JP2023506466A - 熱促進剤組成物および使用方法 - Google Patents

Abstract

熱促進剤は、組織部位に送達され、ＲＦまたはマイクロ波誘引過熱組織切除の形状、範囲または他の特性を調節するように局在化される。画像ガイド下でのハンドピースまたはマイクロ波アンテナに追加された管腔を介して促進剤を提供することができ、より速い加熱、より完全な切除および／またはより広範な治療領域を促進して、治療されたガンの再発を低減し、自然な制限、組織の応答の変動およびアンテナからのドロップオフまたは熱損失を克服する。促進剤は、粘性であるが熱に敏感な流体として送達され、優先的な吸収または加熱の領域を提供するために適所に固定される。遠距離場を加熱するためのより短い暴露時間により、脆弱な組織、例えば血管の生存が可能となる場合があり、複数のアンテナを不規則な腫瘍または大きな腫瘍の有効な治療に使用することができる。

Description

本発明は、過熱組織切除のための方法、材料および装置に関し、すなわち、内臓、血管、骨または他の部位に位置する組織、例えば腫瘍を手術なしに加熱し破壊するためのエネルギの適用に関する。このような切除に使用される機器には、単極（ＭＰ）高周波アンテナ、双極（ＢＰ）高周波電極、およびマイクロ波アンテナが含まれる。これらは、治療部位にアクセスするために、経皮的にまたはカテーテルシースを介して挿入することができ、それぞれがその特徴的な動作および作動パラメータを有する。過熱組織切除を達成するために組織を局所的に加熱するためのこのようなアンテナ装置の使用では、特徴的な動作持続時間、印加電力レベルならびに電磁駆動の周波数およびタイプが必要となる場合があり、これらのパラメータの適切な選択または設定およびアンテナ先端の位置決めは、一般的には、組織タイプならびに標的腫瘍のサイズおよび形状により決まる。種々の加熱様式の中でも、プローブまたはハンドピースに保持された針状アンテナを使用してマイクロ波切除を内部組織部位に適用することができ、能動アンテナが、標的組織部位に対して正確に配置を案内するために、例えばＣＴ撮像により撮像されうる。標的自体は、診断撮像により、同じかまたは別の医学的撮像モダリティにより特定することができ、または特定されてきた。

このような画像ガイド下でのマイクロ波腫瘍切除は、離散性腫瘍についての安全で低侵襲かつ費用対効果の高いガン治療と認識されており、他の要因により手術が危険であるかまたはその他の点では不可能となる場合に選択すべき治療となりうる。

ただし、マイクロ波アンテナの配置は、単純な外科的切除針ハンドピースまたはアンテナおよびケーブルの配置のための一般的に利用可能なトロカールおよびカテーテルを使用して、意図された標的部位に適するように身体のどこにでも行うことができるが、マイクロ波切除アンテナの有効加熱範囲により、切除アンテナの周りに比較的短い距離だけ広がる楕円形または長円形の切除領域がもたらされる。その加熱効果は、局所的な組織状態に応じて、ある程度変化しうる。この短い有効範囲は、ほとんどの近くの健康な組織構造への意図しない損傷を制限するが、マイクロ波切除は、わずか数センチメートルで急速にドロップオフし、切除は、部位でのマイクロ波熱発生の速度またはその部位から隣接組織への熱の伝導または組織の伝導率および誘電率の変動（これは、各患者について異なりうる）のいずれかのために不規則になることがあるという欠点も提示する。その結果、マイクロ波過熱切除による治療の場合、腫瘍は、不完全な切除位置により、比較的高い再発率（約３０％）を経験する。不完全な切除ならびにその結果としての腫瘍細胞の生存および腫瘍再発が生じうるのは、一部の検出されない腫瘍細胞が有効な切除ゾーンの外側にあるため；組織特性の局所的な変動により内因的に低い熱発生がもたらされるため；生存腫瘍細胞が意図された切除部位から離れる方向への熱の伝導を増加させることにより切除術の間に標的領域の一部の温度上昇を制限する「ヒートシンク」として作用する血管の近傍にあるため；または遠距離場におけるドロップオフもしくはシャドーイングにより、見掛けの標的温度周囲の有効温度の大きな変動がもたらされるためである。

マイクロ波針／アンテナに有効な切除ゾーンは、典型的には、図１Ａに示されているように、マイクロ波アンテナから２～４ｃｍだけ広がるアーモンド形状領域である。図１Ａに、作動により腫瘍の中心を覆うが周辺を覆わない切除ゾーンＡＺが加熱されるように、患者の肝臓Ｌにおける腫瘍Ｔに挿入されたマイクロ波針／アンテナＡを示す。図１Ｂに、左側結腸ガンから転移し、左側結腸ガンと共に提示されている現実の肝腫瘍の実際の画像を示す。原発性結腸ガンの切除後、患者は、ロイコボリン、フルオロウラシルおよびオキサリプラチンの８サイクルと、ベバシズマブ（アバスチン）とにより治療された。しかしながら、この肝腫瘍は機能的肝臓予備能に関する懸念のために切除不能と見なされたため、幾つかのセグメントにおける腫瘍のマイクロ波切除により治療された。そのうちの１つを、図１Ｂにおいて太い矢印により示す。腫瘍は２．７ｃｍと測定され、左肝静脈（細い矢印）に接していた。切除術後、追跡陽電子放出断層撮影スキャン画像を撮影した。図１Ｃに示されているように、フルオロデオキシグルコース活性の向上（太い矢印）が、左肝静脈に隣接する残存腫瘍の存在と一致する位置で、小さな領域において観察された（図１Ｃ、細い矢印）。ヒートシンクは残存病変の原因となる可能性があると考えられた。患者は初診後３年生存した。

標的組織およびそのマイクロ波加熱特性の不完全な知識、標的の不規則な形状またはサイズ、ならびにアンテナのアクセスまたは配置を制限する組織の存在を含む他の要因が、最適とは言えない切除効力の原因となることもある。

したがって、不完全または不規則な切除の前述の問題に対処し、これにより腫瘍再発の発生を低減するように動作するマイクロ波過熱切除治療のための改善された組成物、装置および方法を提供することが非常に望まれている。

また、意図された経皮標的部位の過熱マイクロ波切除を成形し、制御し、増強しまたはより迅速に行う手段を提供することも望ましい。

また、多様な組織および臓器の均一かつ効果的な切除を可能にするために、組織依存性の温度変動を軽減しまたは克服する組成物を提供することも望ましい。

発明の概要
本発明の幾つかの実施形態によれば、方法およびシステムにより組織が切除される。その目的で、方法およびシステムは、第１のアプリケータを患者における標的部位に導入し、カオトロープを含む第１の熱促進剤を標的部位についての見掛けの切除ゾーンを画定するように配置し、第１の熱促進剤を特定の温度に加熱するために、第１の熱促進剤の粒子を励起するように第１のアプリケータを起動させて標的部位を切除することができる。

幾つかの実施形態では、この方法は、第１の熱促進剤を標的部位における組織の表面にさらに適用して、標的部位を焼灼することができる。幾つかの実施形態では、第１の熱促進剤を配置することは、標的部位の外側境界に促進剤を配置することをさらに含むことができる。さらに、この方法は、第２のアプリケータまたは第２の熱促進剤を標的部位にさらに導入することができ、第２のアプリケータおよび第２の熱促進剤を、第１のアプリケータおよび第１の熱促進剤と共に、実質的に菱形の形状に配置する。さらに、第１のアプリケータまたは第２のアプリケータは、１つ以上のエネルギ放出装置を上部に有する電極を備えることができる。さらに、この方法は、第１のアプリケータおよび第１の熱促進剤のうちの１つ以上を、画像ガイド下で標的部位に通すことをさらに含むことができる。中でも、第１の熱促進剤は、凝固して、切除された組織と一体化しうる。幾つかの実施形態では、特定の温度は約６０℃～約１７０℃であることができる。

本発明の代替的な実施形態によれば、第１の熱促進剤は、高周波を熱エネルギに変換するように構成された高い双極子モーメントを有する材料を含むことができる。第１の熱促進剤は、遠距離場、周辺ドロップオフまたは組織変化領域に電気エネルギを印加することにより加熱を増強し、これにより切除効果を前記領域に拡張するように配置されることができる。双極子モーメントは、約７デバイ～約１０００デバイの範囲の値を有することができる。中でも、第１のアプリケータは、マイクロ波エネルギ、高周波エネルギおよびエレクトロポレーションのエネルギパルスのうちの１つ以上を発することができる。標的部位は、患者における腫瘍および組織標的のうちの１つ以上を含む場合がある。

本発明の代替的な実施形態によれば、第１の熱促進剤は、堆積後、標的部位内で実質的に静止したままであることができる。中でも、第１の熱促進剤を、健康な組織の過熱を防ぐために、第１のアプリケータと健康な組織との間に配置することができる。幾つかの実施形態では、この方法は、第１の熱促進剤を切除部位とヒートシンクとの間に配置して、切除部位から離れる方向への熱の伝導を調節することをさらに含むことができる。さらに、この方法は、熱促進剤を第１のアプリケータから送達することを含むことができる。

他の実施形態によれば、熱促進剤の種々の組成物を切除に使用することができる。この組成物は、標的部位内に配置された後に、ゼラチン状になるかまたは体温以上で凝固して、比較的固定化されるように構成されたポリマー、ポリマー内の電荷分布を調整するように構成されたカオトロープ、および患者の身体内の熱促進剤の画像ガイド下での検証を可能にするように構成された撮像成分を有する熱促進剤を含むことができる。熱促進剤は、ある量の切除エネルギに曝されると、熱促進剤なしに等量の切除エネルギに曝されたときの生体組織内の電気伝導率および損失係数の値の最大５倍以上の電気伝導率および損失係数の値を有する。

熱促進剤の粘度は、約５０センチポアズ～約２５０００センチポアズの範囲であることができる。カオトロープを、塩化カルシウム、塩化セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。幾つかの実施形態では、塩化セシウムが、その固有の双極子モーメントにより誘起される交流電界に同期してタンブリングして、熱を発生させることができる。さらに、ポリマーは、アルブミン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖タンパク質または糖ポリマー、例えばＩｇＡ、ＩｇＧもしくは他の免疫グロブリンのうちの１つ以上を含むことができる。

本発明のこれらおよび他の特徴は、添付の特許請求の範囲と共に、以下の図面および説明から理解されるであろう。

先行技術のマイクロ波肝腫瘍切除治療の非重複切除および腫瘍領域を模式的に示す図である。 患者の肝臓における、肝静脈に接している転移性腫瘍を示す図である。 ヒートシンク効果が残存病変の原因となったことを示唆する、残存腫瘍増殖を示す部位のＰＥＴスキャンを示す図である。 異なる流体に対するマイクロ波加熱による温度上昇の有効速度を示す図である。 未治療組織および異なる熱基質配合物についての温度上昇の有効速度を示す図である。 蒸留水および３種類の濃度のＨＳの小さなバイアルを示す図であり、ＣＴ撮像下で識別可能なコントラストおよび検出可能性を確認する。 温度上昇に伴う液体－ゲル－沈殿物変化を受けるポリマー／塩剤を示す図である。 腫瘍とアンテナおよび熱促進剤の配置とを模式的に示す図である。 図３Ａの配置での切除の拡張を示す図である。 肝臓切片と、腫瘍と血管との間の熱促進剤の配置とを示す図である。 拡張された切除ゾーンを生じさせるための２つのアンテナおよび熱促進剤の２つの部位の配置を示す図である。 異なる量の促進剤についての加熱の時間／温度チャートである。 熱促進剤の熱増強を評価するために使用される実験設定を示す図である。 有効な切除材料、パラメータおよび手術手順を特定するように設計された、試験的なｉｎ ｖｉｖｏ動物プロトコルのチャートである。 正および負の電荷の領域が異なるように陰影をつけられたまたは着色された、ＨＳＡの表面電位を示す図である。 正および負の電荷の領域が異なるように陰影をつけられたまたは着色された、ＢＳＡの表面電位を示す図である。 ＢＳＡの粘度をその濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数として示す図である。 マイクロ波アンテナから１．５ｃｍに配置された対照および異なる量のＮａＣｌを有するアルブミン熱促進剤（ＴＡ）の経時的な温度上昇を示す図である。 ＮａＣｌ濃度の関数として１２０秒での最終温度上昇を示す図である。 異なる濃度の塩化セシウム成分を使用して、異なる組織において達成される切除体積の増加を示す図である。 患者の臓器に挿入される電極およびＴＡの配置を模式的に示す図である。 ＴＡおよび対照設定を使用した高周波切除の温度プロファイルを示す図である。 経時的に変化する濃度を有するＴＡサンプルの温度プロファイルを示す図である。 本明細書に開示する組成物およびシステムを使用する例示的な方法のフローチャートを示す図である。

詳細な説明
本発明は、その最も広い形態では、強力なエネルギ吸収体、「熱基質」（ＨＳ）または「熱促進剤」（ＴＡ）を組織部位に適用して、温度上昇の速度、程度または終点を局所的に調節して、マイクロ波または高周波（ＲＦ）アンテナ、例えば画像ガイド下での経皮マイクロ波アンテナにより組織の効果的な過熱切除を達成し、限られた範囲、温度分布の高い変動ならびに組織に起因するアーティファクト、例えばシャドーイングおよびヒートシンクにより生じる制限または問題を克服することを含む。最初の一実施形態では、逆相ポリマーが担体として使用され、流体として、関連する組織部位中またはその周りの所望の位置に注入される。ポリマーは液体であり、ゲル化し、ゼラチン状になるかまたは体温以上で凝固することさえあるため、固定化されているかまたは迅速に固定化され、送達部位に局在化されたままとなる。ポリマーは、状態を変化させ、切除術と一致する温度で液体（例えば水）を放出するものであることができる。一実施形態では、ポリマーは、塩も含有し、塩化セシウムの使用は、マイクロ波／加熱相互作用を大幅に増加させ、また、ＣＴまたはＭＲＩ下で促進剤を可視化し、このため、ＲＦまたはマイクロ波励起の前に、局在化の画像ガイド下での検証が可能となることが見出された。他の撮像モダリティ、例えば超音波を、画像ガイドに使用することができる。適切な特性を有するポリマーは、ポリエチレングリコールからなるブロックコポリマーＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡなどであってよく、このブロックコポリマーは、両端でＦＤＡ認可のポリ乳酸－コ－グリコール酸により共有結合的にエステル化される。手術中、ある範囲のパラメータを変化させて、代表的な組織、例えばブタまたは仔ウシ肝臓におけるマイクロ波条件（すなわち、出力、周波数、切除期間および距離）の関数として切除の応答を確立することができる（例えば、Pillai K, Akhter J, Chua T C, Shehata M, Alzahrani N, Al-Alem I, Morris D L. 2015. Heat sink effect on tumor ablation characteristics as observed in monopolar radiofrequency, bipolar radiofrequency, and microwave, using ex vivo calf liver model. Medicine (Baltimore) 94(9):e580におけるモデリングプロトコルを参照のこと）。別の実施形態では、熱促進剤は、以下にさらに記載するように、血清アルブミンまたは他のアルブミンと特定の電解質との調製物であり、この電解質は、当該調製物の粘度、マイクロ波エネルギ吸収または熱促進剤特性を調整し、好ましくは、１種以上の医学的撮像モダリティ、例えばＭＲＩ、超音波またはｘ線ＣＴ撮像下での撮像も提供する。

実施例１
不適切な加熱の問題を軽減するために、出願人は、加熱を選択的に増加させ、適切な配置により、望ましくない冷却または「ヒートシンク」効果を回避するための新規な熱基材を考案した。この基材は、塩化セシウム（ＣｓＣｌ）からなり、配置される逆相転移ポリマー中に配合され、ついで、離れたところからのマイクロ波エネルギにより活性化される。逆相転移ポリマーは、例えば、適切な粘度のＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡブロックコポリマーであることができ、体温以上でゲルに転換し、塩化セシウム塩は、マイクロ波放射に強く応答し、図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃの切除ゾーンＡＺのすぐ外側にある腫瘍細胞をより効果的に切除するために、温度を局所的に上昇させる。さらに、この熱基質は、それ自体優れた造影剤であり、ＣＴ撮像下で見ることができることが見出された。これらの特性により、この熱基質は固形腫瘍の治療に特に有効であり、この場合、医師は、標的腫瘍の周りの位置に送達されてそこで固定される熱基質の量、位置および濃度を制御して、完全な切除を保証することができる。さらに、より大きなまたは不規則な形状の腫瘍について、幾つかのマイクロ波アンテナを、補正された／増強された熱分布で腫瘍を完全に覆うように、画像ガイド下で配置することができる。

異なる塩濃度で配合されたＣｓＣｌ熱基質により達成可能な加熱の程度を評価するために、種々の調査を行った。図２Ａに、熱基質がある距離でマイクロ波エネルギを取得して加熱を増強することと、１００ｍｇ／ｍｌの高いＣｓＣｌ濃度により、アンテナ付近（１ｍｍ）で測定された加熱が大幅に増加することとを具体的に示す。高い均一性で加熱を増強することが、アンテナから１５ｍｍ離して測定された他の濃度で達成されている（図２Ｂ）。これらの図は、図２Ａにおいて、マイクロ波エネルギ（１５Ｗ、９１５ＭＨｚ、ｔ＝４００秒）による温度上昇に対する熱基質（１００ｍｇ／ｍＬ、ＣｓＣｌ／２０％（ｗ／ｖ）ポリマー）の効果を具体的に示し、この場合、温度上昇を、アンテナから１ｍｍ離してモニタリングし、マイクロ波エネルギ（６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、ｔ＝６００秒）による温度上昇に対する熱基質（０、１００、２５０ｍｇ／ｍＬ、ＣｓＣｌ／２０％（ｗ／ｖ）ポリマー）の効果を示し、この場合、熱基質を、ＭＷアンテナから１５ｍｍ離して堆積させる。熱基質が存在する場合、熱の顕著な増強が存在する。さらに、塩／ポリマー熱基質は、図２Ｃに示されているように、ＣＴを通して見ることができる優れた造影剤である。この図において、異なる濃度の塩調製物および蒸留水の固定体積を、ＣＴ下で撮像し、そのハウンスフィールド吸光度に注目した。１．蒸留水－１５Ｈｕ、２．ＨＳ（１０ｍｇ／ｍＬ） ２８６Ｈｕ、３．ＨＳ（１００ｍｇ／ｍＬ） ２０５６Ｈｕ、４．ＨＳ（１０００ｍｇ／ｍＬ） ３０７０Ｈｕ。図２Ｃの下部に、コンピュータ支援増強を伴う同じサンプルを示す。最低濃度である１０ｍｇ／ｍＬのＨＳでも、水と比較して、ＣＴにおける識別可能なコントラストがもたらされる。撮像を、GE Optima 580 W ＣＴスキャナを使用し、ＣＴプロトコル：１２０ｋＶ、５０ｍＡ、０．８秒回転、０．５６２：１ピッチおよび１６×０．６２５ｍｍ検出器構成で行った。放射線出力（ＣＴＤＩｖｏｌ）は１２．０８ｍＧｙであり、線量長積は１９３．８８ｍＧｙ－ｃｍであった。

図２Ｄに、ＣｓＣｌ塩をポリマーと配合した場合の温度上昇に伴う相変化特性を示す。

ｅｘ－ｖｉｖｏ肝臓中に堆積させ、マイクロ波照射した場合の基質の変化の写真と共に、温度－時間プロットを異なる濃度について作成した。これらから、熱基質がアンテナから１５ｍｍ離れた肝臓組織を加熱可能であること、および基質を周囲温度で液体として堆積させることができ、これを体内で一旦ゲルに変え、完全な切除を保証すべく腫瘍の境界を正確に標的化することが可能になることが確認された。当該研究では、仔ウシ肝臓全体をＭＷエネルギ（６０Ｗ、９１５ＭＨｚ）で加熱し、２０％（ｗ／ｖ）のポリマー溶液中の１００ｍｇのＨＳの少量３５０μＬをＭＷアンテナの先端から１．５ｃｍ離れた点に注入した。１０分後、その領域を切り開いて、沈殿物に変換されたポリマー溶液を観察した。温度上昇は、ＨＳ濃度に比例することが分かった。２５０ｍｇ／ｍＬでは、温度は、３分以内に６０℃に達した。１００ｍｇ／ｍＬでは、約５分を要したが、ＨＳを適用しなかった場合、温度上昇はわずかであった。

このように、実施例１の調査から、熱基質の価値が実証された。さらなる調査を、特定の腫瘍組織または特定の距離における組成物の加熱特性をモデル化しまたは評価しかつ臨床手順および新たな治療方法における熱基質の使用をより良好に支持するために、代表的な配合物の撮像性を評価するように設計しかつ／または行った（上記の図２Ｃの説明を参照のこと）。具体的には、熱基質を、マイクロ波エネルギの印加により、周囲の組織を加熱し、切除するように調整された加熱プロファイルを生成するように、マイクロ波アンテナに対して適切に配置することができる。例えば、促進剤を、単一のマイクロ波アンテナのみを使用して完全にまたは均一に切除されるには遠すぎる周辺組織の加熱を増強するために、アンテナから幾らか離れて配置することができる。また、熱促進剤を、熱損失（「ヒートシンク」としても知られている。図１Ｃを参照のこと。意図された切除ゾーン内またはこれに隣接する大きな血管の存在により何らかの方法で生じる）を防止して、血管自体を切除することなく、有効レベルの加熱を近距離場に捕捉するように配置することもできる。モデリングを、複数のアンテナの使用、およびより大きくもしくはより均一に拡張された切除ゾーンを画定するためにまたは臓器の他の部分に出力が印加される時間を制限しながら切除ゾーンを画定するために戦略的に配置された熱促進剤の２つ以上の局所化された本体について行った。このように、熱促進剤は、有効なマイクロ波エネルギを増強することにおいて協同的かつ相乗的な役割を果たす。ただし、これらの介入のそれぞれについての適合性は、増強された加熱の実際のレベルが周囲の組織により及ぼされる何らかの相殺的な伝導および吸収効果を克服するのに十分であることを必要とする。

パイロット研究を、ブタの肝臓におけるマイクロ波条件（すなわち、出力、周波数、切除期間および距離）の関数として、実際の熱促進剤の応答を確立するように設計した。理想的には、熱促進剤により、アンテナを通って伝達されるマイクロ波エネルギが増強され、熱促進剤は、一旦注入されると、身体の標的領域においてゲルに変わることが予想された。マイクロ波エネルギを印加すると、熱促進剤は、単一のマイクロ波アンテナのみで切除するには遠すぎる周囲の組織を加熱する。

この状況を、図３Ａおよび図３Ｂに模式的に示す。ここで、不規則な腫瘍（図３Ａ）の上部右遠位領域または表面に位置し、マイクロ波アンテナを中心とする理論的な円形または対称的な有効切除ゾーンの外側に位置する基質の小さな塊により、明確に画定された切除領域（図３Ｂから分かるように、厚いバンド）を生じさせ、完全な切除の領域を腫瘍の境界までまたはこれを越えて拡張する。この研究を、熱促進剤が、血管自体を切除することなく、切除ゾーンに隣接する血管により生じる熱損失（「ヒートシンク」としても知られている）を回避するのに役立ちうるという概念を試験するようにさらに設計した。この状況を、図４に示す。図４は、血管に対する損傷を回避しながら腫瘍切除を増強するために熱促進剤をどこに配置すべきかを特定する。図５に、均一な強度のより広く、より背の高い切除領域を形成するための、熱促進剤および複数のマイクロ波アンテナの配置を示す。同図に、複数のアンテナおよび熱促進剤を戦略的に配置すれば、切除ゾーンを拡張できることを示す。これは、熱促進剤（ＴＡ）がマイクロ波エネルギによる加熱を増強するのに果たす協同的かつ相乗的な役割を実証するものである。

図３Ａおよび図３Ｂに、マイクロ波切除を模式的に図示する。ここで、熱促進剤は、仮想の腫瘍の標的領域に注入される。典型的な切除ゾーンは、単一のアンテナがマイクロ波切除条件、すなわち９１５ＭＨｚ、６０Ｗで１０分間使用される場合、直径約２．５ｃｍである。熱促進剤は、その粘性組成物のために、体温でゲルに変わるため、一旦堆積されると、標的部位で比較的静止したままである。熱促進剤ゲルの軌跡は、見掛けの切除ゾーンのすぐ外側に示され、肝臓における仮想の腫瘍の外側境界を通って広がる。図３Ｂに、マイクロ波エネルギの増強により拡張された凝固切除ゾーンを示す。

図４に、実験設定を示す。ここで、熱促進剤を、熱損失が最小限に抑えられるかどうかを見るために、主要血管（直径４ｍｍ超）と切除ゾーンとの間に堆積させた。マイクロ波エネルギは、アンテナと熱促進剤との間で増強されるため、より短いアンテナ作動により、腫瘍の完全な切除を達成することができ、血管自体は、切除されることから保護される。

図５に、切除ゾーンを最大化するために戦略的に配置された複数のアンテナおよび熱促進剤の本体を示す。２つのアンテナを、２ｃｍ離して配置し（ｄ＝２ｃｍ）、２つの熱促進剤を、各アンテナから２ｃｍ離して配置して、菱形（断面図で見て）を形成した場合、マイクロ波エネルギ（例示的には、合計１２０Ｗ、各アンテナ６０Ｗ）を１０分間印加すると、対照（ｄ＝２ｃｍ、ＭＷのみ）およびｄ＝１．５ｃｍの公知のケース（すなわち、それぞれ９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、１０分、Ｄｍａｘ＝３．５ｃｍおよびＤｍｉｎ＝３．３ｃｍ）より大きな切除ゾーンがもたらされる。これにより、マイクロ波エネルギの増強におけるＴＡの協同的かつ相乗的な役割が実証される。

熱促進剤および基礎となる技術的考察の簡単な説明が、本発明の材料および効果の範囲ならびにマイクロ波切除技術の改善を理解するのに有用であろう。

新規なＭＷＡ法は、腫瘍の完全な切除を達成することを意図している。この方法には、一実施形態では、以下の理論的根拠を有する、塩化セシウム（ＣｓＣｌ）および逆相転移ポリマーから構成される熱促進剤が利用される。ＭＷエネルギによる組織切除は、主に、水分子を運動学的に励起して、熱を発生させることにより動作する。水分子は、酸素原子上の２つの非結合電子のために構造的に曲げられ（１０４．５°）、このため、比較的高い双極子モーメント（１．８５Ｄ、Ｄ＝デバイ）を有する。ＭＷ周波数領域（３００ＭＨｚ～３０ＧＨｚ）では、水分子は、交流電界に同期して、水分子同士の間で衝突を起こし、このエネルギは熱に変換される。アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンの大部分は、高い双極子モーメント（Ｄ＞７～８、例えば、ＫＢｒ １０．４Ｄ、ＢａＯ ７．９Ｄ）を有する傾向がある。このことは、これらの化合物が、水分子より効率的に熱を発生させることができることを示唆している。これらのイオン性化合物の中でも、塩化セシウム（ＣｓＣｌ）は、その高い双極子モーメント（１０．４Ｄ）のためだけでなく、ＭＷ切除のために提供するその固有の物理化学的特性および毒物学的特性のために、特に興味深い。第一に、ＣｓＣｌは、水に高い溶解性を有する（２０℃で１８６５ｋｇ／Ｌおよび１００℃で２．７ｋｇ／Ｌ）。これは、必要に応じて、高濃度のＣｓＣｌ熱促進剤溶液を調製することができることを意味する。第二に、その高い原子番号および密度（Ｚ＝５５およびｄ＝３．９９ｇ／ｍＬ）で、Ｃｓイオンは、ＣＴにおいて優れたコントラストを提供することができる。これは、ＣｓＣｌを画像ガイドのための基質として使用することができるため、本目的に特に有用である。第三に、ＣｓＣｌは無毒である（ＬＤ５０＝２６００ｍｇ／ｋｇ、経口、９１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、ラット）。ポリマー成分は、周囲温度では液体であるが、典型的な体温（３５～３７℃）ではゲルであるという固有の特性を有する。さらに、温度をさらに上昇させると、ポリマーは、ポリマー格子構造から水分子を排出することにより沈殿する。このポリマーは、安全であると考えられ、両端でＦＤＡ認可のポリ－（乳酸－コ－グリコール）酸（ＰＬＧＡ）によりエステル化されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる。このポリマーは生分解性であり、生体適合性である。ＣｓＣｌはイオン性化合物であり、このため、ＣｓＣｌの均質な分布を与えるためにポリマー水溶液と混和性であり、これにより標的切除空間内での均一な加熱が可能となる。マイクロ波エネルギの送達に応答して、ＣｓＣｌは、その固有の双極子モーメントにより誘起される交流電場に同期してタンブリングして、熱を発生させる。

画像ガイドのためにＣＴを使用して、既知のＣｓＣｌ濃度を有する所望の量の熱促進剤を、腫瘍塊の境界に堆積させることができる。その後、注入された熱基質は、所定の切除形状および体積のゲルに変わる。熱基質ゲルは、ＭＷアンテナ（MicroThermX（登録商標）Perseon Medical, Salt Lake City, Utah）を介して伝達されるＭＷエネルギにより加熱されて、標的領域において殺腫瘍温度（６０℃超）に達する。

実施例２
予備研究：マイクロ波エネルギの増強
概念の証明として、マイクロ波エネルギを増強する際の熱基質の効率を試験した。ファントム（１％（ｗ／ｖ）アガロース培地）を使用して、対照および熱基質（２つの濃度：それぞれ１００ｍｇ／ｍＬおよび２５０ｍｇ／ｍＬ）による温度上昇を経時的に測定した。ＭＷ条件（６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分）下では、達成される最大切除ゾーンは、典型的には、直径２．５ｃｍ（すなわち、アンテナから１．２５ｃｍの距離まで広がるゾーン）である。この距離および条件をベースラインプラットフォームとして使用して、熱基質の増強効率を評価した。図６Ｂに示されているように、熱基質をアンテナから１．５ｃｍに配置し、ＭＷアンテナ（MicroThermX（登録商標）Perseon Medical, Salt Lake City, Utah）を介して伝達されるＭＷエネルギにより加熱して、殺腫瘍温度（６０℃超）に到達させた。温度プロットを図６Ａに示す。熱促進剤は、熱促進剤を含まないサンプルと比較して、濃度依存的にＭＷエネルギを増強させ、５分以内（それぞれ約１分 ２５０ｍｇ／ｍＬ；３分未満 １００ｍｇ／ｍＬ）に６０℃超に到達することが見出された。図６Ｂに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のための典型的な設定を示す。

実施例３
ＣＴ造影剤としての熱促進剤の予備研究を行った。種々の濃度の熱促進剤（ＴＡ）溶液を調製し、そのＣＴコントラストについて測定した。図２Ｃに、１０ｍｇ／ｍＬほどの低い濃度を有するＴＡ溶液により、水と比較して識別可能なコントラストが生じたことを示す。ＣＴコントラストの程度は、熱促進剤（ＴＡ）の濃度に比例的であることが見出されたため、ＴＡ溶液はＣＴ可視である。図２Ｃの上部に、以下の４つのサンプル１）～４）：１．蒸留水－１５Ｈｕ、２．ＴＡ（１０ｍｇ／ｍＬ） ２８６Ｈｕ、３．ＴＡ（１００ｍｇ／ｍＬ） ２０５６Ｈｕ、４．ＴＡ（１０００ｍｇ／ｍＬ） ３０７０Ｈｕを示す。図２Ｃの下部に、コンピュータ支援増強を伴う同じサンプルを示す。最低濃度である１０ｍｇ／ｍＬのＴＡにより、水と比較して、ＣＴにおける識別可能なコントラストがもたらされる。GE Optima 580 W ＣＴスキャナ。使用されたＣＴプロトコル：１２０ｋＶ、５０ｍＡ、０．８秒回転、０．５６２：１ピッチおよび１６×０．６２５ｍｍ検出器構成。放射線出力（ＣＴＤＩｖｏｌ）は１２．０８ｍＧｙであった。線量長積は１９３．８８ｍＧｙ－ｃｍであった。

実施例４
逆相転移ポリマー
熱促進剤と共に使用されるポリマーは、望ましくは周囲温度で液体であるが、典型的な体温（３５～３７℃）でゲルである特性を有する。この特性により、幾つかの実施形態では、一旦堆積されると、ゲルが標的部位に静止したままとなることが可能である。温度をさらに上昇させると、ポリマーは、上記で図２Ｄに示されているように、ポリマー格子構造から水分子を排出することにより沈殿する。この実施例のポリマーは、技術的には、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製されるブロックコポリマーである。ＰＬＧＡは、その生体適合性についてＦＤＡ認可ポリマー、例えばＰＥＧである。本明細書において、熱基質成分として使用されるポリマーは、以下：ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡのように構造的に配置される。周囲温度（２５℃）で、ポリマーは、ＰＬＧＡが分子内ＰＬＧＡと相互作用して、ヘアピンを形成するようにコンホメーションされる。このコンホメーションは、温度が上昇するにつれて変化し、その結果、分子間ＰＬＧＡ－ＰＬＧＡ相互作用が優勢となる（３７℃）。さらに加熱（６０℃超）すると、水分子がより高い温度でポリマー層から排出されることを除いて、コンホメーションはヘアピンコンホメーションに戻るように変化する。

実施例５
仔ウシ肝臓全体における熱基質によるＭＷ加熱のＥｘ Ｖｉｖｏ実験の増強
仔ウシ肝臓全体を、ＭＷエネルギ６０Ｗ、９１５ＭＨｚで加熱した：２０％（ｗ／ｖ）のポリマー溶液中の１００ｍｇのＣｓＣｌの少量（３５０μＬ）を、ＭＷアンテナの先端から１．５ｃｍ離れた点に注入した。１０分後、その領域を切り開いて、沈殿物に変換されたポリマー溶液を観察した。温度をプロットし、温度上昇がＴＡ濃度に比例することが示された。２５０ｍｇ／ｍＬでは、温度は３分以内に６０℃に達した。１００ｍｇ／ｍＬでは約５分を要したが、ＴＡなしでは温度上昇はわずかであった。

前述の観察および測定により、基礎となる概念の実質的な確認と、生体組織状態による任意の効果、例えば潅流効果または血管内の血流の補正の大きさを特定し、切除結果における変動を確立することができる、ｉｎ ｖｉｖｏ動物調査を追求する更なる動機付けとが提供された。このような研究（「パイロット研究」）では、以下の１つ以上の目的である具体的な目的が掲げられる。すなわち、目的１） 開腹術をブタに行い、肝臓を露出させる。画像ガイドとして超音波を使用して、マイクロ波（ＭＷ）アンテナを挿入し、予め設定されたパラメータのマイクロ波エネルギを印加する。同様に、熱促進剤（ＴＡ、２０％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液中の２５０ｍｇ／ｍＬのＣｓＣｌ）を、画像ガイドとして超音波を使用して、仮想の標的領域である肝実質に注入し、静置ゲルとして堆積させる。ＭＷアンテナを熱促進剤から約１．５ｃｍ離して挿入する。同じパラメータのマイクロ波エネルギをアンテナに印加する（すなわち、９１５ＭＨｚ、４５または６０Ｗ、５～１０分間）。全動物を処置直後に安楽死させ、肝臓を採取して、ＣＴおよび切除パターンの分析、切除体積の測定を含む更なる比較を行う。目的２） 目的１）に記載されているように、動物を麻酔し、開腹し、肝臓を露出させる。超音波ガイドを使用して、アンテナを、大きな血管から１．５ｃｍに配置し、第１のブタ（対照）において予め設定された条件（９１５ＭＨｚ、４５または６０Ｗ、５～１０分間）で切除する。第２のブタの肝臓では、熱促進剤を血管の近くに注入した後、アンテナを、大きな血管から１．５ｃｍに配置し、ついで、マイクロ波エネルギを印加する。各ブタに、３回の切除：１）１０分間４５Ｗ、２）５分間６０Ｗ、３）１０分間６０Ｗを受けさせる。手術が完了した直後に、ブタを安楽死させ、肝臓を採取して、ＣＴおよび切除パターンの分析ならびに深さ、高さおよび幅から切除体積の測定を行う。目的３） 麻酔下のブタに開腹術を行った後、ブタ肝臓を露出させる。画像ガイドとして超音波を使用して、２つのアンテナを２ｃｍ離して肝臓に挿入し、マイクロ波エネルギ（６０Ｗ）を対照のために１０分間印加する。同じ肝臓において、２つのアンテナを２ｃｍ離して挿入し、続けて、熱促進剤（ＴＡ）を２回注入する。その注入は、図３に示されているような菱形形状を形成するように、各アンテナから２ｃｍ離して行う。マイクロ波切除を対照と同じ条件下（すなわち、６０Ｗ、１０分）で行う。手術が完了した後、ブタを安楽死させ、肝臓を採取して、ＣＴおよび切除パターンの分析ならびに深さ、高さおよび幅から切除体積の測定を行う。図７は、提案された調査プロトコルを示すチャートである。

簡潔に言えば、目的１は、単一アンテナを使用する経皮マイクロ波切除における熱促進剤（ＴＡ）の熱増強効率を調べることを意図している。一方、目的２は、ヒートシンク効果を克服するための効率を評価することを意図している。目的３では、追加のアンテナを使用することにより、先に対処された場合がある状況に使用されたＴＡを調査する。

上述したように、不完全な切除の問題を緩和するために、熱促進剤を着想し、単一のアンテナのみでは到達不可能な距離からのマイクロ波エネルギを増強させることができる新規な熱促進剤（ＴＡ）に想到した。これは、腫瘍塊の外側境界を覆う切除ゾーンを拡張するだけでなく、より迅速に切除するのに役立つ。臨床的に示されているように、より効果的かつより迅速なマイクロ波切除は、より完全な手術に役立ち、このため、腫瘍再発率を低下させる。加えて、熱損失を防止することができるように、ＴＡを、ヒートシンクの近くに戦略的に注入することができる。

腫瘍を治療するための画像ガイド下での熱切除における最良の有用性のために、ＴＡは、好ましくは、以下の特性：１）特に、単一のアンテナでは到達不可能な距離からの電磁放射エネルギ（例えば高周波、マイクロ波）を増強させることができること、２）種々の撮像モダリティ（例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）、超音波、またはＭＲＩ）下で可視であること、３）注入可能であり、例えばその粘性組成のために、一旦注入されると静止していること、および４）非毒性であることを有する。

上記のように、合成ポリマーとアルカリ希土類塩（ＣｓＣｌ）とが有用であることが見出されているが、他のポリマー材料、例えばアルブミン、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは糖タンパク質および／もしくは糖ポリマー、例えばＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭおよび他の免疫グロブリンにより、類似の利益が提供され、アルブミンまたは類似の調製物の粘度特性および他の特性を、濃度、塩含有量および他の工程によりさらに調整することができる。ＴＡの成分は、概して、３つの非毒性成分：１）担体としてのポリマー（天然または人工）；２）全体の電荷および粘度バランスのためのイオン成分；３）撮像成分を含むことができる。３つの成分の最適な組成物を使用して、ＴＡを画像ガイド（例えばＵＳ、ＣＴまたはＭＲＩ）下で腫瘍の標的領域に堆積させ、印加されたエネルギ（例えばマイクロ波、高周波またはエレクトロポレーション）を増強させて、より良好に完全な切除を達成することができる。例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ＮａＣｌおよびタンタル粉末で構成されるＴＡは、前述の基準を満たし、より効果的な切除を提供し、腫瘍の未治療の外側境界およびヒートシンク効果を排除する。塩によりアルブミン内の電荷分布が調節され、一方、タンタルによりその撮像特性が増強される。磁気共鳴撮像について、調製物により、多くの組織よりも短いシグナル減衰速度時定数（Ｔ_１）が実証される。例として、３テスラでの肝臓は、約８００ｍｓのＴ_１を有する。アルブミン／ＮａＣｌ調製物は、ＮａＣｌの濃度に応じて、２５０ｍｓ～３３０ｍｓの範囲のＴ_１を有する。画像ガイドのためのＴ_１加重ＭＲＩスキャンでは、ＴＡは、周囲の組織より実質的に明るい（ポジティブコントラスト）ことを示し、これにより、物質の明確な配置が可能となる。Ｔ_２のコントラストメカニズムも、主に、ＴＡが周囲の組織よりも短いＴ_２を有し、Ｔ_２加重スキャンがガイドに使用されるネガティブコントラストにより使用することができる。

アルブミンは球状タンパク質ファミリーに属し、これは、水溶性であり、濃塩溶液に中程度に可溶性であり、熱変性を受ける。アルブミンは、血漿中によく見られ、グリコシル化されていない点で他の血中タンパク質とは異なる。血清アルブミン、アルファ－フェトプロテイン、ビタミンＤ結合タンパク質およびアファミンを含む多くの血液輸送タンパク質が、進化的に関連している。血清アルブミンは、ヒト血漿の中で最も豊富に存在する。血清アルブミンは、水、カチオン（例えばＣａ２＋、Ｎａ＋およびＫ＋）、脂肪酸、ホルモン、ビリルビン、チロキシンおよび医薬品（バルビツール酸およびタキソールを含む）と結合する。その主な機能は、血液のコロイド浸透圧を調節することである。アルブミンの等電点は、４．９（ヒト血清アルブミン、Ｉｐ＝４．７）である。

アルブミンは、類似の構造の３つのドメインから構成され、これらは全て、同じドメインに由来する。各ドメインは、１０個のαヘリックスから構成され、それぞれ、６個および４個のヘリックスを含有するＡおよびＢとして示される２つのサブドメインにさらに分割することができる。２つのサブドメインは、長いアミノ酸ループにより連結されており、これは、サブドメインの配向の変化を担う。一方、ドメイン間のコンホメーション柔軟性は、ヘリックスの曲がりにより決まる。その標準的な構造は、全てのほ乳類血清アルブミンにおいて維持される１７個のジスルフィド架橋の保存されたセットにより支持される。３つのドメインのうち、第１のドメインは、６個ではなく、Ｃｙｓ－３４で１つが欠けている５個のジスルフィド架橋を含有する唯一のドメインである。代わりに、Ｃｙｓ－３４で形成する分子内ジスルフィド架橋の欠如により、アルブミンがこの残基で別のアルブミン分子と二量体化することが可能となる。ＨＳＡ、ＢＳＡ、ＬＳＡおよびＥＳＡは、５億年の経過にわたって、その残基の７０～８５％が交換されてきたが、システインおよびジスルフィド架橋の位置は変化していない。さらに、ドメインは、かなりの進化的変化を受けてきたが、その全体構造および二次構造要素は変化しないままであった。

上記の実施例に示されているように、ＴＡを使用したマイクロ波切除により、ブタの肝臓、肺、腎臓および筋肉における対照の切除体積より顕著に大きな切除体積を生じさせることができる。幾つかの実施形態では、ＴＡを、切除体積を制御するために、切除中に特定の温度で「スイッチオフ」するように制御することができる。熱促進剤（ＴＡ）の主成分として、水溶性タンパク質（例えばアルブミン）を、周囲温度および生理学的温度範囲で使用することができる。タンパク質成分は、温度が上昇するにつれて凝固させることができ、この温度でＴＡのエネルギを増強させる能力が停止する。タンパク質のコンホメーションが変化するためである。凝固温度はｐＨ依存性であり、すなわち、ｐＨが低ければ、アルブミンの凝固（変性）温度が６２℃（ｐＨ７．４）から４６℃（ｐＨ３．５）にシフトする。ＴＡを制御するこのような能力により、切除中の重要な組織または臓器の側枝損傷からの保護が可能となる。ＴＡがスイッチオフする温度を変化させうることが理解されるが、このような温度の幾つかの非限定的な例は最適化された配合物において６０℃超、８０℃超、１００℃超となることがあり、幾つかの実施形態では、最高１７０℃の温度を、以下の条件下：９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、アンテナから１．５ｃｍで１０分間でのマイクロ波切除中におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で観察することができる。例えば、これらの切除条件下、例えば９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、１０分、Perseon MWシステム（Perseon Medical, Salt Lake City, UT）を使用して、アンテナから１．５ｃｍにＴＡ（HeatSYNC Gel）を（２ｍＬ）注入することを使用し、ＴＡなしでの切除よりも大きな切除体積が、以下に再現される表１に実証されているように、優れた再現性を伴って、４つの組織タイプのそれぞれについて生じた。

臓器の複数のサンプル（Ａ～Ｄ）について切除を行い、各複数のサンプルをＴＡに曝露させ、複数のサンプルは対照として作用させた。表１に示されているように、特定の組織についてＴＡを使用した場合の切除体積は、幾つかの例において、ＴＡが使用されなかった対照の切除体積よりほぼ３倍大きかった。

図８Ａおよび図８Ｂに、ＨＳＡ（Ａ）およびＢＳＡ（Ｂ）の表面電位を示し、異なる色は、正および負に帯電した領域を表す。Vincent Goovaerts et al., Phys. Chem. Chem. Phys., 2013, 15, 18378-18387。成熟ＢＳＡは、５８３個のアミノ酸を含有し、９９個の正（Ｋ、Ｈ、Ｒ）および負（Ｄ、Ｅ）の残基を有する。同様に、成熟ＨＳＡは、５８５個のアミノ酸を含有し、９９個の正（Ｋ、Ｈ、Ｒ）および９８個の負（Ｄ、Ｅ）の残基を有する。タンパク質の一般構造は、ほ乳類の血清アルブミン間で保存されているが、明らかな差がある。配列において、ＢＳＡは、ＨＳＡと７５．８％のみの相同性を共有する。これらの構造は（保存されたジスルフィド架橋のために）標準的であるが、表面アミノ酸が異なる。結果として、種々の血清アルブミンにおけるリガンド結合ポケットは、異なるアミノ酸組成およびわずかに異なるコンホメーションを示し、これにより異なるリガンドの結合が可能となる。

ＴＡのタンタル成分は、蛍光透視可視化を提供する高放射線不透過性材料である。タンタルは、造影剤を包含させる必要があるインプラント、例えば動脈ステント、人工股関節および塞栓形成材料における使用歴を有する不活性金属である［９、１０］。塞栓形成材料におけるその使用に加えて、タンタル粉末は、経皮的な脊髄切開の間の可視化のために、頸部脊髄に注入される造影剤として使用されてきた。さらに、タンタル粉末は、神経外科手術において、脳葉切除または白質切断における切片面をマーキングし、腫瘍除去および手術後の再発性硬膜下血腫の検出のための部位の可視化または画定を提供するのに使用することが見出される。

血清アルブミンの特性は、高濃度アルブミン（すなわち、３００ｍｇ／ｍＬ）に関する生理学的条件下で広範囲に研究されてきたが、特に、撮像造影剤または熱促進剤の担体としてはまれである。それにもかかわらず、真空中の血清アルブミンの計算された双極子モーメントは、最初に上述したＴＡ物質であるＣｓＣｌ（約１０Ｄ）または水（１．８５Ｄ）と比較して、７１０Ｄ（Ｄ＝デバイ）と非常に大きい。その大きな双極子モーメントにもかかわらず、生理学的に利用可能なウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）単独では、その低い誘電率および関心のある周波数範囲、すなわち、９１５ＭＨｚ～２．４５ＧＨｚにおける損失係数のために、温度を急速に上昇させない［１２］。５００ｍｇ／ｍＬのＢＳＡでは、アンテナが、ＢＳＡサンプルから１．５ｃｍの距離に配置された場合、４０～５０℃への漸増が、９１５ＭＨｚで６０Ｗ、１０分間、ｉｎ ｖｉｔｒｏで観察された。温度上昇は、ＴＡとしてのＢＳＡ単独で生じさせるには不十分であった。幾つかの実施形態では、担体の計算された双極子モーメントは１０００Ｄ以下でありうると理解されたい。

さらに、高濃度（３００ｍｇ／ｍＬ超）のアルブミンは、大部分が図９に示されているようなタンパク質－タンパク質相互作用に起因して、非常に高い粘度を有する傾向がある。図９は、濃度の関数としてのＢＳＡの粘度を模式的に示す。例えば、幾つかの実施形態では、ＴＡの粘度は配合物により決まりうるが、幾つかの実施形態では、約５０センチポアズ～約２５０００センチポアズの範囲でありうる。化合物の粘度の相対例を以下の表２に示す。

潜在的な熱促進剤として高い双極子モーメントを有する材料または配合物を、熱切除（高周波、マイクロ波、不可逆的エレクトロポレーション）についてのε’’およびσ値により表すことができる。当業者であれば、材料または材料の配合物の能力を熱促進剤として定量的に示すために、誘電率の概念を双極子モーメントの評価の代わりにまたはこれに加えて利用できることを認識するであろう。例えば、材料を、正弦波周波数ωの電磁波を使用して試験することができ、これは、低電力発振器の開放端同軸ケーブルにより対象サンプルに向けられる。反射される波の割合の大きさおよび位相の測定により、組織の複素誘電率の推定が可能となる。表３に、９１５および２４５０ＭＨｚでの熱促進剤に使用するための種々の材料の誘電率（ε’）、損失係数（ε’’）および電気伝導率（σ）を示す。

ここで、複素誘電率は、ε^＊＝ε’－ｊε’’（式中、ε’は、実誘電率であり、ε’’は、虚誘電率である）と定義される。どちらの量も、自由空間の誘電率ε_０＝８．８５４×１０^－１２Ｆ／ｍの倍数として表される無次元数である。実誘電率は、誘電率としても公知である。虚誘電率は、損失係数とも呼ばれ、物質の電気伝導率σを組み込むために、ε’’＝σ／（ωε_０）と記述することができる。量σは、以下の式、ＡＲＤ＝σ｜Ｅ｜^２（式中、ＡＲＤは、吸収率密度（Ｗｍ^－３）であり、σは、電気伝導率（Ω^－１ｍ^－１）であり、｜Ｅ｜は、組織内の関心点においてマイクロ波アンテナにより生じた電界の大きさ（Ｖｍ^－１）である）に従って、単位体積当たりで蓄積される電力を直接スケーリングする。

上記の表３に示されているように、１つのサンプル（ＴＡ－４）の９１５ＭＨｚでの電気伝導率σは、実誘電率（ε’、４０．１４７）および虚誘電率（ε’’、－９３．１６４）を有する４．７４ｍｈｏ／ｍに等しい。アルブミンは、約２００個のイオン残基（１００個の正および１００個の負）を含有する（約６６ｋＤａ）。これらの残基は、約７００Ｄ（デバイ）のその全体極性（双極子モーメント）を有するように、３Ｄに配置される。一方、重要なパラメータ（σ、ε’、ε’’）は、溶液内のタンパク質－タンパク質相互作用力のためにＭｅＯＨのものと類似している。これらの力を分解するために、上述したように、カオトロープ、例えばＮａＣｌまたはクエン酸ナトリウムを使用することができる。例えば、クエン酸ナトリウムをヒト血清アルブミンのためのカオトロープとして使用することができるが、幾つかの実施形態では、追加のカオトロープを使用することができると理解されたい。カオトロープは、分子がより自由に移動してより多くの熱を発生させることが可能となるように、分子のタンパク質－タンパク質相互作用を分解するために使用することができる。幾つかのカオトロープは、ＴＡのイオン成分の一部であるようにイオン性であってよいが、幾つかの実施形態では、カオトロープは、水溶液中で混和性であるように、非イオン性またはわずかにイオン性であってもよいと理解されたい。

カオトロープの効果により、表に示されているようにσおよびε’’の値を増加させることができ、これにより生体組織に典型的な生理食塩水の値より約４．２倍大きな値が得られる。この大きな係数は、腫瘍へのＴＡの注入なしに存在する加熱速度を超える加熱速度の向上を直接に表している。すなわち、電気伝導率σおよび損失係数ε’’、すなわち損失係数ε’’はイオン濃度と共に向上し、これにより、電波の周波数における交流電流に対する組織の伝導率の上昇をマイクロ波切除および高周波切除の両方の説明に使用することができる。カオトロープの幾つかの非限定的な例は、Ｌ－グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－バリン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン－ＨＣｌ、Ｌ－リジン－ＨＣｌ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、尿素およびＮａＡｃを含むことができる。

上記の表３における値は、種々の材料の誘電特性に及ぼすカオトロープの効果を示す。例えば、アルブミンおよびＴＡ－４はそれぞれ実誘電率３０．７および４１．１５の類似する値を有するが、損失係数の各値は－１０．２から－９３．１６にジャンプする。これは９倍超の向上である。更なる例として、ＴＡ－４は、アルブミンの損失係数と類似する－８．８１の損失係数値を有するメタノールと比較した場合、損失係数においてさらにより大きな向上を有する。したがって、メタノールおよびアルブミン単独では、カオトロープを添加する場合と比較して、熱促進剤としてはるかに有効ではない。アルブミン等の化合物は、高度に濃縮される傾向があり、アルブミン分子内のイオン成分間の水はほとんどない。この高濃度の結果として、アルブミン分子間の距離が短くなり、分子間の正および負の電荷が相互作用し、その結果、振動ＲＦまたはマイクロ波下での各アルブミン分子の移動度が制限される。カオトロープ、例えばＮａＣｌを添加すると、アルブミン分子間のタンパク質－タンパク質相互作用が分解されて各アルブミン分子が自由に移動することが可能となり、これにより、分子の摩擦および運動エネルギが増大し、分子がタンブリングし、ついでこれが熱エネルギに変換されて、温度のより大きな上昇が可能となる。

カオトロープの効果は、材料の他の特性により影響を受ける場合があると理解されたい。例えば、上記の表３に記載されている１％のＮａＣｌについて、カオトロープの添加により、その高い双極子モーメントのために１％のＮａＣｌの温度を上昇させることができるが、温度上昇は、ＮａＣｌ分子のサイズがより小さいために、アルブミンと比較してより小さい。当業者であれば、より大きなアルブミン分子のタンブリング運動により、より小さいＮａＣｌ分子と比較してより大きな運動エネルギが発生し、これによりアルブミン分子の熱のより大きな増加を説明することができることが理解されよう。

印加されたマイクロ波放射下で、アルブミン分子の表面電荷は、容易に入手可能な他のアルブミン分子との分子間相互作用により占有される。相互作用を緩和するために、カオトロープとしてＮａＣｌを使用した。本質的に、ＢＳＡ分子の分子間相互作用は、電荷－電荷、双極子－双極子および疎水性の相互作用からなり、このため高い粘度を示すと考えられる。溶液にＮａＣｌを添加することにより、粘度は、他のＢＳＡ電荷と競合する塩イオンおよびその後の水分子による溶媒和により低下する。これは、個々のＢＳＡ分子を遊離させてマイクロ波エネルギに応答させる。アルブミン（５００ｍｇ／ｍＬ）の熱促進効率に対する［ＮａＣｌ］の効果を調査し、結果を図１０Ａに示す。最適なＴＡ効率を誘引するＮａＣｌの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬよりわずかに高いが、７５ｍｇ／ｍＬ未満である。より高い濃度は、効率を抑制し（７５ｍｇ／ｍＬ超のＮａＣｌ）、２３０ｍｇ／ｍＬ超の溶解限界を有する。図１０Ａに、マイクロ波切除（ＭＷＡ、６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分、アンテナからの距離＝１．５ｃｍ）に対する種々のＮａＣｌ濃度の効果を示す。図１０Ｂは、同じマイクロ波計画下での１２０秒終点での温度対［ＮａＣｌ］濃度の模式プロットであり、約５０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌでの温度ピークを示す。

上記のアルブミン熱促進剤を、ブタにおける多数のｉｎ ｖｉｖｏマイクロ波切除実験において使用し、切除部位をトリフェニルテトラゾリウムクロリドで染色して、死細胞と生細胞とを区別した。これらの更なる実験からの画像から、ＴＡを使用したＭＷＡにより、対照としてＴＡなしでの典型的なマイクロ波切除（９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、１０分、ｄ＝１．５ｃｍ）を使用する対照よりも大きな切除ゾーンが生じることが実証された。同じＭＷＡ条件下で、ＴＡ（１ｍＬのアルブミン（５００ｍｇ）、ＮａＣｌ（５０ｍｇ））により、大きな血管（直径１ｃｍ）により影響されない、より大きな切除ゾーンを生じさせた。ＭＷＡをブタ肝臓の左内側葉に行った（９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、１０分、ｄ＝１．５ｃｍ）。ＴＡ（１ｍＬのアルブミン（５００ｍｇ）、ＮａＣｌ（５０ｍｇ））を使用した同じＭＷＡ条件下で、肝臓の同じ葉に、より大きな切除ゾーンを生じさせた。ブタ肝臓の左内側葉へのＭＷＡ（９１５ＭＨｚ、６０Ｗ、１０分、ｄ＝１．５ｃｍ）を、ＴＡ（１ｍＬのアルブミン（５００ｍｇ）、ＮａＣｌ（５０ｍｇ）を血管の後ろに注射したＭＷＡと比較した。その手法について、切除ゾーンは、血管（４ｍｍ超の直径）を通って、血管を完全に取り囲んで広がることが見られた。先の例と連動して、これにより、ＴＡを使用したＭＷＡがマイクロ波エネルギを増強可能であるだけでなく、「ヒートシンク」効果により引き起こされる熱損失を遮断することが可能であることが実証された。追加の実験では、切除が完了した直後（１０分）に、アンテナとＴＡとの間に配置された血管の超音波画像を撮影した。切除中、血管内の血流は正常であることが判明しており、これは、マイクロ波エネルギが機能している血管を貫通し、血管を過熱させることなく遠距離場で効果的に手術することができたことを示す。これは、「ヒートシンク」効果を、切除法により排除することができることを示唆している。他のＴＴＣ処理腎組織画像は、６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分間での単一アンテナを使用した典型的な切除ゾーンを示しているが、この切除は、中心腎洞領域における結合組織があまり影響を受けていないため、わずかに中心がずれている。得られた切除ゾーンは直径約１ｃｍである。ＴＡにより切除ゾーン（直径３ｃｍ）を劇的に大きくすることが可能であり、ここで、中心組織も完全に切除されることが示された（６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分；アンテナとＴＡとの間の距離は１．３ｃｍであった）。

図１１に、種々の組織（腎臓、筋肉および肝臓）における１ｍＬの熱促進剤について、ＴＡなしにまたは種々の濃度のＣｓＣｌ吸収剤で１ｍＬのＴＡでの切除体積（ｃｍ．ｓｕｐ．３）を評価するために行われた更なる組織切除実験の結果を示す。各ケースにおいて、有効な切除ゾーンは、ＴＡを使用した場合のほうがより大きかった。種々の濃度のＴＡを、肝臓組織切除について、最大２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で試験した。肝臓は、この方法による治療に重要な臓器であるためである。また、他の組織でも、顕著な切除体積拡張が示された。

上述したように、本発明の熱基質または熱促進剤は、種々の形態または調製で実現することができ、注射可能、定着可能、撮像可能かつ加熱可能な媒体としてのその有用性を改善するために、天然または人工ポリマーの物理的特性を調整することを含むことができる。幾つかの強力な初期材料が記載されているが、単純な試験により、追加の材料を迅速に明らかにしまたは確認することができる。このため、塩化セシウムマイクロ波促進剤に加えてまたはその代わりに、他のハロゲン化物、例えば臭化物またはヨウ化物および医学的に有用な他のアルカリまたはアルカリ土類カチオンが、匹敵しないまでも同様の切除増強を提供することを期待することができる。例えば、塩化ルビジウムまたは適切に保護されたルビジウム部分が有用でありうる。同様に、ＢＳＡおよびＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡポリマーに加えて、アルギン酸塩媒体中の材料またはアニオンを有する塩、例えばカルボン酸塩もしくは亜硫酸塩材料を、これらが適切な特性を示す場合に利用することができ、熱促進剤の所望の物理的撮像、加熱および他の特性を最適化するのに有用なカチオン、アニオンもしくは電解質または他の材料の説明は上記に含まれる。例として、様々な塞栓形成媒体をこのように改質することができ、その基本的なエマルジョン様組成も超音波撮像性を提供する。さらに、アルブミンと塩化ナトリウム塩との配合物は、完全に生体適合性でありながら、良好なマイクロ波加熱性能を有する、多様な組織治療（血管内を含む）に適した物理的特性を有する低粘度の熱促進剤を提供することが示されている。記載した熱促進剤の異なるものは、４００ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２４５０ＭＨｚ、または５８００ＭＨｚの範囲の異なるマイクロ波計画に適切でありうるので、これらが医学的に安全であり、考察している組織、腫瘍塊または臓器についての効果的なマイクロ波切除増強特性を生じる場合に使用することができる。

加えて、記載しているポリマーを標的組織中の血管に送達することができ、塞栓形成物質として作用するように加熱して、標的腫瘍に供給する血管を遮断し、これにより、血管を通る酸素および栄養素の供給を遮断することで腫瘍退行を引き起こすことができる。更なるバリエーションは、１種以上の抗ガン剤または治療剤をポリマーに添加することであり、その結果、一旦局在化され加熱されると、ポリマーはｉｎ ｓｉｔｕ時間放出治療剤として役立つ。

本明細書に記載している本発明は、電気または電磁エネルギの増強、例えば放射エネルギの吸収および熱エネルギへの変換により、熱損傷を生じさせる切除法を含む。切除法は、サテライトエネルギ吸収体として機能し、例えば、加熱効果を向上させる熱促進剤（ＴＡ）を含む。熱促進剤（ＴＡ）は、好ましくは３つの成分、１）担体としてのポリマー（天然または人工）、２）全体の電荷および粘度バランスのためのイオン成分または均等物、３）切除術をモニタリングすることを可能とする撮像成分からなる。

他のポリマーは、天然または人工のいずれか、例えばアルブミン、絹、羊毛、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、ＤＮＡ、セルロース、ポリシアル酸、樹枝状ポリリジン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含むことができる。イオン成分は、Ｍ^＋Ｘ^－またはＭ^２＋Ｙ^２－（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓに属し、Ｘは、ハロゲン、酢酸塩およびＭ^＋に対する他の等価なカウンターバランスを表し、Ｙは、Ｘ_２または混合ハロゲン化物、酢酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびＭ．ｓｕｐ^２＋に対する他の等価なカウンターバランスであることができる）を含むことができる。他の有機成分は、これらの役割に独立して影響を及ぼす場合がある。Wang, S. et al, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 4478-4487を参照のこと。ＣＴ撮像のために、セシウム、タンタル、イオヘキソール、ヨード化ポリマー、例えばＰＬＧＡ、ＰＥＧ、アルブミンを利用することができ、一方、超音波撮像のために、ポリマーは、一般的には低エコーであることが見出された。ただし、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ（ブロックコポリマー、逆相転移ヒドロゲル）を使用する場合、ポリマーは、注入直後に低エコーに見え、その後、温度が上昇するにつれて高エコーに変わる。アルブミンを担体ポリマーとして使用する場合も同様の観察がなされた。

切除を駆動するために電磁エネルギ（例えばマイクロ波、ＲＦ、エレクトロポレーション）を印加すると、離れて堆積されたＴＡが周囲よりもはるかに効果的にエネルギを吸収し、切除ゾーンを拡張するのに役立てることができる。ここで、離れて堆積されたＴＡは、本明細書において、条件（６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分間）が別添Ｃに報告されているように使用される場合、アンテナ開放スロットから１．５ｃｍ以上の距離にあることを意味する。上述したように、電磁エネルギ（例えばマイクロ波、ＲＦ、エレクトロポレーション）を印加すると、大きな血管に隣接して堆積されたＴＡにより、切除標的が過剰な熱損失を被ることを防止することができ、したがって、ＴＡにより「ヒートシンク」効果を軽減して、完全な切除を提供することができる。加えて、ＴＡは、腫瘍を破壊するための塞栓形成／切除の併用療法に使用することができる。ＴＡは、リピオドールに類似する粘度を有し、このため、正確に堆積させるために血管内カテーテルを介して送達することができる。後続の切除により、腫瘍を効果的に破壊することができる。

このため、概観および要約として、上記の熱促進剤（ＴＡ）配合物および材料は、アンテナ単独では効果的に治療できない距離で、電気または電磁エネルギの熱への結合を増強させることにより、熱損傷を生じさせるサテライトエネルギ吸収体として機能することができる。ＴＡは、３つの成分、１）担体としてのポリマー（天然または人工）、２）全体の電荷および／または粘度バランスのためのイオン成分または均等物、ならびに３）撮像成分から構成することができる。ポリマーは、天然または人工のいずれか、例えばアルブミン、絹、羊毛、キトサン、アルギン酸塩、ペクチン、ＤＮＡ、セルロース、ポリシアル酸、樹枝状ポリリジン、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ゲラン、多糖類およびポリアスパラギン酸ならびにこれらの組み合わせを含むことができる。イオン成分は、Ｍ^＋Ｘ^－またはＭ^２＋Ｙ^２－（一般式Ｍ^ｎ＋Ｙ^ｎ－として）（式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓに属し、Ｘは、ハロゲン、酢酸塩およびＭ^＋に対する他の等価なカウンターバランスを表し、Ｙは、Ｘ_２または混合ハロゲン化物、酢酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびＭ^２＋に対する他の等価なカウンターバランスならびにギ酸、グリコール酸、乳酸、プロピオン酸、カプロン酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、尿酸およびこれらの対応する共役塩基であることができる）を含むことができる。他の有機成分は、Wang, S. et al, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 4478-4487に記載されているように、互いに独立して置換されている場合がある。

ＣＴ撮像のために、セシウム、タンタル、イオパミドール、イオヘキソール、イオキシラン、イオプロミド、イオジキサノール、イオキサグラート、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオタラメート、ヨード化ポリマー、例えばＰＬＧＡ、ＰＥＧ、アルブミン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、イオン性ポリ炭水化物およびこれらの組み合わせを利用することができる。超音波撮像のために、ポリマーは、一般的には、低エコーである。ただし、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ（ブロックコポリマー、逆相転移ヒドロゲル）を使用する場合、ポリマーは、注入直後に低エコーに見えるが、その後、温度が上昇するにつれて高エコーに変わる。これは、おそらく撮像性を示す。アルブミンを担体ポリマーとして使用する場合も、同様の観察がなされた。

電磁エネルギ（例えばマイクロ波、ＲＦ、エレクトロポレーション）を印加すると、離れて堆積されたＴＡは周囲よりもはるかに効果的にエネルギを吸収し、切除ゾーンを拡張するのに役立てることができる。「離れて堆積されたＴＡ」は、本明細書において、遠い範囲にあることを意味し、このため、例えば、条件（例えば、６０Ｗ、９１５ＭＨｚ、１０分間）を使用する場合、マイクロ波アンテナから１．５ｃｍ以上の距離を意味する。ＴＡを使用すると、所定の電力／時間治療のために切除ゾーンをアンテナからさらに拡張することができ、または同じ切除体積をより短い時間で効果的に切除することができ、またはマイクロ波加熱の能力が内因的により低い特定の組織領域で加熱の程度を向上させることができる。

電磁治療エネルギ（例えばマイクロ波、ＲＦ、エレクトロポレーション）を印加すると、大きな血管に隣接して堆積されたＴＡにより、切除ゾーンが熱損失を被ることを防止することができ、したがって、ＴＡにより、「ヒートシンク」効果を軽減して完全な切除を保証することができる。さらに、適切に配置されたＴＡにより、血管の遠位側に切除を拡張することができ、単純なマイクロ波アンテナのための新たな治療形状が可能となる。

加えて、ＴＡは、腫瘍を破壊するための塞栓形成／切除の併用療法に使用することができる。ＴＡをリピオドールに類似する粘度で配合することができ、このため、正確に堆積させるために血管内カテーテルを介して送達することができる。後続の切除により、腫瘍を効果的に破壊することができる。

ＴＡ配合物は、賦形剤を含むことができる。この賦形剤は、特定の目的により決めることができる。賦形剤は、例えば、ＰＥＧ、ラクトース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネシウム、コロイドＳｉＯ_２を含む。

組織標的は非常に多様でありうるので、ガン／腫瘍切除の分野におけるＴＡの使用は、乳房（良性および悪性）、甲状腺（良性および悪性）、肺（原発性および転移性）、肝臓（原発性および転移性、肝臓外科的端凝固）、副腎（良性機能、ガンおよび転移性）、腎臓（原発性および転移性）、骨、前立腺、軟組織（原発性および転移性）を含む。加えて、増強された切除精度、速度および均一性により、子宮内膜切除／月経過多：子宮；脊髄除圧および除神経；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）；ならびに他の組織、例えば食道（逆流）、気管支樹（肺気腫減少）、胆管樹（腫瘍からのステント閉塞）、関節（弛緩）、外科的切除および出血の治療に有望な改善が提供される。

上述したように、幾つかの実施形態では、高周波（ＲＦ）により、マイクロ波エネルギに加えてかつ／またはマイクロ波エネルギの代わりに、切除を駆動することができる。当業者であれば、ＲＦが、変化する周波数、例えばラジオ波の内側および外側の周波数の両方の電気信号（例えば電流）を使用して、切除を行うことができると認識する。ＲＦ切除を行うための他の方法の中で、撮像ガイド（例えば超音波、ＣＴ撮像またはＭＲＩ）を使用して、針状電極を標的組織内に経皮的に配置することができる。

図１２に、ＲＦ切除に使用される設定１００の例示的な実施形態を示す。示されているように、プローブまたは電極１１０および熱電対１２０は、組織または臓器（単純化のために両方とも参照符号１３０により特定される）、例えば心臓、肝臓、腎臓等に挿入することができる。プローブ１１０と熱電対１２０との間の距離Ｌを変化させることができるが、幾つかの実施形態では、距離Ｌは、約１ｃｍ、約１．５ｃｍ、約２ｃｍ等であることができる。幾つかの実施形態では、距離Ｌを、組織１３０の種類、腫瘍のサイズおよび／または所望の切除ゾーン等に基づいて設定することができる。プローブ１１０は、金属シャフトを含むことができ、これは、標的組織と直接電気的に接触している露出した導電性先端を除いて絶縁されている。ＲＦ発生器（図示せず）により、電極１１０を通して組織１３０にＲＦエネルギを供給することができる。設定１００は、参照電極（図示せず）を含むことができ、これを、比較的良好な電気伝導性および熱伝導性の領域において患者の皮膚と接触する導電性パッドに配置することができる。ＲＦ発生器は、活性ＲＦ電極と参照電極との間にＲＦ電圧を発生させ、これにより、患者の体内の電界線を２つの電極間に確立する。電界はＲＦ周波数（１ＭＨｚ未満）で振動する。

ＴＡ１４０を、切除が始まる前に、臓器１３０内に配置することができる。ＴＡ１４０は、示されているように、電極１１０から分注しかつ／または送達することができるが、幾つかの実施形態では、ＴＡ１４０は、注射器または当業者に公知の類似の装置を介して、臓器１３０に注入しまたは何らかの方法で送達することができる。切除中、組織中のイオンは振動電界と共に電界強度に比例して移動し、摩擦を生じさせる。摩擦は熱に変換される。すなわち、組織中のイオンにより、周囲の分子、例えば隣接するナトリウムイオンおよび塩化物イオン間の衝突が生じうる。これらの分子の衝突により運動エネルギが生じ、これが熱に変わりうる。ＴＡ１４０は、類似する振動特性を示しうるが、イオンより２桁以上高い大きさであり、イオンより顕著に多くの熱を発生させることができ、その結果、ＴＡ１４０を使用するときに観察される切除が大きくなる。

腫瘍全体のＲＦ切除は、典型的には、標的領域全体にわたって約６０℃超の温度で成功する。しかしながら、幾つかの実施形態では、特定の電極による不十分な組織浸透により、直径１ｃｍ超の腫瘍を切除することができない結果となる場合がある。例示的な実施形態により、複数の電極、複数のフック電極、双極アレイ、冷却先端電極および／またはパルスＲＦプローブを使用して、より大きな腫瘍（例えば、１ｃｍ超）を切除することにより、これらの固有の問題が克服される。また、幾つかの実施形態では、不十分なエネルギ浸透を、組織の誘電特性を変更することによっても改善することができる。例えば、生理食塩水の連続注入における種々の濃度は、より大きな切除体積における顕著な改善を示した。生理食塩水の体積および濃度は、生理食塩水の濃度上昇が電気伝導率（測定されたインピーダンスに反比例する）を上昇させることができ、電極表面に有害な高温を誘引することなく、組織におけるより大きなエネルギ堆積が可能となるため、非線形の様式で凝固直径に影響を及ぼす。この効果は非線形であり、組織の伝導率が顕著に上昇し、組織の加熱が減少する。伝導率の上昇は、組織の加熱を増大させるエネルギ堆積の増大を可能にするという点で、ＲＦ切除に有益である場合がある。しかしながら、より低い固有の電気抵抗が与えられると、組織の伝導率の上昇により、所定の体積の組織を加熱するのに必要とされるエネルギも増加させる。この量のエネルギを送達することができない（例えば、最大発生器出力を超える）場合、勾配は負であり、組織のより少ない加熱（および凝固）しか生じない。このため、臨床的利益（すなわち、ＲＦ誘引凝固の増加）を達成するために、生理食塩水注入に最適なパラメータは、使用されるＲＦ装置の各型および治療される種々の腫瘍タイプおよび組織について決定される必要がある。

ＲＦ切除を改善するための生理食塩水の欠点は、切除の幾何学的形状との不一致を含む。具体的には、生理食塩水は最小の抵抗を有する方向に排出され、その結果、制御されない切除の形状が生じ、隣接する臓器または組織、例えば胆管、横隔膜、神経に対する側枝損傷のリスクが増大する。ＲＦ切除中のＴＡの使用により、これらの影響を軽減し、所望に応じて、切除ゾーンの体積を大きくすることができる。

ＲＦ切除中の切除ゾーンの温度変化に対するＴＡの影響を、以下の実施例に見ることができる。

実施例６
ｅｘ ｖｉｖｏブタ肝臓の高周波切除
高周波システム（Viva combo RF Generator, STARmed, Goyang, S. Korea）を、３５Ｗの電力において、連続モードで１０分間、全ての切除術に使用した（図２）。ＲＦアプリケータ（１５Ｇ ２ｃｍの活性先端）は、潅流ポートを先端に有する。そこから、２ｍＬのＴＡを注入した。温度変化を、ＲＦ電極から横断面内で１．５ｃｍ離して測定した。熱電対１２０は、図１２に示されているように、ＲＦ電極１１０先端と同じ深さとした。実験を、対照およびＴＡについて４回繰り返し、データを比較プロットし、統計的に分析した（GraphPad PRISM（登録商標） Version 6e）。

合計８回のＲＦ切除を行った（４回 ＴＡ、４回 対照）。全体として、ＴＡを使用して行った切除により、特に最初の９０秒において、対照よりも顕著に高い温度上昇速度が実証された。この期間中、温度上昇を直線性について分析した：対照およびＴＡ（Ｒ二乗：それぞれ０．６６９５および０．９６７９）。速度の傾きは、それぞれ、対照では０．３２３９±０．０４４６℃／ｓ、ＴＡを使用した場合は０．８１７８±０．０３４２℃／ｓであった。９０秒後、対照とＴＡとの両方での温度上昇は、それぞれ約７０℃および１１０℃まで遅くなった。さらに、対照の場合の温度変化は、図１３に示されている測定期間全体を通してＴＡでの場合より顕著に大きいように見える。図１３に、ＴＡ（Ａ）を使用した高周波切除および対照（Ｂ）の高周波切除の温度プロファイルを示す。示されているように、ＴＡ（Ａ）による切除の温度は、切除期間全体を通して対照（Ｂ）より高い。

実施例７
ＴＡと種々のＮａＣｌ溶液との間の切除ゾーン温度の比較
ＴＡの使用により、ＲＦ切除中にプローブからある距離で測定される切除ゾーン温度変化を促進することができる。例えば、ウシ肝臓におけるプローブ１１０から１センチメートルの距離でのＲＦ切除の結果を図１４に示す。OsteoCool（商標）ＲＦ切除システム（Medtronic Memphis TN）を、以下の設定：切除時間１０分；設定温度９５℃；電力制限２０Ｗ；インピーダンスカットオフ５０Ωで、全ての切除術に使用した。ＲＦアプリケータ（１８Ｇ、２ｃｍの活性先端）は、ＴＡサンプル（１ｍＬ）を注入したのと同じ部位に配置した。ＴＡサンプルを、１）HeatSYNC Gel、２）担体生体高分子、３）５０、１００、１５０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ水溶液とする。温度変化を、アプリケータの先端と同じ深さで、ＲＦアプリケータから１．０ｃｍ離して測定した。実験は、全てのサンプルについて４回繰り返し、得られたデータを生物統計ソフトウエア（GraphPad PRISM（登録商標） Version 8）を使用することにより比較プロットし、分析した。その結果、合計２０回のＲＦ切除を行った：５つのサンプル（各ｎ＝４）。ＴＡ（Ｉ）を使用した切除により、バイオ担体サンプル（ＩＩ）を含む他の全てのサンプル（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）より顕著に高い温度上昇速度が示された。

幾つかの実施形態では、ＴＡを焼灼剤として使用することができる。ＲＦエネルギによりＴＡが特定の温度、例えば８０℃超に加熱されると、ＴＡは凝固し、切除された組織と一体化することができる。例えば、ＴＡを、組織もしくは臓器の加熱を増強するためにかつ／または出血を防ぐために部位を焼灼するために、組織または臓器に適用することができる。ＴＡを、その１つ以上の表面にゲルとして適用することができ、その結果、ＴＡを加熱することにより、切除された組織との併合が生じて、部位が密閉される。

図１５に、例示的な実施形態に係る組織切除の例示的な方法２００を示す。記載されているように、この方法は、切除を行うのに通常使用されるよりも長い方法から単純化されることに留意されたい。したがって、この方法は、当業者が使用する可能性がある追加の工程を有しうる。加えて、工程の一部を、示されている順序とは異なる順序でまたは同時に行うことができる。したがって、当業者であれば、この方法を適宜変更することができる。さらに、上記および以下に記載するように、記載する材料および構造は、使用可能な多種多様の異なる材料および構造のうちの１つでしかない。当業者であれば、用途および他の制約に応じて適切な材料および構造を選択することができる。したがって、特定の材料および構造の説明は、全ての実施形態を限定することを意図するものではない。

方法２００を、１つ以上の電極１１０を患者の体内に導入して標的部位に到達させることにより、工程２０２で開始することができる。標的部位は、組織、臓器、腫瘍等を含むことができる。挿入後、電極１１０を、標的部位内に、標的部位の近位にかつ／または標的部位を通って拡張するように配置することができる。次に、熱促進剤１４０を、電極からある距離をおいて患者の体内に配置することができる（工程２０４）。熱促進剤１４０を、標的部位についての切除ゾーンを画定しかつ／または拡張するように配置することができる。ＴＡ１４０と電極１１０と標的部位１３０との間の相対距離は、上述したように、所望の切除ゾーン、患者の解剖学的構造、標的部位のサイズ等に基づいて変化させることができる。幾つかの実施形態では、切除ゾーンを最大化するために、上述したように、第２の電極または第２の熱促進剤を標的部位に適用することができる。

熱促進剤１４０を配置した後、電極１１０を作動させてＴＡを励起することができる（工程２０６）。幾つかの実施形態では、電極１１０は、ＴＡの粒子を特定の温度に励起するために、上部に１つ以上のエネルギ放出装置（図示せず）を含むことができる。当業者であれば、エネルギ放出装置が、励起を行うために、マイクロ波、高周波およびエレクトロポレーションのうちの１つ以上を利用しうることを認識するであろう。幾つかの実施形態では、ＴＡを加熱することにより、凝固によりＴＡを標的部位に焼灼させ、切除された組織と一体化させることができる。ＴＡの加熱を、標的部位が十分に切除されるまで続けることができる。切除を行った後、電極をスイッチオフして、患者から引き抜くことができる（工程２０８）。

ここに記載してきた本発明、その更なる変形、修正および実施例が当業者により理解されるであろう。全てのこのような変形および修正は、本明細書に記載され、特許請求された本発明の範囲内にあると見なされる。

Claims (22)

1. 組織切除方法であって、
   第１のアプリケータを患者における標的部位に導入することと、
   カオトロープを含む第１の熱促進剤を前記標的部位についての見掛けの切除ゾーンを画定するように配置することと、
   前記第１の熱促進剤を特定の温度に加熱するために、前記第１の熱促進剤の粒子を励起するように前記第１のアプリケータを起動させて前記標的部位を切除することと
   を含む、方法。
2. 前記第１のアプリケータが、マイクロ波エネルギ、高周波エネルギおよびエレクトロポレーションのエネルギパルスのうちの１つ以上を発する、請求項１記載の方法。
3. 前記方法が、第２のアプリケータまたは第２の熱促進剤を前記標的部位に導入することをさらに含み、前記第２のアプリケータおよび前記第２の熱促進剤を、前記第１のアプリケータおよび前記第１の熱促進剤と共に、実質的に菱形の形状に配置する、請求項１記載の方法。
4. 前記方法が、前記第１の熱促進剤を標的部位における組織の表面に適用して前記標的部位を焼灼することをさらに含む、請求項１記載の方法。
5. 前記第１の熱促進剤が凝固して切除された前記組織と一体化する、請求項４記載の方法。
6. 前記標的部位が、患者における腫瘍および組織標的のうちの１つ以上を含む、請求項１記載の方法。
7. 前記第１の熱促進剤が、高周波を熱エネルギに変換するように構成された高い双極子モーメントを有する材料を含む、請求項１記載の方法。
8. 遠距離場、周辺ドロップオフまたは組織変化領域に電気エネルギを印加することにより加熱を増強し、これにより切除効果を前記領域に拡張するように、前記第１の熱促進剤を配置する、請求項７記載の方法。
9. 前記方法が、前記第１の熱促進剤を切除部位とヒートシンクとの間に配置して、前記切除部位から離れる方向への熱の伝導を調節することをさらに含む、請求項７記載の方法。
10. 前記双極子モーメントが、約７デバイ～約１０００デバイの範囲の値を有する、請求項７記載の方法。
11. 前記第１の熱促進剤が、堆積後、前記標的部位内で実質的に静止したままである、請求項１記載の方法。
12. 前記方法が、前記第１のアプリケータおよび第１の熱促進剤のうちの１つ以上を、画像ガイド下で前記標的部位に通すことをさらに含む、請求項１記載の方法。
13. 前記第１の熱促進剤を、健康な組織の過熱を防ぐために、前記第１のアプリケータと健康な組織との間に配置する、請求項１記載の方法。
14. 前記特定の温度が約６０℃～約１７０℃である、請求項１記載の方法。
15. 前記熱促進剤を前記第１のアプリケータから送達する、請求項１５記載の方法。
16. 配置することが、前記標的部位の外側境界に第１の熱促進剤を配置することを含む、請求項１記載の方法。
17. 前記第１のアプリケータまたは前記第２のアプリケータが、１つ以上のエネルギ放出装置を上部に有する電極を備える、請求項１記載の方法。
18. 切除に使用するための組成物であって、
    標的部位内に配置された後に、ゼラチン状になるかまたは体温以上で凝固して、比較的固定化されるように構成されたポリマー；
    前記ポリマー内の電荷分布を調整するように構成されたカオトロープ；および
    患者の身体内の熱促進剤の画像ガイド下での検証を可能にするように構成された撮像成分
    を有する熱促進剤を含み、
    前記熱促進剤は、ある量の切除エネルギに曝されると、熱促進剤なしに等量の切除エネルギに曝されたときの生体組織内の電気伝導率および損失係数の値の最大５倍以上の電気伝導率および損失係数の値を有する、
    組成物。
19. 前記熱促進剤の粘度が、約５０センチポアズ～約２５０００センチポアズの範囲である、請求項１８記載の熱促進剤。
20. 前記カオトロープが、塩化カルシウム、塩化セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８記載の熱促進剤。
21. 前記塩化セシウムが、その固有の双極子モーメントにより誘起される交流電界に同期してタンブリングして、熱を発生させる、請求項２０記載の熱促進剤。
22. 前記ポリマーが、アルブミン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖タンパク質または糖ポリマー、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧもしくは他の免疫グロブリンのうちの１つ以上を含む、請求項１８記載の熱促進剤。

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