KR20080042840A - 부어오른 피부의 간격을 잡는 방법 - Google Patents

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KR20080042840A
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엠. 샘슨 러셀
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사이틱 코포레이션
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Abstract

본 발명은 유체의 축적이 적출 부위로부터 떨어진 민감한 신체 조직을 팽창시킬 때까지 적출 부위와 민감한 인체 조직 사이의 최소 거리에서 또는 그에 근접한 거리에서, 외과적 적출 부위에 인접한 조직과 용액의 주입을 포함하는 환자의 민감한 신체 조직의 외부 표면 사이의 거리를 증가시키는 방법을 제공한다.
외과적 적출, 팽창, 민감한 인체 조직, 근접치료

Description

부어오른 피부의 간격을 잡는 방법{Tumescent skin spacing method}
본 발명은 외과적 적출 부위와 민감한 신체 조직(body tissue) 사이의 최소 거리 위치에서 또는 그 부근에서 용액을 주입하여 이러한 용액의 축적이 적출 부위로부터 떨어지게 민감한 인체 조직을 팽창시키는 것을 포함하는, 외과적 적출 부위에 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감한 신체 조직 사이의 거리를 증가시키는 방법을 제공한다.
악성 종양은 가능한 한 많은 종양을 제거하도록 종양의 외과적 절제술에 의해 흔히 치료한다. 그러나, 종양을 둘러싸는 정상 조직으로 종양 세포가 침입하는 것은, 그러한 침입이 외과적으로 처치하기 어렵거나 처치할 수 없기 때문에, 외과적 절제술의 치료 가치를 제한할 수 있다. 절제 이후 잔류하는 종양 변두리를 표적화함으로써 외과적 절제술을 보충하도록 방사선 요법을 이용할 수 있으며, 그 목적은 크기를 감소시키거나 안정화시키는 것이다. 방사선 요법은 외부-비임 방사선, 스테레오탁틱(stereotactic) 방사선수술(radiosurgery), 및 영구적 또는 일시적 세포사이질성 근접치료(interstitial brachytherapy)를 비롯한 방법의 몇 가지 방법의 하나를 통하여, 또는 상기 방법들의 조합을 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "근접치료(brachytherapy)"는 종양 또는 기타 증식성 조 직 질환 부위에서 또는 그 근처에서 인체에 삽입된 공간적으로 한정된 방사선 활성 물질에 의해 전달된 방사선 요법을 지칭한다. 방사선 공급원의 근접성으로 인하여, 근접치료는 표적 조직 영역에 더욱 집중된 투여량을 전달하는 이점을 제공한다.
근접치료는 방사선 공급원을 치료할 조직에 직접적으로 이식하는 것에 의해 실시할 수 있다. 근접치료는 전통적으로 125I 103Pd 씨드(seed)와 같은 방사선활성 씨드를 사용하여 실시한다. 그러나 이들 씨드는 공간적으로 불균질한 투여량 분포를 생성한다. 조직의 표적 영역을 통하여 최소의 소정 투여량을 달성하도록, 다수의 방사성활성 씨드가 사용되어야 하므로, 씨드에 가까운 근접 영역 및 공급원 위치 사이의 비교적 저투여량 지점(spot)에 고투여량의 전달을 초래한다.
하나의 근접치료 수법(즉, 강내 근접치료(intracavitary brachytherapy))은 최고 투여량의 방사선에 노출된 조직(예컨대, 공급원과 접촉할 조직)의 양을 감소시키기 위하여 주위 조직으로부터 방사선 공급원을 분리하는 기계적 수단을 이용한다. 1개의 근접치료 수법은 유방종양 절제 후(post-lumpectomy) 환자에 대한 풍선 근접치료이다. 풍선 근접치료의 현재 실시는 조직의 과도 노출을 피하기 위하여, 외과적 적출 부위(예컨대, 유방종양절제술 공동(cavity) 경계)에 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감성 신체 조직 사이에 최소한의 거리를 필요로 한다.
따라서, 근접치료 과정 동안 피부의 과도 노출을 피하기 위하여 외과적 적출 부위에 인접하는 조직의 외부 표면과 환자의 피부 사이에 임계 거리를 생성하는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 외과적 적출 부위와 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감한 신체조직 사이의 거리를 증가시키기 위한 기구 및 장치에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 비제한적으로, 본 발명의 방법은 종양의 외과적 절제에 의해 남겨진 공동의 외부 표면과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예로서, 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치를 삽입하고, 또 상기 공동 및 환자 피부 사이의 최소 거리의 위치에서 용액을 주사하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자의 피부 사이의 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 종양의 적어도 일부를 외과적으로 제거하여 환자의 잔류 조직에서 공동을 생성하고; 카테터에 의해 주사 저장소(injection receptacle)에 접속되는 팽창성 치료 장치를 상기 공동에 위치시키고; 상기 주사 저장소를 피하에 이식시키며; X-선, CT 또는 기타 적합한 기술을 통하여 환자의 몸을 영상화함으로써 주사 저장소 위치를 알아내고; 주사 저장소로부터 환자의 피부까지의 거리를 측정하고; 종양의 외과적 제거에 의해 남은 공동 및 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치를 삽입하고; 또 상기 공동과 환자의 피부 사이의 최소 거리 위치에서 용액을 주입하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자의 피부 사이의 임계 거리를 얻을 수 있도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함한다.
본 발명의 수많은 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부한 도면을 참조하여 이하의 기재 내용을 읽는다면 당업자가 용이하게 이해할 것이다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 이하의 용어는 달리 명시하지 않는 한 이들에 속하는 의미를 갖는다.
용어 "생체흡수성 및/또는 생분해성 및/또는 생체침식성(bioerodible)"은 동물 또는 인간의 체내에 존재할 때 주위 신체 조직으로 소모 또는 확산되는 조성물을 지칭한다.
용어 "생체적합성"은 특정 적용에서 적절한 숙주 반응(예컨대 독성을 갖지 않거나 또는 생물학적 시스템 상에 유해 효과를 갖지 않는)을 갖도록 작용할 수 있는 조성물을 지칭한다. 생체적합성은 일반적으로 정부 규제 표준에 의해 정해진다. 정부 표준에 반하여 시험받지 않은 조성물도 시험하여 동물 또는 인간에서 사용이 허가될 수 있다면 생체적합성일 수 있다.
용어 "생체적합성 중합체"는 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 메틸 셀룰로오스, 히알우론산, 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리시아놀아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 중합체, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 중합체, 시클로덱스트린, 폴리덱스트로오스, 덱스트란, 젤라틴, 폴리갈락투론산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 중합체를 지칭한다(THE MERCK INDEX, 12th ed, 1996, Whitehouse Station, N.J. 참조).
용어 "생체흡수성 및/또는 생분해성 및/또는 생체침식성(bioerodible) 중합체"는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D, L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, s-카프로락톤, s-히드록시 헥사논산, y-부티로락톤, y-히드록시 부티르산, 8-발레로락톤, 8-히드록시 발레르산, 히드록시부티르산, 말산, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리포스파진, 폴리안히드라지드, 폴리에스테르아미드, 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 및 이들의 배합물 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 단량체로부터 바람직하게 합성된 임의 중합체를 지칭한다. 적합한 생분해성 폴리에스테르의 예는 미국특허 5,324,519호; 4,938,763호; 5,702,716호 5,744,153호; 5,990,194호; 및 6,773,714호에 기재되어 있다.
용어 "겔"은 반고체 젤 상태 및 겔화 상태가 충족될 때 존재하는 고점도 상태 모두를 포함하는 젤라틴성, 젤리-상 또는 콜로이드성 특성을 갖는 조성물을 지칭한다.
용어 "중합성 겔"은 생물학적 환경에 투여되면 응고되거나 또는 침강적으로 고화되는 중합체, 공중합체, 블록 공중합체 등을 의미하지만, 상기 환경에 존재하지 않는 조건하에서는 액체일 수 있다.
용어 "중합체 용액"은 용액 중에 함유된 생분해성 중합체 또는 블록 공중합체를 기준으로 하여 사용될 때 수용액 등을 의미하며, 기능적 농도로 용해된 겔 형성 블록 공중합체를 갖는 수계 용액을 의미하며, 또 겔 형성이 생기지 않도록 비-겔화 온도의 온도에서 유지시킨다.
용어 "역 열적 겔화"는 중합체 또는 블록 공중합체의 용액이 자연스럽게 점도를 증가시키고 또 많은 경우에 용액의 온도가 중합체의 겔화 온도 위로 증가함에 따라서 반고체 겔로 전환된다.
용어 "열민감성 및/또는 열가소성 중합체 젤"은 온도에 따라서 액체 상태 또는 젤 상태로 존재할 수 있는 중합체 젤을 의미한다.
발명의 상세한 설명
근접치료는 방사활성 공급원을 직접적으로 신체의 특정 부분으로 이식하는 수법을 지칭한다. 방사활성 씨드 또는 공급원은 종양 자체에 또는 종양 근처에 존재하여서 종양에 높은 방사선 투여량을 주는 한편 건강한 조직 주변에서 방사선 노출을 감소시킨다. 다르게는, 방사선 공급원은 종양 절제 또는 용적축소수술(debulking) 이후 외과적 절제 공동에 주입되어 국소 종양 재발 제어를 향상시키기 위하여 절제 공동 경계 부분을 특이적으로 조사한다. 이들 공급원은 일시적으로 또는 영구적으로 주입될 수 있다. 일시적 근접치료는 표적 부피(방사선 요법용 조직이 유리)를 통하여 다수의 개별 방사선 공급원을 삽입하는 것을 포함한다. 이들 공급원은 표적 부피를 통하여 카테터 쓰레드(catheter thread)에 함유되며 또 소망하는 방사선 투여량이 전달된 후(통상 3-6일 후) 근접치료 공급원과 함께 제거된다. 이들 이식물을 일시적 저투여량 비율(Low Dose Rate: LDR) 이식물이라 칭한다. 영구적 전립선 이식물과 같은 영구적 이식물은 조직에 잔존하며 방사선은 시간 경과에 따라 붕괴된다. 마지막으로, 도포기 시스템이 표적 부피로 이식되어 있는 근접치료 이식물이 존재하며 또 방사선 공급원은 단시간(통상 수초 내지 수분) 동안 도포기 시스템에 배치되며 이어 제거된다. 상기 공급원 배치는 1회 또는 수회 생길 수 있으며 이 공정을 분별 고투여량 비율(High Dose Rate: HDR) 근접치료라 칭한다. 근접치료를 이용하는 원리는 근접치료가 방사선을 소형 영역으로까지 전달하는 한편, 조사되는 정상 조직의 양을 감소시키는 것이다. 근접치료는 다수의 상이한 유형의 종양, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 식도, 경부, 자궁, 간, 목, 코인두, 뇌, 척추, 구강의 종양뿐만 아니라 기타 연질조직 육종을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
일시적 근접치료는 복수 카테터 근접치료 및 풍선 근접치료의 2개 방법 중 어느 한 방법으로 전달될 수 있다. 복수 카테터 근접치료는 종양 또는 종양 근처에 복수(30개 이하)의 카테터(튜브)를 이식하는 것으로 구성된다. 배치 후, 방사활성 씨드를 각 카테터에 전달하여 표적 영역을 치료한다. 풍선 카테터 근접치료는 초기 단계 암을 치료하기 위한 공동내 풍선 방사선 장치이다. 유방종양절제술 동안 또는 직후, 단일 풍선 카테터를 소형 절개를 통하여 종양의 외과적 제거에 의해 생긴 공동에 삽입한다. 풍선-선단부는 멸균 유체에 의해 팽창되어 공동을 채우며, 출구 부위를 닫는다. 환자는 다시 방사선 요법을 위해 돌아오고, 대부분 5일 동안 매일 2회의 방사선 치료를 받을 것이다. 표준 감마 방사선은 와이어의 단부에 부착된 핀헤드(pinhead)의 크기의 약 2배 크기의 작은 방사활성 비이드에 의해 제공된다. 카테터의 단부는 방사활성 공급원을 수용하는 장치인 HDR 애프터로더(High Dose Rate Afterloader)에 부착되어 기계적으로 방사선을 체내로 전달한다. 방사선 공급원은 애프터로더로부터 배출되어 카테터 위로 미끄러져서 팽창된 풍선의 중앙으로 들어가며 다수 위치에서 중지되어 풍선 내부로부터 다양한 수준의 방사선을 전달한다. 최종 처리기간 이후에, 풍선은 수축되고 카테터는 제거된다.
풍선 카테터 근접치료의 특히 유망한 용도는 유방암의 치료에서 있었다(Dowlat K, et al. Early experience with balloon archytherapy for breast cancer. Arch Surg. 139: 603-608; 2004; Arthur DW. Accelerated Partial Breast Irradiation: A Change in Treatment Paradigm for Early Stage Breast Cancer. J Surg Oncol. 84: 185-191; 2003 참조). 풍선 카테터 근접치료는 유방암으로 인한 유방종양 절제술에 이은 부분적 가슴 조사(irradiation)의 전달을 용이하게 한다. 풍선 카테터는 투관침(trocar)에 의해 또는 유방종양절제술 상처에 의해 생긴 별개의 경로를 통하여 외과적 공동에 삽입된다. 카테터의 풍선 단부는 염수 및 콘트라스트제(contrast agent)에 의해 팽창되어 주변 조직이 풍선에 순응하게 하며, 출구 부위를 덮고 환자를 집으로 보낸다. 환자가 수술로부터 충분히 회복되면(전형적으로 다음 날), 가슴 속의 풍선의 CT 및 치료 계획을 위해 방사선 산부인과의사에게로 환자를 보낸다. 치료 동안, 192Ir 씨드(seed)(고투여량 [HDR] 원격 애프터로더(afterloader))를 팽창된 풍선에 단기간 동안(전형적으로 10분 미만) 삽입한다. 일차 방사선 요법으로 사용하는 경우, 하루에 2회 치료를 5일간 실시하여 소정 바사선 투여량(전형적으로 풍선의 표면으로부터 1.0 cm 거리에 34 Gy 전달됨)을 전달한다. 외부 비임 방사선에 의한 부스트(boost)로서 사용될 때, 전형적인 처방은 1-2일간의 치료를 필요로 한다. 방사선 요법이 종결되면, 풍선은 수축되고 카테터를 제거한다.
나쁜 화장품 효과, 피부 조직에 대한 일시적 독성 및/또는 영구 독성을 피하기 위해 풍선 근접치료 과정 동안, 풍선 표면과 환자의 피부 사이의 최소 거리가 유지되어야 한다. 예컨대, 유방 종양에 대한 Mammosite®근접치료 과정(Cytyc Corporation, 매릴랜드 말보로 소재)은 유방종양절제술 부위에 인접한 유방 조직의 외부 표면과 환자의 피부 사이의 최소 소정 거리 5 mm 미만에 대해 금기를 나타낸다. 나쁜 피부 반응의 우려를 감소시키고, 피부와 풍선 표면 사이의 거리를 가능한한 멀게 유지하는 것이 바람직하다.
그다지 민감하지 않은 조직(예컨대 상술한 예에서, 피부)은 피부에 한정되지 않지만, 근접치료 이식 부위에 가깝게 인접할 수 있는 다양한 방사선 민감성, 정상 조직에 적용할 수 있다.
방사선 공급원 및 환자의 민감성 조직 사이의 거리를 증가시키기 위해 제안된 다수의 기계적 장치가 있지만, 이러한 장치는 너무 복잡하고/하거나 아주 고가인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 풍선 표면과 환자의 민감성 조직 사이의 임계 거리를 생성하는 저렴하고, 덜 복잡한 시스템을 생성하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 외과적 적출 부위에 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감성 신체 조직 사이의 거리를 증가시키기 위한 시스템을 제공하는 것에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 외과적 적출 부위는 비제한적으로 종양 절제후 남겨진 공동이다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "종양"(이후 용어 "고증식성" 및 "신생물질"과 상호교환적으로 사용될 수 있음)은 자율 생장능을 갖는 세포, 즉 비정상 상태 또는 세포생장을 급속히 증식시키는 것을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 암 질환 상태는 병원성으로 분류될 수 있으며, 즉 악성 종양 생장과 같은 질병 상태를 특징으로 하거나 또는 구성하거나, 또는 비-병원성, 즉 정상에서 벗어나지만 질병 상태와 관련이 없는 상태, 예컨대 낭(cysts)으로 분류될 수 있다. 이 용어는, 침투의 조직병리학 유형 또는 상태와 무관하게, 모든 유형의 암적 생장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성으로 변형된 세포, 조직, 또는 기관을 포괄하는 것으로 의미한다. 용어 "암"은 폐, 유방, 흉선, 림프모양(lymphoid), 위장관 및 비뇨생식관과 같은 것에 영향을 주는 다양한 기관 시스템의 악성 뿐만 아니라 대부분 대장암, 신장-세포암, 전립선암 및/또는 고환암과 같은 악성을 포함하는 샘암종, 폐의 비-소형 세포암, 소장암 및 식도암을 포함한다.
용어 "암종"은 당해 분야에 알려져 있고 또 호흡계 암종, 위장관계 암종, 비뇨생식기계 암종, 고환 암종, 유방 암종, 전립선 암종, 내분비 계 암종 및 흑색종을 비롯한 상피세포 또는 내분비 조직의 악성을 지칭한다. 용어 "암종"은 암종성 및 육종성 조직으로 구성된 악성 종양을 포함하는, 암육종을 포함한다. "샘암종"은 샘조직(glandular tissue)으로부터 유도된 암종을 지칭하거나 종양 세포는 인식가능한 샘 구조를 형성한다. 용어 "육종"은 당해 분야에 알려져 있고 또 중간엽 유도의 악성 종양을 지칭한다. 본 방법은 비소형 세포, 편평세포, 간, 신장, 부신, 위장, 식도, 구강 및 점막 종양, 흑색종(멜라닌결핍 서브타입 포함), 눈 종양(망막모세포종), 근육 암종(횡문근육종), 자궁내막 종양, 방광암, 췌장암, 육종 및 고환암 뿐만 아니라 중앙신경계의 종양, 예컨대 신경모세포종 및 뇌 종양 및 골원성 및 어빙 육종(Ewing's sarcoma)과 같은 뼈의 종양에 대해 사용될 수 있다. 본 발명의 예시적 종양은 경부, 폐, 전립선, 유방, 머리 및 목, 결장 및 난소 조직으로부터 얻은 종양을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 민감성 조직은 상피세포, 점막, 및 골반, 복부, 가슴 및 흉선 영역의 조직을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 췌장, 신장, 심장, 뇌, 결장, 간, 폐, 식도, 난소, 자궁, 경부, 방광 뿐만 아니라 GI관(예컨대, 위, 장 및 결장), 면역계, 조혈계(예컨대 골수) 및 뼈의 조직을 보호하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예로서, 종양의 외과적 제거로 남겨진 공동 및 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치(device)를 삽입하고, 또 상기 공동과 환자의 피부 사이의 최소 거리 위치에서 용액을 주사하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자의 피부 사이의 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는, 종양의 외과적 제거로 남겨진 공동 및 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, 유방절제술에 의해 남겨진 공동 및 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치(device)를 삽입하고, 또 상기 공동과 환자의 피부 사이의 최소 거리 위치에서 용액을 주사하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자의 피부 사이의 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는, 유방절제술의 외부 표면과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, 종양의 1 이상의 부분을 외과적으로 제거함으로써 환자의 나머지 조직에서 공동을 생성하고; 카테터에 의해 주사 저장소에 접속된 팽창가능한 치료 장치를 상기 공동에 위치시키며; 주사 저장소를 피하에 이식하고; 환자의 몸을 영상화하는 것에 의해 상기 주사 저장소의 위치를 알아내고; 주사 저장소로부터 환자의 피부까지의 거리를 측정하며; 종양의 외과적 제거로 남겨진 공동과 환자의 피부 사이에 최소 거리 위치에서 용액을 주입하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자 피부 사이에 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는, 종양의 외과적 제거로 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 유방종양절제술 공동과 유방 피부 사이의 최소 거리의 위치에서 생체흡수성 중합체로 구성된 용액을 주사하여 상기 용액의 축적이 상기 공동과 유방 피부 사이에 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는 것에 관한 것이다. 일단 피하로 주입되면, 상기 중합체 용액은 겔 전이(gel transition)를 거쳐 유방 원래 자리에서 부종을 형성한다. 상기 중합체 용액은 적합한 극성 비양성자성 용매와 조합된 생분해성 열가소성 중합체 또는 공중합체로 구성될 수 있다. 상기 생분해성 열가소성 폴리에스테르 또는 공중합체는 실질적으로 물과 체액에 불용성이며, 생체에 적합하며(biocompatible) 및 동물의 체내에서 생분해성이고 및/또는 생체침식성이다. 조성물은 생체적합하며 중합체 매트릭스는 주사 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴저를 유발하지 않는다.
도 1은 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동의 외부 에지와 환자의 피부 사이에 임계 거리를 생성하기 위해 피하로 용액을 주입하는 것을 도시한다.
도 1은 용액(20)을 환자(30)의 유방에 피하 주사하는 피하 바늘(10)을 도시한다. 용액의 주사는 유방종양절제술 공동과 유방 피부 사이의 최소 거리의 위치에서 용액의 축적이 상기 공동과 유방 피부 사이의 임계 거리(50)가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 부종(40)을 형성할 때까지 한다.
일반적으로, 최소 임계 거리는 근접요법 과정 동안 민감한 조직에 대한 독성을 피하기 위하여 외과적 절제 부위에 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감한 체내 조직 사이의 최소한의 필요 거리로서 정의될 수 있다. 바람직하게는, 최소 임계 거리는 5 밀리미터 이상이다.
일반적으로, 중합체 용액은 환자(예컨대 인간)에 주사하기에 적합한 액체 또는 겔일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "용액"은 매개(예컨대 주사기)를 통하여 환자의 몸에 주사되는 중합체의 능력을 지칭한다. 예컨대, 상기 조성물은 주사기를 이용하여 환자의 피부 아래에 주사될 수 있다. 환자에게 용액이 주사되는 능력은 전형적으로 용액의 점도에 의존한다. 따라서 용액은 용액이 매개체(예컨대 주사기)를 통하여 환자의 몸에 주사될 수 있도록 적합한 점도를 가져야 한다. 체내에 들어가면, 상기 용액은 고체로 응고된다. 1개 유형의 용액은 체액 분산성 용매에 용해된 비반응성의 열가소성 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 이 중합체 용액은 몸에 들어가서 체내 주위 조직으로 용액이 소산 또는 확산되면 응고 또는 침전으로 고화된다.
열가소성 중합체가 수성 매질 또는 체액에 실질적으로 불용성인 한 어떠한 적합한 열가소성 중합체라도 사용될 수 있다. 겔화 온도 아래로 냉각되면, 겔은 자연적으로 더 낮은 점도 용액을 다시 형성한다. 용액과 겔 사이의 주기는 졸/겔 전이가 중합체 시스템의 화학적 조성의 변화를 포함하지 않기 때문에 반복될 수 있다. 겔을 생성하는 모든 상호작용은 물리적 성질이므로 공유 결합의 형성 또는 파괴를 포함하지 않는다.
상기 조성물은 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동 및 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키기 위한 조성물을 사용하여 피하 공간을 부분적으로 또는 완전히 메우는데(filling) 유용하다. 필수적인 것은 아니지만, 이러한 조성물은 생체흡수성인 것이 바람직하다. 조성물이 생체흡수성이기 위해서는, 중합체, 용매 및 겔 전이 이후 생성된 겔을 비롯한 조성물의 모든 부분이 생체흡수성이다. 이들 생분해성 중합체는 수성 환경 또는 생리학적 환경에서 효소적 또는 비-효소적 가수분해에 의해 점진적으로 분해된다. 분해 생성물은 폴리에틸렌 글리콜, 락트산 및 글리콜산이다. 이들 화합물은 비교적 비독성이고 생물학적 시스템에 의해 용이하게 분비 또 는 흡수될 수 있다. 존재할 수 있는 첨가제도 생체흡수성이어야 한다. 생체흡수성 조성물은 비독성이어야하고, 중합체, 용매, 생성한 겔 및 어떠한 첨가제 또한 비독성이어야 한다.
다르게는, 환자에게 주입된 용액의 겔 전이는 겔 조성물의 그 자리에서 가교 결합에 의해 생길 수 있다. 이러한 가교결합성 겔 조성물은 가교결합성 유리 라디칼, 또는 양이온/음이온 가교결합성 잔기를 포함할 수 있다. 예컨대, 겔 조성물은 시아노아크릴레이트, 또는 FocalGelTM 을 포함할 수 있다. 가교 결합 반응은 화학반응, 온도 변화 또는 에너지 적용(예컨대 광)에 의해 활성화될 수 있다. 예컨대, 가교 결합은 방사선, 자기, 마이크로웨이브, 초음파, 자외선, 무선 주파수, 가시광 및 열로 구성된 군으로부터 선택되는 에너지 공급원을 적용함으로써 활성화될 수 있다. 이들 에너지 공급원은 환자에게 투여하기 직전에 중합체 또는 조성물에 적용될 수 있거나, 또는 조성물을 투여하는 동안 또는 조성물을 투여한 직후에 적용될 수 있다.
통상, 상기 조성물은 환자에게 전달되기 전에 액체이고 조성물을 전달한지 약 30분 이내에 표적 조직 내부에서 겔 전이를 거친다. 겔 전이 시간은 약 0 내지 2분, 약 2 내지 5분, 약 6 내지 10분, 약 11 내지 15분, 약 16 내지 20분, 약 21 내지 25분, 또는 약 26 내지 30분 범위일 수 있다. 겔은 서서히 전이되기 시작하여서 중합체가 겔화 공정이 개시되는 조건에 노출된 지 수초 후, 겔화 공정은 개시할 수 있지만, 겔화는 즉시에 완료되지 않을 수 있다. 전달을 액체 형태 또는 약간 점 성 형태(예컨대 겔화가 일어나기 시작할 때)의 중합체를 사용하여 실시할 수 있다. 겔 전이는 제1 양의 겔 조성물을 환자에게 전달한지 약 1분에서 개시할 수 있다. 바람직하게는 겔 전이는, 최초 전달된 등분량의 겔 조성물이 전달될 때까지 개시하지 않을 것이다. 다르게는, 약간 또는 중간 정도의 점성인 중합체를 사용하여 전달을 실시할 경우, 겔 전이는 전체 또는 일부가 전달되기 전에 개시할 것이지만, 중합체는 전달이 달성되기에 충분한 컨시스턴시(consistency)를 여전히 갖는다. 따라서 겔 조성물은 제1 전달양의 겔 조성물이 표적 조직에 주입되는 시간이 지난 후 겔 전이를 거친다. 겔 조성물이 액체로 존재하는 데 필요한 시간은 여러 변수, 예컨대 겔 조성물의 유동 속도, 겔 전이가 시작된 후 겔화 속도, 겔 전이의 원인, 카테터가 전달 도구에 침투하는 깊이, 전달 도구의 루멘(lumen) 크기, 및 겔을 전달하는 의사의 숙련도에 따라 달라진다.
주사기 또는 기타 주입 장치를 이용하여 액체를 표적 조직(예컨대 유방)으로 직접 전달할 수 있거나, 또는 전달 도구에 부착된 경우, 주사기는 액체를 도구의 전달 루멘으로 주입될 수 있다. 겔을 투여하기 위한 적합한 윈도우를 제공하고 또 환자 내부에서 겔화가 확실히 되도록 하기 위하여 온도 민감성 중합체에 대한 적합한 준비는 액체 중합체를 겔화 온도 아래의 온도로 냉각시키는 것일 수 있다. 예컨대 중합체는 투여되기 전에 얼음에 두거나 또는 냉장하는 것에 의해 냉각될 수 있다. 또한, 투여 도구도 냉각될 수 있고, 및/또는 주사 부위 자체도 얼음으로 냉각시키거나 또는 피부의 온도를 저하시키는 냉각 천으로 쌀 수 있다. 일단 투여되면, 몸은 온도 증가를 제공하므로, 겔화를 허용한다. 온도에 민감하지 않지만 중합체가 겔화가 생기기 전에 도관 구조물(ductal architecture)에 침투할 기회를 최대화하기 위하여 투여하기 전에 제어될 수 있는 다른 변화에 대응하는 중합체에 대해 측정을 실시할 수 있다.
겔 전이가 생기기 전에 너무 많은 시간이 경과하면, 상기 과정은 용매가 확산될 우려가 있고/있거나 조직 및 액체 중합체 중의 상태가 최적 겔 전이 또는 겔의 궁극적 컨시스턴시를 변경시키는 지점으로 변화시킨다. 또한, 겔 조성물을 환자에게 전달하는 것은 근접치료 과정을 실시하기 위한 것이기 때문에, 겔 전이 이전의 최적 시간 기간은 약 최대 30분이다. 또한 겔 전이 이전에 너무 많은 시간이 경과하면, 용액에 첨가된 첨가제가 주변 조직으로 확산되어 목적하는 의도에 대한 효능을 상실한다. 예컨대, 겔에서 검출될 수 있는 첨가제이어서 겔 위치를 찾는데 필요한 첨가제인 경우, 첨가제는 겔 전이가 생기기 전에 주변 조직으로 확산될 기회가 있으면, 이 첨가제의 효능은 현저하게 감소한다.
또한, 액성이 덜하고 또 일단 겔 전이를 거친 후 더욱 점성으로 되는 한, 겔은 다양한 컨시스턴시로 경화될 수 있다. 따라서, 겔은 예컨대 주변 조직보다 경질이 덜하고, 주변 조직과 거의 동일한 컨시스턴시를 가지며, 주변 조직 보다 약간 또는 더욱 더 강성이거나 경질이며, 또는 주변 조직에 비하여 훨씬 더 강성 및 경질이다. 주요 목적은 외과적 적출 부위에 인접한 조직의 외부 표면과 환자에게 불편을 유발하지 않는 환자의 민감한 신체 조직 사이의 필요한 임계 거리를 생성하는 충분한 강성을 갖는 환자 조직 내의 겔 충전된 포킷을 제공하는 것이다. 겔 경도는 절대성이 강하고 덜 비교적인 용어로서 점성 겔이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있고 더 강한 겔이 또한 작용할 수 있다.
겔 전이 후 표적 조직에서 겔 조성물은 주변 조직과는 구별될 수 있다. 겔 전이를 거친 조성물은 조직으로부터 구별할 수 있는 인자 또는 이들 인자의 다수 또는 조합을 특징으로 한다. 겔은 무색이지만, 경화되고 또 환자 조직 내부의 경화에 의해 겔 대 주변 조직의 상이한 밀도 및 인장 강도로 인하여 주변 조직으로부터 겔을 구별할 수 있다. 따라서 겔 단독의 강성(stiffness)은 겔이 의사에 의해 검출될 수 있게 한다.
환자의 조직 내부의 겔을 조직으로부터 구별하는 다른 메카니즘은 육안으로 볼 수 있는 또는 특수한 광을 이용하여 볼 수 있는 주변 조직과는 다른 색을 갖는 겔을 포함한다. 예컨대 겔은 핑크, 녹색, 청색, 황색, 자주색 또는 환자 조직에 전달되기 전에 겔 조성물에 부가될 수 있는 염료에 이용가능한 다른 컬러일 수 있다. 겔을 조직으로부터 구별할 수 있게 하는 다른 메카니즘은 겔 중에 비가시적 수단에 의해 검출될 수 있는 첨가제를 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 비가시적 수단은 예컨대 주변 조직에 존재하지 않는 겔 중의 특이한 첨가제를 감지할 수 있는 특수한 센서에 의한 검출을 포함한다. 따라서, 중합체 용액은 환자 조직에 전달되고 겔 전이가 생김에 따라 이러한 첨가제를 갖는 중합체 용액은 첨가제에 대한 적합한 센서를 이용하여 "판독" 및 검출될 수 있다.
중합체 용액은 첨가제를 아주 소량 또는 전혀 함유하지 않고 또 경화 만으로 인하여 겔을 검출하기 위해 사용될 수 있지만, 1 미만이 아니라면 적어도 1개의 첨가제가 조성물에 부가되어 환자 조직 내부에 있는 겔의 검출을 보조하는 것으로 보 인다. 첨가제는, 이러한 첨가제의 존재에 민감하고 첨가제를 가질 수 있는 물질을 검출할 수 있어서 이러한 물질을, 특정 첨가제를 함유하지 않는 다른 물질로부터 구별할 수 있는 특수한 센서 또는 기계 또는 기타 메카니즘에 의해 검출될 수 있다. 첨가제는 생체적합성인 시중에서 구입할 수 있는 형광제를 비롯한 형광제일 수 있다. 일부 예시적 형광제는 예컨대 플루오로레세인, 로다민 또는 인도시아닌 그린을 포함하지만, 다른 것도 존재할 수 있고 또 Molecular Probes (오레건주 유진 소재) 또는 Promega Corp (위스콘신 매디슨 소재) 및 생체의료 과학적 연구 목적의 시약을 공급하는 기타 회사와 같은 회사로부터 입수할 수 있다. 유방관(breast duct)에서 겔로 사용되기에 적합한 다른 형광 염료는 그린 형광 단백질(GFP) 또는 블루 형광 단백질(BFP)를 포함한다.
첨가제는 다른 수단에 의해 검출될 수 있는 물질일 수 있으며, 예컨대 방사선 사진 콘트라스제, 라디오뉴클리드(raidonuclid), 강자성 물질, 초음파적 반사 물질, 온도측정 반사(thermographically reflective) 물질, 임디던스 변환 물질, 방사능제 및 적외선 센서에 의해 검출될 수 있는 물질을 포함한다. 적외선 센서에 의해 검출될 수 있는 물질은 핫핸드/존슨 세일즈 컴패니(아칸소 리틀 록 소재)(전화: 501-661-1199)로부터 입수할 수 있다.
1 이상의 첨가제를 사용하여 겔 충전된 도관(duct)을 검출성으로 만들 수 있으며, 각 첨가제는 아마도 그 과정에서 약간 상이한 목적을 실시할 것이다. 예컨대, 겔을 육안으로 볼 수 있게 하거나 특수한 광(예컨대 UV 광)의 도움을 받아 볼 수 있게 만드는 첨가제를 사용하여 의사가 도관 겔이 존재하는지 또 얼마나 많은 용액이 환자에게 주입되었는지 한눈에 알 수 있게 할 수 있다. 그러나, 외과적 적출 부위에 인접한 조직의 외부 표면과 환자의 민감한 신체 조직 사이의 증가된 거리를 정확하게 결정하도록 다른 첨가제를 부가할 수 있다.
검출 또는 확인용 첨가제 이외에, 첨가제는 치료 첨가제를 비롯하여 유방에서 도관을 맵핑하기 위해 겔에 위치할 수 있다. 치료용 첨가제는 예컨대 외과적 또는 방사능 치료 후 통증 관리 또는 치료를 돕기 위한 첨가제일 수 있다. 첨가제는 생분해성 겔에 보유되거나 또는 겔 매트릭스 및 겔 전이 화학에 의해 허용되어 겔이 주변 조직으로 스며나오게 할 수 있다. 예컨대, 리도카인 또는 기타 국소 마취제를 중합체 용액에 혼입하여 환자에게 위로 수단을 제공할 수 있다. 또한, 유해한 방사선으로부터 환자의 민감한 조직을 부가적으로 보호하기 위하여 겔 조성물에 첨가제를 부가할 수 있다. 예컨대, 유기 조성물(예컨대 단백질) 및/또는 무기 조성물(예컨대 금속)과 같은 보호성 첨가제는 유해한 방사선을 흡수하거나 환자의 민감한 조직으로부터 방사선을 빗겨나게 하는 중합체 용액 중에 현탁시킬 수 있다. 이러한 보호성 첨가제의 부가는 최소 임계 거리에 대해 직접 영향을 줄 수 있다.
일반적으로, 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키기 위해 피하 공간을 부분적으로 또는 완전히 충전시키는데 효과적인 중합체 조성물은 생체흡수성이다. 이러한 조성물이 생체흡수성이기 위하여, 중합체, 용매 및 겔 전이 이후 생성된 겔 뿐만아니라 첨가제를 비롯한 조성물의 모든 부분이 생체흡수성이다. 겔 조성물이 환자의 조직에 흡수되는 시간은 중요하다. 겔 조성물은 환자가 자신의 방사성 치료를 마칠 때까지 주변 조직으로 실질적으로 흡 수되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 환자 조직에 중합체 용액을 주사 또는 주입하여 형성된 겔 조성물은 1주일 이상 동안 주변 조직으로 실질적으로 흡수되지 않고, 바람직하게는 주입된 지 최소 2 내지 3주 동안 흡수되지 않는다. 생성한 겔 조성물은 생체흡수성인 것이 바람직하지만, 특정 겔은 생체흡수성이 아닐 수 있거나 또는 연장된 시간 동안에만 생체흡수성일 수 있다. 이와 같이, 비흡수성 겔은 외과적 과정을 통하여 환자로부터 제거되는 것이 필요할 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 문헌 및 특허출원은 개별 문헌 또는 특허출원이 특이적으로 또 개별적으로 참고문헌으로 포함하는 것으로 지시된 것처럼 참고문헌으로 포함된다. 상술한 발명은 예시적으로 또 명확한 설명을 위한 예를 들어 자세히 기재하였지만, 당업자라면 본 발명의 가르침을 고려한다면 첨부된 특허청구범위의 정신이나 범위를 벗어나지 않는 한 특정 변화와 변형이 가능함을 잘 알고 있을 것이다.

Claims (20)

  1. 외과적 절제 부위와 인접한 조직의 외부 표면과 민감한 신체 조직 사이의 최소 거리 위치에서 또는 그 부근에서 용액을 주입하여 이 용액의 축적이 상기 조직의 외부 표면으로부터 떨어지게 상기 민감한 신체 조직을 팽창시키는 것을 포함하는, 외과적 적출 부위와 인접한 조직의 외부 표면과 민감한 신체 조직 사이의 거리를 증가시키는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 민감한 신체 조직이 피부인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 외과적 적출 부위가 유방종양절제 공동인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 용액이 겔 전이를 거칠 수 있는 중합체를 함유하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 중합체가 생체흡수성인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 용액이 상기 겔의 검출에서 보조하는 보조제를 더 포함하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 용액이 마취제를 함유하는 방법.
  8. (a) 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치를 삽입하고, 또
    (b) 상기 공동 및 환자 피부 사이의 최소 거리의 위치 또는 그 부근에서 용액을 주사하여 이 용액의 축적이 상기 공동과 환자의 피부 사이의 임계 거리가 얻어지도록 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는, 종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 임계 거리가 5 밀리미터 이상인 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 종양은 유방암인 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 상기 용액은 겔 전이를 거칠 수 있는 중합체를 함유하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 중합체가 생체흡수성인 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 용액은 상기 겔의 검출에 도움을 주는 첨가제를 더 포함하는 방법.
  14. 제 8항에 있어서, 상기 용액이 마취제를 함유하는 방법.
  15. (a) 종양의 적어도 일부를 외과적으로 제거하여 종양의 외과적 제거에 의해 환자의 잔존 조직에 공동을 생성하고;
    (b) 상기 공동에 카테터에 의해 주사 저장소에 접속된 팽창성 치료 장치를 위치시키고;
    (c) 상기 주사 저장소를 피하에 이식하며;
    (d) 환자의 몸의 영상화에 의해 상기 주사 저장소의 위치를 알아내고;
    (e) 상기 주사 저장소로부터 환자의 피부까지의 거리를 측정하며;
    (f) 종양의 외과 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 피하 영역에 장치를 삽입하고; 또
    (g) 상기 공동과 상기 환자의 피부 사이의 최소 거리의 위치에서 용액을 주입하여, 이러한 용액의 축적이 상기 공동과 환자 피부 사이에 임계 거리가 얻어지도록 상기 공동으로부터 떨어지게 피부를 팽창시키는 것을 포함하는,
    종양의 외과적 제거에 의해 남겨진 공동과 환자의 피부 사이의 거리를 증가시키는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 팽창성 치료 장치는 풍선 근접치료 카테터인 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 용액이 겔 전이를 거칠 수 있는 중합체를 함유하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 중합체가 생체흡수성인 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 용액은 상기 겔의 검출에 도움을 주는 첨가제를 더 포함하는 방법.
  20. 제 15항에 있어서, 상기 용액은 마취제를 함유하는 방법.
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