KR20150078952A - 활성 성분 및 조영제를 포함하는 리포좀 및 그의 용도 - Google Patents

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박상준
박은성
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Abstract

활성 성분 및 조영제를 포함하는 리포좀, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 이용하여 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이를 통해, 약물 전달 및 분출 정보를 실시간으로 획득할 수 있고, 이를 통해 환자 맞춤형 의료를 달성할 수 있다.

Description

활성 성분 및 조영제를 포함하는 리포좀 및 그의 용도{Liposome comprising active ingredient and imaging agents, and use thereof}
활성 성분 및 조영제를 포함하는 리포좀, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 이용하여 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
암 치료시 환자의 혈관 특성에 따라 약물 효과나 치료 예후가 달라질 수 있다. 암 세포 주변에 혈관이 많이 분포되어 있는 환자의 경우 약물의 접근성이 높아 치료 효과가 높을 수 있으나, 혈관이 많이 분포되어 있지 않은 경우 약물 효과는 낮아질 수 있다.
온열요법(mild hyperthermia)은 암 부위의 온도를 42 내지 45도로 유지시켜 열에 의한 암의 손상을 유도하는 치료 방법이다. 이와 함께, 특정 온열 부위에서만 약물이 터져서 분출될 수 있도록 약물이 로딩된 전달 운반체(carrier)를 주입하는 경우, 온열요법과의 상승 효과를 기대할 수 있다.
약물 위치추적(tracking)은 약물이 얼마나 전달되고, 정확한 위치에서 약물이 분출되는지를 측정하는 것이다. 현재까지, 환자별로 암 부위에 얼마나 많은 약물이 축적되는지에 대한 정보는 알 수 없다.
따라서, 원하는 부위에 약물이 전달되는지 및 원하는 양만큼의 약물이 분출되는지를 확인하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
일 양상은 제1 조영제를 포함하는 지질 이중층, 활성 성분, 및 제2 조영제를 포함하는 자극 민감성 리포좀을 제공한다.
다른 양상은 상기 리포좀을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 리포좀을 이용하여, 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법을 제공한다.
일 양상은 지질 이중층에 제1 조영제를 포함하고, 리포좀 내부 공간에 활성 성분 및 제2 조영제를 포함하는 자극 민감성 리포좀을 제공한다. 상기 리포좀에서, 상기 제1 조영제는 T1 조영제이고 상기 제2 조영제는 T2 조영제일 수 있다. 또는, 상기 제1 조영제는 T2 조영제이고 상기 제2 조영제는 T1 조영제일 수 있다. 상기 제1 조영제는 상기 지질 이중층을 구성하는 지질에 결합되어 있는(conjugated) 것일 수 있다. 상기 제1 조영제는 리포좀 외부에 노출되어 있는 것일 수 있다.
용어 "리포좀(liposome)"은 지질 이중층으로 이루어진 인공적으로 제조된 소포(vesicle)를 말한다. 리포좀은 유니라멜라 소포(unilamellar vesicle) 또는 멀티소포성 소포(multivesicular vesicles)일 수 있다.
용어 "지질 이중층(lipid bilayer)"은 지질 분자의 2개 층으로 구성된 막을 나타낸다. 지질 이중층은 자연적으로 존재하는 막, 예를 들면, 세포막, 핵막 및 바이러스 엔벨로프와 유사한 두께를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 지질 이중층의 두께는 10 nm 이하, 예를 들면, 1 ㎚ 내지 9 ㎚, 2 ㎚ 내지 8 ㎚, 2 ㎚ 내지 6 ㎚, 2 ㎚ 내지 4 ㎚ 또는 2.5 ㎚ 내지 3.5 ㎚의 두께를 갖는 것일 수 있다. 지질 이중층은 이온, 단백질 및 다른 분자가 그들이 있어야 할 곳에 유지되게 하고 있을 필요가 없는 곳으로 확산하여 가지 못하도록 하는 장벽(barrier)이다. 상기 지질 이중층을 구성하는 "지질 분자"는 친수성 헤드와 소수성 테일을 가진 분자일 수 있다. 상기 지질 분자는 C14 내지 C50의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다.
용어 "조영제(imaging agent, contrast agent, 또는 contrast media)"는 자기 공명(mignetic resonance: MR) 영상 촬영이나 컴퓨터 단층 활영과 같은 검사 시에 조직이나 혈관을 잘 볼 수 있도록 각 조직의 X 선 흡수차를 인위적으로 크게 함으로써 영상의 대조도를 크게 해주는 물질을 말한다. MR 조영제는 원하는 부위가 밝게 보이는(양조영, positive contrast) T1 조영제와 어둡게 보이는(음조영, negative contrast) T2 조영제로 구분된다.
T1 조영제는 T1 완화 시간(relaxation time)의 감소를 통해 T1 강조 영상(weighted image)에서 신호 강도를 증가시는 물질을 말한다. T1 조영제는 상자성(paramagnetic) 금속 이온을 포함한다.
T2 조영제는 T2 완화 시간의 감소를 통해 T2 강조 영상에서 신호 강도를 증가시키는 물질을 말한다. T2 조영제는 T1 완화 및 T2 완화에서 모두 감소를 유발할 수 있다. T2 조영제는 나노입자를 포함한다. 상기 나노입자는 초상자성(superparamagnetic: SPM) 특성을 나타내는 물질을 포함할 수 있다.
용어 "활성 성분(active ingredient)"은 생물학적으로 활성인 물질을 말한다. 상기 활성 성분은 예를 들면 화합물, 단백질, 펩타이드, 핵산, 나노 입자, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 활성 성분은 항암제, 항혈관신생억제제, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진정제, 항우울증제, 항정신병 약물, 신경안정제, 신경 안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨슨병 약물, 콜린성 작용제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 주름개선제, 피부노화 억제제, 피부미백제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
상기 자극 민감성 리포좀은 자극에 따라 리포좀에 봉입된 물질의 방출이 제어될 수 있는 리포좀일 수 있다. 상기 자극 민감성은 예를 들면, 온도-민감성 리포좀, pH-민감성 리포좀, 화학-민감성(chemosensitivity) 리포좀, 방사선-민감성 리포좀, 초음파-민감성 리포좀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 온도-민감성 리포좀, pH-민감성 리포좀, 화학-민감성 리포좀, 방사선-민감성 리포좀, 및 초음파-민감성 리포좀은 각각 특정 온도, 특정 pH, 화학물질의 존재, 방사선 조사 및 초음파 조사의 환경에서 리포좀에 봉입된 물질이 방출되는 리포좀일 수 있다.
상기 지질 이중층은 인지질, 친수성 중합체로 유도체화된 인지질 유도체, 안정화제, 엘라스틴-유사 폴리펩티드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "인지질(phospholipid)"은 분자 내에 인산 에스테르를 가지는 복합 지질이다. 인지질은 세포막, 소포체, 미토콘드리아와 신경섬유를 둘러싸는 수초 등과 같은 생체막의 주된 성분이다. 인지질은 친수성 헤드와 2개의 소수성 테일을 가지고 있다.
상기 인지질은 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 에탄올아민 또는 이들의 조합일 수 있다. 포스파티딜 콜린은 헤드 그룹로서 콜린 및 테일로서 글리세로포스포르산(glycerophosphoric acid)으로 이루어진다. 글리세포포스포르산은 포화된 지방산 또는 불포화된 지방산일 수 있다. 글리세로포스포르산은 C14 내지 C50의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다. 상기 포스파티딜 콜린은 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 난황(egg) 포스파티딜콜린, 대두(soy) 포스파티딜콜린, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 인지질은 예를 들면, DPPC와 DSPC의 비율이 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2인 것일 수 있다.
상기 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 올리고사카라이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 친수성 중합체로 유도체화된 인지질 유도체는 예를 들면, 1,2-디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메틸-폴리에틸렌 글리콜(1,2-distearoylphosphatidylethanolamine-methyl-polyethylene glycol: DSPE-PEG)일 수 있다. 상기 지질 이중층은 인지질과 인지질 유도체를 모두 포함하는 것일 수 있다. 상기 지질 이중층에서, 상기 인지질과 상기 인지질 유도체의 비율은 예를 들면, 55:1 내지 55:3, 55:1.5 내지 55:2.5, 또는 55:1.8 내지 55:2.2, 예를 들면, 55:2일 수 있다.
상기 안정화제는 스테롤 또는 그 유도체, 스핑코지질 또는 그 유도체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 안정화제는 콜레스테롤, β-콜레스테롤, 시스토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 4,22-스티그마스타디엔-3-온, 스티그마스테롤 아세테이트, 라노스테롤, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 안정화제는 예를 들면, 콜레스테롤일 수 있다. 상기 안정화제는 지질 이중층을 강화하고 투과도를 낮추는 것을 도울 수 있다. 상기 지질 이중층은 상기 인지질과 상기 안정화제를 모두 포함하는 것일 수 있다. 상기 지질 이중층에서, 상기 인지질과 상기 안정화제, 예를 들면 콜레스테롤의 비율이 14:1 내지 5:1, 예를 들면, 11:2인 것일 수 있다.
용어 "엘라스틴-유사 폴리펩티드(elastin-like polypeptide: ELP)"는 온도에 따라 구조(conformation) 변화를 하는 아미노산 중합체의 일 종류를 나타낸다. 상기 엘라스틴-유사 폴리펩티드는 역상전이 거동(inverse phase transitioning behavior)을 갖는 중합체일 수 있다. 역상전이 거동이란 역상전이 온도(inverse phase transition temperature: Tt) 미만의 온도에서는 수성 용액에 용해성이고, 온도가 역상전이 온도보다 높게 상승하는 경우, 불용성으로 되는 것을 나타낸다. 엘라스틴-유사 폴리펩티드는 온도가 상승함에 따라 고도로 용해성인 긴 사슬(elongated chain)로부터 크게 감소된 용해도를 갖는 단단하게 접혀진 응집체(tightly folded aggregate)로 전이할 수 있다. 이러한 역상전이는 온도가 상승함에 따라 엘라스틴-유사 폴리펩티드의 구조가 β-턴 (turn) 및 찌그러진 β-구조 (distorted β-structure)를 더 많이 가지게 됨으로써 유도되는 것일 수 있다. 엘라스틴-유사 폴리펩티드가 지질 이중층의 구성 성분에 연결되어 있는 경우, 온도가 엘라스틴-유사 폴리펩티드의 Tt 보다 낮은 온도에서 높은 온도로 상승함에 따라 지질 이중층이 파괴될 수 있다.
용어 "상전이온도(phase transition temperature)"는 물질이 고체상에서 액체상으로 또는 액체상에서 고체상으로 상이 변하는 온도를 나타낸다. 지질 이중층의 파괴는 지질 이중층 자체의 상전이 온도에 따라서도 달라질 수 있다. 리포좀에 포함된 활성 성분의 분출 온도는 지질 이중층의 상전이온도 및/또는 엘라스틴-유사 폴리펩티드의 역상전이 온도를 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 지질 이중층은 인지질, 인지질 유도체, 안정화제, 및/또는 엘라스틴-유사 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 엘라스틴-유사 폴리펩티드를 포함한 지질 이중층 또는 리포좀의 상전이 온도는 예를 들면, 약 25℃ 내지 약 70℃, 약 25℃ 내지 약 65℃, 약 25℃ 내지 약 60℃, 약 25℃ 내지 약 55℃, 약 25℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 약 37℃ 내지 약 50℃, 약 37.5℃ 내지 약 50℃, 약 38℃ 내지 약 45℃, 약 38.5℃ 내지 약 45℃, 또는 약 39℃ 내지 약 45℃일 수 있다.
상기 엘라스틴-유사 폴리펩티드는 VPGXG, PGXGV, GXGVP, XGVPG, GVPGX 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 반복 단위를 1회 이상 포함하고, 여기서 V는 발린, P는 프롤린, G는 글리신, X는 프롤린이 아닌 아미노산일 수 있다. 여기서, 각 반복 단위의 X는 동일하거나 다른 아미노산일 수 있다. 상기 선택된 반복 단위는 2 이상 반복, 예를 들면 2 내지 200회 반복되는 것일 수 있다.
상기 T1 조영제는 금속 이온, 금속 화합물, 금속 착화합물, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 T2 조영제는 금속 화합물 또는 금속 나노입자일 수 있다. 상기 금속은 전이 금속일 수 있다. 상기 전이 금속은 La, Pr, Nd, Gd, Tb, Mn, Zn, Fe, Sc, Ti, V, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Pd, Ag, Au, Cd, W 또는 Re일 수 있다. 상기 전이 금속은 예를 들면, 가돌리늄(Gd), 산화철, 망간, 또는 금일 수 있다. 상기 금속 나노입자의 직경은 1 nm 내지 10 nm, 2 nm 내지 9 nm, 3 nm 내지 8 nm, 3.5 nm 내지 7 nm, 3.5 nm 내지 6.5 nm, 4.0 nm 내지 6.0 nm, 4.2 nm 내지 5.8 nm, 4.5 nm 내지 5.5 nm, 또는 4.8 nm 내지 5.2 nm일 수 있다.
상기 T1 조영제는 가돌리늄 이온(Gd3 +) 또는 가돌리늄 착화합물일 수 있다. 상기 가돌리늄 착화합물은 예를 들면, 가도테르산(gadoteric acid), 가도디아미드(gadodiamide), 가도벤산(gadobenic acid), 가도펜테테트산(gadopentetetic acid), 가도테리돌(gadoteridol), 가도베르세트아미드(gadoversetamide), 가도제트산(gadoxetatic acid), 가도부트롤(gadobutrol), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 가돌리늄 착화합물은 예를 들면, 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-디에틸렌트리아민펜타 아세트산 (가돌리늄 염)(1,2-dioctadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid (gadolinium salt): DSPE-DTPA (Gd)), 1,2-디헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-디에틸렌트리아민펜타 아세트산 (가돌리늄 염)(1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid (gadolinium salt): DPPE-DTPA (Gd)), 또는 1,2-디테트라데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-디에틸렌트리아민펜타 아세트산 (가돌리늄 염)(1,2-ditetradecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid (gadolinium salt): DMPE-DTPA (Gd)), 또는 이의 조합일 수 있다.
상기 T2 조영제는 산화철 나노입자일 수 있다.
상기 활성 성분은 메토트렉세이트, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 엘립티신, 캄토테신, 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 프레드니손, 메틸-프레드니손, 비프로부펜, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 암피실린, 스트렙토마이신, 페니실린, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 리포좀의 지질 이중층에 있어서, 인지질과 제1 조영제의 비율은 95:6 내지 95:1, 95:5.5 내지 95:1, 95:5.3 내지 95:1, 95:5.1 내지 95:1, 또는 95:5 내지 95:1일 수 있다.
상기 리포좀의 크기는 예를 들면, 직경 50 ㎚ 내지 500 ㎚, 50 ㎚ 내지 400 ㎚, 50 ㎚ 내지 300 ㎚, 50 ㎚ 내지 200 ㎚, 또는 50 ㎚ 내지 150 ㎚일 수 있다.
다른 양상은, 지질 이중층에 제1 조영제를 포함하고, 리포좀 내부 공간에 활성 성분 및 제2 조영제를 포함하는 자극 민감성 리포좀으로서, 상기 제1 조영제는 T1 조영제이고 상기 제2 조영제는 T2 조영제이거나, 상기 제1 조영제는 T2 조영제이고 상기 제2 조영제는 T1 조영제인 것인 리포좀을 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 활성 성분을 개체의 표적 부위에 전달하기 위한 것일 수 있다. 상기 제1 조영제, 지질 이중층, 활성 성분, 제2 조영제, 자극 민감성 리포좀, T1 조영제, 및 T2 조영제에 대해서는 전술한 바와 같다.
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 당업계에 알려진 것일 수 있다. 상기 담체 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물(예를 들면, 식염수 및 멸균수), 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 링거액, 완충제, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제를 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수 있고, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 수성 매질은 생리식염수 또는 PBS를 포함하는 것일 수 있다.
다른 양상은, 지질 이중층에 제1 조영제를 포함하고, 리포좀 내부 공간에 활성 성분 및 제2 조영제를 포함하는 온도 민감성 리포좀을 개체에 투여하는 단계; 개체의 표적 부위를 제1 조영제에 대해 이미지화하여 상기 리포좀의 상기 표적 부위로의 전달을 모니터링하는 단계; 상기 표적 부위를 가열하여 상기 리포좀으로부터 상기 활성 성분 및 제2 조영제를 분출시키는 단계; 및 상기 표적 부위를 제2 조영제에 대해 이미지화하여 상기 활성 성분의 상기 표적 부위로의 분출을 모니터링하는 단계를 포함하는, 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법을 제공한다.
상기 제1 조영제, 지질 이중층, 활성 성분, 제2 조영제, 및 온도 민감성 리포좀에 대해서는 전술한 바와 같다. 상기 리포좀에서, 상기 제1 조영제는 T1 조영제이고 상기 제2 조영제는 T2 조영제일 수 있다. 또는, 상기 제1 조영제는 T2 조영제이고 상기 제2 조영제는 T1 조영제일 수 있다. 상기 제1 조영제는 상기 지질 이중층을 구성하는 지질에 결합되어 있는 것일 수 있다. 상기 제1 조영제는 리포좀 외부에 노출되어 있는 것일 수 있다. 상기 T1 조영제 및 T2 조영제에 대해서는 전술한 바와 같다.
상기 개체는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 상기 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내 투여, 피하, 근육내, 체강내(복강, 관절, 또는 안강), 또는 직접 주사에 의하여 투여될 수 있다. 직접 주사는 병증의 부위 예를 들면, 종양 부위에 직접 주사하는 것일 수 있다. 상기 리포좀은 정맥과 같은 혈액 내에 투여하고, 혈류에 의하여 종양 부위와 같은 표적 부위에 전달될 수 있다. 상기 표적 부위는 리키한(leaky) 특성을 갖는 것일 수 있다. 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 투여량은 예를 들면, 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏일 수 있다.
상기 방법은 상기 표적 부위를 제1 조영제에 대해 이미지화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 제1 조영제가 T1 조영제인 경우, 상기 이미지화는 표적 부위에서 T1 강조 영상을 얻는 것일 수 있다. 상기 제1 조영제가 T2 조영제인 경우, 상기 이미지화는 표적 부위에서 T2 강조 영상을 얻는 것일 수 있다. 상기 제1 조영제에 대한 이미지화를 통해, 상기 리포좀의 상기 표적 부위로의 축적을 모니터링할 수 있다. 상기 표적 부위의 관심 부위 (region of interest: ROI)에서 신호 크기를 측정함으로써, 상기 리포좀의 상기 표적 부위로의 전달 또는 축적 여부와 그 정도를 모니터링할 수 있다.
상기 방법은 상기 표적 부위를 가열하여 상기 리포좀으로부터 상기 활성 성분 및 제2 조영제를 분출시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 가열 단계는, 상기 표적 부위에서의 제1 조영제에 대한 이미지화를 통해 상기 리포좀이 원하는 양만큼 상기 표적 부위에 축적된 것을 확인한 후 이루어지는 것일 수 있다.
상기 가열은 39℃ 내지 45℃로 가열하는 것일 수 있다. 상기 가열은 예를 들면, 고강도 집중 초음파(high intensity focused ultrasound: HIFU) 인가를 통해 이루어질 수 있다. 상기 가열 전에는 상기 리포좀의 지질 이중층은 파괴되지 않고 유지될 수 있다. 따라서, 상기 가열 전에는 상기 리포좀으로부터 활성 성분 및 제2 조영제의 분출은 일어나지 않는다. 상기 가열을 통해, 상기 리포좀으로부터 활성 성분 및 제2 조영제는 동시에 분출될 수 있다.
상기 방법은 상기 표적 부위를 제2 조영제에 대해 이미지화하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 제2 조영제가 T1 조영제인 경우, 상기 이미지화는 표적 부위에서 T1 강조 영상을 얻는 것일 수 있다. 상기 제2 조영제가 T2 조영제인 경우, 상기 이미지화는 표적 부위에서 T2 강조 영상을 얻는 것일 수 있다. 상기 제2 조영제에 대한 이미지화를 통해, 상기 활성 성분의 상기 표적 부위로의 분출을 모니터링할 수 있다. 상기 표적 부위의 관심 부위에서 신호 크기를 측정함으로써, 상기 표적 부위에서 상기 제2 조영제의 방출 여부 및 그 정도를 확인할 수 있고, 이를 통해, 상기 제2 조영제와 함께 방출된 활성 성분의 상기 표적 부위로의 방출 여부와 그 정도를 확인할 수 있다.
활성 성분 및 조영제를 포함하는 리포좀, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 이용하여 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법을 이용하면, 약물 전달 및 분출 정보를 실시간으로 획득할 수 있고, 이를 통해 환자 맞춤형 의료를 달성할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따라 제조된 리포좀을 이용한 약물 전달 및 분출 모니터링 방법을 나타내는 모식도이다.
도 2는 일 구체예에 따라 제조된 리포좀 ((a) Gd-STL-002-IO (5 nm) 및 (b) Gd-STL-002-IO (10 nm))에서 봉입된 산화철 나노입자의 투사 전자 현미경 사진 및 동적 광산란 방식을 통해 리포좀 크기를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3a는 일 구체예에 따라 제조된 리포좀으로부터 온도에 따른 독소루비신 분출 프로파일을 나타낸 도면이다. 도 3b는 기존의 독소루비신 함유 리포좀(lysolipid thermally sensitive liposome: LTSL, ThermoDox®)의 약물 분출 프로파일을 나타낸 도면이다.
도 4는 일 구체예에 따라 제조된 리포좀으로부터 37℃, 20% 혈청에서 시간에 따른 독소루비신 분출 프로파일을 나타낸 도면이다.
도 5a는 일 구체예에 따라 제조된 리포좀으로부터 37℃에서의 T1 강조 MR 영상 및 42℃에서의 T2 강조 MR 영상을 나타낸다. 도 5b는 상기 T1 강조 영상 및 T2 강조 영상에서 ROI(region of interest) 값을 비교한 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 리포좀의 제조
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-디에틸렌트리아민펜타 아세트산 (가돌리늄 염) (1,2-dioctadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid (gadolinium salt): DSPE-DTPA (Gd)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000] (암모늄 염) (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt): DSPE-PEG), 콜레스테롤, 및 스테아로일-VPGVG VPGVG VPGVG-NH2 (이하 "SA-V3-NH2"라고도 함)을 41.25:11:2.75:2:10:0.55의 몰비로 사용하여 유니라멜라 소포 (unilamellar vesicle)형태의 리포좀을 제조하였다.
(1.1) 상온 제조방법을 통한 리포좀의 제조
상온 제조방법의 경우, SA-V3-NH2(Peptron, Inc.)을 에탄올 중에 용해시키고, DPPC(Avanti Polar lipids, Inc.), DSPC(Avanti Polar lipids, Inc.), DSPE-PEG(Avanti Polar lipids, Inc.), 및 콜레스테롤(Avanti Polar lipids, Inc.)을 클로로포름 중에 용해시켰다. DSPE-DTPA (Gd)(Avanti Polar lipids, Inc.)는 콜레스테롤과 에탄올 혼합 용액 중에 용해시켰다. 상기 에탄올 용액과 클로로포름 용액을 둥근 바닥 플라스크에서 혼합한 후 회전 증발기(rotary evaporater)를 사용하여 상온에서 용매를 증발시켜 상기 용기의 내벽 상에 지질 박막을 형성시켰다.
상기 용기에 자기 공명(magnetic resonance: MR) T2 조영제인 1 mg/ml의 산화철(Fe3O4) 나노입자가 녹아 있는 250 mM 암모늄 술페이트 용매(pH 4.0)를 상온에서 첨가하여, 상기 지질 박막을 수화시켰다. 수화된 용액을 볼텍싱 및 초음파(sonication) 처리하였다.
상기 수화된 용액을 상온에서 공극 크기 400, 200, 및 100 ㎚의 폴리카르보네이트 막을 포함한 Avanti® Mini-Extruder(Avanti Polar Lipids, Inc.)를 사용하여 순차적으로 압출하여 유니라멜라 소포 형태의 리포좀을 제조하였다. 제조된 리포좀 용액을 PD-10(GE Healthcare) 탈염 칼럼에 25 mM Tris HCl 용액(pH 9.0)을 흘리면서 통과시켜, 봉입되지 않은 산화철(Fe3O4) 나노입자를 제거하였다.
암모늄 술페이트 구배법(ammonium sulfate gradient method)에 따라 리포좀 내부에 독소루비신을 봉입하였다. 리포좀 내부는 암모늄 술페이트 용매(250 mM, pH 4.0)로, 외부는 Tris-HCl 버퍼(25 mM, pH 9.0)인 상태에서 0.5 mg/ml의 독소루비신을 리포좀 용액에 가하고 Thermomixer comfort (Eppendorf AG)에서 37℃에서 1시간동안 반응시켰다.
제조된 리포좀 용액을 PD-10(GE Healthcare) 탈염 칼럼을 인산완충용액(phosphate buffered saline)을 흘리면서 통과시켜 봉입되지 않은 독소루비신을 제거하였다. 그 결과, 리포좀의 지질 이중층에는 DSPE-DTPA (Gd)가 봉입되고, 리포좀의 내부에는 독소루비신 및 산화철(Fe3O4) 나노입자가 봉입된 리포좀을 제조하였다.
(1.2) 고온 제조방법을 통한 리포좀의 제조
DPPC(Avanti Polar lipids, Inc.), DSPC(Avanti Polar lipids, Inc.), DSPE-PEG(Avanti Polar lipids, Inc.), 및 콜레스테롤(Avanti Polar lipids, Inc.)을 클로로포름 중에 용해시켰다. DSPE-DTPA (Gd)(Avanti polar lipid, Inc.)는 콜레스테롤과 에탄올 혼합 용액 중에 용해시켰다. 상기 에탄올 용액과 클로로포름 용액을 둥근 바닥 플라스크에서 혼합한 후 회전 증발기를 사용하여 상온에서 용매를 증발시켜 상기 용기의 내벽 상에 지질 박막을 형성시켰다.
상기 용기에 자기 공명 T2 조영제인 1 mg/ml의 산화철(Fe3O4) 나노입자가 녹아 있는 250 mM 암모늄 술페이트 용매(pH 4.0)를 상온에서 첨가하여, 상기 지질 박막을 수화시켰다. 수화된 용액을 볼텍싱하고 60℃로 설정되어 있는 초음파로 처리하였다.
상기 수화된 용액을 상온에서 공극 크기 400, 200, 및 100 ㎚의 폴리카르보네이트 막을 포함한 Avanti® Mini-Extruder(Avanti Polar Lipids, Inc.)를 사용하여 60℃에서 순차적으로 압출하여 유니라멜라 소포 형태의 리포좀을 제조하였다. 제조된 리포좀 용액을 PD-10(GE Healthcare) 탈염 칼럼에 25 mM Tris HCl 용액(pH 9.0)을 흘리면서 통과시켜, 봉입되지 않은 산화철(Fe3O4) 나노입자를 제거하였다.
암모늄 술페이트 구배법에 따라 리포좀 내부에 독소루비신을 봉입하였다. 리포좀 내부는 암모늄 술페이트 용매(250 mM, pH 4.0)로, 외부는 Tris-HCl 버퍼(25 mM, pH 9.0)인 상태에서 0.5 mg/ml의 독소루비신을 리포좀 용액에 가하고 Thermomixer comfort에서 37℃ 에서 1시간 동안 반응시켰다.
제조된 리포좀 용액에 SA-V3-NH2(Peptron, Inc.)를 insertion 방식으로 도입하였다. SA-V3-NH2를 물에 용해시키고 리포좀 용액에 리피드의 1.1 몰비로 첨가하였다. 제조된 리포좀 용액을 Thermomixer comfort에 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다.
제조된 리포좀 용액을 PD-10(GE Healthcare) 탈염 칼럼을 인산완충용액을 흘리면서 통과시켜 봉입되지 않은 독소루비신과 도입되지 않은 SA-V3-NH2를 제거하였다. 그 결과, 리포좀의 지질 이중층에는 DSPE-DTPA (Gd)가 봉입되고, 리포좀의 내부에는 독소루비신 및 산화철(Fe3O4) 나노입자가 봉입된 리포좀을 제조하였다.
실시예 2: 실시예 1에서 제조된 리포좀의 물리화학적 특성 평가
산화철 나노입자의 크기를 달리하였을 때 얻어진 리포좀의 크기를 측정하여 적합한 산화철 나노입자를 선정하였다.
실시예 1의 방법에 따라, 5 nm의 산화철(Fe3O4) 나노입자를 포함한 리포좀 (Gd-STL-002-IO (5 nm)) 및 10 nm의 산화철(Fe3O4) 나노입자를 포함한 리포좀 (Gd-STL-002-IO (10 nm))을 각각 제조한 후, 동적 광산란(Dynamic Light Scattering: DLS) 분석기(Malvern Instruments Ltd)를 사용하여 리포좀 크기를 측정하였다.
도 2는 (a) Gd-STL-002-IO (5 nm) 및 (b) Gd-STL-002-IO (10 nm) 리포좀에서 동적 광산란 방식을 통해 리포좀 크기를 측정한 결과를 나타낸다.
또한, Gd-STL-002-IO (5 nm) 및 Gd-STL-002-IO (10 nm) 리포좀에서 각각의 물리화학적 특성을 하기 표 1에 나타내었다.
특성 Gd-STL-002-IO (5 nm) Gd-STL-002-IO (10 nm)
지질 농도 10 mg/ml 10 mg/ml
리포좀 크기 203 nm 776 nm
독소루비신 로딩양 272 ㎍/ml 310 ㎍/ml
봉입된 철의 농도 1.3 mM 2.4 mM
봉입된 가돌리늄의 농도 0.22 mM 0.25 mM
리포좀 크기를 고려하여, Gd-STL-002-IO (5 nm)을 가지고 후속 실험을 진행하였다.
실시예 3: 리포좀의 온도별 약물 분출 프로파일 측정 및 안정성 평가
실시예 1에서 제조된 Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀에 대하여 온도에 따른 약물 분출 프로파일 및 리포좀의 안정성을 측정하였다.
도 3a는 실시예 1에 따라 제조된 Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀으로부터 온도에 따른 독소루비신 분출 프로파일을 나타낸 도면이다. 도 3b는 기존의 독소루비신 함유 리포좀(lysolipid thermally sensitive liposome: LTSL, ThermoDox®)의 약물 분출 프로파일을 나타낸 도면이다.
기존의 독소루비신 함유 리포좀은 약 37.8℃에서 약물이 분출되기 시작함에 비해, Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀은 37℃에서 매우 안정하여 약물 누출(leakage)이 거의 발생하지 않았고, 42℃ 내지 45℃의 온도 자극에 의해 50 내지 80%의 약물 분출이 이루어졌다.
이를 통해, 기존의 독소루비신 함유 리포좀에 비해, Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀은 상 전이 온도의 left shift가 발생하지 않아 약물 분출을 보다 안정적이고 효율적으로 조절할 수 있음을 확인하였다.
도 4는 실시예 1에 따라 제조된 Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀으로부터 37℃, 20% 혈청에서 시간에 따른 독소루비신 분출 프로파일을 나타낸 도면이다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 리포좀의 반감기는 10시간을 초과하는 것으로 나타났다. 이는 상기 리포좀이 37℃에서 안정하게 유지될 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4: 리포좀의 MR 조영 효과 평가
실시예 1에서 제조된 Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀의 조영 효과를 확인하였다. 37℃에서 T1 조영을 통해 약물 전달 모니터링, 42℃에서 T2 조영을 통해 약물 분출 모니터링 기능을 평가하였다.
상기 리포좀을 1% Agarose gel 용액에 1:1 비율로 섞고 thermomixer comfort (Eppendorf)를 이용하여 37℃ 와 42℃에서 5분간 인큐베이션시킨 이후, 25℃로 온도를 낮추어 겔화(gelation)시켰다. 그 후, 리포좀을 자기 공명 장치(3.0 T Philips Intra Achieva, Philips)를 사용하여 리포좀의 조영 효과를 확인하였다.
도 5a는 실시예 1의 Gd-STL-002-IO (5 nm) 리포좀으로부터 37℃에서의 T1 강조(weighted) 자기공명(MR) 영상 및 42℃에서의 T2 강조 MR 영상을 나타낸다. 도 5b는 상기 T1 강조 영상 및 T2 강조 영상에서 ROI(region of interest) 값을 비교한 그래프이다.
△ ROI 값은 211 (37℃, T1) / 19 (42℃, T2) 로 11배 차이를 나타내어, T1 조영을 통한 약물 전달 모니터링 및 T2 조영을 통한 약물 분출 모니터링이 모두 가능함을 확인할 수 있었다.

Claims (20)

  1. 지질 이중층에 제1 조영제를 포함하고, 리포좀 내부 공간에 활성 성분 및 제2 조영제를 포함하는 자극 민감성 리포좀으로서, 상기 제1 조영제는 T1 조영제이고 상기 제2 조영제는 T2 조영제이거나, 상기 제1 조영제는 T2 조영제이고 상기 제2 조영제는 T1 조영제인 것인 리포좀.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 자극 민감성 리포좀은 온도-민감성 리포좀, pH-민감성 리포좀, 화학-민감성(chemosensitivity) 리포좀, 방사선-민감성 리포좀, 초음파-민감성 리포좀, 또는 이들의 조합인 것인 리포좀.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 지질 이중층은 인지질, 친수성 중합체로 유도체화된 인지질 유도체, 안정화제, 엘라스틴-유사 폴리펩티드, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 리포좀.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 T1 조영제는 금속 이온, 금속 화합물, 금속 착화합물, 또는 그 조합인 것인 리포좀.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 T2 조영제는 금속 나노입자인 것인 리포좀.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 금속은 가돌리늄(Gd), 산화철, 망간, 또는 금인 것인 리포좀.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 T1 조영제는 가돌리늄 착화합물인 것인 리포좀.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 T2 조영제는 산화철 나노입자인 것인 리포좀.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 나노입자의 직경은 1 nm 내지 10 nm인 것인 리포좀.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 활성 성분은 메토트렉세이트, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 엘립티신, 캄토테신, 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 프레드니손, 메틸-프레드니손, 비프로부펜, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 암피실린, 스트렙토마이신, 페니실린, 또는 이들의 조합인 것인 리포좀.
  11. 청구항 3에 있어서, 상기 인지질과 제1 조영제의 비율이 95:5 내지 95:1인 것인 리포좀.
  12. 청구항 3에 있어서, 상기 엘라스틴-유사 폴리펩티드는 VPGXG, PGXGV, GXGVP, XGVPG, GVPGX 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 반복 단위를 1회 이상 포함하고, 여기서 V는 발린, P는 프롤린, G는 글리신, X는 프롤린이 아닌 아미노산인 것인 리포좀.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 선택된 반복 단위는 2 내지 200회 반복되는 것인 리포좀.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀은 39℃ 내지 45℃의 상전이 온도를 갖는 것인 리포좀.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀의 직경은 50 nm 내지 500 nm인 것인 리포좀.
  16. 청구항 1의 리포좀을 포함하는 조성물.
  17. 지질 이중층에 제1 조영제를 포함하고, 리포좀 내부 공간에 활성 성분 및 제2 조영제를 포함하는 온도 민감성 리포좀을 개체에 투여하는 단계;
    개체의 표적 부위를 제1 조영제에 대해 이미지화하여 상기 리포좀의 상기 표적 부위로의 전달을 모니터링하는 단계;
    상기 표적 부위를 가열하여 상기 리포좀으로부터 상기 활성 성분 및 제2 조영제를 분출시키는 단계; 및
    상기 표적 부위를 제2 조영제에 대해 이미지화하여 상기 활성 성분의 상기 표적 부위로의 분출을 모니터링하는 단계를 포함하는, 개체의 표적 부위로의 활성 성분의 전달 및 분출을 모니터링하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 가열은 39℃ 내지 45℃로 가열하는 것인 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 가열은 고강도 집중 초음파(high intensity focused ultrasound: HIFU) 인가를 통해 이루어지는 것인 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 활성 성분 및 제2 조영제는 동시에 분출되는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017034418A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Reynolds John Noble James Acoustic driven drug delivery systems
CN105326792B (zh) * 2015-11-17 2018-02-09 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 靶向脂质体包裹水相纳米金复合物的制备方法
US11076916B2 (en) 2015-12-23 2021-08-03 Rhode Island Hospital Thermal accelerant compositions and methods of use
EP3393383A4 (en) * 2015-12-23 2019-07-31 Rhode Island Hospital THERMAL ACCELERATOR COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN110343664B (zh) * 2018-04-03 2021-12-24 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 提取外泌体及外泌体蛋白的方法
EP3790533A1 (en) * 2018-05-08 2021-03-17 University of Florida Research Foundation, Incorporated Magnetic liposomes and related treatment and imaging methods
CN109394696B (zh) * 2018-12-03 2020-12-01 南京邮电大学 一种脂质体制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030211045A1 (en) * 2001-02-05 2003-11-13 Danuta Leszcyznska Magnetoliposome composition for targeted treatment of biological tissue and associated methods
NO329127B1 (no) * 2006-09-12 2010-08-30 Epitarget As Sporbart partikulaert materiale for legemiddelavlevering omfattende et matriseeller membranmateriale, et legemiddel, og et T1- og et T2*- magnetisk resonanskontrastmiddel
NO20064315L (no) * 2006-09-22 2008-03-24 Epitarget As T1 MRI-sporbare medikamentavleveringspartikler and anvendelse derav
US20090004258A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 National Health Research Institutes Drug Release from Thermosensitive Liposomes by Applying an Alternative Magnetic Field
US9775803B2 (en) * 2011-10-19 2017-10-03 Samsung Electronics Co., Ltd. Liposome comprising elastin-like polypeptide and tumor cell targeting material and use thereof

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