれば、上記したエトキシ基含有化合物を用いなくても、シアノアクリレート化合物単独でも固形癌治療薬として利用可能である。
　これらシアノアクリレート化合物は一種のみならず、二種以上の混合物として使用することも可能である。また、これらシアノアクリレート化合物の粘度を調節するために、各種増粘剤を添加したものも好ましく用いられる。
　増粘剤としてはポリメチルメタクリレートなどのアクリル系化合物、セルロース系化合物、ポリジメチルシロキサン等のシリコーン化合物を用いることができる。増粘剤の添加量は、後述する好ましい粘度が達成される量であればよく、通常、３０重量％以下である。
　シアノアクリレート化合物の粘度は、併用するエトキシ基含有化合物の種類、組成比などによって適宜決定することができる。
　本発明で用いる組成物中には細胞組織に注入後、速やかに硬化させることを目的として、且つエタノール放出を可能とするエトキシド化合物としてはエトキシ化遷移金属化合物を用いることができる。エトキシ化遷移金属化合物を添加することにより、硬化反応がより速やかに起き、癌組織により局限して組成物を注入することが可能になる。
　かかるエトキシ化遷移金属化合物としては、単に反応性を制御し得るのみでは不十分であり、生体内に注入することを考えると有害な金属イオンの使用は避けるべきであり、その観点からはチタン化合物が好ましい。
　また、反応性の制御可能なチタン化合物としては、生体内の水と反応し、且つエタノール放出が可能なチタンエトキシド化合物を挙げることができる。チタンエトキシド化合物としては、４官能のチタンテトラエトキシドが好ましい。
　チタンエトキシド化合物は、上記したエトキシ基含有ケイ素化合物と同様、あらかじめ一部縮合してオリゴマー化させて用いることも好ましい。
　本発明に用いられる組成物は、液体であり、無溶媒系で用いられる。なお、エトキシ基含有化合物を予めオリゴマー化して用いる場合には、その際に生成する水をそのまま加水分解水として用いることができる。
　本発明組成物における各成分の組成比は注入される部位などによって適宜決定することができるが、通常はシアノアクリレート化合物100重量部に対して、エトキシ基含有ケイ素化合物および／またはその縮合物が1重量部から1000重量部、さらにチタン化合物および／またはその縮合物が0.01重量部から10重量部であることが好ましい。また、組成物中のエトキシ基含有ケイ素化合物の濃度は、組成物の全重量に対し、通常、５重量％～９０重量％程度である。
　また、組成物の粘度は、穿刺時の疼痛の少ない２２ゲージ針を通して、注入できるよう粘度を調製することが好ましい。具体的には注入時の液粘度としては、1mPaSから100 mPaSが用いられるが、注入時にあまり余計な力を入れずに注入を行うためには60 mPaS以下が好ましく、更には40 mPaS以下がより好ましい。注入のしやすさと液の漏出防止の観点からは、2mPaSから30mPaSが最も好ましい。組成物が、このような粘度を有するように各成分の濃度を選択することができ、必要に応じて、上記した増粘剤を添加することもできる。
　本発明で用いる組成物には、ケイ素原子やチタン原子が含まれるため、X線CTや、MRI等による可視化が可能であるが、より鮮明な像を得るために、Ｘ線造影剤又はMRI造影剤を添加することもできる。造影剤の添加量は、適宜選択されるが、通常、0.1重量％～５重量％程度である。
　本発明の治療剤により治療される固形癌としては、特に限定されないが、肺癌、腎臓癌、胃癌等が好ましく、特に、肺癌が好ましい。
　本発明の固形癌治療剤を適用して固形癌を治療する際には、高解像度CTで　CT撮影をしながら、注射針を癌組織（肺癌のすりガラス陰影部分等）に進めて、組成物液を注入する。将来的には、磁性体の性能向上と磁場センサの性能向上と医療者の放射線被ばくの忌避のため、MRI撮影下での外来での注入硬化治療が可能になると考えられる。また、注射針の挿入については、超音波画像撮影下での操作も好適に用いることができる。
　本発明で用いる液体組成物を細胞組織に注入すると、生体内の水分によりエトキシ基の加水分解が起きてエタノールが生成し、同時にオリゴマーが縮合して樹脂化されて硬化する。この硬化とエタノールの作用及び硬化時の発熱による温熱効果により、癌細胞が死滅又は増殖抑制される。
　本発明の固形癌治療剤又はその好ましい実施形態は、以下のような優れた特徴を有し、超早期の固形癌の治療に有効である。
(1)　生体内の水が関与した反応で細胞組織に浸潤し硬化する液体組成物である。
(2)　生体内の水により惹起された発熱反応で、細胞組織に浸潤し硬化することで細胞成長抑止効果がある。
(3)　組成物は生体内の細胞組織中の水分のみならず、レシチンの関与で硬化反応が促進されることから、細胞組織から組成物の漏れ抑止効果も期待される。
(4)　組成物はエトキシ化合物を含むことからエタノール放出特性を有し、細胞成長抑止効果が大きい。
(5)　エトキシシラン化合物を含む生体内分解が起こりにくく、長期にわたって細胞成長抑止効果が持続する。
(6)　チタン系触媒を含むことからエタノール放出特性に加えて、硬化速度を制御可能であり、医師による治療が実施しやすい。
(7)　反応速度を制御するための有機成分を添加したことで、患部細胞外への漏出が無い。
(8)　反応速度を制御するための有機成分がシアノアクリレート系モノマーであるため、生体内の水により惹起された反応が発熱反応であり、細胞組織に浸潤し硬化することで細胞成長抑止効果が大きい。
(9)　組織内の空隙などに浸潤し、生体内の細胞組織中の水分と反応し生体内の体温で反応が加速され、化学的に硬化して細胞組織を物理的に閉じ込める。
(10)　目的の部位に、生検針や内視鏡用のカテーテルで注入できる粘度をそなえた液状であるため、治療がやり易い。
(11)　X線透視装置、X線　断層撮影装置などの画像解析装置で、撮影して確認できるように、撮影時に可視化できる。
(12)　MRI装置などの画像解析装置で、撮影して確認できるように、撮影時に可視化できる。
(13)　生体内にある水分による重合開始、重合熱の放出、良好な生体適合性、重合時のエタノール放出による癌細胞殺傷機能などを持たせることが可能である。生体適合性に関しては、コンタクトレンズ、シリコーンゴム製品が医療機器として幅広い利用実績があることから、人体に使用する際にも、そのままの物性で使用可能な材質になりうる。
(14)　 硬化後の樹脂が画像診断装置で位置を詳細に確認できるので、必要に応じて追加で組成物の注入投与ができる。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
　トリメチルシロキシケイ酸（商品名MQ-1600、東レ・ダウコーニング社製)、3-アミノプロピルトリエトキシシラン（商品名Z-6011、東レ・ダウコーニング社製)、ヒドロキシル末端のポリジメチルシロキサン（商品名PMX-0156、東レ・ダウコーニング社製）を重量基準で５：３：２に混合したものと、イオメプロール（Iomeprol、非イオン性Ｘ線造影剤）とを混合し、室温での硬化状態を確認したところ、組織注入のためのシリンジ通過性と数分レベルでのゲル化を確認できた。X線CTによる可視化についても、イオメプロール5wt%程度の混合で、明瞭に視認できることも確認した。
実施例２
エトキシ化化合物含有組成物の調製
　メチルトリエトキシシラン1モルに対し、ほぼ等モルの水を添加混合し、混合液が透明になるまで撹拌を行って加水分解物を調製した。その後、生成した加水分解物中のエタノールをエバポレーターによる加熱・減圧下（50℃、30分）で除去してメチルトリエトキシシランのオリゴマー化合物（１）を得た。
（２）液体組成物の調製
Ａ液の調製：前項（１）で調製したオリゴマー化合物（１）2.42部、およびチタンテトラエトキシド0.08部を加えて、Ａ液とした。
Ｂ液：市販のiso-ブチル2-シアノアクリレートを用いた。
組成物の調製：前記Ａ液0.25部とＢ液0.75部を使用直前に混合し、液体組成物とした。
（３）ラットへの注入試験
　29Gの注射針で、(2)で調製した液体組成物0.03mLをラット肺に注入した。CT画像装置、MRI画像装置で注入した樹脂が硬化し、硬化して不動化し、注入部位外に漏出していないことを確認した。この際の研究用マイクロCTによる写真を図１に示す。図１に示されるように、肺胞を構成する細胞（A)の構造の中に、注入した組成物(B)を認める。
実施例３
　実施例２においてＢ液をiso-ブチル2-シアノアクリレート／エチル2-シアノアクリレート＝２／１（重量比）に変える以外は全て同様に行った。ラットへの注入試験結果も同様であった。
実施例４
　実施例２においてＡ液をオリゴマー化合物（１）2.48部、およびチタンテトラエトキシド0.02部に変え、さらにＢ液をi-ブチル2-シアノアクリレート／iso-プロピル2-シアノアクリレート＝２／１（重量比）に変える以外は全て同様に行った。ラットへの注入試験結果も同様であった。
実施例５
Ａ液の調製：エトキシ化シリコーン樹脂として実施例1において調製したメチルトリエトキシシランから得られたオリゴマー化合物（１）2.4部と市販のエチルシリケートオリゴマー化合物2.4部およびチタンテトラエトキシド0.1部を加えて、Ａ液とした。
Ｂ液：市販のPMMA系増粘剤添加のエチル2-シアノアクリレートを用いた。
液体組成物の調製：前記Ａ液0.25部とＢ液0.75部を使用直前に混合し、液体組成物とした。
　得られた組成物は室温で2時間安定であり、注射針で患部に注入可能な安定性を有し、且つ生体内の水が関与した反応で細胞組織に浸潤し、硬化する特性を有していた。
実施例６
　得られた組成物の硬化特性をin vitroで評価する目的で、実施例５記載の組成物中1重量部に0.075重量部のレシチンを添加混合したところ、組成物が直ちにゲル化したことが認められ、非常に早い反応速度で硬化反応が進行することが確認できた。
　さらに、上記と同様にして本発明の固形癌治療剤をラットの肺に注入した後の肺組織を取り出して、ヘマトキシリンエオシン(HE)染色を行った。結果を図２に示す（倍率400倍）。組成物が樹脂化し、樹脂周辺の肺胞上皮細胞が壊死していることが認められる。
　本発明の固形癌治療剤は、固形癌の細胞組織ごと硬化させて癌細胞を死滅又は増殖抑制し、固めてしまうことが可能なものであり、医療分野において、固形癌治療剤として有用である。従来の治療法では、癌細胞が血流に乗り転移する懸念を払拭できなかったが、本発明の固形癌治療剤は瞬時に癌細胞を囲い込んでしまうため、転移の危険を大幅に減らすことができる。

Claims (12)

  1. 　細胞組織内で重縮合可能なエトキシ基含有化合物を有効成分として含有する液体組成物から成る固形癌治療剤。
  2. 　前記エトキシ基含有化合物が、エトキシ基含有ケイ素化合物である請求項１記載の固形癌治療剤。
  3. 　前記エトキシ基含有ケイ素化合物が、エトキシシラン化合物である請求項２記載の固形癌治療剤。
  4. 　前記エトキシシラン化合物が、エチルシリケート及びその縮合物並びにメチルトリエトキシシラン及びその縮合物から成る群より選ばれる少なくとも１種である請求項３記載の固形癌治療剤。
  5. 　シアノアクリレート系モノマーをさらに含む請求項１～４記載の固形癌治療剤。
  6. 　前記シアノアクリレート系モノマーが、メチル２－シアノアクリレート、エチル２－シアノアクリレート、iso-プロピル２－シアノアクリレート、n-プロピル２－シアノアクリレート、n-ブチル２－シアノアクリレート、iso-ブチル２－シアノアクリレート、t-ブチル２－シアノアクリレート、ヘキシル２－シアノアクリレート、エトキシエチル２－シアノアクリレート、オクチル２－シアノアクリレート及びビス（アルキレン２－シアノアクリレート）化合物から成る群より選ばれる少なくとも１種である請求項５記載の固形癌治療剤。
  7. 　遷移金属エトキシドをさらに含む請求項２～６のいずれか１項に記載の固形癌治療剤。
  8. 　前記遷移金属エトキシドがチタンエトキシドである請求項７記載の固形癌治療剤。
  9. 　Ｘ線造影剤又はMRI造影剤をさらに含む請求項１～８のいずれか１項に記載の固形癌治療剤。
  10. 　前記固形癌が肺癌である請求項１～９のいずれか１項に記載の固形癌治療剤。
  11. 　固形癌治療用の、請求項１～１０のいずれか１項に記載された液体組成物。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載された液体組成物を、固形癌患者の癌組織に投与することを含む、固形癌の治療方法。
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