JP7287783B2 - 熱促進剤組成物および使用の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許商標庁に2015年12月23日に出願された仮出願番号第62/287350号および2016年8月30日に出願された同62/381252号に関連し、そしてそれらの利益を主張し、これら出願の両方は、それらの図面および付属書類を含むそれらの全体が本明細書中に本明細書によって援用される。
本発明は、温熱療法組織アブレーションのための方法、材料および装置に、すなわち、内部器官、血管、骨または他の部位に位置する腫瘍などの組織を手術なしで加熱し、破壊するためのエネルギーの印加に関する。そのようなアブレーションのために使用される機器の例は、単極(MP)高周波アンテナ;双極(BP)高周波電極;およびマイクロ波アンテナである。これらは経皮的に、または処置部位にアクセスするためのカテーテルシースを通して挿入することができ、各々はその特徴的な作用および作動パラメータを有する。温熱療法組織アブレーションを達成するために組織を局所的に加熱するためのそのようなアンテナデバイスの使用は、特徴的な作動持続時間、印加される電力レベルならびに電磁気駆動の頻度およびタイプを必要とし得、これらのパラメータの適切な選択または設定およびアンテナ先端の配置は、代表的には組織タイプに、ならびに標的腫瘍のサイズおよび形状に依存する。異なる加熱モダリティーの中で、マイクロ波アブレーションはプローブまたはハンドピースで運ばれる針様アンテナを使用して内部組織部位に印加することができ、活性アンテナは、標的組織部位に対して配置を正確に誘導するために、例えばCT画像化によって画像化することができる。標的それ自体は、同じまたは別の医学的画像化モダリティーによる、診断的画像化によって識別することができるか、または識別されている。
上述および他の望ましい目標は、処置領域にまたはその近くに配置され、照射されるときに効率的にヒートアップするように調合される、熱基質組成物または熱促進剤材料を提供することによって、本発明に従って達成される。好ましくは、基質は、腫瘍部位のより完全で、より良好に限定された外科的に有効なアブレーションを達成するように、アブレーションアンテナの意図される温熱療法アブレーション領域において形状、加熱の範囲または程度をモジュレートするために標的腫瘍において成形またはさもなければ配置することができる。これは、現在腫瘍の再発の主要な寄与因子であり、画像誘導熱アブレーション(IGTA)を直径約3cm未満の腫瘍のために最も良好に使用される第二選択の療法に現在制限する不完全なアブレーションの問題を排除する。
(項目1)
対象の腫瘍または他の組織標的を加熱して切除するためのマイクロ波のために配置され、作動される1つまたは複数の電極またはマイクロ波アンテナを使用した、組織アブレーションの改善された方法であって、前記標的へのアブレーションの程度または範囲を強化するために熱促進剤が置かれる方法。
(項目2)
前記熱促進剤が、マイクロ波エネルギーを熱エネルギーに高効率で変換するために作動可能である高い双極子モーメントを有する材料を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記熱促進剤が、遠距離場、周囲または下落領域、または組織変動領域において印加される電磁エネルギーによる加熱を強化し、それによって前記領域にアブレーション効果を延長するように配置される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記アブレーション部位から離れて熱伝導をモジュレートし、および/または前記アブレーション部位からヒートシンクを隔離し、それによって意図される前記アブレーション部位を含む領域のより速い、またはより均一な加熱を可能にするために、前記熱促進剤が、アブレーション部位と血管などの前記ヒートシンクの間に配置される、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記熱促進剤がアブレーション部位と血管などの健康な組織の間にマイクロ波シールドとして配置され、前記健康な組織をマイクロ波によるアブレーション損害から保護する、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記熱促進剤が血管などの感受性のまたは健康な近位組織に遠位である部位に熱エンハンサーとして配置され、RFまたはマイクロ波放射線のより低い線量を近位に印加しつつ、前記遠位である部位を選択的に切除し、それによって前記健康組織をアブレーション損害から保護する、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記熱促進剤が局所の温熱療法組織アブレーションのためにマイクロ波エネルギーを効果的に吸収するための量または濃度で塩化セシウムまたは他のイオン性構成成分を含み、任意選択で、周囲組織に対するシグナル減衰の差の提示を強化するように設定されたMRI医療画像化装置を通して画像化される、項目1に記載の方法。
(項目8)
画像誘導送達の下で注入することができ、その後in situで所望の位置に固定されて、規定の加熱特性を有する熱促進剤のボディを形成する逆相ポリマーを前記熱促進剤が含む、項目1または項目5に記載の方法。
(項目9)
対象の腫瘍または他の組織標的を加熱して切除するためのマイクロ波のために配置され、作動されるマイクロ波アンテナを使用した、組織アブレーションの改善された方法であって、例えば規定の領域にアブレーションを局在化または延長しつつ、前記領域外の組織に損害を与えることなく前記領域の組織を完全に切除するために、アブレーションの程度または範囲を強化するために前記標的の近位に熱促進剤が配置される、方法。
(項目10)
前記熱促進剤がアブレーション領域を規定するシートまたは輪郭を形成し、処置対象の外部に位置するかまたはその中に経皮的に置かれる1つまたは複数のアンテナによってマイクロ波エネルギーが印加される、項目9に記載の改善された方法。
(項目11)
前記熱促進剤が:
i)前記熱促進剤に囲まれている領域において加熱を増加させること、
ii)前記標的組織の遠位に位置する組織をマイクロ波エネルギーから遮蔽すること、
iii)血管などの妨害するヒートシンクから前記組織標的を隔離するために局所の熱境界を形成すること;
iv)完全な腫瘍アブレーションの明確な組織領域を形成するためにマイクロ波分布を変更すること;または
v)電極またはアンテナにより近位に位置するある特定の組織のアブレーションを回避するために十分に低い線量で作動する処置電極またはアンテナに遠位である、完全な腫瘍アブレーションの明確な組織領域を形成するためにマイクロ波分布を変更すること
の1つまたは複数によって前記アブレーション領域を規定する、項目9に記載の改善された方法。
(項目12)
さもなければ前記標的部位でアブレーションの効果を低減するであろう伝導性熱損失を低減するために、前記熱促進剤が加熱障壁を形成する、項目9に記載の改善された方法。
(項目13)
手術用ハンドピースまたは他のマイクロ波アンテナの遠距離場における切除作用を増加させるために、前記熱促進剤が周囲に配置される、項目9に記載の改善された方法。
(項目14)
前記熱促進剤が、逆相ポリマーまたは流動可能かつ固定可能なポリマー、ならびに前記熱促進剤の画像化およびマイクロ波加熱を強化するのに有効な塩化セシウムの量を含む、項目9に記載の改善された方法。
(項目15)
大きなまたは不規則な腫瘍部位または領域の完全なアブレーションを実行するために、組織加熱の位置およびパラメータを効果的に規定し、かつ制御するために、2つまたはそれよりも多いアンテナを使用して前記組織を照射することをさらに含む、項目9に記載の改善された方法。
(項目16)
前記マイクロ波アンテナによる温熱療法アブレーションの均一性、範囲または程度を増加、強化し、それによって、切除された腫瘍の再発を回避、低減または防ぐために、前記熱促進剤が、マイクロ波吸収を強化するのに有効な逆相ポリマーおよび塩を含有する、項目9に記載の改善された方法。
(項目17)
マイクロ波腫瘍アブレーションで使用するための組成物であって、アブレーション部位の温熱療法アブレーションをモジュレートし、より有効にするために、前記部位に液体として送達するため、およびそこに固定するための、逆相ポリマーおよび塩化セシウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類イオン含有塩などの塩を含む組成物。
(項目18)
標的組織のアブレーションを延長、均一化または完了するための、マイクロ波またはRFアブレーション手技のための熱促進剤としてのアルブミンの使用。
本発明のこれらおよび他の特徴は、本明細書に添付される請求項と一緒にとられる下の図および記載から理解される。
その最も広い形態では、本発明は、マイクロ波または高周波(RF)アンテナ、例えば画像誘導経皮マイクロ波アンテナにより組織の有効な温熱療法アブレーションを達成し、限定された範囲、温度分布の高い変動ならびにシャドーイングおよびヒートシンクなどの組織に起因するアーチファクトに由来する限界または問題点を克服するために、温度上昇の速度、程度または終点を局所的にモジュレートするために、組織部位への強力なエネルギー吸収体、「熱基質」(HS)または「熱促進剤」(TA)の付与を含む。1つの最初の実施形態では、逆相ポリマーが担体として使用され、関連する組織部位の中またはその周囲の所望の位置に液として注入される。ポリマーは液体であり、体温またはそれより高い温度でそれはゲル化し、ゲル状になるかまたは凝固さえもし、したがって、それは固定化されるかまたは速やかに固定化されて、送達部位にそのまま限局される。ポリマーは、アブレーション手技と一貫した温度で状態を変え、液体(例えば、水)を放出するものであってよい。一実施形態では、ポリマーは塩も含有する。塩化セシウムの使用は、マイクロ波/加熱相互作用を大いに増加させ、さらに促進剤をCTまたはMRIの下で可視化させ、このように、RFまたはマイクロ波励起の前に局在化の画像誘導検証を可能にすることが見出された。他の画像化モダリティー、例えば超音波を、画像誘導のために使用することができる。適当な特性を有するポリマーは、ポリエチレングリコールからなるブロックコポリマーPLGA-PEG-PLGAなどであってよく、それは両端がFDA承認の乳酸-グリコール酸コポリマーによって共有結合によりエステル化されている。操作において、代表的な組織、例えばブタまたは子ウシ肝臓においてマイクロ波条件(すなわち、電力、周波数、アブレーション期間および距離)の関数としてアブレーション応答を確立するために、各種のパラメータを変更することができる。(例えば、Pillai K、Akhter J、Chua TC、Shehata M、Alzahrani N、Al-Alem I、Morris DL。2015年。Heat sink effect on tumor ablation characteristics as observed in monopolar radiofrequency, bipolar radiofrequency, and microwave, using ex vivo calf liver model. Medicine(Baltimore)94巻(9号):e580頁のモデル化プロトコールを参照)。別の実施形態では、さらに下で記載されるように、熱促進剤は、その粘度、マイクロ波エネルギー吸収性または熱促進剤特質を順応させ、好ましくは、MRI、超音波またはX線CT画像化などの1つまたは複数の医学的画像化モダリティーの下で画像化も提供する、ある特定の電解質と一緒の、血清アルブミンまたは他のアルブミンの調製物である。
不十分な加熱の問題を軽減するために、出願人は、加熱を選択的に増加させるための、および適する配置によって望ましくない冷却または「ヒートシンク」効果を回避するための、新規熱基質を考案した。この基質は塩化セシウム(CsCl)で作製されており、配置された後、遠隔からのマイクロ波エネルギーによって活性化される逆相転移ポリマーに調合される。例えば、適する粘度のPLGA-PEG-PLGAブロックコポリマーであってよい逆相転移ポリマーは、体温またはそれより高い温度でゲルに転換し、塩化セシウム塩により、マイクロ波放射に強く応答し、温度を局所的に上昇させて、図1A、1Bおよび1CのアブレーションゾーンAZのすぐ外側にある腫瘍細胞をより効果的に切除する。さらに、この熱基質はそれ自体が優れた造影剤であり、CT画像化の下で可視的であることが見出された。これらの特質は、それを固形腫瘍の処置のために特に効果的にし、ここで、医師は、完全なアブレーションを確実にするために、標的化腫瘍の周囲の位置に送達され、固定される熱基質の量、位置(単数または複数)および濃度を制御することができる。さらに、より大きな、または不規則な形状の腫瘍のために、腫瘍を補正された/強化された熱分布で完全に覆うために、いくつかのマイクロ波アンテナを画像誘導の下に配置することができる。
予備的研究:マイクロ波エネルギーの増強
概念実証として、本発明者らは、マイクロ波エネルギーの増強における熱基質の効率を試験した。ファントム(1%(w/v)アガロース媒体)を使用して、対照および熱基質(2濃度:それぞれ100mg/mLおよび250mg/mL)による温度上昇を経時的に測定した。MW条件(60W、915MHz、10分)の下で、達成された最大アブレーションゾーンは、代表的には直径2.5cmである(すなわち、アンテナから1.25cmの距離で延長するゾーン)。熱基質の増強効率を評価するためのベースラインプラットホームとして、この距離および条件を使用した。図6Bに表すように、熱基質は、アンテナから1.5cmに置かれ、MWアンテナ(MicrothermX(登録商標)Perseon Medical、Salt Lake City、UT)を通して伝達されるMWエネルギーによって加熱され、殺腫瘍温度(>60℃)に到達した。温度プロットは、図6Aに示す。熱促進剤のない試料と比較して、熱促進剤は濃度依存的にMWエネルギーを増強することが見出され、5分以内に60℃よりも高く到達した(それぞれ、1分約250mg/mL;<3分約100mg/mL)。図6Aは、in vitro実験のための一般的なセットアップを示す。
CT造影剤としての熱促進剤の予備的研究を実行した。熱促進剤(TA)溶液の様々な濃度を調製し、それらのCTコントラストを測定した。図2Cは、10mg/mLの低い濃度のTA溶液が、水と比較して識別可能なコントラストを生成したことを示す。CTコントラストの程度は熱促進剤(TA)の濃度に比例することが見出され、したがってTA溶液はCTで可視的である。図2Cの上部分は、以下の通り、4つの試料1)~4)を示す:1.蒸留水-15Hu、2.TA(10mg/mL)286Hu、3.TA(100mg/mL)2056Hu、4.TA(1000mg/mL)3070Hu。図2Cの下の部分は、コンピュータを利用した強化により同じ試料を示す。最低濃度10mg/mLのTAは、GE Optima580W CTスキャナー中で、CTにおける水と比較して識別可能なコントラストを与える。使用されたCTプロトコール:120kV、50mA、.8秒回転、.562:1のピッチおよび16×.625mm検出器構成。放射線アウトプット(CTDIvol)は、12.08mGyであった。線積分線量は、193.88mGy-cmであった。
逆相転移ポリマー。
熱促進剤で使用されたポリマーは、望ましくは、周囲温度で液体であるが、代表的な体温(35~37℃)でゲルであるという特質を有する。上の図2Dに示すように、温度のさらなる上昇により、ポリマー格子構造から水分子を追い出すことによってポリマーは沈殿する。この実施例のポリマーは、技術的に、乳酸-グリコール酸コポリマー(PLGA)およびポリエチレングリコール(PEG)で作製されるブロックコポリマーである。PLGAは、PEGのようにその生体適合性のためにFDAによって承認されたポリマーである。ここで熱基質構成成分として使用されるポリマーは、以下の通り、PLGA-PEG-PLGAのように構造的に配置される。周囲温度(25℃)では、PLGAが分子内PLGAと相互作用してヘアピンを形成するような方法で、ポリマーは順応される。この立体配座は温度上昇に伴って変化し、そのため分子間PLGA-PLGA相互作用が優勢になる(37℃)。さらなる加熱(>60℃)により、より高い温度でポリマー層から水分子が追い出されること以外は、立体配座はヘアピン立体配座に戻る。
Ex vivo実験 子ウシ肝臓全体における熱基質によるMW加熱の増強。
子ウシ肝臓全体をMWエネルギー60W、915MHzで加熱した:20%(w/v)ポリマー溶液に100mgのCsClの少量(350μL)を、MWアンテナの先端から1.5cm離れた点に注入した。10分後に、ポリマー溶液が沈殿物に転換したことを観察するためにこの領域を切開した。温度上昇はTA濃度に比例する。250mg/mLでは、温度は3分以内に60℃に達した。100mg/mLでは、それは概ね5分を要したが、TAなしでは、温度上昇は名目的であった。
Claims (17)
- マイクロ波腫瘍アブレーションに使用するための組成物であって、
対象の組織標的への前記マイクロ波腫瘍アブレーションの程度または範囲を強化する熱促進剤
を含み、前記熱促進剤は、(i)血清アルブミンを含む担体と;(ii)カオトロープを含むイオン性構成成分と;(iii)画像化構成成分とを含み、
前記熱促進剤の組成物は、前記組織標的の温熱療法アブレーションをモジュレートし、より有効にするために、前記組織標的に液体として送達するため、およびそこに固定するための、逆相ポリマーおよび塩を含み、前記塩は、塩化セシウム、別のアルカリイオン含有塩、または、アルカリ土類イオン含有塩のうち少なくとも1つを含み、
前記熱促進剤は、体温またはそれより高い温度で前記対象の前記組織標的において、ゲルに転換するように構成され、
前記担体は、加熱されると前記対象の前記組織標的上で熱を生成する活性成分を含み;
前記カオトロープは、前記血清アルブミンの中の電荷分布を調整するように構成され;
前記熱促進剤は、約10.4D~約710Dの範囲の電気双極子モーメントを有する材料を含み;
前記担体は、アルギン酸塩、セルロース、キトサン、樹状ポリリシン、DNA、ゲラン、ペクチン、ポリアスパラギン酸、両末端が乳酸-グリコール酸コポリマーによって共有結合によりエステル化されるポリエチレングリコール(PLGA-PEG-PLGA)、乳酸-グリコール酸コポリマー(PLGA)、多糖、ポリシアル酸、絹およびウールまたはその組み合わせのうち1つまたは複数を含み、前記担体が、エネルギーに曝露されると、前記対象の前記組織標的上で熱を生成する、
組成物。 - 前記熱促進剤が、遠距離場、周囲または下落領域、または組織変動領域において印加される電磁エネルギーによる加熱を強化し、それによって前記領域にアブレーション効果を延長するように構成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記アブレーション部位から離れて熱伝導をモジュレートし、および/または前記アブレーション部位からヒートシンクを隔離し、それによって意図される前記アブレーション部位を含む領域のより速い、またはより均一な加熱を可能にするために、前記熱促進剤が、アブレーション部位と血管などの前記ヒートシンクの間に配置されるように構成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱促進剤がアブレーション部位と健康な組織の間にマイクロ波シールドとして配置され、前記健康な組織をマイクロ波によるアブレーション損害から保護するように構成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱促進剤が感受性のまたは健康な近位組織に対して遠位である部位に熱エンハンサーとして配置され、RFまたはマイクロ波放射線のより低い線量を近位に印加する間、前記遠位である部位を選択的に切除しつつ、前記健康な組織をアブレーション損害から保護するように構成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記塩は、少なくとも、塩化セシウムを含み、前記塩化セシウムが、局所の温熱療法組織アブレーションのためにマイクロ波エネルギーを効果的に吸収するための量または濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱促進剤が:
(a)遠距離場、周囲または下落領域、または組織変動領域において印加される電磁エネルギーによる前記加熱を強化し、それによって前記アブレーション効果を延長し;
(b)様々な画像化モダリティーの下で可視的であり;または
(c)注入可能である
ように構成される、請求項1に記載の組成物。 - 前記熱促進剤が、本質的に前記印加領域に留まるように構成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱促進剤が無毒である、請求項1に記載の組成物。
- 前記イオン性構成成分が、Mn+ X n-(式中、Mはカチオンであり、バリウム、ベリリウム、カルシウム、セシウム、フランシウム、マグネシウム、カリウム、ラジウム、ルビジウム、ナトリウムおよびストロンチウムから選択されるアルカリまたはアルカリ土類金属からなる群より選択され;Xはアニオンであり、酢酸塩、炭酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩および硫酸塩より選択され;n+は1、2、3または4を表し;n-は1、2、3または4を表す)からなる群より選択され;かつ
前記画像化構成成分が、セシウム、ジアトリゾエート、イオジキサノール、イオヘキソール、イオン性ポリ炭水化物、イオパミドール、イオプロミド、イオサラメート、イオキサグレート、イオキシラン、メトリゾ酸、PLGA、PEG、RNA、タンタル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、
請求項1に記載の組成物。 - 前記イオン性構成成分が、塩化カルシウム、塩化セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記イオン性構成成分が、安息香酸、カプロン酸、クエン酸、ギ酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、尿酸、およびこれらの対応するコンジュゲート塩基からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記イオン性構成成分がカオトロープである、請求項1に記載の組成物。
- 画像誘導送達の下で注入され、その後in situで所望の位置に固定されて、規定の加熱特性を有する熱促進剤のボディを形成するように構成された逆相ポリマーを前記熱促進剤が含む、請求項1に記載の組成物。
- マイクロ波腫瘍アブレーションに使用するための組成物であって、
対象において組織標的に対してin vivoで配置されるように構成された熱促進剤を含み、前記熱促進剤は、(i)血清アルブミンを含む担体と;(ii)カオトロープを含むイオン性構成成分と;(iii)画像化構成成分とを含み、
前記熱促進剤の組成物は、前記組織標的の温熱療法アブレーションをモジュレートし、より有効にするために、前記組織標的に液体として送達するため、およびそこに固定するための、逆相ポリマーおよび塩を含み、前記塩は、塩化セシウム、別のアルカリイオン含有塩、または、アルカリ土類イオン含有塩のうち少なくとも1つを含み、
前記熱促進剤は、体温またはそれより高い温度で前記対象の前記組織標的において、ゲルに転換するように構成され、
前記担体は、前記組織標的を加熱および切除するため、前記熱促進剤の前記担体を加熱するためのエネルギーを生成するために、a)1つまたは複数の電極および/またはb)1つまたは複数のマイクロ波アンテナによってエネルギーが与えられるように構成され、前記熱促進剤は、60℃以上の温度に加熱され、
前記a)1つまたは複数の電極および/またはb)1つまたは複数のマイクロ波アンテナにエネルギーを与えることからの前記エネルギーが、前記担体を加熱して、少なくとも部分的に前記組織標的を切除し、
前記カオトロープは、前記血清アルブミンの中の電荷分布を調整するように構成され;
前記熱促進剤は、前記エネルギーを熱エネルギーに変換するために作動可能である高い電気双極子モーメントの材料を含み、前記高い電気双極子モーメントが約10.4D~約710Dの範囲を有する、
組成物。 - 前記熱促進剤が、前記1つまたは複数のアンテナに印加されたマイクロ波エネルギーによってエネルギーが与えられるように構成される、請求項15に記載の組成物。
- 前記熱促進剤が、前記1つまたは複数の電極に印加されたRFエネルギーによってエネルギーが与えられるように構成される、請求項15に記載の組成物。
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