KR20220125252A - 열 촉진제 조성물 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
열 촉진제는 조직 부위에 전달되고 RF 또는 마이크로파-유도 고열 조직 절제의 모양, 범위 또는 기타 특성을 조절하기 위해 국소화된다. 촉진제는 영상-유도 핸드 피스 또는 마이크로파 안테나에 추가된 루멘을 통해 제공될 수 있으며 더 빠른 가열, 더 완전한 절제 및/또는 더 광범위한 치료 영역을 촉진하여 치료된 암의 재발을 줄이고, 자연적 한계, 조직 반응의 변화, 안테나로부터의 탈락 또는 열 손실을 극복한다. 촉진제는 점성이 있지만 열에 민감한 유체로 전달되며, 우선적으로 흡수 또는 가열되는 영역을 제공하기 위해 제자리에 고정된다. 원거리장 열에 노출 시간이 짧으면 혈관과 같은 취약한 조직이 생존할 수 있으며, 불규칙하거나 큰 종양의 효과적인 치료를 위해 다중 안테나를 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 고열 조직 절제를 위한 방법, 물질 및 장비, 즉 내부 기관, 혈관, 뼈 또는 다른 부위에 위치한 종양과 같은 조직을 수술 없이 가열 및 파괴하기 위한 에너지의 적용에 관한 것이다.
이러한 절제를 위해 사용되는 기구 중에는 단극(monopolar)(MP) 무선주파수 안테나; 양극(bipolar)(BP) 무선주파수 전극; 및 마이크로파 안테나가 있다. 이들은 치료 부위에 접근하기 위해 경피적으로, 또는 카테터 외장을 통해 삽입될 수 있으며, 각각 그것의 특징적 작용 및 작동 파라미터를 갖는다. 고열 조직 절제를 달성하기 위해 조직을 국소적으로 가열하는 상기 안테나 장치의 사용은 특징적인 작동 기간, 적용되는 전력 수준 및 전자기 구동의 빈도 및 유형이 필요하며, 이들 파라미터의 적절한 선택 또는 설정 및 안테나 선단(tip)의 배치는 일반적으로 표적 종양의 크기 및 형태뿐 아니라, 조직 유형에 의존할 것이다. 상이한 가열 양식 중에서, 마이크로파 절제는 프로브 또는 핸드 피스 내에서 운반되는 니들(needle)-유사 안테나를 사용하여 내부 조직 부위에 적용될 수 있으며, 능동형 안테나는, 예를 들어 CT 영상촬영(imaging)에 의해 영상화되어, 표적 종양 부위에 관해 배치를 정확하게 유도할 수 있다. 표적 자체는 영상 진단에 의해, 동일하거나 다른 의학적 영상촬영 양식에 의해 확인될 수 있거나, 확인되었을 수 있다.
상기 영상-유도된 마이크로파 종양 절제는 안전하고, 최소로 침습적이며 개별 종양에 대한 비용-효율적인 암 치료법으로서 인식되어 왔으며, 때로는 다른 인자가 수술을 위험하게 하거나 이와 달리 권고할 수 없을 때 선택하는 치료법일 수 있다.
그러나, 마이크로파 안테나의 배치는 의도된 표적 부위에 적절한, 간단한 수술 절제 니들 핸드 피스 또는 안테나 및 케이블의 배치를 위해 일반적으로 이용 가능한 트로카(trocar) 및 카테터를 사용하여 신체 어느 곳에서든 이루어질 수 있는 한편, 마이크로파 절제 안테나의 유효 가열 범위는 절제 안테나 주위의 비교적 작은 거리로만 확장되는 타원형 또는 장방형 절제 영역을 야기한다. 그것의 가열 효과는 국소 조직 상태에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 이 짧은 유효 범위는 최근접의 건강한 조직 구조에 대한 의도되지 않은 손상을 제한하는 한편, 그것은 또한 마이크로파 절제가 수 센티미터만으로 급격하게 감소하는 점에서 결점이 존재하며, 상기 절제는 상기 부위에서의 마이크로파 열 발생률, 또는 상기 부위로부터 인접 조직으로의 열 전도, 또는 조직 전도도 및 유전 상수에서의 변화(각각의 환자에 대해 상이할 수 있음)로 인해 불규칙적일 수 있다. 결과적으로, 마이크로파 고열 절제에 의해 치료될 때, 종양은 불완전한 절제 자리로 인해 비교적 높은 재발률(약 30%)을 겪는다. 일부 미검출된 종양 세포가 유효 절제 구역의 외부에 위치하기 때문에; 조직 특징의 국소적 변화가 본질적으로 낮은 열 발생을 야기하기 때문에; 생존한 종양 세포가 의도된 절제 부위로부터 멀리 열 전도를 증가시킴으로써 절제 절차 동안 표적화된 영역의 부분에서 온도 상승을 제한하는 '히트 싱크(heat sink)'로서 작용하는 혈관 부근에 있기 때문에; 또는 원거리장(far field)에서의 감소(drop-off) 또는 쉐도잉(shadowing)이 명목상의 표적 온도 주위에서 큰 유효 온도 변화를 야기하였기 때문에 불완전한 절제 및 그에 따른 종양 세포 생존 및 종양 재발이 발생할 수 있다.
환자의 간(L)의 종양(T)으로 삽입된 마이크로파 니들/안테나(A)를 예시하는 도 1a에 나타낸 바와 같이, 마이크로파 니들/안테나에 대한 유효 절제 구역은 작동이 종양의 중심은 덮지만 주변부는 덮지 않는 절제 구역(AZ)을 가열하도록 마이크로파 안테나로부터 2 내지 4cm만 확장된 아몬드형 영역이다. 도 1b는 좌측 결장암으로부터 전이되어 이와 함께 존재하는 실제 간 종양의 실제 영상을 나타낸다. 최초 결장의 절제 후에, 환자는 8주기의 류코보린, 플루오로우라실, 및 옥살리플라틴뿐 아니라, 베바시주맙(아바스틴(Avastin))으로 치료되었다. 그러나 간 종양은 간 예비능(functional liver reserve)에 관한 우려로 인해 절제될 수 없는 것으로 여겨져, 종양의 마이크로파 절제에 의해 몇몇 부분에서 치료되었으며, 이들 중 하나가 도 1b에서 굵은 화살표로 표시된다. 종양은 2.7cm로 측정되었으며 좌측 간정맥(얇은 화살표)에 인접해 있었다. 절제 절차 후에, 후속 양전자-방출 단층촬영 스캔 영상을 얻었다. 도 1c에 나타낸 바와 같이, 좌측 간정맥(도 1c, 얇은 화살표)에 인접한 잔여 종양의 존재와 일치하는 위치에서 플로오로데옥시글루코오스 활성 증가(두꺼운 화살표)가 작은 영역에서 관찰되었다. 히트 싱크는 잔여 질환의 가능한 기여 원인으로서 시사되었다. 환자는 초기 진단 후 3년을 생존하였다.
표적 조직의 불완전한 지식 및 그것의 마이크로파 가열 특징, 표적의 불규칙적인 형태 또는 크기, 및 안테나의 접근 또는 배치를 제한하는 조직의 존재를 포함하여, 다른 인자가 최적 이하의 절제 효능의 원인이 될 수 있다.
따라서, 상술한 불완전하거나 불규칙적인 절제 문제를 해결하여 종양 재발을 감소시키도록 작동하는 마이크로파 고열 절제 치료를 위한 개선된 조성물, 장치 및 방법을 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다.
또한, 의도된 경피 표적 부위의 고열 마이크로파 절제를 형성, 조절, 향상 또는 더욱 신속하게 야기하는 수단을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
또한, 다양한 조직 및 기관의 균일하고 효과적인 절제를 가능하게 하기 위해 조직-의존적 온도 변화를 완화시키거나 극복하는 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 방법 및 시스템은 조직을 절제한다. 이를 위해, 방법 및 시스템은 환자의 표적 부위에 제1 촉진제를 도입할 수 있고; 표적 부위에 대한 명목상 절제 구역을 정의하기 위해 제1 열 촉진제를 위치시키고, 열 촉진제는 카오트로프(chaotrope)를 포함하고; 및 표적 부위를 절제하기 위해 특정 온도로 제1 열 촉진제를 가열하기 위해 제1 열 촉진제의 입자를 여기시키도록 제1 어플리케이터를 활성화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 이 방법은 추가적으로 표적 부위를 소작하기 위해 제1 열 촉진제를 표적 부위의 조직 표면에 적용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 열 촉진제를 위치시키는 것은 추가적으로 제1 열 촉진제를 표적 부위의 외부 경계에 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 더욱이, 방법은 제2 어플리케이터 또는 제2 열 촉진제를 표적 부위에 도입하는 단계를 더 포함하고, 이때 제2 어플리케이터 및 제2 열 촉진제는 제1 어플리케이터 및 제1 열 촉진제와 실질적으로 마름모 형태로 위치시킬 수 있다. 나아가, 제1 어플리케이터 또는 제2 어플리케이터는 하나 이상의 에너지 방출 소자를 갖는 전극을 포함할 수 있다. 또 나아가, 방법은 제1 어플리케이터 및 제1 열 촉진제 중 하나 이상을 영상 유도 하에서 표적 부위에 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 무엇보다도, 제1 열 촉진제는 응고되어 절제된 조직과 일체가 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정 온도는 섭씨 약 60도 내지 섭씨 약 170도일 수 있다.
본 발명의 대안적인 실시양태에 따르면, 제1 열 촉진제는 무선주파수를 열 에너지로 변환하도록 구성된 쌍극자 모멘트가 높은 물질을 포함할 수 있다. 제1 열 촉진제는 원거리장(far field) 영역, 주변 감소(drop-off) 영역 또는 조직 변이 영역에 전기 에너지를 적용함으로써 가열을 향상시켜, 영역에 대한 절제 효과를 확장하도록 위치할 수 있다. 쌍극자 모멘트의 값은 약 7디바이 내지 약 1,000디바이일 수 있다. 무엇보다도, 제1 어플리케이터는 마이크로파 에너지, 무선주파수 에너지, 및 전기천공 에너지 펄스 중 하나 이상을 방출할 수 있다. 표적 부위는 환자의 종양 및 조직 표적 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 대안적인 실시양태에 따르면, 제1 열 촉진제는 배치 후에 표적 부위 내에서 실질적으로 고정된 채로 유지될 수 있다. 무엇보다도, 제1 열 촉진제는 건강한 조직이 과열되는 것을 방지하기 위해 상기 제1 어플리케이터와 건강한 조직 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 절제 부위로부터 멀어지는 열 전도를 조절하기 위해 제1 열 촉진제를 절제 부위와 히트 싱크 사이에 위치시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 더욱이, 방법은 열 촉진제를 제1 어플리케이터로부터 전달하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 열 촉진제의 다양한 조성물이 절제에 사용될 수 있다. 조성물은 젤라틴화되거나 체온 이상에서 응고되어 표적 부위 내에 위치된 후 상대적으로 고정화되도록 구성된 중합체, 폴리머 내의 전하 분포를 조정하도록 구성된 카오트로프, 및 환자의 신체 내에서 열 촉진제의 영상 유도 검증을 허용하도록 구성된 영상촬영 성분을 포함할 수 있다. 열 촉진제는 절제 에너지에 노출될 때, 전기 전도도 및 손실 계수의 값은 동일한 양의 절제 에너지에 열 촉진제 없이 노출될 때 생체 조직의 전기 전도도 및 손실 계수의 값보다 최대 5배 또는 그 이상이다.
열 촉진제의 점도는 약 50센티푸아즈 내지 약 25,000센티푸아즈일 수 있다. 카오트로프는 염화칼슘, 염화세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염화세슘은 고유 쌍극 모멘트에 의해 연료가 공급되는 교류 전기장에 동기적으로 텀블링하며 열을 생성할 수 있다. 더욱이, 중합체는 알부민, DNA, RNA, 당단백질 또는 당중합체, 예컨대 IgA, IgG, 또는 다른 면역글로불린 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 상술한 특징 및 다른 특징은 본원에 첨부된 청구항과 함께, 하기 도면 및 상세한 설명으로부터 이해될 것이다.
도 1a는 선행 기술 마이크로파 간 종양 절제 치료의 비-중첩 절제 및 종양 영역을 도식적으로 나타낸다;
도 1b는 환자의 간 및 인접한 간 정맥에서의 전이성 종양을 나타낸다;
도 1c는 히트 싱크 효과가 잔여 질환의 원인이었음을 제시하는 잔여 종양 성장을 나타내는 부위의 PET 스캔이다;
도 2a는 상이한 유체에 대해 마이크로파 가열에 의한 유효 온도 증가율을 나타낸다;
도 2b는 미치료 조직 및 상이한 가열 기재 제형에 대한 유효 온도 상승률을 나타낸다;
도 2c는 CT 영상촬영 하에서 식별 가능한 콘트라스트(contrast) 및 검출 가능성을 확인하는, 증류수 및 3개의 상이한 농도의 HS의 작은 바이알(vial)을 나타낸다;
도 2d는 중합체/염 약제가 온도 상승과 함께 액체-겔-침전물 변화를 겪는 것을 나타낸다;
도 3a는 종양 및 안테나와 열 촉진제의 배치를 도식적으로 나타낸다;
도 3b는 도 3a의 배치를 이용한 절제의 확장을 나타낸다;
도 4는 간 단면도 및 종양과 혈관 사이의 열 촉진제의 배치를 나타낸다;
도 5는 확대된 절제 구역을 생성하기 위한 2개의 안테나 및 2개의 열 촉진제 부위의 배치를 나타낸다;
도 6a는 열 촉진제의 가열 증가를 평가하기 위해 사용되는 실험 설정을 나타낸다;
도 6b는 상이한 양의 촉진제에 대한 가열의 시간/온도 차트이다;
도 7은 유효 절제 물질, 파라미터 및 조작 절차를 확인하기 위해 설계된 조사용 생체내(in vivo) 동물 프로토콜의 차트이다;
도 8a 및 8b는 각각 상이하게 음영처리되거나 색칠된 양전하 및 음전하의 영역을 갖는 HSA 및 BSA의 표면 전위를 도시한다;
도 9는 농도 mg/mL의 함수로서 BSA의 점도를 나타낸다;
도 10a는 마이크로파 안테나로부터 1.5cm에 배치된 상이한 양의 NaCl을 갖는 대조군 및 알부민 열 촉진제(TA)의 시간에 걸친 온도 증가를 나타낸다;
도 10b는 NaCl 농도의 함수로서 120초에 종료-온도 증가를 나타낸다;
도 11은 상이한 농도의 염화세슘 성분을 사용하여 상이한 조직에서 달성된 절제 부피 증가를 나타낸다.
도 12는 전극과 TA가 환자의 장기에 삽입되는 구조를 개략적으로 도시한다;
도 13은 TA 및 제어 설정을 사용한 무선주파수 절제의 온도 프로파일을 도시한다;
도 14는 시간 경과에 따른 다양한 농도를 갖는 TA 샘플의 온도 프로파일을 도시한다; 및
도 15는 본원에 개시된 조성물 및 시스템을 사용하는 예시적인 방법의 흐름도를 예시한다.
도 1a는 선행 기술 마이크로파 간 종양 절제 치료의 비-중첩 절제 및 종양 영역을 도식적으로 나타낸다;
도 1b는 환자의 간 및 인접한 간 정맥에서의 전이성 종양을 나타낸다;
도 1c는 히트 싱크 효과가 잔여 질환의 원인이었음을 제시하는 잔여 종양 성장을 나타내는 부위의 PET 스캔이다;
도 2a는 상이한 유체에 대해 마이크로파 가열에 의한 유효 온도 증가율을 나타낸다;
도 2b는 미치료 조직 및 상이한 가열 기재 제형에 대한 유효 온도 상승률을 나타낸다;
도 2c는 CT 영상촬영 하에서 식별 가능한 콘트라스트(contrast) 및 검출 가능성을 확인하는, 증류수 및 3개의 상이한 농도의 HS의 작은 바이알(vial)을 나타낸다;
도 2d는 중합체/염 약제가 온도 상승과 함께 액체-겔-침전물 변화를 겪는 것을 나타낸다;
도 3a는 종양 및 안테나와 열 촉진제의 배치를 도식적으로 나타낸다;
도 3b는 도 3a의 배치를 이용한 절제의 확장을 나타낸다;
도 4는 간 단면도 및 종양과 혈관 사이의 열 촉진제의 배치를 나타낸다;
도 5는 확대된 절제 구역을 생성하기 위한 2개의 안테나 및 2개의 열 촉진제 부위의 배치를 나타낸다;
도 6a는 열 촉진제의 가열 증가를 평가하기 위해 사용되는 실험 설정을 나타낸다;
도 6b는 상이한 양의 촉진제에 대한 가열의 시간/온도 차트이다;
도 7은 유효 절제 물질, 파라미터 및 조작 절차를 확인하기 위해 설계된 조사용 생체내(in vivo) 동물 프로토콜의 차트이다;
도 8a 및 8b는 각각 상이하게 음영처리되거나 색칠된 양전하 및 음전하의 영역을 갖는 HSA 및 BSA의 표면 전위를 도시한다;
도 9는 농도 mg/mL의 함수로서 BSA의 점도를 나타낸다;
도 10a는 마이크로파 안테나로부터 1.5cm에 배치된 상이한 양의 NaCl을 갖는 대조군 및 알부민 열 촉진제(TA)의 시간에 걸친 온도 증가를 나타낸다;
도 10b는 NaCl 농도의 함수로서 120초에 종료-온도 증가를 나타낸다;
도 11은 상이한 농도의 염화세슘 성분을 사용하여 상이한 조직에서 달성된 절제 부피 증가를 나타낸다.
도 12는 전극과 TA가 환자의 장기에 삽입되는 구조를 개략적으로 도시한다;
도 13은 TA 및 제어 설정을 사용한 무선주파수 절제의 온도 프로파일을 도시한다;
도 14는 시간 경과에 따른 다양한 농도를 갖는 TA 샘플의 온도 프로파일을 도시한다; 및
도 15는 본원에 개시된 조성물 및 시스템을 사용하는 예시적인 방법의 흐름도를 예시한다.
가장 넓은 형태에서, 본 발명은 온도 증가의 비율, 정도 또는 종말점을 국소적으로 조절하여, 영상-유도된 경피 마이크로파 안테나와 같은 마이크로파 또는 무선주파수(RF) 안테나를 이용한 조직의 효과적인 고열 절제를 달성하고, 온도 분포에서의 제한된 범위의 높은 분산 및 쉐도잉 및 히트 싱크와 같은 조직-야기된 인공물에 의한 제한 또는 문제 발생을 극복하기 위해 강한 에너지 흡수체인 '가열 기재'(HS) 또는 '열 촉진제'(TA)를 조직 부위에 적용하는 것을 포함한다. 일 초기 실시양태에서, 역상 중합체가 담체로서 사용되고, 관련 조직 부위 내의 또는 주위의 소망하는 위치에 유체로서 주사된다. 중합체는 액체, 및 그것의 겔이고, 체온 이상에서 젤라틴화되거나 고체화되어, 고정적이거나 신속하게 고정되고, 전달 부위에서 국한되어 유지된다. 중합체는 절제 절차와 일치하는 온도에서 상태가 변화하고 액체(예를 들어, 물)를 배출하는 것일 수 있다. 일 실시양태에서, 중합체는 또한 염을 함유하고; 염화세슘의 사용은 마이크로파/가열 상호작용을 현저히 증가시키며, 또한 CT 또는 MRI 하에서 촉진제가 가시적이 되도록 하여, RF 또는 마이크로파 여기 전에 영상-유도된 위치 확인을 허용하는 것으로 밝혀졌다. 초음파와 같은 다른 영상촬영 양식이 영상 유도를 위해 이용될 수 있다. 적절한 특징이 있는 중합체는 양측 단부 상에서 FDA-승인된 PLGA(polylactic-co-glycolic acid)에 의해 공유결합으로 에스테르화된, 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 블록-공-중합체 PLGA-PEG-PLGA와 같은 것일 수 있다. 작동 시에, 파라미터의 범위는 돼지 또는 송아지 간과 같은 대표적 조직에서 마이크로파 조건(즉, 전력, 주파수, 절제 기간 및 거리)의 함수로서 절제 반응을 수립하기 위해 달라질 수 있다. (예를 들어, Pillai K, Akhter J, Chua T C, Shehata M, Alzahrani N, Al-Alem I, Morris D L. 2015. Heat sink effect on tumor ablation characteristics as observed in monopolar radiofrequency, bipolar radiofrequency, and microwave, using ex vivo calf liver model. Medicine (Baltimore) 94(9):e580에서의 모델링 프로토콜을 참고한다). 다른 실시양태에서, 열 촉진제는 그것의 점도, 마이크로파 에너지 흡수 또는 열 촉진제 특성을 조절하고, 또한 MRI, 초음파 또는 x-선 CT 영상촬영과 같은 하나 이상의 의학적 영상촬영 양식 하에서의 영상을 바람직하게 제공하는 특정 전해질과 함께 하기에 추가로 기재된 바와 같은 혈청 알부민 또는 다른 알부민의 제제이다.
실시예 1
불충분한 가열의 문제를 완화시키기 위해, 본 출원인은 가열을 선택적으로 증가시키고, 적합한 배치에 의해 소망하지 않는 냉각 또는 '히트 싱크' 효과를 회피하기 위한 신규한 가열 기재를 창안하였다. 이 기재는 염화세슘(CsCl)으로 이루어지며, 역상 전이 중합체에 혼합되어 배치된 다음, 멀리서부터 마이크로파 에너지에 의해 활성화된다. 예를 들어, 적합한 점도의 PLGA-PEG-PLGA 블록 공중합체일 수 있는 역상 전이 중합체는 체온 이상에서 겔로 변환되고, 염화세슘에 의해 마이크로파 방사선에 강하게 반응하고, 온도를 국소적으로 증가시켜, 도 1a, 1b, 및 1c의 절제 구역(AZ)의 외부에 놓인 종양 세포를 더욱 효과적으로 절제한다. 또한, 이 가열 기재는 그 자체로 우수한 조영제이고, CT 영상촬영 하에서 가시적인 것으로 밝혀졌다. 이들 특성은 그것이 고형 종양을 치료하는데 특히 유효한 것으로 되게 하며, 의사는 표적화된 종양 근처의 위치에 전달되고 고정되는 가열 기재의 양, 위치(들) 및 농도를 조절하여 완전한 절제를 보장할 수 있다. 또한, 더 크고 불규칙적인 형상의 종양에 대해서는, 몇몇의 마이크로파 안테나가 영상 유도 하에서 배치되어, 교정된/향상된 열 분포로 종양을 완전히 덮을 수 있다.
다양한 조사를 수행하여, 상이한 염 농도로 구성된 CsCl 가열 기재에 의해 달성 가능한 가열의 정도를 평가하였다. 도 2a는 가열 기재가 멀리서 마이크로파 에너지를 포착하여 가열을 증가시키고, 100mg/mL의 높은 CsCl 농도가 안테나에 인접하여(1mm) 측정된 가열을 현저히 증가시키며, 안테나로부터 15mm 떨어져 측정된 다른 농도에 의해서도 높은 균일성으로 가열 향상을 달성할 수 있다는 것(도 2b)을 구체적으로 나타낸다. 상기 도면은 온도 증가가 안테나로부터 1mm 떨어진 곳에서 모니터링되는 경우, 도 2a에서 마이크로파 에너지(15W, 915MHz, t=400초)에 의한 온도 증가에 대한 가열 기재(100mg/mL, CsCl/20%(w/v) 중합체)의 효과; 및 가열 기재가 MW 안테나로부터 15mm에 배치될 경우, 마이크로파 에너지(60W, 915MHz, t=600초)에 의한 온도 증가에 대한 가열 기재(0, 100, 250mg/mL, CsCl/20%(w/v) 중합체)의 효과를 구체적으로 도시한다. 가열 기재가 존재할 때 상당한 증가가 있다. 또한, 염/중합체 가열 기재는 도 2c에 나타낸 바와 같이 CT를 통해 가시적인 우수한 조영제이다. 상기 도면에서, 고정된 부피의 상이한 농도의 염 제제 및 증류수를 CT 하에서 영상촬영하였으며, 이들의 하운스필드(Hounsfield) 흡광도를 다음과 같이 기록하였다: 1. 증류수 - 15Hu, 2. HS(10mg/mL) 286Hu, 3. HS(100mg/mL) 2056Hu, 4. HS(1000mg/mL) 3070Hu. 도 2c의 하단부는 컴퓨터 보조 향상을 갖는 동일한 샘플을 나타낸다. 최저 농도인 10mg/mL의 HS일지라도 CT에서 물에 비해 식별 가능한 콘트라스트를 제공한다. 영상촬영은 120kV, 50mA, 0.8초 순환, 0.562:1 피치, 및 16Х0.625mm 검출기 구성의 CT 프로토콜을 갖는 GE Optima 580W CT 스캐너를 사용하여 수행하였다. 방사선 출력(CTDIvol)은 12.08mGy였으며, DLP(선적분선량; Dose Length Product)은 193.88mGy-cm였다.
도 2d는 CsCl 염이 중합체와 함께 혼합될 때, 온도 증가와 함께 상 변화 특성을 도시한다.
생체외 간에 배치되어 마이크로파가 조사되었을 때, 기재 변화의 도면과 함께, 상이한 농도에 대한 온도-시간 플롯을 만들었고, 이는 가열 기재가 안테나로부터 15mm 떨어진 간 조직을 가열할 수 있고, 상기 기재가 주위 온도에서 액체로서 존재할 수 있으며, 신체에서는 겔로 변환되어, 종양 경계가 정확하게 표적화되게 하여 완전한 절제를 보장함을 입증한다. 그 연구에서, 전체 송아지 간을 MW 에너지(60W, 915MHz)로 가열하였으며; 20%(w/v) 중합체 용액 내의 350μL의 적은 부피의 100mg HS를 MW 안테나의 선단으로부터 1.5cm 떨어진 지점에 주사하였다. 10분 후에, 상기 영역을 절개하여 침전물로 변환된 중합체 용액을 관찰하였다. 온도 증가는 HS 농도에 비례하는 것으로 나타난다. 250mg/mL에서, 온도는 3분 이내에 60℃에 도달하였다. 100mg/mL에서는, 약 5분이 걸린 반면, HS가 적용되지 않았을 때에는, 온도 증가가 미미하였다.
따라서, 실시예 1의 조사는 가열 기재의 가치를 입증한다. 또한, 특정 종양 조직 또는 특정 거리에서의 조성물의 가열 특성을 모델링하거나 평가하기 위해서뿐 아니라, 대표적인 제형의 영상화 가능성을 평가(상기 도 2c의 논의를 참고)하도록 추가의 조사를 설계 및/또는 수행하여, 임상 절차 및 새로운 치료 방법에서 가열 기재의 용도를 더욱 지지한다. 구체적으로, 가열 기재는 마이크로파에 관하여 적절하게 배치될 수 있으므로 마이크로파 에너지의 적용이 주변 조직을 가열 및 절제하는 맞춤화된 가열 프로파일을 생성한다. 예를 들어, 촉진제는 단일 마이크로파 안테나 단독을 사용하여 완전하거나 균일하게 절제되기에는 지나치게 먼 주변 조직의 가열을 향상시키도록, 안테나로부터 약간 떨어져 배치될 수 있다. 또한, 열 촉진제는 의도된 절제 구역 내에 또는 인접한 큰 혈관의 존재로 인해 발생하였을 열 손실("히트 싱크"로도 알려짐, 도 1c 참고)을 예방하도록 배치되어, 혈관 자체를 절제하지 않으면서 근거리장에서 유효 가열 수준을 간직할 수 있다. 더 크거나, 더욱 균일하고 확장된 절제 구역을 정의하기 위해 또는 전력이 기관의 다른 부분에 적용되는 시간을 제한하면서 절제 구역을 정의하기 위해, 전략적으로 배치된 하나 이상의 국소화된 열 촉진제 본체에 대한 다중 안테나의 사용을 위해, 모델링을 수행하였다. 따라서, 열 촉진제는 유효 마이크로파 에너지를 증가시키는데 협력적이고 상승적인 역할을 한다. 그러나, 이들 개입 각각의 적합성은 증가된 가열의 실제 수준이 임의의 상쇄 전도 및 주변 조직에 의한 흡수 효과를 극복하기에 충분할 것을 필요로 한다.
돼지의 간에서 마이크로파 조건(즉, 전력, 주파수, 절제 기간 및 거리)의 함수로서 실제 열 촉진제 반응을 수립하기 위한 예비 연구(pilot study)를 설계하였다. 이상적으로, 열 촉진제는 안테나를 통해 전도된 마이크로파 에너지를 증가시키며, 열 촉진제는 신체의 표적 영역에 주입되면 겔로 변환될 것으로 예상되었다. 마이크로파 에너지의 적용시, 열 촉진제는 단일 마이크로파 안테나 단독으로 절제되기에 지나치게 먼 주변 조직을 가열할 것이다.
이 상황은 도 3a 및 도 3b에 모식적으로 도시되어 있으며, 이때 불규칙 종양의 상단 우측 원위 영역(distal region) 또는 표면(도 3a) 또는 마이크로파 안테나 중심의 이론적 원형 또는 대칭적 유효 절제 구역의 외부에 위치한 저질량의 기재는 명확한 절제 영역(도 3b에서 보이는 바와 같은 두꺼운 밴드)을 생성하여, 종양 경계까지 또는 그 이상으로 완전 절제 영역을 확장시킨다. 열 촉진제가 혈관 자체를 절제하지 않으면서 절제 구역에 인접한 혈관에 의해 야기된 열 손실("히트 싱크"로도 알려짐)을 회피하게 할 수 있다는 개념을 시험하기 위한 연구를 추가로 설계하였다. 이 상황은 종양 절제를 향상시키는 한편, 혈관에 대한 손상을 회피하기 위해 어디에 열 촉진제를 배치해야 하는지를 확인하는 도 4에 도시되어 있다. 도 5는 균일한 강도로 더 넓고 큰 절제 영역을 생성하기 위한 열 촉진제 및 다중 마이크로파 안테나의 배치를 도시하여, 다중 안테나 및 열 촉진제가 전략적으로 배치되는 경우, 절제 구역이 확장될 수 있음을 보여준다. 이는 마이크로파 에너지에 의해 가열을 증가시키는데 있어서 열 촉진제(TA)가 수행하는 협력적이고 상승적인 역할을 입증하기 위한 것이다.
도 3a 및 3b는 열 촉진제가 가상의 종양 표적 영역으로 주사되는 마이크로파 절제를 도식적으로 나타낸 다이어그램이다. 단일 안테나가 10분 동안 915MHz, 60W의 마이크로파 절제 조건으로 사용될 때, 전형적인 절제 구역은 직경이 약 2.5cm이다. 열 촉진제는, 그것의 점성 성분으로 인해, 체온에서 겔로 변환되기 때문에 일단 표적 부위에 배치되면 상대적으로 고정된 채로 유지된다. 열 촉진제 겔의 흔적은 명목상 절제 구역의 외부에만 나타나며, 간에서 가상의 종양의 외부 경계를 통해 이어진다. 도 3b는 마이크로파 에너지의 증가에 의해 확장된 응고성 절제 구역을 나타낸다.
도 4는 열 손실이 최소화되는지를 확인하기 위해 열 촉진제가 대부분의 혈관(직경으로 >4mm)과 절제 구역 사이에 배치된 실험 설정을 나타낸다. 마이크로파 에너지는 안테나와 열 촉진제 사이에서 증가되기 때문에, 짧은 안테나 작동이 종양의 완전한 절제를 달성할 수 있으며, 혈관 자체는 절제로부터 보호될 것이다.
도 5는 절제 구역을 최대화하기 위해 전략적으로 배치된 다중 안테나 및 열 촉진제 본체를 나타낸다. 2개의 안테나가 2cm 떨어져 배치되고(d=2cm) 2개의 열 촉진제가 각각의 안테나로부터 2cm에 배치되어 마름모(단면도에서)를 형성할 때, 10분 동안의 마이크로파 에너지(예시적으로 총 120W, 각각의 안테나는 60W)의 적용은 대조군(d=2cm, MW 단독) 및 d=1.5cm의 알려진 경우(즉, 915MHz, 각각 60W, 10분, Dmax=3.5cm, 및 Dmin=3.3cm)에 비해 큰 절제 구역을 야기할 것이다. 이것은 마이크로파 에너지의 증가시 TA의 협력적이고 상승적인 역할을 입증한다.
열 촉진제 및 근본적인 기술적 고려사항의 간략한 논의는 본 발명의 물질 및 효과의 범위 및 마이크로파 절제 기술에서의 개선을 이해하는데 유용할 수 있다.
종양의 완전한 절제를 달성하기 위해 신규한 MWA 방법이 의도된다. 상기 방법은 일 실시양태에서, 다음의 이유로 염화세슘(CsCl) 및 역상 전이 중합체로 이루어지는 열 촉진제를 사용한다: MW 에너지에 의한 조직 절제는 물 분자를 역학적으로 여기시켜, 열을 생성하도록 주로 작동한다. 물 분자는 산소 원자 상의 2개의 비결합 전자로 인해 구조적으로 구부러져 있으므로(104.5°C.), 비교적 높은 쌍극자 모멘트(1.85D, D=디바이(디바이))를 갖는다. MW 주파수 영역(300MHz 내지 30GHz)에서, 물 분자는 교류 전기장에 동기화되어, 그것들 사이에서의 충돌을 야기하고, 이 에너지는 열로 변환된다. 대부분의 알칼리 및 알칼리 토금속 이온은 높은 쌍극자 모멘트(D>7 내지 8, 예를 들어, KBr 10.4D, BaO 7.9D)를 갖는 경향이 있어, 이들 화합물이 물 분자에 비해 보다 효과적으로 열을 생성할 수 있음을 제시한다. 이들 이온성 화합물 중에서, 염화세슘(CsCl)은 높은 쌍극자 모멘트(10.4D) 때문만이 아니라, MW 절제를 제공하는 그것의 독특한 물리화학적 및 독성 특성 때문에 특히 흥미롭다: 첫째, CsCl은 물에서 매우 가용성이다(20℃에서 1,865kg/L 및 100℃에서 2.7kg/L). 이것은 필요한 경우, 매우 농축된 CsCl 열 촉진제 용액이 제조될 수 있다는 것을 의미한다; 둘째, 그것의 높은 원자 번호 및 밀도(Z=55 및 d=3.99g/mL)를 이용하여, Cs 이온은 CT에서 우수한 콘트라스트를 제공할 수 있다. 이것은 CsCl이 영상-유도를 위한 기재로서 사용될 수 있기 때문에 우리의 목적을 위해 특히 유용하다; 셋째, CsCl은 비독성이다(LD50=2,600mg/kg, 경구, 910mg/kg iv, 레트). 중합체 성분은 주위 온도에서는 액체이지만, 전형적인 체온(35 내지 37℃)에서는 겔인 독특한 특성을 보유한다. 또한, 온도가 추가로 증가하는 경우, 중합체는 중합체 격자 구조로부터 물 분자를 배출함으로써 침전된다. 중합체는 안전한 것으로 여겨지며, 양측 단부 상에서 FDA 승인된 폴리-(락트산-공-글리콜산)(PLGA)에 의해 에스테르화된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성된다. 중합체는 생분해성이며, 생체적합성이다. CsCl은 이온성 화합물이므로, 수성 중합체 용액과 혼합 가능하여, CsCl의 균질 분포를 제공하여 표적 절제 공간 내에서 균일한 가열을 허용한다. 마이크로파 에너지의 전달에 대한 반응으로 CsCl은 고유한 쌍극자 모멘트에 의해 연료가 공급되는 교류 전기장으로 동기적으로 텀블링하여 열을 생성한다.
영상 유도를 위해 CT를 사용하여, 알려진 CsCl 농도를 갖는 소망하는 양의 열 촉진제가 종양 덩어리의 경계에 배치될 수 있다. 이어서, 주사된 가열 기재가 소정의 절제 형태 및 부피의 겔로 변환된다. 가열 기재 겔은 MW 안테나(MicrothermX® Perseon Medical, Salt Lake City, Utah)를 통해 전도된 MW 에너지에 의해 가열되어, 표적화된 부분에서 종양파괴 온도(>60℃)에 도달할 것이다.
실시예 2
예비 연구: 마이크로파 에너지의 증가
개념의 증명으로서, 본 발명자들은 마이크로파 에너지를 증가시키는데 있어서 열 기재의 효율을 시험하였다. 팬텀(phantom)(1%(w/v) 아가로스 배지)을 사용하여, 대조군 및 가열 기재(2개 농도: 각각 100mg/mL 및 250mg/mL)에 의한 온도 증가를 시간에 걸쳐 측정하였다. MW 조건(60W, 915MHz, 10분) 하에서, 얻어진 최대 절제 구역은 전형적으로 직경이 2.5cm이다(즉, 안테나로부터 1.25cm 거리를 확장한 구역). 이 거리 및 조건을 베이스라인 플랫폼(baseline platform)으로 이용하여, 가열 기재의 증가 효율을 평가하였다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 가열 기재를 안테나로부터 1.5cm에 배치하고, MW 안테나(MicrothermX® Perseon Medical, Salt Lake City, Utah)를 통해 전달된 MW 에너지에 의해 가열하여, 종양파괴 온도(>60℃)에 도달하였다. 온도 플롯은 도 6a에 나타낸다. 열 촉진제는 농도 의존 방식으로 MW 에너지를 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 열 촉진제가 없는 샘플과 비교하여 5분 이내(각각 약 1분 250mg/mL; < 3분 100mg/mL)에 60℃를 초과하였다. 도 6a는 시험관내(in vitro) 실험을 위한 전형적인 설정을 나타낸다.
실시예 3
CT 조영제로서 열 촉진제의 예비 연구를 수행하였다. 다양한 농도의 열 촉진제(TA) 용액을 제조하고 그것들의 CT 콘트라스트를 측정하였다. 도 2c는 10mg/mL 만큼 낮은 농도를 갖는 TA 용액이 물에 비해 식별 가능한 콘트라스트를 생성하였음을 나타낸다. CT 콘트라스트의 정도는 열 촉진제(TA)의 농도에 비례하는 것으로 밝혀졌으므로, TA 용액은 CT 가시성이다. 도 2c의 상단부는 다음과 같은 4개의 샘플 1) 내지 4)를 나타낸다: 1. 증류수-15Hu, 2. TA(10mg/mL) 286Hu, 3. TA(100mg/mL) 2056Hu, 4. TA(1000mg/mL) 3070Hu. 도 2c의 하단부는 컴퓨터 보조 향상을 갖는 동일한 샘플을 나타낸다. 최저 농도인 10mg/mL TA는 CT에서 물에 비해 식별 가능한 콘트라스트를 제공한다. GE Optima 580W CT 스캐너. 사용된 CT 프로토콜: 120kV, 50mA, 0.8초 순환, 0.562:1 피치, 및 16 곱하기 0.625mm 검출기 구성. 방사선 출력(CTDIvol)은 12.08mGy였다. DLP(선적분선량)는 193.88mGy-cm였다.
실시예 4
역상 전이 중합체.
열 촉진제와 함께 사용된 중합체는 바람직하게는 주위 온도에서는 액체이지만, 전형적인 체온(35 내지 37℃)에서는 겔인 특성을 가져서, 일부 실시양태에서는 겔이 일단 표적 부위에 배치되면 상대적으로 고정된 채로 유지되도록 한다. 온도가 추가로 증가하는 경우, 중합체는 상기 도 2d에 나타낸 바와 같이 중합체 격자 구조로부터 물 분자를 배출함으로써 침전된다. 이 실시예의 중합체는 기술적으로 폴리-(락트산-공-글리콜산)(PLGA) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 블록 공중합체이다. PLGA는 PEG와 유사한 생체적합성으로 인해 FDA 승인된 중합체이다. 본원에서 가열 기재로서 사용되는 중합체는 구조적으로 다음과 같이 배열된다: PLGA-PEG-PLGA. 주위 온도(25℃)에서, 상기 중합체는 PLGA가 분자내 PLGA와 상호작용하여 헤어핀을 형성하는 방식으로 정합된다. 이 입체구조는 온도 증가에 따라 변화할 것이므로, 분자간 PLGA-PLGA 상호작용이 우세하다(37℃). 추가 가열시(>60℃), 상기 입체구조는 물 분자가 고온에서 중합체 층의 외부로 배출되는 것을 제외하고는 헤어핀 입체구조로 다시 변화될 것이다.
실시예 5
전체 송아지 간에서 열 기재에 의한 MW 가열의 생체외 실험 증가.
전체 송아지 간을 MW 에너지 60W, 915MHz로 가열하였다: 20% (w/v) 중합체 용액 중의 작은 부피(350μL)의 100mg CsCl를 MW 안테나의 선단으로부터 1.5cm 떨어진 지점에 주사하였다. 10분 후에, 상기 부분을 절개하여 중합체 용액이 침전물로 변환되었음을 관찰하였다. 온도는 플롯되어 온도 증가가 TA 농도에 비례함을 나타낸다. 250mg/mL에서, 온도는 3분 이내에 60℃에 도달하였다. 100mg/mL에서는, 약 5분이 걸린 반면에, TA가 없는 온도 증가는 미미하였다.
상기 관찰 및 측정은 혈관 내의 혈류에 대한 관류 효과 또는 교정과 같은 생존 대상체 조직 상태로 인한 임의의 효과의 규모를 확인하고, 절제 결과에서의 분산을 수립할 수 있는 생체내 동물 조사를 추구하기 위한 근본적인 개념의 실질적인 확인, 및 추가의 동기부여를 제공하였다. 상기 연구('파일롯 연구')에서는 구체적 목표로서 다음 중 하나 이상을 가질 것이다: 목표 1) 돼지에 대해 개복술을 수행할 것이며, 간을 노출시킬 것이다. 영상-유도로서 초음파를 사용하여, 마이크로파(MW) 안테나를 삽입할 것이며, 미리 설정된 파라미터의 마이크로파 에너지를 적용할 것이다. 유사하게는, 열 촉진제(TA, 20%(w/v) 중합체 용액 중 250CsCl mg/mL)는 영상-유도로서 초음파를 사용하여 간 실질, 가상의 표적 부분에 주사되고, 정지상 겔로서 배치된다. MW 안테나는 열 촉진제로부터 약 1.5cm 떨어져 삽입될 것이다. 동일한 파라미터의 마이크로파 에너지를 안테나에 적용할 것이다(즉, 5 내지 10분 동안 915MHz, 45 또는 60W). 상기 절차 이후, 모든 동물들을 즉시 안락사시킬 것이며, CT를 포함한 추가 비교 및 절체 패턴의 분석 및 절제 부피의 측정을 위해 간을 수집할 것이다; 목표 2) 목표 1)에 기재된 바와 같이, 동물들을 안락사시키고 개복수술하여 간을 노출시킨다. 초음파 유도를 이용해, 큰 혈관으로부터 1.5cm에 안테나를 위치시키고, 제1 돼지(대조군)에 대해 미리 설정된 조건(5 내지 10분 동안 915MHz, 45 또는 60W)으로 절제할 것이다. 제2 돼지의 간에서, 열 촉진제를 혈관 근처에 주입한 이후, 큰 혈관으로부터 1.5cm에 안테나를 배치할 것이며, 그 다음 마이크로파 에너지를 적용한다. 각각의 돼지는 3회 절제를 받는다: 1) 10분 동안 45W, 2) 5분 동안 60W, 3) 10분 동안 60W. 상기 절차가 완료되는 직후, 돼지를 안락사시켜, CT 및 절제 패턴의 분석 및 깊이, 길이, 및 폭에 의한 절제 부피의 측정을 위해 간을 수집한다; 목표 3) 마취 하에서 돼지에 대한 개복술을 수행한 이후에, 돼지 간을 노출시킬 것이다. 영상-유도로서 초음파를 사용하여, 2개의 안테나를 2cm 간격으로 간에 삽입할 것이며, 대조군에 대해 마이크로파 에너지(60W)를 10분 동안 적용할 것이다. 동일한 간에서, 2개의 안테나를 2cm 간격으로 삽입하고, 이어서 열 촉진제(TA)를 2회 주사할 것이며, 주사는 각각의 안테나로부터 2cm 떨어져 이루어져, 도 3에 도시된 바와 같은 마름모 형태를 형성한다. 대조군과 동일한 조건(즉, 60W, 10분) 하에서 마이크로파 절제를 수행할 것이다. 상기 절차가 완료된 이후, 돼지를 안락사시켜 CT 및 절제 패턴의 분석 및 깊이, 길이 및 폭에 의한 절제 부피의 측정을 위해 간을 수집한다. 도 7은 제안된 조사 프로토콜을 나타내는 차트이다.
간략하게는, 목표 1은 단일 안테나를 사용한 경피 마이크로파 절제에서 열 촉진제(TA)의 가열 증가 효율을 시험하는 것으로 의도되는 한편, 목표 2는 히트 싱크 효과를 극복하기 위한 효능을 평가하는 것으로 의도되며, 목표 3은 추가 안테나를 사용함으로써 미리 해결될 수 있었던 상황을 위해 사용된 TA를 조사한다.
상기 기재된 바와 같이, 열 촉진제는 불완전한 절제 문제를 완화하기 위해 고안되었으며, 단일 안테나 단독으로 도달할 수 없는 거리로부터의 마이크로파 에너지를 증가시킬 수 있는 신규한 열 촉진제(TA)를 구상한다. 이것은 종양 덩어리의 외부 경계를 덮는 절제 구역을 확장하도록 할뿐 아니라 더욱 신속하게 절제하도록 한다. 임상적으로 나타낸 바와 같이, 더욱 효과적이고 신속한 마이크로파 절제는 절차를 더욱 완벽하게 하여, 종양 재발률을 감소시킨다. 또한, TA는 전략적으로 히트 싱크에 인접하게 주사되어, 열 손실을 예방할 수 있다.
종양을 치료하기 위한 영상-유도된 열 절제에서의 최고의 유용성을 위해, TA는 다음 특성을 갖는다: 1) 특히, 단일 안테나에 의해 도달할 수 없는 거리로부터의 전자기 방사선 에너지(예를 들어, 무선주파수, 마이크로파)를 증가시킬 수 있다; 2) 다양한 영상촬영 양식(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영(CT), 초음파 또는 MRI) 하에서 가시적이다; 3) 주사 가능하고, 예를 들어, 점성 성분으로 인해, 한 번 주사되면 고정적이다; 4) 비독성이다.
상기 기재된 바와 같이, 알칼리 희토류 염(CsCl)을 갖는 합성 중합체는 유용한 것으로 밝혀졌으나, 알부민, DNA, RNA 또는 당단백질 및/또는 당중합체, 예를 들어 IgA, IgG, IgM 및 기타 면역글로불린과 같은 다른 중합체 물질이 유사한 이익을 제공하며, 알부민 또는 유사한 제제의 점도 특성 및 다른 특질이 농도, 염 함량 및 다른 단계에 의해 추가로 맞춤화될 수 있다. 일반적으로, TA의 성분은 3종의 비독성 성분: 1) 담체로서의 중합체(천연 또는 인공); 2) 전체 전하 및 점도 균형을 위한 이온성 성분; 3) 영상촬영 성분을 포함할 수 있다. 3종 성분의 최적의 조성과 함께, TA는 영상-유도(예를 들어, US, CT 또는 MRI) 하에서 종양의 표적 부분에 배치될 수 있으며, 적용되는 에너지(예를 들어, 마이크로파, 무선주파수 또는 전기천공)를 증가시켜, 완전한 절제를 더욱 잘 달성할 수 있다. 예를 들어, 소 혈청 알부민(bovine serum albumin)(BSA), NaCl 및 탄탈륨 분말로 구성된 TA는 상술한 기준을 충족하여 더욱 효과적인 절제를 제공하며, 종양의 미치료된 외부 경계 및 히트 싱크 효과의 제거를 야기한다. 염은 알부민 내의 전하 분포를 조정하는 한편, 탄탈륨은 그것의 영상촬영 특징을 향상시킨다. 자기 공명 영상촬영의 경우, 상기 제제는 다른 조직에 비해 짧은 신호 붕괴 속도 시간 상수(T1)를 나타낸다. 예를 들어, 3테슬라(Tesla)의 간은 약 800ms의 T1을 갖는다. 알부민/NaCl 제제는 NaCl의 농도에 따라, 250ms 내지 330ms 범위의 T1을 갖는다. 영상 유도를 위한 T1-강조된 MRI 스캔에서, TA는 주변 조직에 비해 실질적으로 더 밝게 보여(양성 콘트라스트), 물질의 모호하지 않은 배치를 허용할 것이다. TA가 주변 조직에 비해 더 짧은 T2를 갖는 주로 음성 콘트라스트를 통한 T2 콘트라스트 메커니즘이 또한 이용될 수 있으며, T2-강조된 스캔이 유도를 위해 사용될 수 있다.
알부민은 구상 단백질 패밀리에 속하며, 이는 수용성이고, 농축 염 용액에서 적당히 가용성이며, 가열 변성을 겪는다. 알부민은 일반적으로 혈장에서 발견되며, 글리코실화되지 않는다는 점에서 다른 혈액 단백질들과 상이하다. 혈청 알부민, 알파-태아단백질, 비타민 D-결합 단백질 및 아파민을 포함한 다수의 혈액 운반 단백질은 진화론적으로 관련되어 있다. 혈청 알부민은 인간 혈장 중 가장 풍부하다. 그것은 물, 양이온(예를 들어, Ca2+, Na+ 및 K+), 지방산, 호르몬, 빌리루빈, 티록신 및 약물(바르비투레이트(barbiturate) 및 탁솔을 포함함)에 결합한다. 그것의 주요 기능은 혈액의 콜로이드성 삼투압을 조절하는 것이다. 알부민의 등전점은 4.9이다(인간 혈청 알부민의 Ip=4.7).
알부민은 모두 동일한 도메인으로부터 유래된 유사한 구조의 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 도메인은 10개의 α-나선으로 구성되고, 각각 6개 및 4개의 나선을 함유하는, A 및 B로 나타내어지는 2개의 서브도메인으로 추가로 분할된다. 2개의 서브도메인은 서브도메인의 배향에서의 변화를 담당하는 긴 아미노산 루프에 의해 연결된다. 반면에, 도메인들 사이의 입체구조 유연성은 나선의 굽힘에 달려 있다. 그것의 정규 구조는 모든 포유동물 혈청 알부민에서 유지되는 17개의 이황화물 브릿지의 보존 세트에 의해 지지된다. 3개의 도메인 중, 제1 도메인은 Cys-34에서 하나가 결실된 6개가 아닌, 5개의 이황화물 브릿지만을 함유하는 유일한 것이다. 대신에, Cys-34를 형성하는 분자내 이황화물 브릿지의 결실은 알부민이 이 잔기에서 다른 알부민 분자와 이량화되게 한다. HSA, BSA, LSA, 및 ESA는 5억년의 과정을 거쳐 이들 잔기의 70내지 85%가 교환되었으나, 시스테인 및 이황화물 브릿지의 위치는 변화하지 않았다. 또한, 도메인은 상당한 진화적 변화를 겪었지만, 이들의 전체 아키텍처(architecture) 및 2차 구조 요소는 변화하지 않고 유지되었다.
전술한 실시예에 나타난 바와 같이, TA를 사용한 마이크로파 절제는 돼지 간, 폐, 신장 및 근육에서 대조군보다 훨씬 더 큰 절제 부피를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, TA는 절제된 부피를 제어하기 위해 절제 동안 특정 온도에서 "스위치-오프"하도록 제어될 수 있다. 열 촉진제(TA)의 주성분으로서, 수용성 단백질(예: 알부민)을 주변 및 생리학적 온도 범위에서 사용할 수 있다. 단백질 구성 요소는 온도가 증가함에 따라 응고될 수 있으며, 이 온도에서 단백질의 형태가 변경되어 TA의 에너지를 증가시키는 능력이 중단된다. 응고 온도는 pH 의존적, 즉, 낮은 pH는 알부민의 응고(변성) 온도를 62oC(pH 7.4)에서 46oC(pH 3.5)로 이동시킨다. TA를 제어하는 이러한 능력은 절제 동안 중요한 조직 또는 기관의 부수적 손상으로부터 보호할 수 있다. TA가 스위치 오프되는 온도는 다양할 수 있음이 이해될 것이나, 최적화된 제형에서 이러한 온도의 일부 비제한적인 예는 >60℃, >80℃, >100℃ 등이 될 수 있고, 일부 실시양태에서, 다음 조건 하에 마이크로파 절제 동안 시험관내 조건 하에 최대 170℃의 온도가 관찰될 수 있다: 안테나에서 1.5cm에서 10분 동안 915MHz, 60W. 예를 들어, 이러한 절제 조건, 즉, 915MHz, 60W, 10분, 안테나에서 1.5cm 떨어진 TA(HeatSYNC Gel) 주입(2mL) 사용, Perseon MW 시스템 사용(Perseon Medical, Salt Lake City, UT)의 경우, TA가 없는 절제보다 더 큰 절제 부피가 4가지 조직 유형 각각에 대해 생성되었으며, 아래 표 2에 재현된 것처럼 우수한 재현성을 나타낸다:
다수의 장기 샘플(A 내지 D)에 대해 절제를 수행하였고, 각각의 복수 샘플은 TA에 노출되었고 복수 샘플은 대조군 역할을 하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 특정 조직에 대한 TA를 사용한 절제 부피는, 일부 경우에, TA가 사용되지 않은 대조군의 절제 부피보다 거의 3배 더 컸다.
도 8a 및 도 8b는 양 및 음으로 하전된 부분을 나타내는 상이한 색의 HSA(A) 및 BSA(B)의 표면 전위를 도시한다. Vincent Goovaerts et al., Phys. Chem. Chem. Phys., 2013,15, 18378-18387. 성숙 BSA는 583개의 아미노산을 함유하고, 99개의 양성(K, H, R) 및 음성(D, E) 잔기를 갖는다. 유사하게는, 성숙 BSA는 585개의 아미노산을 함유하고, 99개의 양성(K, H, R) 잔기 및 98개의 음성(D, E) 잔기를 갖는다. 단백질의 일반 구조는 포유동물 혈청 알부민 중에서 보존되지만, 상당한 차이점이 있다. 서열에서, BSA는 HAS와 75.8%의 상동성만을 공유한다. 이들의 구조는 정규이지만(보존된 이황화물 브릿지로 인해), 표면 아미노산에서 상이하다. 결과적으로, 다양한 혈청 알부민에서 리간드 결합 포켓은 상이한 아미노산 조성 및 약간 상이한 입체구조를 나타내어, 상이한 리간드의 결합을 허용한다.
TA의 탄탈륨 성분은 형광투시 가시화를 제공하는 높은 방사선비투과성 물질이다. 탄탈륨은 동맥 스텐트, 고관절 보철, 및 색전 물질과 같은 조영제의 포함이 필요한 이식물에서 사용 이력이 있는 불활성 금속이다. [9, 10] 색전 물질에서 그것의 사용 이외에, 탄탈륨 분말은 경피 척수신경로 절단술 동안 가시화를 위해 경부 척수 내로 주사되는 조영제로서 사용되어 왔다. 또한, 탄탈륨 분말은 뇌엽절리술 또는 백질절단술에서 단면을 표시하고, 종양 제거를 위한 부위의 가시화 또는 정의를 제공하며, 수술 후의 재발성 경막하혈종의 검출을 위해 신경외과에서 사용되어왔다.
혈청 알부민의 특성은 고농축된 알부민(즉, 300mg/mL)에 대한 생리학적 조건 연구 하에서 광범위하게 연구되어 왔지만, 특히 조영제 또는 열 촉진제의 담체로서는 드물게 연구되었다. 그럼에도 불구하고, 진공에서 혈청 알부민의 계산된 쌍극자 모멘트는 상기 첫번째 기재된 TA 물질인 CsCl(ca. 10D) 또는 물(1.85D)에 비해 710D(D= 디바이)로 매우 크다. 자신의 큰 쌍극자 모멘트에도 불구하고, 생리학적으로 이용 가능한 소 혈청 알부민(BSA)은 관심 주파수 범위, 즉 915MHz 내지 2.45GHz에서 자신의 낮은 유전 상수 및 손실 계수로 인해 단독으로 급격하게 온도를 증가시키지 않는다. [12] 500mg/mL BSA에 대하여, 안테나가 BSA 샘플로부터 1.5cm 거리에 배치되었을 때, 915MHz로 60W에 대해 10분에 시험관내에서 40내지 50℃까지의 점진적 증가가 관찰되었다. 온도 증가는 BSA 단독을 TA로 하기에는 불충분하였다. 일부 실시양태에서, 캐리어의 계산된 쌍극자 모멘트는 최대 1,000D일 수 있고 이를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
또한, 고농도(> 300mg/mL)의 알부민은 농도의 함수로서 BSA의 점도를 도식적으로 도시한 도 9에 나타낸 바와 같이 대부분의 부분에서 단백질-단백질 상호작용으로 인해 매우 높은 점도를 갖는 경향이 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 TA의 점도는 제제에 의존할 수 있지만, 일부 실시양태에서 약 50센티푸아즈 내지 약 25,000센티푸아즈일 수 있다. 화합물의 점도의 상대적인 예는 하기 표 1에 나타나 있다:
잠재적 열 촉진제로서 쌍극자 모멘트가 높은 물질 또는 제형은 열 절제(무선주파수, 마이크로파, 비가역적 전기천공)에 대한 ε'' 및 σ 값으로 표현할 수 있다. 당업자는 열 촉진제로서 물질의 용량 또는 물질의 제형을 정량적으로 나타내기 위해 유전율 개념이 쌍극자 모멘트 평가 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 저전력 발진기의 개방형 동축 케이블에 의해 대상 샘플로 향하는 사인파 주파수 ω의 전자기파를 사용하여 물질을 시험할 수 있다. 반사되는 파동 부분의 크기와 위상을 측정하면 조직의 복소 유전율을 추정할 수 있다. 표 2는 915 및 2450MHz에서 열 촉진제에 사용되는 다양한 물질의 유전 상수(ε'), 손실 계수(ε'') 및 전기 전도도(σ)를 도시하고:
여기서 복소 유전율은 ε* = ε' - jε''로 정의되며, 여기서 ε'는 실제 유전율이고 ε''는 가상 유전율이다. 두 양 모두 자유 공간의 유전율, ε0=8.854x10-12 패럿/미터의 배수로 표현되는 무차원 숫자이다. 실제 유전율은 유전 상수라고도 알려져 있다. 가상 유전율은 손실 계수라고도 하며 물질의 전기 전도도 σ를 통합하기 위해 ε'' = σ/(ωε0)로 쓸 수 있다. 양 σ은 다음 식에 따라 단위 부피당 예치된 전력을 직접 조정하고, ARD = σ|E|2, 여기서 ARD는 흡수율 밀도(Absorption Rate Density)(watt m-3), σ는 전기 전도도(ohm-1 m-1), |E|는 조직의 관심 지점에서 마이크로파 안테나에 의해 생성된 전기장(volt m-1)의 크기이다.
위의 표 2에서 볼 수 있듯이, 한 샘플(TA-4)의 915MHz에서 전기 전도도 σ는 실제 유전율(ε', 40.147) 및 가상 유전율(ε'', -93.164)에서 4.74mho/m와 같다. 알부민(약 66kDa)은 약 200개의 이온성 잔기(100개 양성 및 100개 음성)을 함유한다. 이들 잔기는 약 700D(디바이)의 전체 극성(쌍극자 모멘트)을 갖도록 3차원으로 배열된다. 그러나, 주요 파라미터(σ, ε', ε'')는 용액 내 단백질-단백질 상호작용력으로 인해 MeOH의 파라미터와 유사하다. 이러한 힘을 깨뜨리기 위해, 위에서 논의한 바와 같이 NaCl 또는 시트르산나트륨과 같은 카오트로프를 사용할 수 있다. 예를 들어, 시트르산나트륨은 인간 혈청 알부민에 대한 카오트로프로서 사용될 수 있지만, 일부 실시양태에서, 추가 카오트로프가 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 카오트로프는 분자의 단백질-단백질 상호작용을 깨뜨려서 분자가 더 자유롭게 움직여 더 많은 열을 생성할 수 있도록 하는 데 사용할 수 있다. 일부 카오트로프는 이온성일 수 있어 TA의 이온성 성분의 일부가 될 수 있지만, 일부 실시양태에서 카오트로프는 비이온성 또는 약간 이온성일 수 있어 카오트로프가 수용액에서 혼화성일 수 있음이 이해될 수 있다.
카오트로프의 효과는 σ를 증가시킬 수 있으며, ε'' 값은 표에 나타난 바와 같이 생체 조직의 전형인 식염수에 대한 값보다 약 4.2배 더 커질 수 있다. 이 대규모 인자는 종양에 TA를 주입하지 않고 존재할 수 있는 것보다 더 높은 가열 속도의 증가를 직접적으로 나타낸다. 즉, 전기 전도도 σ 및 손실 계수 ε'', 즉 손실 계수 ε''가 이온 농도와 함께 증가하여 전파 주파수에서 교류 전류에 대한 조직 전도도가 증가한다는 것은, 마이크로파와 무선 주파수 절제를 설명하는 데 사용할 수 있다. 카오트로프의 일부 비제한적인 예는 L-글리신, L-알라닌, L-발린, L-프롤린, L-세린, L-히스티딘, L-아르기닌-HCl, L-히스티딘-HCl, L-리신-HCl, L-글루타민산 나트륨, 요소 및 NaAc을 포함할 수 있다.
위의 표 2의 값은 다양한 물질의 유전 특성에 대한 카오트로프의 영향을 도시한다. 예를 들어, 알부민과 TA-4는 각각 30.7과 41.15의 유사한 실제 유전율 값을 갖는 반면, 손실 계수 값은 각각 -10.2에서 -93.16으로 점프하여 9배 증가보다 더 크다. 추가 예로서, TA-4는 알부민의 손실 인자 값과 유사한 -8.81의 손실 인자 값을 갖는 메탄올과 비교할 때 손실 인자의 훨씬 더 큰 증가를 갖는다. 따라서 메탄올과 알부민 단독은 카오트로프가 추가될 때와 비교할 때 열 촉진제로서 훨씬 덜 효과적이다. 알부민과 같은 화합물은 고농축되어 알부민 분자 내의 이온 성분 사이에 물이 거의 없는 경향이 있다. 이 고농도의 결과로, 알부민 분자 사이의 거리가 줄어들고 분자 사이의 양전하와 음전하가 상호작용하여 진동 RF 또는 마이크로파에서 각 알부민 분자의 이동성을 제한하게 된다. NaCl과 같은 카오트로프를 추가하면 알부민 분자 사이의 단백질-단백질 상호작용을 깨뜨려 각 알부민 분자가 자유롭게 움직일 수 있도록 함으로써 분자의 마찰과 운동 에너지를 증가시켜 분자를 텀블링시키고, 이는 더 큰 온도 상승을 위한 열 에너지로 변환된다.
카오트로프의 효과는 물질의 다른 특성에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 위의 표 2에 설명된 바와 같이 1% NaCl의 경우 카오트로프를 추가하면 높은 쌍극자 모멘트로 인해 1% NaCl의 온도를 증가시킬 수 있지만, NaCl 분자의 크기가 알부민에 비해 작기 때문에 온도 증가는 더 작다. 당업자는 더 큰 알부민 분자의 텀블링 운동은 더 작은 NaCl 분자에 비해 더 많은 운동 에너지를 생성하며, 이는 알부민 분자의 더 큰 열 증가를 설명할 수 있음을 이해할 것이다.
적용된 마이크로파 방사선 하에서, 알부민 분자의 표면 전하는 용이하게 이용 가능한 다른 알부민 분자와의 분자간 상호작용에 의해 점유된다. 상호작용을 완화하기 위해, 본 발명자들은 카오트로프로서 NaCl을 사용하였다. 본질적으로, BSA 분자들의 상호작용은 전하-전하, 쌍극자-쌍극자뿐 아니라 소수성 상호작용으로 구성되어, 높은 점도를 발휘하는 것으로 여겨진다. 용액에 NaCl을 첨가함으로써, 점도는 염 이온과 다른 BSA 전하와의 경쟁 및 이어서 물 분자에 의한 용매화에 의해 감소될 것이다. 이것은 개별 BSA 분자를 자유롭게 하여, 마이크로파 에너지에 반응할 것이다. 본 발명자들은 알부민(500mg/mL)의 열 촉진제 효율에 대한 [NaCl]의 효과를 시험하였으며, 결과를 도 10a에 나타내었다. 최적의 TA 효율을 유도하는 NaCl의 농도는 50mg/mL를 약간 초과하지만, 75mg/mL 미만이다. 고농도는 효율을 억압하고(>75mg/mL NaCl), 230mg/mL를 초과하는 용해도 제한을 갖는다. 도 10a는 마이크로파 절제(MWA, 60W, 915MHz, 10분, 안테나로부터의 거리 = 1.5cm)에 대한 다양한 NaCl 농도의 효과를 나타낸다. 도 10b는 동일한 마이크로파 요법 하에서 120초 종말점에서의 온도 대 [NaCl] 농도의 도식적 플롯으로서, 약 50mg/mL NaCl에서의 온도 피크를 나타낸다.
상기 기재된 알부민 열 촉진제를 돼지에서의 다수의 생체내 마이크로파 절제 실험에서 사용하였으며, 절제된 부위를 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드로 염색하여 사멸 세포와 생존 세포를 구별하였다. 이들 추가 실험으로부터의 영상은 대조군으로서 TA 없이 전형적인 마이크로파 절제(915MHz, 60W, 10분, d=1.5cm)를 사용한 대조군에 비해 TA를 이용한 MWA가 더 큰 절제 구역을 제공함을 입증하였다. 동일한 MWA 조건 하에서, TA(1mL의 알부민(500mg), NaCl(50mg))는 큰 혈관(직경 1cm)에 의해 영향을 받지 않은 더 큰 절제 구역을 생성하였다. 돼지 간의 좌측 내엽(medial lobe)에 대해 MWA를 수행하였다(915MHz, 60W, 10분, d=1.5cm). TA(1mL의 알부민(500mg), NaCl(50mg))를 이용한 동일한 MWA 조건 하에서는 간의 동일한 내엽에 대해 더 큰 절제구역을 생성하였다. 돼지 간의 좌측 내엽에 대한 MWA(915MHz, 60W, 10분, d=1.5cm)를 혈관 후방에 주사된 TA(1mL의 알부민(500mg), NaCl (50mg))를 이용한 MWA와 비교하였다. 상기 절차에서, 절제 구역은 혈관을 완전히 둘러싼 혈관(＞4mm 직경)을 통해 확장된 것으로 보였다. 이전의 실시예를 이용한 탠덤(tandem) 실험에서, 이것은 TA를 이용한 MWA가 마이크로파 에너지를 증가시킬 수 있을 뿐 아니라, "히트 싱크" 효과에 의해 야기된 열 손실을 차단할 수 있다는 것을 입증하였다. 추가 실험에서, 안테나 및 TA 사이에 배치된 혈관에 대하여, 절제가 완료된 직후에(10분), 초음파 영상을 촬영하였다. 절제 동안, 혈관에서의 혈류는 정상인 것으로 보였으며, 이는 마이크로파 에너지가 작동하고 있는 혈관을 관통하여 혈관을 과열시키지 않으면서 원거리장에서 효과적으로 작동할 수 있었다는 것을 나타낸다. 이것은 "히트 싱크" 효과가 절제 방법에 의해 제거될 수 있다는 것을 제시한다. 다른 TTC-치료된 신장 조직 영상은 10분 동안, 60W, 915MHz의 단일 안테나를 사용한 전형적인 절제 구역을 나타내며, 절제는 약간 중심을 벗어나 있어 중심 신동(renal sinus) 부분에서의 결합 조직이 적게 영향을 받는다. 생성된 절제 구역은 직경이 약 1cm이다. TA는 중심 조직이 또한 완전히 절제(60W, 915MHz, 10분; 안테나와 TA 사이의 거리는 1.3cm였다)된 것으로 나타났던 절제 구역(직경 3cm)의 급격한 증가를 생성할 수 있었다.
도 11은 CsCl 흡수체의 상이한 농도에서 TA 없이 또는 1mL의 TA를 이용한 상이한 조직(신장, 근육 및 간)에서의 1mL 열 촉진제 당 절제 부피(cm3)를 평가하기 위해 실행된 추가 조직 절제 실험의 결과를 나타낸다. 각각의 경우에서, 유효 절제 구역은 TA와 함께 더 컸다. 간 조직 절제에 대하여 최대 250mg/mL의 농도로 상이한 농도의 TA를 시험하였으며, 이는 간이 상기 방법에 의해 치료되는 핵심 기관이기 때문이다. 또한, 다른 조직은 상당한 절제 부피 증가를 나타내었다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 가열 기재 또는 열 촉진제는 다양한 형태 또는 혼합으로 실시될 수 있으며, 주사 가능하고, 유연하며, 영상촬영 가능하고, 가열 가능한 배지로서 이들의 유용성을 개선하도록 천연 또는 인공 중합체의 물리적 특성을 맞춤화하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇의 강한 초기 물질이 기재되어 있지만, 간단한 시험으로 추가의 물질을 신속하게 밝히거나 확인할 수 있다. 따라서, 새슘 클로라이드 마이크로파 촉진제 이외에 또는 대신에, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 다른 할로겐화물, 및 의학적으로 유용한 다른 알칼리 또는 알칼리토 양이온이 필적하지 않다면 유사한 절제 향상을 제공할 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 염화루비듐 클로라이드, 또는 적합하게 보호된 루비듐 부분이 유용할 수 있다. 유사하게는, BSA 및 PLGA-PEG-PLGA 중합체 이외에, 알지네이트 매체 내의 물질, 또는 카복실레이트 또는 설파이트 물질과 같은 양이온을 갖는 염이 적합한 특징을 발휘하는 경우, 이용될 수 있으며, 소망하는 물리적 영상촬영, 가열 및 다른 열 촉진제의 특징을 최적화하기에 유용한 양이온, 음이온 또는 전해질 또는 다른 물질의 논의가 상기에 포함될 수 있다. 예로서, 다양한 색전 매체가 변형될 수 있으며, 그것들의 기본적인 에멀전-유사 조성물이 또한 초음파 영상촬영 가능성을 제공할 수 있다. 또한, 염화나트륨 염을 갖는 알부민의 제형은 우수한 마이크로파 가열 성능을 갖는 다양한 조직 치료(혈관내를 포함함)를 위한 적절한 물리적 특징을 갖는 한편, 완벽히 생체적합성인 저점도 열 촉진제를 제공하는 것으로 나타났다. 상기 기재된 열 촉진제와 상이한 것이 400MHz, 915MHz, 2450MHz, 또는 5800MHz 범위의 상이한 마이크로파 요법에 대해 적절할 수 있으며, 이들은 의학적으로 안전하고 고려 중인 조직, 종양 덩어리 또는 기관의 효과적인 마이크로파 절제 향상을 야기할 수 있는 경우 사용될 수 있다.
또한, 상기 기재된 중합체는 표적 조직 내의 혈관으로 전달되고 가열되어, 색전 물질로서 작용해, 표적 조직에 영양공급하는 혈관을 차단하여, 혈관을 통한 산소 및 영양 공급을 차단함으로써 종양 퇴행을 야기할 수 있다. 추가 변화는 하나 이상의 항암제 또는 치료제를 중합체에 첨가하여, 국소화 및 가열되면, 중합체가 동소(in situ) 서방성 치료제로서 작용하도록 하기 위한 것이다.
본원에 기재된 본 발명은 전기 또는 전자기 에너지의 증가, 예를 들어 방사된 에너지의 흡수 및 열 에너지로의 변환에 의해 열 병변을 생성하는 절제 방법을 포함한다. 상기 절제 방법은, 예를 들어 가열 효과를 증가시키기 위해 위성 에너지 흡수체로서 작용하는 열 촉진제(TA)를 포함한다. 열 촉진제(TA)는 바람직하게는 3개의 성분, 1) 담체로서의 중합체(천연 또는 인공); 2) 전체 전하 및 점도 균형을 위한 이온성 성분 또는 등가물; 3) 절제 절차가 모니터링되도록 허용하는 영상촬영 성분으로 구성된다.
다른 중합체는 천연 또는 인공의, 예를 들어 알부민, 실크, 울, 키토산, 알지네이트, 펙틴, DNA, 셀룰로오스, 폴리시알산, 수지상 폴리리신, 폴리 (락트산-공-글리콜산)(PLGA)을 포함할 수 있다. 이온성 성분은 M+X- 또는 M2+Y2-를 포함할 수 있으며, 여기서 M은 Li, Na, K, Rb, Cs와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속에 속하고, X는 할로겐, 아세테이트 및 M+에 대한 다른 동등한 카운터 밸런스(counter balance)를 나타내며, Y는 X2 또는 혼합된 할로겐, 아세테이트, 카보네이트, 설페이트, 포스페이트 및 M2+에 대한 다른 동등한 카운터 밸런스일 수 있다. 다른 유기 성분은 독립적으로 이들 역할에 영향을 줄 수 있다. Wang, S. et al, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 4478-4487을 참고한다. CT 영상촬영에 대해, 세슘, 탄탈륨, 이오헥솔, 에틸요오드화 중합체, 예컨대 PLGA, PEG, 알부민이 사용될 수 있는 한편, 초음파 영상촬영에 대해, 고분자는 일반적으로 저에코(hypoechoic)인 것으로 밝혀졌다. 그러나, PLGA-PEG-PLGA(블록 공중합체, 역상-전이 하이드로겔)가 사용될 때, 중합체는 주사 직후의 저에코가 온도가 증가함에 따라 후속적으로 고에코(hyperechoic)로 전환되는 것으로 나타난다. 알부민이 담체 중합체로서 사용될 때, 유사한 관찰이 이루어졌다.
절제를 구동하기 위한 전자기 에너지(예를 들어, 마이크로파, RF, 전기천공)의 적용시, 멀리 배치된 TA는 주변의 것들에 비해 더욱 효과적으로 에너지를 흡수할 수 있으며, 절제 구역을 확장시킬 수 있다. 본원에서 멀리 배치된 TA는 부록 C에서 보고된 바와 같은 조건(10분 동안 60W 915MHz)이 사용될 때, 안테나 개방 슬롯으로부터 1.5cm 이상의 거리에 있음을 의미한다. 상기 기재된 바와 같이, 전자기 에너지(예를 들어, 마이크로파, RF, 전기천공)의 적용시, 큰 혈관에 인접하여 배치된 TA는 절제 표적이 과잉의 열 손실을 겪지 않게 예방하므로, TA는 "히트 싱크" 효과를 완화하여, 완전한 절제를 제공할 수 있다. 또한, TA는 종양을 파괴하기 위한 색전/절제 병용 치료에 사용될 수 있다. TA는 리피오돌(Lipiodol)과 유사한 점도를 가지므로, 혈관내 카테터를 통해 전달되어, 정확하게 배치될 수 있다. 이어지는 절제는 종양을 효과적으로 파괴할 수 있다.
따라서, 개요 및 요약으로서, 상기 기재된 열 촉진제(TA) 제형 및 물질은 위성 에너지 흡수체로서 작용하여, 안테나 단독으로 효과적으로 치료될 수 없는 거리에서 전기 또는 전자기 에너지를 가열로 연결하는 것을 증가시킴으로써 열 병변을 생성할 수 있다. TA는 3개의 성분, 1) 담체로서의 중합체(천연 또는 인공); 2) 전체 전하 및/또는 점도 균형을 위한 이온성 성분 또는 등가물; 및 3) 영상촬영 성분으로 구성될 수 있다. 중합체는 천연 또는 인공의, 예를 들어 알부민, 실크, 울, 키토산, 알지네이트, 펙틴, DNA, 셀룰로오스, 폴리시알산, 수지상 폴리리신, 폴리(락트산-공-글리콜산)(PLGA), 젤란, 폴리사카라이드 및 폴리-아스파르트산, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 이온성 성분은 M+X- 또는 M2+Y2-(일반화된 제형 Mn+Yn-로서)를 포함할 수 있으며, 여기서 M은 Li, Na, K, Rb, Cs와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속에 속하고, X는 할로겐화물, 아세테이트 및 M+에 대한 다른 동등한 카운터 밸런스를 나타내며, Y는 X2 또는 혼합된 할로겐화물, 아세테이트, 카보네이트, 설페이트, 포스페이트 및 M2+에 대한 다른 동등한 카운터 밸런스뿐 아니라, 포름산, 글리콜산, 락트산, 프로피온산, 카프로산, 옥살산, 말산, 시트르산, 벤조산, 요산 및 이의 대응 짝염기일 수 있다. 다른 유기 성분은 독립적으로 Wang, S. et al, Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 4478-4487에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
CT 영상촬영에 대해, 세슘, 탄탈륨, 이오파미돌, 이오헥솔, 이옥실란(ioxilan), 이오프로마이드, 이오딕사놀, 이옥사글레이트(ioxaglate), 디아트리조에이트, 메트리조에이트, 이오탈라메이트(iothalamate), 에틸요오드화 중합체, 예컨대 PLGA, PEG, 알부민, DNA, RNA, 이온성 다당류 및 이의 조합이 사용될 수 있고; 초음파 영상촬영에 대해, 고분자는 일반적으로 저에코이다. 그러나, PLGA-PEG-PLGA(블록 공중합체, 역상-전이 하이드로겔)가 사용될 때, 중합체는 주사 직후의 저에코가 온도가 증가함에 따라 후속적으로 고에코로 전환되어, 영상촬영 가능성을 나타낼 수 있는 것으로 나타난다. 알부민이 담체 중합체로서 사용될 때, 유사한 관찰이 이루어졌다.
전자기 에너지(예를 들어, 마이크로파, RF, 전기천공)의 적용시, 멀리 배치된 TA는 주변의 것들에 비해 더욱 효과적으로 에너지를 흡수할 수 있으며, 절제 구역을 확장시킬 수 있다. 본원에서 "멀리 배치된 TA"는 원거리 범위를 의미하므로, 예를 들어 조건(10분 동안 60W 915MHz)이 사용될 때, 마이크로파 안테나로부터 1.5cm 이상의 거리를 의미할 것이다. TA를 사용하여, 절제 구역이 소정 전력/시간 치료 동안 안테나로부터 더욱 확장될 수 있거나, 동일한 절제 부피가 더 짧은 시간에 효과적으로 절제될 수 있거나, 마이크로파 가열이 선천적으로 덜 가능한 특정 조직 영역에서 가열의 정도가 향상될 수 있다.
전자기 치료 에너지(예를 들어, 마이크로파, RF, 전기천공)의 적용시, 큰 혈관에 인접하여 배치된 TA는 절제 구역의 열 손실을 예방하므로, TA는 "히트 싱크" 효과를 완화하여, 완전한 절제를 보장할 수 있다. 또한, 적합하게 배치된 TA는 혈관의 먼 부분까지 절제를 확장시켜, 간단한 마이크로파 안테나에 대한 새로운 치료 기하학을 가능하게 할 수 있다.
또한, TA는 종양을 파괴하기 위한 색전/절제 병용 치료에 사용될 수 있다. TA는 리피오돌과 유사한 점도로 제형화될 수 있으므로, 혈관내 카테터를 통해 전달되어, 정확하게 배치될 수 있다. 이어지는 절제는 종양을 효과적으로 파괴할 수 있다.
TA 제형은 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 구체적 목적에 따라 달라질 수 있다. 부형제는, 예를 들어 PEG, 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), PVP, HPMC, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 SiO2를 포함할 수 있다.
조직 표적은 상당히 다양할 수 있으며, 암/종양 절제 분야에서 TA의 사용은 유방(양성 및 악성), 갑상선(양성 및 악성), 폐(원발성 및 전이성), 간(원발성 및 전이성, 간 수술 주변부(margin) 응집), 부신(양성 작용성, 암 및 전이성), 신장(원발성 및 전이성), 뼈, 전립선, 연조직(원발성 및 전이성)을 포함할 수 있다. 또한, 향상된 절제 정확도, 속도 및 균일성은 자궁내막 절제/월경과다: 자궁; 척추 감압 및 신경제거; 양성 전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia)(BPH);뿐만 아니라 식도(역류), 기관지 수상구조(폐기종 감소), 담도 수상구조(종양으로부터의 스텐트 방해), 관절(이완), 수술적 절제 및 출혈과 같은 다른 조직 치료에 대한 유망한 개선을 제공한다.
위에서 논의된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 무선주파수(RF)는 마이크로파 에너지에 추가하여 및/또는 그 대신에 절제를 구동할 수 있다. 당업자는 RF가 다양한 주파수, 예를 들어 전파의 내부 및 외부 주파수 모두의 전기 신호(예를 들어, 전류)를 사용하여 절제를 수행할 수 있음을 인식할 것이다. RF 절제를 수행하는 다른 방법 중에서 니들-유사 전극은 영상 유도(예: 초음파, CT 영상 또는 MRI)를 사용하여 표적 조직에 경피적으로 배치할 수 있다.
도 12는 RF 절제에 사용되는 셋업(100)의 예시적인 실시양태를 도시한다. 나타낸 바와 같이, 프로브 또는 전극(110), 및 열전대(120)는 조직 또는 기관(단순화를 위해 둘 모두 참조 번호 130으로 식별됨), 예를 들어 심장, 간, 신장 등에 삽입될 수 있다. 프로브(110)와 열전대(120) 사이의 거리(L)는 변할 수 있지만, 일부 실시양태에서, 거리(L)는 약 1cm, 약 1.5cm, 약 2cm 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 거리 L은 조직(130)의 유형, 종양 및/또는 원하는 절제 구역의 크기 등에 기초하여 설정될 수 있다. 프로브(110)는 표적 조직과 직접 전기적으로 접촉하는 노출된 전도성 선단을 제외하고 절연된 금속 샤프트를 포함할 수 있다. RF 발생기(도시되지 않음)는 전극(110)을 통해 조직(130)에 RF 에너지를 공급할 수 있다. 셋업(100)은 기준 전극(도시되지 않음)을 포함할 수 있으며, 이는 전기 및 열 전도성이 비교적 좋은 영역에서 환자의 피부와 접촉하는 전도성 패드에 위치될 수 있다. RF 발생기는 활성 RF 전극과 기준 전극 사이에 RF 전압을 생성하여, 두 전극 사이의 환자 신체 내 전기장 라인을 생성한다. 전기장은 RF 주파수(< 1MHz)로 진동한다.
TA(140)는 절제가 시작되기 전에 기관(130)에 위치될 수 있다. TA(140)는 도시된 바와 같이 전극(110)으로부터 분배 및/또는 전달될 수 있지만, 일부 실시양태에서, TA(140)는 주사기 또는 당업자에게 공지된 유사한 장치를 통해 장기(130)에 주사 또는 다른 방식으로 전달될 수 있다. 절제하는 동안, 조직의 이온은 진동하는 장과 함께 장 강도에 비례하여 움직이며 마찰을 일으키고, 이는 열로 변환된다. 즉, 조직의 이온은 나트륨 이온과 염화물 이온과 같은 주변 분자들 사이에 충돌을 일으킬 수 있다. 이 분자들의 충돌은 열로 변할 수 있는 운동 에너지를 생성한다. TA(140)은 유사한 진동 특성을 나타낼 수 있지만, 이온보다 2배 이상 높은 크기에서는 이온보다 훨씬 더 많은 열을 발생시킬 수 있고, TA(140)를 사용할 때 관찰되는 절제가 증가한다.
전체 종양의 성공적인 RF 절제는 전형적으로 표적 영역 전체에 걸쳐 약 60oC 이상의 온도에서 발생한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 특정 전극에 의한 불량한 조직 침투는 직경이 1cm보다 큰 종양을 절제할 수 없는 결과를 초래할 수 있다. 예시적인 실시양태는 다중 전극, 다중 후크 전극, 양극 어레이, 냉각-선단 전극 및/또는 펄스 RF 프로브를 사용하여 더 큰 종양(예를 들어, 1cm 초과)을 절제함으로써 이러한 고유한 문제를 극복한다. 일부 실시양태에서, 열악한 에너지 침투는 또한 조직 유전 특성을 변경함으로써 개선될 수 있다. 예를 들어, 식염수 용액의 연속 주입에서 다양한 농도는 더 큰 절제 부피에서 현저한 개선을 보여주었다. 식염수 부피와 농도는 비선형 방식으로 응고 직경에 영향을 주는데, 이는 식염수 농도가 증가하면 전기 전도도(측정된 임피던스에 반비례함)가 증가하고 전극 표면에서 유해한 고온을 유발하지 않고 조직에 더 큰 에너지 침착이 가능하기 때문이다. 이 효과는 조직 전도도가 현저히 증가하여 조직 가열을 감소시키는 비선형이다. 증가된 전도성은 조직 가열을 증가시키는 증가된 에너지 침착을 가능하게 한다는 점에서 RF 절제에 유리할 수 있다. 그러나, 고유한 전기 저항이 낮기 때문에 조직 전도도가 증가하면 주어진 부피의 조직을 가열하는 데 필요한 에너지도 증가한다. 이 양의 에너지를 전달할 수 없는 경우(예: 최대 발전기 출력을 초과하는 경우), 기울기는 음수이고 조직 가열(및 응고)이 덜 발생한다. 따라서, 임상적 이점(즉, RF 유도 응고의 증가)을 달성하기 위해, 식염수 주입을 위한 최적의 파라미터는 사용되는 RF 장치의 유형과 치료할 다양한 종양 유형 및 조직에 대해 결정되어야 한다.
RF 절제를 개선하기 위한 식염수 솔루션의 단점은 절제 기하학의 불일치를 포함한다. 구체적으로, 식염수 용액은 저항이 가장 적은 방향으로 배출되며, 이는 담관, 횡격막, 신경과 같은 인접 기관 또는 조직에 대한 부수적 손상의 위험이 증가하는 제어되지 않은 절제 형태를 초래한다. RF 절제 동안 TA를 사용하면 이러한 효과를 완화하고 원하는 대로 절제 구역의 부피를 늘릴 수 있다.
RF 절제 동안 절제 구역의 온도 변화에 대한 TA의 영향은 다음 예에서 볼 수 있다:
실시예 6
생체외 돼지 간의 무선주파수 절제.
무선주파수 시스템(Viva combo RF Generator, STARmed, Goyang, S. Korea)은 10분 동안 연속 모드로 35W의 전력에서 모든 절제 절차에 사용하였다(도 2). RF 어플리케이터(15G 2cm ActiveTip)는 선단에 2mL의 TA가 주입되는 관류 포트가 있다. 온도 변화는 RF 전극에서 횡단면으로 1.5cm 떨어진 곳에서 측정되었다. 열전대(120)는 도 12에 도시된 바와 같이 RF 전극(110) 선단과 동일한 깊이에 있었다. 대조군과 TA에 대해 실험을 4회 반복하였고, 데이터를 비교 플롯하여 통계적으로 분석하였다(GraphPad PRISM® Version 6e).
총 8회의 RF 절제를 수행하였다(4건의 TA, 4건의 대조군). 전반적으로, TA를 사용하여 수행된 절제는 특히 처음 90초에서 대조군보다 훨씬 더 높은 온도 증가율을 보여주었다. 이 기간 동안, 온도 상승은 선형성에 대해 분석되었다: 대조군 및 TA(R 제곱: 각각 0.6695 및 0.9679). 속도의 기울기는 대조군의 경우 각각 0.3239 ± 0.0446oC/s, TA의 경우 0.8178 ± 0.0342oC/s였다. 90초 후, 대조군과 TA 모두에 대한 온도 증가는 각각 약 70oC 및 110oC로 느려졌다. 또한, 대조군의 온도 변화는 도 13에 나타난 바와 같이 측정 기간 전체에 걸쳐 TA보다 상당히 큰 것으로 나타나며, 이는 TA(A) 및 대조군(B)을 사용한 무선주파수 절제의 온도 프로파일을 도시한다. 나타낸 바와 같이, TA(A)를 사용한 절제의 온도는 절제 기간 동안 대조군(B)보다 높다.
실시예 7
TA와 다양한 NaCl 용액의 절제 구역의 온도 비교
TA를 사용하면 RF 절제 동안 프로브에서 거리를 두고 측정된 절제 구역 온도 변화를 가속화할 수 있다. 예를 들어, 소 간에서 프로브(110)로부터 1센티미터 거리에서 RF 절제의 결과가 도 14에 나타내져 있다. OsteoCoolTM RF 절제 시스템(Medtronic Memphis TN)을 다음 설정으로 모든 절제 절차에 사용하였다: 절제 시간 10분; 설정 온도 95oC; 전력 제한 20W; 임피던스 차단 50Ω. RF 어플리케이터(18G, 2cm ActiveTip)를 TA 샘플(1mL)이 주입된 동일한 부위에 배치하였다. TA 샘플은 1) HeatSYNC 젤, 2) 캐리어 바이오폴리머, 3) 50, 100, 150mg/mL의 NaCl 수용액이다. 온도 변화는 RF 어플리케이터에서 1.0cm 떨어진 곳에서 어플리케이터 선단과 동일한 깊이에서 측정하였다. 실험은 모든 샘플에 대해 4번 반복하였으며 얻은 데이터는 생물 통계 소프트웨어(GraphPad PRISM® Version 8)를 사용하여 상대적으로 플롯하고 분석하였다. 그 결과, 총 20회의 RF 절제를 수행하였다: 5개의 샘플(각각 n=4). TA(I)를 사용한 절제는 바이오캐리어 샘플(II)을 포함하는 다른 모든 샘플(III, IV, V)보다 유의하게 더 높은 온도 증가율을 보여주었다.
일부 실시양태에서, TA는 소작제로서 사용될 수 있다. RF 에너지가 TA를 특정 온도, 예를 들어 >80℃로 가열하면, TA는 응고되어 절제된 조직과 통합될 수 있다. 예를 들어, TA는 상기 조직 또는 기관의 가열을 증가시키기 위해 및/또는 출혈을 방지하고자 부위를 소작하기 위해 조직 또는 기관에 적용될 수 있다. TA는 TA 가열이 절제된 조직과 합쳐져 부위를 밀봉하도록 하나 이상의 표면에 겔로서 적용될 수 있다.
도 15는 예시적인 실시양태에 따른 조직 절제의 예시적인 방법(200)을 도시한다. 언급된 바와 같이, 이 공정은 일반적으로 절제를 수행하는 데 사용되는 더 긴 공정에서 단순화되었다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 공정은 당업자가 사용할 가능성이 있는 추가 단계를 가질 수 있다. 또한, 일부 단계는 표시된 순서와 다른 순서로, 혹은 동시에 수행될 수 있다. 따라서 당업자는 공정을 적절하게 수정할 수 있다. 더욱이, 위와 아래에 언급된 바와 같이, 언급된 물질 및 구조는 사용될 수 있는 매우 다양한 상이한 물질 및 구조 중 하나일 뿐이다. 당업자는 적용 및 기타 제약 조건에 따라 적절한 물질 및 구조를 선택할 수 있다. 따라서, 특정 물질 및 구조에 대한 논의가 모든 실시양태를 제한하려는 것은 아니다.
공정(200)는 표적 부위에 도달하기 위해 환자의 신체에 하나 이상의 전극(110)을 도입함으로써 단계(202)에서 시작할 수 있다. 표적 부위는 조직, 기관, 종양 등을 포함할 수 있다. 삽입 후, 전극(110)은 표적 부위 내에, 표적 부위에 근접하게 및/또는 표적 부위를 통해 확장될 수 있다. 다음으로, 열 촉진제(140)는 전극으로부터 거리를 두고 환자의 신체 내에 위치될 수 있다(단계 204). 열 촉진제(140)는 표적 부위에 대한 절제 구역을 정의 및/또는 확장하도록 위치될 수 있다. TA(140), 전극(110), 및 표적 부위(130) 사이의 상대 거리는 위에서 상세히 논의된 바와 같이 원하는 절제 구역, 환자 해부학, 표적 부위의 크기 등에 기초하여 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 전극 또는 제2 열 촉진제는 절제 구역을 최대화하기 위해 위에서 논의된 바와 같이 표적 부위에 추가될 수 있다.
열 촉진제(140)를 배치한 후, 전극(110)은 TA를 여기시키도록 활성화될 수 있다(단계 206). 일부 실시양태에서, 전극(110)은 TA의 입자를 특정 온도로 여기시키기 위해 하나 이상의 에너지 방출 장치(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 당업자는 에너지 방출 장치가 여기를 수행하기 위해 마이크로파, 무선 주파수 및 전기천공 중 하나 이상을 이용할 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, TA를 가열하는 것은 절제된 조직과 통합되도록 응고함으로써 TA가 표적 부위를 소작하게 할 수 있다. TA의 가열은 표적 부위가 충분히 제거될 때까지 계속될 수 있다. 절제가 수행된 후, 전극은 스위치 오프되고 환자로부터 회수될 수 있다(단계 208).
따라서, 상기 기재된 본 발명, 이의 추가 변이, 변형 및 예시는 당업자에 의해 이해될 것이며, 상기 모든 변이 및 변형은 본원에 기재되고 특허청구범위에 청구된 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 여겨진다.
Claims (20)
- 환자의 표적 부위에 제1 어플리케이터를 도입하는 단계;
표적 부위에 대한 명목상 절제 구역을 정의하기 위해 카오트로프(chaotrope)를 포함하는 제1 열 촉진제를 위치시키는 단계;
제1 열 촉진제를 특정 온도까지 가열하여 표적 부위를 절제하기 위해 제1 열 촉진제의 입자를 여기시키도록 제1 어플리케이터를 활성화하는 단계; 및
표적 부위를 소작하기 위해 제1 열 촉진제를 표적 부위의 조직 표면에 적용하고, 열 촉진제가 응고되어 절제된 조직과 일체가 되는 단계;
를 포함하는, 조직 절제 방법. - 제1항에 있어서,
제1 어플리케이터가 마이크로파 에너지, 무선주파수 에너지 및 전기천공 에너지 펄스 중 하나 이상을 방출하는, 방법. - 제1항에 있어서,
제2 어플리케이터 또는 제2 열 촉진제를 표적 부위에 도입하는 단계를 더 포함하고, 제2 어플리케이터 및 제2 열 촉진제는 제1 어플리케이터 및 제1 열 촉진제와 실질적으로 마름모 형태로 위치한, 방법. - 제1항에 있어서,
표적 부위가 환자의 종양 및 조직 표적 중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
제1 열 촉진제가 무선주파수를 열 에너지로 변환하도록 구성된 쌍극자 모멘트가 높은 물질을 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서,
제1 열 촉진제가 원거리장(far field) 영역, 주변 감소(drop-off) 영역 또는 조직 변이 영역에 전기 에너지를 적용함으로써 가열을 향상시켜, 상기 영역들에 대한 절제 효과를 확장하도록 위치한, 방법. - 제5항에 있어서,
절제 부위로부터 멀어지는 열 전도를 조절하기 위해 제1 열 촉진제를 절제 부위와 히트 싱크(heat sink) 사이에 위치시키는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제5항에 있어서,
쌍극자 모멘트의 값이 약 7디바이 내지 약 1,000디바이인, 방법. - 제1항에 있어서,
제1 열 촉진제가 배치 후에 표적 부위 내에서 실질적으로 고정된 채로 유지되는, 방법. - 제1항에 있어서,
제1 어플리케이터 및 제1 열 촉진제 중 하나 이상을 영상 유도 하에서 표적 부위에 통과시키는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
제1 열 촉진제가 건강한 조직이 과열되는 것을 방지하기 위해 제1 어플리케이터와 건강한 조직 사이에 위치한, 방법. - 제1항에 있어서,
특정 온도가 섭씨 약 60도 내지 섭씨 약 170도인, 방법. - 제13항에 있어서,
열 촉진제가 제1 어플리케이터로부터 전달되는, 방법. - 제1항에 있어서,
위치시키는 단계가 제1 열 촉진제를 표적 부위의 외부 경계에 위치시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
제1 어플리케이터 또는 제2 어플리케이터가 하나 이상의 에너지 방출 소자를 갖는 전극을 포함하는, 방법. - 표적 부위 내에 위치된 후 체온 이상에서 젤라틴화되거나 응고되어 상대적으로 고정화되도록 구성된 중합체;
중합체 내의 전하 분포를 조정하도록 구성된 카오트로프; 및
환자의 신체 내에서 열 촉진제의 영상 유도 검증을 허용하도록 구성된 영상촬영 성분
을 갖는 열 촉진제를 포함하며,
열 촉진제가 절제 에너지에 노출될 때, 열 촉진제 없이 동일한 양의 절제 에너지에 노출될 때의 생체 조직의 전기 전도도 및 손실 계수 값보다 최대 5배 또는 그 이상인 전기 전도도 및 손실 계수의 값을 가지는,
절제에 사용하기 위한 조성물. - 제16항에 있어서,
점도가 약 50센티푸아즈 내지 약 25,000센티푸아즈인, 열 촉진제. - 제16항에 있어서,
카오트로프가 염화칼슘, 염화세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화나트륨, 시트르산나트륨, L-글리신, L-알라닌, L-발린, L-프롤린, L-세린, L-히스티딘, L-아르기닌-HCl, L-히스티딘-HCl, L-리신-HCl, L-글루탐산나트륨, 요소(urea), 아세트산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 열 촉진제. - 제18항에 있어서,
염화세슘이 고유 쌍극자 모멘트에 의해 연료가 공급되는 교류 전기장에 동기적으로 텀블링하여 열을 생성하는, 열 촉진제. - 제16항에 있어서,
중합체가 알부민, DNA, RNA, 당단백질 또는 당중합체, 예컨대 IgA, IgG, 또는 다른 면역글로불린 중 하나 이상을 포함하는, 열 촉진제.
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