CN108430362A - 热促进剂组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

热促进剂被递送到组织部位并定位以调节RF或微波诱导的高热组织消融的形状、程度或其他特征。所述促进剂可以通过图像引导的手持件或经由添加到微波天线的内腔来提供，并且促进更快的加热，更彻底的消融和/或更广泛的治疗区域，以减少治疗的癌症的复发，克服自然限制，在组织反应中的变化以及远离天线的脱落或热损失。所述促进剂以低粘度但热敏感的流体形式递送，并固定在适当位置以提供优先吸收或加热的区域。较短的暴露时间加热远场可能允许脆弱组织如血管的存活，并且多个天线可用于不规则或大的肿瘤的有效治疗。

Description

热促进剂组合物及其使用方法
相关申请的参考
本申请涉及并要求2015年12月23日在美国专利和商标局提交的临时申请序列号为62/287350和2016年8月30日在美国专利和商标局提交的申请序列号62/381252的优先权，两者的全部内容在此通过引证并入本文，包括其附图和附录。
技术领域
本发明涉及的是用于高温组织消融的方法、材料和设备，即用于加热和破坏位于内部器官、脉管、骨或其他部位的组织(如肿瘤)，而无需手术。用于这种消融的器械包括单极(MP)射频天线；双极(BP)射频电极；和微波天线。这些器械可能被透皮插入，或通过导管鞘进入治疗部位，并且每个部位都有其特征作用和启动参数。这种用于局部加热组织的天线装置的使用实现的超高温组织消融可能需要特征操作持续时间、所施加的功率水平以及电磁驱动的频率和类型，并且这些参数的正确选择或设置以及天线尖端的定位通常将会取决于组织类型以及靶向肿瘤的大小和形状。在不同的加热模式中，可以使用探针或手持件中携带的针状天线将微波消融应用到内部组织部位，并且可以对有源天线进行成像，例如通过CT成像，以相对于靶向组织部位精确地引导放置。靶子本身可能或已经通过诊断成像，通过相同或另一种医疗成像模式来识别。
这种图像引导的微波肿瘤消融已被认为是对离散肿瘤的安全、微创和具有成本效益的癌症治疗，并且当其他因素使手术危险或以其他方式不适宜时，有时可能成为治疗的选择。
然而，虽然微波天线的放置可以使用简单的手术消融针头手柄或通常可用的套管针和导管来放置天线和电缆，但适合预期的靶位可以在身体的任何地方进行微波天线的放置，微波消融天线的有效加热范围产生椭圆形或长方形消融区域，其在消融天线周围仅延伸相对较小的距离。它的加热效果在一定程度上可能会有所不同，具体取决于局部的组织条件。虽然这个短的有效范围将限制对大多数附近的健康组织结构的意外损害，但它也存在缺点，因为微波消融仅在几厘米内快速下降，并且消融可能是不规则的，因为微波发热的速率在该部位或远离该部位到邻近组织的热传导，或组织电导率和介电常数(对于每个患者可能不同)的变化。结果，当通过微波高温消融治疗时，肿瘤由于不完全消融的位置而经历相对较高的复发率(约30％)。由于一些未检测到的肿瘤细胞位于有效消融区域之外，可能发生不完全消融和随之而来的肿瘤细胞存活和肿瘤复发；因为组织特征的局部变化导致本质上较低的发热；因为存活的肿瘤细胞位于血管附近，充当“散热器(heat sink)”，通过增加离开预期消融部位的热传导来限制消融过程期间靶向区域的一部分中的温度升高；或者因为远场的下降或阴影导致标称靶向温度附近的有效温度发生很大变化。
微波针/天线的有效消融区通常是从微波天线延伸2-4cm的杏仁形区域，如图1A所示，其示出了插入患者的肝脏L内的肿瘤T中的微波针/天线A使得刺激加热消融区AZ，该消融区AZ覆盖肿瘤的中心而不是边缘。图1B显示了已经转移并呈现左侧结肠癌的现实生活的肝脏肿瘤的实际图像。切除结肠原发灶后，患者接受8个周期的亚叶酸钙，氟尿嘧啶，奥沙利铂以及贝伐单抗(阿瓦斯汀)治疗。然而，由于担心功能性肝储备，肝肿瘤被认为无法切除，因此通过微波消融肿瘤的几个部分来治疗，其中一个由图1B中的粗箭头指示。该肿瘤测量2.7厘米并邻接左肝静脉(细箭头)。消融手术后，拍摄正电子发射断层扫描图像。如图1C所示，在与左肝静脉相邻的残留肿瘤的存在一致的小区域(图1C，细箭头)中观察到增加的氟脱氧葡萄糖活性(粗箭头)。散热被认为是残留疾病的一个可能的原因。最初诊断后患者存活3年。
其他因素可能导致次优消融功效，包括靶向组织及其微波加热特征的不完整了解，靶子的不规则形状或大小，以及限制天线的进入或放置的组织的存在。
因此非常期望提供用于微波超高温消融治疗的改进的组合物、装置和方法以解决上述不完全或不规则消融的问题，并且因此减少肿瘤复发事件。
提供一种手段来形成、控制、增强或更快地影响预期透皮靶位点的超高温微波消融也是合乎需要的。
提供缓解或克服组织依赖性温度变化以使各种组织和器官均匀和有效消融的组合物也将是合乎需要的。
发明内容
根据本发明，通过提供位于处理区域中或附近的热基底组合物或热促进剂材料并且被配混以在辐照时有效地加热，从而实现了这些和其他期望的目标。优选地，所述基底可以被成形或以其他方式定位在靶向肿瘤处，调制消融天线的预期高温消融区域中的加热的形状、长度或程度，从而实现肿瘤部位的更完整，更好的设定和手术有效消融。这将消除目前造成肿瘤复发的主要因素--不完全消融的问题，目前它将图像引导的热消融(IGTA)限制为最适用于直径约3cm的肿瘤的二线治疗。
本发明将通过热基底或热促进剂组合物的实施例以及使用图像引导的透皮经皮微波天线处理的改进方法来描述，下文通过几种热促进剂组合物或材料以及定位所述热促进剂的方法示出。优选的促进剂由天然或人造的反相聚合物形成，其可以作为低粘度流体在限定的位置注入，然后形成凝胶并保持原位以限定、延伸、均匀化和/或以其他方式增强局部组织加热。在一个实施方案中，热基底含有可溶盐，其可用于增强微波吸收和加热。在另一个或进一步的实施方案中，所述盐可以或调节分子电荷，使得所述聚合物具有低粘度并且使用图像引导透皮微波天线可以作为液体有效地应用于肿瘤或组织中和组织周围以延伸和加速用于超高温消融的加热。当进行微波处理时，所述组合物比通常较慢的组织反应更热和更快地加热，并且作为低粘度流体施加的热促进剂可以施加并固定在各种位置以实现更好的处理。具体而言，其较快的温升可以缩短微波照射时间；在给定的治疗持续时间或放置位置，它也可以增加热升高速率或最终温度终点。
热促进剂材料可以紧邻微波天线定位，或者可以选择性地传送到偏离天线的区域或靶向组织的周边处，从而增强远场中的消融的完整性。可替代地或另外地，热基底可以相对于肿瘤和附近的组织结构进行定位，例如，为了提高肿瘤和附近血管之间的组织的温度，从而阻止远离预期部位的热传导(血管内循环的“散热器效应”，否则会导致热量远离预期的消融区域并导致肿瘤细胞的次优加热和无效消融)。因此，作为卫星加热体，尽管干扰组织结构，热促进剂可以以各种程序定位以增强远场消融，从而促进更均匀和完全的消融，或选择性地增加组织加热和消融特定部位同时限制通常需要的必要的近场照射以实现完全消融。
在用于微波组织消融的程序中使用的实施例和代表性材料和方法在下面以及附图和权利要求中进一步描述。具体讨论确定合适的合成PLGA-PEG-PLGA聚合物，以及基于白蛋白作为微波消融程序的热促进剂的反相组分的制剂。某些碱或碱土盐被描述为用于调节热促进剂的粘度和/或加热特性的组分。例如，参见上文确定的优先权临时申请的附录A、附录B和附录C。
附图说明
本发明的这些和其他特征将从附图和下文中的具体实施方式以及所附的权利要求中理解，其中：
图1A示意性地显示了现有技术微波肝肿瘤消融治疗的非重叠消融和肿瘤区域；
图1B显示了患者肝脏中的转移性肿瘤并邻接肝静脉；
图1C是显示残余肿瘤生长部位的PET扫描，表明散热器效应是导致残留疾病的原因；
图2A显示了通过对不同流体的微波加热的有效升温速率；
图2B显示了未处理的组织和不同热基底制剂的有效升温速率；
图2C显示了小瓶蒸馏水和三种不同浓度的HS，证实了CT成像下可辨别的对比度和可检测性；
图2D显示随着温度升高，经历液体-凝胶-沉淀物的聚合物/盐试剂变化；
图2E示出了用不同浓度的盐/聚合物试剂注射的整个肝脏中的离体处理和温度升高；
图3A示意性地显示了肿瘤和天线和热促进剂的放置；
图3B显示了图3A放置的消融的延伸；
图4显示肝脏切片和肿瘤与血管之间的热促进剂的放置；
图5显示了两个天线和两个热促进剂位置的放置以形成放大的消融区；
图6A显示用于评估热促进剂的热增强的实验装置；
图6B是加热不同量的促进剂的时间/温度图；
图7是设计用于鉴定有效消融材料、参数和操作程序的研究性体内动物方案的图表；
图8A和8B分别显示了HSA和BSA的表面电位，其中正电荷和负电荷的区域阴影或着色不同；
图9显示BSA的粘度作为其浓度(mg/mL)的函数；
图10A显示了具有距微波天线1.5厘米处的NaCl的不同量的对照和白蛋白TA随时间的温度升高；
图10B显示了在120秒时作为NaCl浓度的函数的最终温度增加；以及
图11显示使用不同浓度的氯化铯组分在不同组织中获得的消融体积增加。
具体实施方式
在其最广泛的形式中，本发明包括向组织部位应用强能量吸收剂，‘热基底’(HS)或‘热促进剂’(TA)以局部调节温度升高的速率、程度或终点以实现用微波或射频(RF)天线(例如图像引导透皮微波天线)对组织的有效的高热消融，并且克服由有限范围，温度分布的高变化和组织引起的伪影(诸如阴影)和散热引起的限制或问题。在最初的实施方案中，使用反相聚合物作为载体，并将其作为流体注射到相关组织部位中或组织部位周围的期望的位置。所述的聚合物是液体，在体温或体温以上凝胶化，变成凝胶状或甚至凝固，因此它要么是，或者很快变成，固定并且保持局部在递送位置。该聚合物可以是在与消融程序一致的温度下改变状态并排出液体(例如水)的聚合物。在一个实施方案中，聚合物还含有盐；已发现氯化铯的使用极大地增加了微波/加热相互作用，并且还使得促进剂在CT或MRI下可见，从而在RF或微波激发之前允许图像引导的定位验证。其他成像模式，例如超声波，可用于图像引导。具有合适特性的聚合物可以是例如由聚乙二醇组成的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，其在两端由FDA批准的聚乳酸-共-乙醇酸共价酯化。在操作中，可以改变参数的范围以建立消融响应作为代表性组织(例如猪或小牛肝脏)中的微波条件(即，功率、频率、消融时间段和距离)的函数(例如，可参见Pillai K、Akhter J、Chua TC、Shehata M、AlzahraniN、Al-Alem I、Morris DL，2015中的建模协议，散热对单极射频、双极射频和微波中观察到的肿瘤消融特征的影响，使用小牛肝脏离体模型，Medicine(巴尔的摩)94(9)：e580)。在另一个实施方案中，热促进剂是血清白蛋白或其他白蛋白，如下文进一步描述的，以及调节其粘度、微波能量吸收或热促进剂性质的某些电解质的制剂，并且优选还提供一种或多种医学成像模态成像，诸如MRI，超声或X射线CT成像等。
实施例1
为了减轻加热不足的问题，申请人设计了一种新颖的热基底来选择性地增加加热，并且通过适当的放置，避免不希望的冷却或“散热”效应。所述的基底由氯化铯(CsCl)制成，并混合在逆相转化聚合物中以定位，然后通过微波能量从远处激活。逆相转化聚合物(例如可以是具有合适粘度的PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物)在体温或高于体温时转化为凝胶并且与氯化铯盐一起强烈响应微波辐射并局部地将温度升高至更有效地消融恰好位于图1A、1B和1C的消融区AZ外部的肿瘤细胞。此外，这种热基底本身是优异的造影剂，并且发现在CT成像下可见。这些特性使其对于治疗实体瘤特别有效，其中医师可控制递送至并固定在靶肿瘤附近的热基底的量、位置和浓度以确保完全消融。此外，对于较大或不规则形状的肿瘤，可以在图像引导下放置多个微波天线，以通过校正/增强的热分布完全覆盖肿瘤。
进行了各种研究以评估CsCl热基质与不同盐浓度混合物可达到的加热程度。图2A具体表明，热基底在一定距离内拾取微波能量以增加加热，浓度为100mg/ml的高CsCl大大增加了在天线附近(1mm)测得的加热，并且在距离天线15mm实现了以高均匀性加强加热其他的浓度(图2B)。这些图具体说明了在图2A中通过微波能量(15W，915MHz，t＝400秒)使热基底(100mg/mL，CsCl/20％(w/v)聚合物)对温度升高的影响，其中温度升高是在距离天线1毫米处监测的；和通过微波能量(60W，915MHz，t＝600sec)使热基底(0、100、250mg/mL，CsCl/20％(w/v)聚合物)对温度升高的影响，其中热基底是距所述MW天线毫米15mm布置的。当热基底存在时，热量显着增加。此外，如图2C所示，盐/聚合物热基底是通过CT可见的优异造影剂。在该图中，不同浓度的盐制剂和蒸馏水的固定体积在CT下成像并且它们的亨斯菲尔德吸光度被指出为：1.蒸馏水-15Hu，2.HS(10mg/mL)286Hu，3.HS(100mg/mL)2056Hu，4.HS(1000mg/mL)3070Hu。图2C的下半部分显示了与计算机辅助增强相同的样本。与CT中的水相比，甚至最低浓度10mg/mL HS也产生可辨别的对比。使用具有CT协议的GE Optima 580W CT扫描仪进行成像：120kV，50mA，.8秒旋转，.562：1节距和16×.625mm检测器配置。辐射输出(CTDIvol)为12.08mGy，剂量长度产品为193.88mGy-cm。
图2D说明当CsCl盐与聚合物混合时温度升高时的相变性质。
图2E显示了不同浓度的温度-时间曲线图，以及在离体肝脏中沉积和微波处理时基底变化的图片(图2E)，并证实热基底能够将加热远离天线15mm的肝脏组织，并且所述基底可以在环境温度下作为液体沉积，并在体内转变成凝胶，从而使肿瘤边界精确定位以确保完全消融。如图2E所示，左侧图像，整个小牛肝脏以MW能量(60W，915MHz)加热：在MW天线尖端1.5cm处将少量的350μL体积的100mgHS注入20％(w/v)聚合物溶液中。10分钟后，将该区域切开以观察转化为沉淀物的聚合物溶液。图2E右侧绘出了温度升高，这与HS浓度成正比。在250mg/mL时，温度在3分钟内达到60℃。在100mg/mL时，大约需要5分钟，而当没有施用HS时温度升高是标称的。
因此，实施例1的研究证明了热基底的价值。设计和/或进行进一步的研究以模拟或评估组合物在特定肿瘤组织或特定距离中的加热特性，以及评估代表性制剂的成像性(参见上文图2C的讨论)以更好地支持热基底在临床程序和新的治疗方法中的使用。具体而言，热基底可以相对于微波天线适当地定位，使得施加微波能量产生定制的加热曲线以加热和消融周围组织。例如，促进剂可以稍微远离天线定位，以仅使用单个微波天线来增强因太远而不能完全或均匀消融的周围组织的加热。热促进剂也可以定位以防止热损失(也称为“散热”)，参见图1C-否则由于在预期的消融区中或附近存在大血管而发生，从而导致有效水平在近场加热而不消融血管本身。针对多个天线的使用进行建模，并且针对多于一个的热促进剂的局部主体在策略上放置以限定更大的或更均匀和扩大的消融区，或限定消融区，同时限制施加器官的其他部分的功率的时间。因此，热促进剂在增强有效微波能量方面起到协作和协同作用。然而，这些干预措施的适用性将要求实际的加热水平足以克服由周围组织产生的任何抵消传导和吸收作用。
试验研究旨在建立实际的热促进剂响应，作为猪的肝脏的微波条件(即功率、频率、消融时间和距离)的函数。理想情况下，热促进剂增强了通过天线传输的微波能量，并且预计热促进剂一旦注入就会变成凝胶体，位于身体的靶向区域。在施加微波能量后，热促进剂将加热周围组织，这种组织太远而不能用单个微波天线单独消融。
这种情况在图3A和图3B中示意性地示出，其中位于不规则肿瘤的右上远端区域或表面处的小质量基底(图3A)以及位于理论圆形或对称有效消融区域的外侧微波天线，产生明确的消融区域(厚带，如图3B所示)，将完全消融的区域延伸至或超出肿瘤边界。该研究进一步设计用于测试热促进剂可以帮助避免由邻近消融区的血管引起的热损失(也称为“散热”)而不消融血管本身的观点。这种情况在图4中示出，其确定了将热促进剂放置在何处以增强肿瘤消融，同时避免损伤血管。图5示出了热促进剂和多个微波天线的放置以形成均匀强度的更宽和更高的消融区域，表明如果策略性地放置多个天线和热促进剂，则可以扩大消融区域。这是为了证明TA在增强微波能量加热方面所起的协作和协同作用。
图3A和3B示意性地示出了微波消融，其中热促进剂被注射到假想的肿瘤靶向区域。在微波消融条件下使用单个天线时，典型的消融区直径约为2.5cm：915MHz，60W，10分钟。热促进剂保持沉积状态，因为它在体温下变成凝胶。热促进剂凝胶的轨迹显示在名义消融区域的外部，并穿过肝脏中假想肿瘤的外边界。图3B显示了通过增加微波能量而延长的凝固消融区域。
图4显示了一个实验装置，其中热促进剂沉积在主血管(直径>4mm)和消融区之间，以查看热损失是否会最小化。由于微波能量在天线和热促进剂之间增加，所以较短的天线启动可以实现肿瘤的完全消融，并且保护血管本身免受烧蚀。
图5显示了策略性放置多个天线和热促进剂主体以使消融区最大化。当两个天线相距2cm(d＝2cm)并且两个热促进剂距离每个天线2cm处形成菱形(横截面视图)时，施加微波能量(示例性地总计120W，每个天线60W)10分钟将导致比对照(d＝2cm，仅MW)和已知情况下的d＝1.5cm(即，915MHz，每个60W，10分钟，Dmax＝3.5cm，以及Dmin＝3.3cm)。这证明了TA在增强微波能量方面的合作和协同作用。
简要讨论热促进剂和基础技术考虑对于理解本发明的材料和效果的范围以及微波消融技术的改进可能是有用的。
新型MWA方法旨在实现肿瘤的完全消融。在一个实施方案中，该方法利用热促进剂，该促进剂由氯化铯(CsCl)和逆相转化聚合物组成，其原理如下：MW能量组织消融主要通过动力学激发水分子来产生热量。由于氧原子上有两个非键合电子，水分子在结构上弯曲(104.5°)，因此具有相对较高的偶极矩(1.85D，D＝德拜(Debye))。在MW频率区域(300MHz-30GHz)，水分子与交变电场同步，造成它们之间的碰撞，并且这些能量转化为热量。大多数碱金属和碱土金属离子倾向于具有高偶极矩(D>7-8，例如KBr 10.4D，BaO 7.9D)，这表明这些化合物可以比水分子更有效地产生热量。在这些离子化合物中，氯化铯(CsCl)特别引人注目，不仅因为它具有高偶极矩(10.4D)，而且因其独特的物理化学和毒理学性质使其可用于MW消融：首先，CsCl高度溶于水(20℃时为1865kg/L，100℃时为2.7kg/L)。这意味着如果需要可以制备高浓度的CsCl热促进剂溶液；其次，由于其高原子序数和密度(Z＝55和d＝3.99g/mL)，Cs离子可以提供优异的CT对比度。这对于我们的目的特别有用，因为CsCl可以用作图像引导的基底；第三，CsCl是无毒的(LD50＝2,600mg/kg，口服，910mg/kg iv，大鼠)。聚合物组分具有在环境温度下为液体的独特性质，但是在典型的体温(35-37℃)下具有凝胶特性。而且，随着温度进一步升高，聚合物通过从聚合物晶格结构中排出水分子而沉淀。该聚合物被认为是安全的，并且由聚乙二醇(PEG)组成，其在两端由FDA批准的聚(乳酸-共-乙醇酸)酸(PLGA)酯化。聚合物是可生物降解和生物相容的。CsCl是一种离子化合物，因此可与聚合物水溶液混溶，使CsCl均匀分布，从而在靶向消融空间内均匀加热。
使用CT进行图像引导，可以将所需量的具有已知CsCl浓度的热促进剂沉积在肿瘤块的边界。随后，注入的热基底变成预定消融形状和体积的凝胶。通过MW天线(美国犹他州盐湖城Perseon医疗公司的)传输的MW能量加热基质凝胶，达到靶向区域的杀肿瘤温度(>60℃)。
实施例2
初步研究：微波能量的增强
作为概念的证明，我们测试了热基底在增强微波能量方面的效率。使用幻影(1％(w/v)琼脂糖培养基)，随着时间的推移测量对照和热基底的温度升高(两个浓度：分别为100mg/mL和250mg/mL)。在MW条件下(60W，915MHz，10分钟)，获得的最大消融区直径典型地为2.5cm(即距天线1.25cm距离的区域)。这个距离和条件被用作评估热基底的增强效率的基线平台。如图6B所示，将热基底放置在距离天线1.5cm处，并通过通过MW天线(美国犹他州盐湖城Perseon医疗公司的)传递的MW能量加热达到杀肿瘤温度(>60℃)。温度曲线如图6A所示。相比于没有热促进剂的样本，发现热促进剂以浓度依赖性方式增加MW能量并且在5分钟内达到超过60℃(分别为1分钟250mg/mL；<3分钟100mg/mL)。图6A显示了体外实验的典型设置。
实施例3
对热促进剂作为CT造影剂进行了初步研究。制备各种浓度的热促进剂(TA)溶液并测量其CT对比度。图2C显示浓度低至10mg/mL的TA溶液与水相比产生可辨别的对比。发现CT对比度与热促进剂(TA)的浓度成比例，所以TA溶液是CT可见的。图2C的上部分显示了如下四个样品1)-4)：1.蒸馏水-15Hu，2.TA(10mg/mL)286Hu，3.TA(100mg/mL)2056Hu，4.TA(1000mg/mL)3070Hu。图2C的下半部分显示了与计算机辅助增强相同的样本。与CT GEOptima 580W CT扫描仪中的水相比，最低浓度10mg/mL的TA产生可辨别的对比。使用CT协议：120kV，50mA，.8秒旋转，0.562：1螺距和16×.625mm检测器配置。辐射输出(CTDIvol)为12.08mGy。剂量长度产品为193.88mGy-cm。
实施例4
逆相转化聚合物。
与热促进剂一起使用的聚合物理想地具有在环境温度下为液体但在典型体温(35-37℃)下为凝胶的性质。在温度进一步升高时，聚合物通过从聚合物晶格结构中排出水分子而沉淀，如上文图2D所示。该实施例中的聚合物在技术上是由聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚乙二醇(PEG)制成的嵌段共聚物。PLGA是一种FDA批准的用于生物相容性的聚合物，如PEG。此处用作热基底组分的聚合物在结构上如下排列：PLGA-PEG-PLGA。在环境温度(25℃)下，聚合物以使PLGA与分子内PLGA相互作用以形成发夹的方式一致。这种构象会随着温度升高而改变，从而使分子间PLGA-PLGA相互作用占优势(37℃)。进一步加热(>60℃)后，构象将改变回发夹构象，除了水分子在较高温度下被排出聚合物层外。
实施例5
体外实验在整个小牛肝脏中的热基底的MW加热。
如图2E所示，图的左侧(图像部分)，整个小牛肝脏用MW能量60W、915MHz加热：含小量(350μL)的100mg CsCl的20％(w/v)聚合物溶液被注入到距离MW天线的尖端1.5cm的点处。10分钟后，将该区域切开以观察转化为沉淀物的聚合物溶液。温度绘制在图2E的右侧。如图所示，温度升高与TA浓度成正比。在250mg/mL时，温度在3分钟内达到60℃。在100mg/mL时，大约需要5分钟，而没有TA时，温度增加是标称的。
前述的观察和测量提供了基本概念的实质性确认，以及追求体内动物研究的进一步动机，该动物研究可以确定由于活体组织条件引起的任何影响的大小，例如血管中血流的灌注效果或校正，并建立消融结果的差异。在这样一项研究中('试验性研究')将具有以下一项或多项具体目标：目标1)将对猪进行剖腹手术，并暴露肝脏。使用超声波作为图像引导，将插入微波(MW)天线，并应用预设参数的微波能量。类似地，将热促进剂(TA，250CsClmg/mL的20％(w/v)聚合物溶液)注射到肝实质，即虚拟靶向区域，使用超声作为图像引导并沉积为静止凝胶。MW天线将插入距离热促进剂约1.5厘米处。具有相同参数的微波能量将被施加到天线(即，915MHz，45或60W，持续5到10分钟)。所有动物在手术后立即被安乐死，并且将收集肝脏用于进一步的比较，包括CT和消融模式的分析以及消融体积的测量；目标2)如目标1)所述，将动物麻醉并剖腹以暴露肝脏。使用超声引导时，天线将放置在离大血管1.5厘米的位置，并在预设条件(915MHz，45或60W，5到10分钟)在第一只猪(对照)上进行消融。在第二只猪的肝脏中，在将热促进剂注射到血管附近之后，将天线放置在离大血管1.5cm处，然后施加微波能量。每只猪将接受三次消融：1)45W，10分钟，2)60W，5分钟，3)60W，10分钟。手术完成后，立即对猪进行安乐死，收获肝脏，进行CT检查并分析消融模式，并根据深度、高度和宽度测量消融体积；目标3)在麻醉下对猪进行剖腹术后，猪肝将暴露。使用超声作为图像引导，将两根天线插入相距2厘米的肝脏中，并将微波能量(60W)施加10分钟用于控制。在相同的肝脏中，将两根天线插入2厘米的距离，接着两次注射热促进剂(TA)，通过该热促进剂(TA)使注射距每根天线2厘米形成如图3所示的菱形形状。微波消融将在与对照相同的条件下(即60W，10分钟)进行。手术完成后，对猪进行安乐死以收获肝脏进行CT并分析消融模式和通过深度、高度和宽度测量消融体积。图7是显示提议的调查协议的图表。
简而言之，目标1旨在使用单个天线检查经皮微波消融中的热促进剂(TA)的热增强效率，而目标2旨在评估克服散热器效应的功效，并且目标3研究正在使用的TA针对以前可能通过使用额外天线解决的情况。
如上所述，热促进剂被设想为了减轻不完全消融问题，并且设想一种新的热促进剂(TA)，其能够从单独的单个天线无法达到的距离增加微波能量。这不仅有助于延长覆盖肿瘤块外缘的消融区域，而且还能更快地消融。如临床所示，更有效和更快速的微波消融有助于手术更完整，从而降低肿瘤复发率。另外，可以在散热器附近策略性地注入TA，以防止热损失。
为了在图像引导的热消融中用于治疗肿瘤的最佳效用，TA优选具有以下性质：1)它可以增加电磁辐射能量(例如射频，微波)，特别是单个天线无法达到的距离；2)在各种成像模式(例如，计算机断层扫描(CT)，超声或MRI)下可见；3)可注射，并且一旦注射则静止；以及4)它是无毒的。
如上所述，具有碱性稀土盐(CsCl)的合成聚合物被发现是有用的，然而其他聚合物材料(例如白蛋白)提供类似的益处，并且人血清白蛋白或类似制剂的粘度性质和其他性状可以通过浓度，盐含量和其他步骤进一步定制。通常，TA的组分可包含三种无毒组分：1)作为载体的聚合物(天然或人造的)；2)总体电荷和粘度平衡的离子组分；3)成像组件。通过三种组分的最佳组合，TA可以在图像引导(例如US、CT或MRI)下沉积在肿瘤的靶向区域，并且能够增加施加的能量(例如微波、射频或电穿孔)以更好地实现完全消融。例如，由牛血清白蛋白(BSA)、NaCl和钽粉末组成的TA满足上述标准，以提供更有效的消融，从而消除肿瘤的未处理的外边界和散热器效应。盐调节白蛋白内的电荷分布，而钽增强其成像特性。对于磁共振成像，制备证明信号衰减速率时间常数(T1)比许多组织短。举例来说，3特斯拉的肝脏具有约800ms的T1。根据NaCl的浓度，白蛋白/NaCl制剂的T1在250ms至330ms的范围内。在用于图像引导的T1加权MRI扫描中，TA将显示比周围组织明显更亮(正对比度)，允许对材料进行明确定位。也可以使用T2对比机制，主要是通过负对比度，其中TA具有比周围组织短的T2，T2加权扫描用于引导。
白蛋白属于球状蛋白质家族，它们是水溶性的，在浓盐溶液中适度溶解，并且经历热变性。血浆蛋白通常存在于血浆中，并且与其他血液蛋白不同，因为它们不被糖基化。许多血液转运蛋白在进化上相关，包括血清白蛋白、甲胎蛋白、维生素D结合蛋白和重组蛋白。血清白蛋白是人体血浆中最丰富的。它结合水，阳离子(例如Ca2+，Na+和K+)，脂肪酸，激素，胆红素，甲状腺素和药物(包括巴比妥类和紫杉醇)。其主要功能是调节血液的胶体渗透压。白蛋白的等电点是4.9(人血清白蛋白，Ip＝4.7)。
白蛋白由3个结构相似的结构域组成，全部来源于相同的结构域。每个结构域由十个α-螺旋构成，并且可以进一步分成两个子域，分别表示为A和B，分别包含6个和4个螺旋。这两个子域通过一个长氨基酸环连接起来，它负责子域的方向变化。另一方面，域之间的构象灵活性取决于螺旋的弯曲。它的典型结构由保守的17个二硫桥支持，这些二硫桥保留在所有哺乳动物血清白蛋白中。在3个结构域中，第一个结构域是唯一包含5个而不是6个二硫键的结构域，在Cys-34处缺少一个。相反，在Cys-34处形成的分子内二硫桥的缺乏使得白蛋白与该残基处的另一白蛋白分子二聚化。在5亿年的时间里，HSA、BSA、LSA和ESA已经交换了70-85％的残基，但是半胱氨酸和二硫键的位置没有改变。此外，虽然这些领域已经发生了重大的演变，但其整体架构和二级结构元素保持不变。
图8A和图8B示出了HSA(A)和BSA(B)的表面电位，其中不同的颜色表示带正电和带负电的区域。Vincent Goovaerts等人，Phys.Chem.Chem.Phys.，2013,15,18378-18387。成熟的BSA含有583个氨基酸，并具有99个阳性(K，H，R)和阴性(D，E)残基。类似地，成熟的HSA含有585个氨基酸，并具有99个阳性(K，H，R)和98个阴性(D，E)残基。尽管蛋白质的一般结构在哺乳动物血清白蛋白中是保守的，但是存在显着差异。按顺序，BSA与HSA只有75.8％的同源性。它们的结构是规范的(由于保守的二硫键)，但表面氨基酸不同。结果，各种血清白蛋白中的配体结合口袋显示出不同的氨基酸组成和略微不同的构象，从而允许不同配体的结合。
TA的钽成分是一种高度不透射线的材料，可提供荧光镜观察。钽是一种惰性金属，在需要掺入造影剂的植入物中有用，例如动脉支架、髋关节假体和栓塞材料。[9,10]除了用于栓塞材料之外，钽粉还被用作注入颈脊髓的造影剂，用于经皮穿刺时可视化。此外，钽粉还可用于神经外科手术，在切开或切开术中标记切片平面，提供肿瘤切除部位的可视化或定义，以及手术后复发性硬膜下血肿的检测。
尽管在生理条件下对高浓度白蛋白(即300mg/mL)的研究已经广泛研究了血清白蛋白的性质，但是作为成像造影剂或热促进剂的载体尤其罕见。尽管如此，真空中血清白蛋白的计算偶极矩非常大，与上面首先描述的TA物质相比，710D(D＝德拜)，CsCl(ca.10D)与水相比(1.85D)。尽管其偶极矩很大，但由于其低介电常数和感兴趣的频率范围内的损耗因子，即915MHz-2.45GHz，生理学可用的牛血清白蛋白(BSA)不能迅速提高温度。[12]当天线与BSA样品距离1.5cm时，用500mg/mL BSA，60W，915MHz，在10分钟时体外观察到逐渐增加至40-50℃。温度升高不足以使BSA单独作为TA。此外，高浓度(>300mg/mL)的白蛋白倾向于具有非常高的粘度，这主要归因于蛋白质-蛋白质相互作用，如图9所示，其示意性地说明BSA的粘度随浓度的变化。
在施加的微波辐射下，白蛋白分子的表面电荷被容易获得的其他白蛋白分子与分子间相互作用占据。为了减轻相互作用，我们使用NaCl作为离液剂。实质上，可以相信的是BSA分子的分子间相互作用由电荷-电荷、偶极-偶极以及疏水相互作用组成，因此表现出高粘度。通过向溶液中添加NaCl，盐离子与其他BSA电荷竞争并随后通过水分子溶剂化来降低粘度。这将释放单个BSA分子以响应微波能量。我们已经研究了[NaCl]对白蛋白(500mg/mL)热加速效率的影响，结果如图10A所示。诱导最佳TA效率的NaCl浓度略高于50mg/mL但小于75mg/mL。浓度越高抑制效率(>75mg/mL NaCl)，溶解度极限超过230mg/mL。在最佳NaCl范围内，白蛋白溶液(500mg/mL)的粘度也从约70cP(估计)降低至约30cP(厘泊)，这提供了与乙基化油(如罂粟籽油)相当的流量。图10A显示了各种NaCl浓度对微波消融(MWA，60W，915MHz，10分钟，距天线的距离＝1.5cm)的影响。图10B是温度与NaCl浓度在相同微波方案下在120秒终点的示意图，在约50mg/mL NaCl时显示温度峰值。
如上所述的白蛋白热促进剂用于猪的许多体内微波消融实验中，并且消融位点用三苯基四唑氯化物染色以区分死亡细胞和活细胞。来自这些进一步实验的图像证实，使用TA的MWA产生比使用没有TA作为对照的典型微波消融(915MHz，60W，10分钟d＝1.5cm)的对照更大的消融区。在相同的MWA条件下，TA(1mL白蛋白(500mg)，NaCl(50mg))产生不受大血管影响的较大消融区(直径1cm)。MWA在猪肝的左侧内侧叶上进行(915MHz，60W，10分钟，d＝1.5cm)。在TA(1mL白蛋白(500mg)，NaCl(50mg))的同一MWA条件下，在同一肝叶上产生更大的消融区。将猪肝脏左侧内叶(915MHz，60W，10分钟，d＝1.5cm)上的MWA与具有TA(1mL白蛋白(500mg)，NaCl(50mg)注入血液后面的MWA对比。对于该程序，看到消融区域延伸穿过完全围绕血管的血管(>4mm直径)。与前面的实施例相一致，这表明具有TA的MWA不仅能够增强微波能量，而且能够阻止由“散热”效应引起的热量损失。在另外的实验中，消融完成后立即拍摄超声图像(10分钟)，血管位于天线和TA之间。在消融期间，血管中的血流被认为是正常的，这表明微波能量能够穿过功能血管并在远场有效运行而不会使血管过热。这表明消融方法可以消除“散热”效应。其他经TTC治疗的肾组织图像显示使用具有60W，915MHz的单个天线10分钟的典型消融区域，并且由于中央肾窦区域中的结缔组织受影响较小，所以消融略微偏离中心。所产生的消融区直径约1厘米。TA能够产生消融区(直径3cm)的急剧增加，其中中央组织也显示完全消融(60W，915MHz，10分钟；天线与TA之间的距离为1.3cm)。
图11显示进行进一步的组织消融实验的结果，以评估对于不含TA或含1mL不同浓度的TA的CsCl吸收剂的不同组织(肾脏、肌肉和肝脏)中的1mL热促进剂的消融体积(cm3)。在每种情况下，TA的有效消融区域都更大。由于肝脏是通过这种方法进行治疗的关键器官，所以对肝脏组织消融的不同浓度的TA进行浓度高达250mg/mL的测试。其他组织也显示明显的消融体积增加。
如上所述，本发明的热基底或热促进剂可以以各种形式或混合物实施，并且可以涉及调整天然或人造聚合物的物理特性以改善它们作为可注射、可固定、可成像和可加热介质的效用。已经描述了几种强大的初始材料，但简单的测试可以快速显示或确认其他材料。因此，除了氯化铯微波促进剂之外或者代替氯化铯微波促进剂以外，如果不是可比较的消融增强的话，其他卤化物如溴化物或碘化物，以及医疗上有用的其他碱金属或碱土金属阳离子可以预期提供类似的作用。例如氯化铷或适当保护的铷部分可能是有用的。类似地，除了BSA和PLGA-PEG-PLGA聚合物之外，藻酸盐介质中的材料或具有阴离子例如羧酸盐或亚硫酸盐材料，如果它们表现出合适的特性可以使用，并且上面包括用于优化热促进剂的期望的物理成像、加热和其他特性的有用的阳离子，阴离子或电解质或其他材料的讨论。举例来说，各种栓塞介质可以如此改变，并且它们的基本乳液状组合物也将提供超声可成像性。此外，已显示用氯化钠盐配制白蛋白以提供具有适合不同组织治疗(包括血管内)的具有良好微波加热性能的适当物理特性的低粘度热促进剂，同时具有完全生物相容性。所描述的不同的热促进剂可适用于400MHz、915MHz、2450MHz或5800MHz范围的不同微波疗法，如果它们在医学上是安全的并且可以对所考虑的组织、肿瘤肿块或器官进行有效的微波消融增强特性，则可以使用。
另外，所描述的聚合物可以被递送到靶向组织中的血管并且被加热以充当栓塞物质以阻断对靶向肿瘤的供给血管，从而通过切断通过血管的氧气和营养供应而引起肿瘤消退。进一步的变化是向聚合物中加入一种或多种抗癌药物或治疗剂，以便一旦定位和加热，聚合物可用作原位时间释放治疗剂。
在此描述的本发明涉及通过增加电或电磁能量产生热损伤的消融方法，例如吸收辐射能量并转换成热能。消融方法包括用作卫星能量吸收器的热促进剂(TA)，例如用于增加加热效果。热促进剂(TA)优选由三种组分组成，1)聚合物(天然或人造)作为载体；2)总体电荷和粘度平衡的离子组分或等同物；3)允许监测消融过程的成像组件。
其他聚合物可以包括天然或人造的，例如白蛋白、丝绸、羊毛、壳聚糖、藻酸盐、果胶，DNA、纤维素、聚唾液酸、树状聚赖氨酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。离子组分可以包括M+X-或M2+Y2-，其中M属于碱金属或碱土金属，例如Li、Na、K、Rb、Cs，X表示卤素、乙酸根和其他与M+等价的等效平衡，以及Y可以是X2或混合卤素、乙酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐和其他与M2+等价的等效平衡。其他有机组分可以独立影响这些作用。参见：Wang,S等人，分子药剂学2015，12，4478-4487。对于CT成像，可以使用铯、钽、碘海醇、乙基化聚合物如PLGA、PEG、白蛋白，而对于超声成像，已经发现聚合物一般是低回声的。然而，当使用PLGA-PEG-PLGA(嵌段共聚物，逆向转化水凝胶)时，聚合物在注射后立即出现低回声，随后随着温度升高而变成高回声。当使用白蛋白作为载体聚合物时进行类似的观察。
在施加电磁能量以驱动消融(例如微波、RF、电穿孔)时，远程沉积的TA可以比周围环境更有效地吸收能量并且有助于延长消融区域。如附录C中所报告的那样，当使用条件(60W、915MHz，10分钟)时，远程放置的TA意味着离开天线开放槽大于或等于1.5cm的距离。如上所述，在施加电磁能量(例如，微波、RF、电穿孔)TA附近沉积的大血管可以防止消融目标遭受过度的热损失，因此TA可以减轻“散热”效应以提供完全消融。此外，TA可用于栓塞/消融联合治疗以消灭肿瘤。TA具有与碘化油(Lipiodol)粘度相似的粘度，因此可以通过血管内导管递送以精确沉积。随后的消融可以有效地摧毁肿瘤。
因此，作为概述和概括，上述热促进剂(TA)制剂和材料可用作卫星能量吸收剂，以通过增加电或电磁能耦合到无法仅通过天线有效处理的距离来产生热损伤。TA可以包括组分，1)聚合物(天然或人造)作为载体；2)总体电荷和/或粘度平衡的离子组分或等同物；和3)成像组件。聚合物可以包括天然或人造的，例如白蛋白、丝、羊毛、壳聚糖、海藻酸盐、果胶、DNA、纤维素、聚唾液酸、树枝状聚赖氨酸、聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、结冷胶、糖和聚天冬氨酸，以及它们的组合。离子组分可以包括M+X-或M2+Y2-(作为通式Mn+Yn-)，其中M属于碱金属或碱土金属，如Li、Na、K、Rb、Cs，X代表卤化物、乙酸盐和其他与M+等价的等效平衡，Y可以是X2或混合的卤化物、乙酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐和与M2+等价的等效平衡，以及甲酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、己酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、尿酸及其相应的共轭碱。其他有机组分可以独立地被取代，如Wang,S等人，分子药剂学2015，12，4478-4487。
对于CT成像，可以使用铯、钽、碘帕醇、碘海醇、典昔兰(ioxilan)、碘普胺、碘克沙醇、碘克沙酸、泛影酸、甲地三醇、碘酞酸酯、乙碘化聚合物例如PLGA、PEG、白蛋白、DNA、RNA、离子聚碳水化合物及其组合；对于超声成像，聚合物一般是低回声的。然而，当使用PLGA-PEG-PLGA(嵌段共聚物，逆相转化水凝胶)时，聚合物在注射后立即呈现低回声，但随着温度升高随后变为高回声，表明可能的成像性。当使用白蛋白作为载体聚合物时进行类似的观察。
在施加电磁能量(例如，微波、RF、电穿孔)，远程沉积的TA可以比周围更有效地吸收能量，并有助于延长消融区域。这里，“远程沉积的TA”表示远处的距离，这意味着距微波天线的距离大于或等于1.5cm，例如，当使用条件(例如60W、915MHz、10分钟)时。使用TA，对于给定的功率/时间治疗，消融区域可以从天线进一步延伸，或者可以在较短时间内有效消融相同的消融体积，或者可以在固有地微波加热能力较低的特定组织区域中提高加热程度。
在施加与大血管相邻放置的电磁治疗能量(例如，微波、RF、电穿孔)时，TA可以保护消融区免受热损失，因此TA可以减轻“散热”效应以确保完全消融。而且，适当放置的TA可以将消融延伸到血管的远侧，从而为简单的微波天线提供新的治疗几何形状。
此外，TA可用于栓塞/消融联合治疗以消灭肿瘤。TA可以与碘化油(Lipiodol)具有类似的粘度配制，因此可以通过血管内导管递送以精确沉积。随后的消融可以有效地摧毁肿瘤。
TA制剂可以包括赋形剂，其可以取决于特定的目的。赋形剂可以是，例如包括：PEG、乳糖、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、PVP、HPMC、硬脂酸镁，胶体SiO2。
组织靶标可能相当多样化，并且在癌症/肿瘤消融领域中使用TA可能包括乳房(良性和恶性)、甲状腺(良性和恶性、肺(原发性和转移性)、肝脏(原发性和转移性，肝外科手术边缘凝固)、肾上腺(良性功能、急性和转移性)、肾(原发性和转移性)、骨、前列腺、软组织(原发性和转移性)。除此之外，增强的消融精确度、速度和均匀性为子宫内膜消融/月经过多提供了有希望的改善：子宫；脊髓减压和去神经支配；良性前列腺增生(BPH)；以及治疗其他组织如食管(反流)、支气管树(肺气肿减少)、胆管树(支架阻塞肿瘤)、关节(松弛)，手术切除和出血。
由此描述了本发明，本领域普通技术人员将理解其进一步的变型、修改和实施例，并且所有这些变化和修改都被认为是在本文所描述和要求保护的本发明的范围内。

Claims (18)

1.一种使用一个或多个电极或微波天线的改进的组织消融方法，所述一个或多个电极或微波天线被定位和操作用于微波加热和消融受试者的肿瘤或其他组织靶标，其中放置热促进剂以增强对靶标消融的程度或长度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述热促进剂包括具有高偶极矩的材料，所述高偶极矩可操作以高效率地将微波能量转换成热能。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述热促进剂被定位以通过在远场、周边或下降区域或组织变化区域施加的电磁能量来增强加热，从而将消融作用扩展到所述区域。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述热促进剂位于消融部位和散热器(例如血管)之间，以调节远离消融部位的热传导和/或将所述散热器与消融部位隔离能够更快或更均匀地加热包括预期消融部位的区域。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述热促进剂作为微波屏蔽被定位为在消融部位与健康组织(例如血管)之间，以保护所述健康组织免受由微波造成的消融损伤。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述热促进剂作为热增强剂被定位在敏感或健康的近侧组织(例如血管)的远侧的位置处，以选择性地消融所述远侧部位，同时向近侧施加较低剂量的RF或微波辐射，从而保护健康组织免受消融损伤。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述热促进剂包括一定量或浓度的氯化铯或其他离子组分，用于有效地吸收用于局部高热组织消融的微波能量，并且任选地通过MRI医学成像设备成像以增强相对于周围组织衰减的显示信号差异。
8.根据权利要求1或权利要求5所述的方法，其中所述热促进剂包括逆相聚合物，所述逆相聚合物可以在图像引导递送下注射，然后原位固定在期望位置以形成具有限定加热特性的热促进剂体。
9.一种使用微波天线的改进的组织消融方法，所述微波天线被定位和操作用于微波加热和消融受试者的肿瘤或其他组织靶标，其中热促进剂被定位在靶标附近以增强消融的程度或长度，例如以局部化或扩展至限定区域，同时在所述区域中完全消融组织而不损伤所述区域外的组织。
10.根据权利要求9所述的改进的方法，其中所述热促进剂形成限定消融区域的薄片或轮廓，并且微波能量由位于被治疗的受试者外部或经皮放置于所述被治疗的受试者中的一个或多个天线施加。
11.根据权利要求9所述的改进的方法，其中所述热促进剂通过以下一个或多个来限定所述消融区域：
i)增加由所述热促进剂界定的区域中的加热，
ii)屏蔽位于微波能量靶向的组织远端的组织，
iii)形成局部热边界以将组织靶标与干扰性散热器(例如血管)隔离；
iv)改变微波分布以形成彻底的肿瘤消融的明确界定的组织区域；或
v)改变微波分布以形成在治疗电极或天线远端的完全肿瘤消融的明确界定的组织区域，其以足够低的剂量操作以避免消融位于更靠近电极或天线的某些组织。
12.根据权利要求9所述的改进方法，其中所述热促进剂形成加热的屏障以减少传导性热损失，否则所述传导性热损失会降低所述靶标部位处的消融的有效性。
13.根据权利要求9所述的改进方法，其中，所述热促进剂周边定位以增加外科手持件或其他微波天线的远场中的消融作用。
14.根据权利要求9所述的改进方法，其中所述热促进剂包括逆相聚合物或可流动且可固定的聚合物和有效量的氯化铯以增强所述热促进剂的成像和微波加热。
15.根据权利要求9所述的改进的方法，进一步包括使用两个或更多天线来照射所述组织，以有效地限定和控制组织加热的位置和参数，以实现大的或不规则的肿瘤部位或区域的完全消融。
16.根据权利要求9所述的改进方法，其中所述热促进剂含有逆相聚合物和有效增强微波吸收的盐，以增加微波天线的高温消融的均匀性、范围或程度，从而避免、减少或防止消融肿瘤的复发。
17.一种用于微波肿瘤消融的组合物，该组合物包含逆相聚合物和盐(如氯化铯或含碱或含碱土金属离子的盐)，以液体形式递送并固定在消融部位以调节和提供所述部位的更有效地高温消融。
18.使用白蛋白作为微波或RF消融程序的热促进剂以扩展、均匀化或完全靶向组织的消融。
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