ES2958817T3 - Compuesto de fosfato cíclico nucleosídico de profármaco de citarabina basado en la administración específica al hígado y uso - Google Patents

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Abstract

Se divulga un compuesto de fosfato cíclico de nucleósido profármaco anticancerígeno basado en tecnología de administración hepática específica (LSD) y el uso del mismo, en particular, proporcionado un compuesto de fórmula (I) y un isómero, una sal, un hidrato, un solvato farmacéuticamente aceptable. y una composición farmacéutica correspondiente del mismo, y el uso del compuesto solo o en combinación con otros fármacos anticancerígenos contra el cáncer, especialmente en el tratamiento del carcinoma hepático (CHC). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de fosfato cíclico nucleosídico de profármaco de citarabina basado en la administración específica al hígado y uso
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a la preparación y el uso de un compuesto de fosfato cíclico nucleosídico de profármaco antineoplásico basado en la administración específica al hígado ("liver specific delivery", LSD), o un isómero óptico, un hidrato, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable y una composición farmacéutica del mismo.
Antecedentes de la técnica
El cáncer de hígado es un tumor maligno primario que se produce en el hígado y que aparece habitualmente en pacientes que sufren cirrosis hepática o fibrosis hepática. Según lo informado por la o Ms , hay más de 700000 casos de muerte por cáncer de hígado cada año en todo el mundo, y el cáncer de hígado ocupa el segundo puesto entre los cánceres mortales. La hepatitis viral es una causa importante de cáncer de hígado, y Asia y África son las regiones con la mayor incidencia de cáncer de hígado debido a la prevalencia de la hepatitis viral de tipo b y c. En la actualidad, el tratamiento del cáncer de hígado es un tratamiento integral multidisciplinario e incluye principalmente operaciones, tratamiento de extirpación local, tratamiento intervencionista, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, etc.
En la actualidad, los fármacos quimioterapéuticos nucleosídicos para el tratamiento del cáncer de hígado son limitados, solo se usa el fluorouracilo para el tratamiento de segunda línea y la citarabina no es adecuada para tumores sólidos, tales como el cáncer de hígado. La citarabina debe convertirse en una forma de monofosfato a través de la acción de la desoxicitidina cinasa en las células y, a continuación, se fosforila aún más para producir una forma trifosfato de modo que pueda inhibirse la replicación del ADN de las células tumorales y, debido a la falta de desoxicitidina cinasa en los tumores sólidos, los ingredientes activos en los tumores sólidos son pocos y el efecto del tratamiento es deficiente.
Al utilizar la tecnología de la administración específica al hígado, la presente divulgación evita la etapa de fosforilación de la desoxicitidina cinasa y mejora con éxito la concentración de ingredientes activos en el hígado.
El profármaco de citarabina modificado con fosfato cíclico es metabolizado por la enzima CYP3A en el hígado y no necesita a la desoxicitidina cinasa para generar el compuesto de monofosfato. Específicamente, la estructura precursora del fosfato cíclico (4-aril-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinano) tiene un muy buen rendimiento de administración específica al hígado y el mecanismo es muy evidente, es decir, la posición de sustitución de 4-arilo es catalizada específicamente por CYP3A de la familia de isoenzimas del citocromo P450 en los hepatocitos para generar hidroxilo, y luego se lleva a cabo la apertura del anillo para generar un intermedio de fosfato con carga negativa, que es una sustancia que no atraviesa fácilmente la membrana celular y, por lo tanto, se encuentra en la célula y, por medio de catálisis con fosfodiesterasa, se genera un compuesto de nucleótido monofosfato a través de la hidrólisis y la reacción de eliminación de p. El compuesto de nucleótido trifosfato con actividad biológica se genera continuamente bajo la acción de la nucleótido cinasa y, mientras tanto, el subproducto metabólico de aril vinil cetona se puede eliminar a través de una reacción de adición en 1,4 con glutatión, que es abundante en hepatocitos y puede resistir a la oxidación y a los radicales libres, y no se ha notificado que este producto de adición tenga efectos secundarios.
La citarabina tiene efectos secundarios y tóxicos relativamente importantes, y la tecnología de administración específica al hígado se utiliza para mejorar la concentración en el hígado, lo cual es beneficioso para reducir los efectos tóxicos y secundarios.
En la actualidad, no existe un fármaco antitumoral hepático con alta actividad, una propiedad fuerte de administración hepática y pocos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad urgente en la técnica de desarrollar un fármaco antitumoral muy activo que tenga una mayor especificidad para el hígado y pocos efectos secundarios.
En J. Med. Chem., vol. 49, n.° 26, páginas 771-7720, Boyer, Serge H. divulga los profármacos de citarabina 10b-l con la siguiente estructura, que son activos contra el cáncer hepático.
En J. AM. CHEM. SOC., vol. 126, n.° 16, 2 de abril de 2004, páginas 5154-63, Erion, Mark D. divulga el compuesto 33B que tiene la siguiente estructura, como una forma de profármaco de la citarabina para su uso en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC).
El documento WO2004/041834A2 divulga diésteres de fosfato cíclico de 1-aril-1,3-propanodioles, que tienen la estereoquímica trans, para su uso en el tratamiento del cáncer de hígado.
El documento CN102164939A describe nucleósidos antivirales con un grupo profármaco de 2-oxido-1,3,2-dioxafosforinano, que se caracteriza, entre otras cuestiones, por el resto pentosa que porta un sustituyente azido. El documento WO2007/022073A2 divulga el 5'-monofosfato nucleosídico de 2'-C-metilo y derivados de 5'-monofosfato de 4'-C-metilo, para el tratamiento de infecciones virales de hepatitis C y cáncer hepático.
En Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol.55, n.° 8, páginas 3854-50, Carroll, Steven S. divulga la 2'-C-metilcitidina que tiene la siguiente estructura, como fármacos antivirales contra el VHC.
Sumario
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo de la reivindicación 1. La reivindicación 1 se refiere un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Independientemente del uso de la palabra "ejemplo" en lo sucesivo en el presente documento, la invención reivindicada sólo se refiere a estos dos compuestos, isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, así como a las composiciones farmacéuticas de los mismos, y el compuesto o composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de hígado, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 a 5.
La presente divulgación sintetiza fosfato cíclico de citarabina antineoplásico, y luego modifica adicionalmente un sustituyente de anillo aromático del mismo para obtener una clase de profármacos con un mejor efecto de administración hepática, de modo que la presente divulgación tiene las ventajas de un mayor efecto curativo y menos efectos secundarios y tóxicos.
También se divulga un compuesto representado por la fórmula I, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo:
en donde
cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, alcoxi C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, alquilamino C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, -COOH, (alquil C<2>-C<6>)carboxilo sustituido o no sustituido, un grupo éster C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, alcanoílo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido y alquilamido C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, en donde "sustituido" significa que porta uno o más sustituyentes seleccionadas del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, nitro, hidroxi, amino y ciano;
R<2>y R<3>son cada uno independientemente halógeno (F o Cl);
R<4>y R<5>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1>-C<10>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>sustituido o no sustituido, alcanoílo C<2>-C<12>sustituido o no sustituido y un grupo éster C<2>-C<11>sustituido o no sustituido (es decir, -CO-O-(alquilo C<1>-C<10>)), en donde "sustituido" significa que porta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, nitro, hidroxi, -NRaRb y ciano, y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<3>; y
m es 0, 1, 2 o 3.
En un ejemplo, R<4>y R<5>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, un grupo éster C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, y alcanoílo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, y en donde "sustituido" significa que porta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, nitro, hidroxilo, amino y ciano.
Además, en la fórmula I y la fórmula II, excepto la quiralidad existente, diversos otros centros quirales son de tipo R o de tipo S;
En un ejemplo, R<2>es Cl y R<3>es F; o R<2>es Cl y R<3>es Cl; o R<2>es F y R<3>es Cl. En un ejemplo, el isómero óptico incluye tautómeros, isómeros cis/trans, confórmeros, mesocompuestos e isómeros ópticos en relación enantiomérica o diastereomérica.
También se describe en el presente documento un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
En una realización, las sales del compuesto son sales farmacéuticamente aceptables formadas por el compuesto y un ácido inorgánico o un ácido orgánico, o las sales del compuesto son sales farmacéuticamente aceptables formadas por la reacción entre el compuesto y una base. El compuesto o sus sales son sustancias amorfas o cristales.
Un segundo aspecto de la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se describe en el primer aspecto de la presente divulgación, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, y un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la presente divulgación proporciona el uso del compuesto como se describe en el primer aspecto de la presente divulgación, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de hígado.
Un cuarto aspecto de la presente descripción proporciona el uso de la composición farmacéutica para tratar el cáncer de hígado.
También se proporciona en el presente documento un método para preparar el compuesto representado por la fórmula I como se describe en el primer aspecto de la presente divulgación, en donde el método incluye las siguientes etapas:
(i-a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un ácido, un cloruro de acilo y un haloalquilo en un disolvente inerte para formar un compuesto de fórmula I.
En las fórmulas, cada grupo es como se ha definido anteriormente.
En un ejemplo, en la etapa (i-a), el reactivo se selecciona del grupo que consiste en: diciclohexilcarbodiimida (DCC), trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o una combinación de las mismas, y es preferentemente DCC y trietilamina. En un ejemplo, en la etapa (i-a), el disolvente inerte se selecciona del grupo que consiste en: N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos, y es preferentemente un disolvente de N,N-dimetilformamida y diclorometano.
En un ejemplo, una temperatura de reacción en la etapa (i-a) es de 0 a 100 °C (preferentemente de aproximadamente 25 ± 5 °C).
En un ejemplo, el tiempo de reacción de la reacción de desprotección en la etapa (i-a) es de 0,5 a 24 horas, y preferentemente de 0,5 a 8 horas.
(i-b) Eliminar el TBS de un compuesto de fórmula Ila en un disolvente inerte para formar el compuesto de fórmula II; En un ejemplo, en la etapa (i-b), un reactivo de eliminación de TBS se selecciona del grupo que consiste en: TBAF, ácido acético glacial, ácido clorhídrico diluido o una combinación de los mismos, y es preferentemente una solución de alcohol clorhídrico y TBAF.
En un ejemplo, en la etapa (i-b), el disolvente inerte se selecciona del grupo que consiste en: N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos, y es preferentemente un disolvente de tetrahidrofurano.
En un ejemplo, una temperatura de reacción en la etapa (i-b) es de -50 a 30 °C (preferentemente de aproximadamente 25 ± 5 °C).
En una realización, el tiempo de reacción de la reacción de desprotección en la etapa (i-b) es de 0,5 a 6 horas, preferentemente de 0,5 a 3 horas y más preferentemente de 0,5 a 2 horas.
En un ejemplo, el compuesto de fórmula Ila se prepara mediante el siguiente método:
(i-c) Someter un compuesto de fórmula Ic a una reacción de sustitución con PA4101-4 en un disolvente inerte para obtener el compuesto de fórmula Ila;
En otro ejemplo, en la etapa (i-c), la reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de Grignard; y, preferentemente, el reactivo de Grignard se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de ferc-butilmagnesio (t-BuMgCl).
En un ejemplo, la reacción de sustitución en la etapa (i-c) se lleva a cabo de -50 a 30 °C (preferentemente de aproximadamente 25 ± 5 °C).
En un ejemplo, el tiempo de reacción de la reacción de sustitución en la etapa (i-c) es de 1 a 72 horas, preferentemente de 3 a 48 horas y más preferentemente de 6 a 24 horas.
En un ejemplo, el disolvente inerte en la etapa (i-c) se selecciona del grupo que consiste en: N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o una combinación de los mismos, y es preferentemente un disolvente de tetrahidrofurano.
Debe entenderse que, dentro del alcance de la presente divulgación, diferentes características técnicas de la presente divulgación descritas anteriormente y diferentes características técnicas descritas específicamente a continuación (por ejemplo, en los ejemplos) pueden combinarse entre sí para formar soluciones técnicas nuevas o preferidas, que no se repiten en el presente documento una a una debido a limitaciones de espacio.
Notas:
ARA-C: citarabina, 4-amino-1-BD-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidona (CAS: 147-94-4)
ARA-CMP: 4-amino-1-BD-5'-arabinofuranosil monofosfato-2(1H)-pirimidinona
Descripción detallada de las realizaciones
A través de una investigación a largo plazo y en profundidad, examinando e investigando un gran número de compuestos, los inventores descubrieron por primera vez que el compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
que tiene una estructura específica (en donde el sitio 2 y el sitio 5 del resto de anillo de benceno son halógenos específicos), sorprendentemente tiene una actividad bastante excelente contra el cáncer de hígado, una propiedad de administración hepática significativamente mejorada y unos efectos tóxicos y secundarios significativamente reducidos. Basándose en los hallazgos anteriores, los inventores completaron la presente divulgación.
Términos y expresiones
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C<1>-C<6>" se refiere a un alquilo de cadena de lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo o grupos similares.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alcanoílo C<2>-C<6>" se refiere a un sustituyente con forma de estructura de "alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono", por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo o grupos similares.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilamino C<1>-C<6>" se refiere a un sustituyente con forma de estructura de "alquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono", por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, propilamino, dietilamino o grupos similares.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br e I.
En la presente divulgación, las expresiones "que contiene", "que incluye" o "que comprende" significan que se pueden usar diferentes ingredientes juntos en una mezcla o composición de la presente divulgación. Por tanto, las expresiones "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" se incluyen en la expresión "que comprende".
En la presente divulgación, la expresión ingrediente "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es adecuada para seres humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica), es decir, en una razonable relación beneficio/riesgo.
En la presente divulgación, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para el tratamiento, la mejora o la prevención de una enfermedad o afección diana, o una cantidad que muestra un efecto terapéutico o profiláctico detectable. Una cantidad eficaz precisa para un determinado sujeto depende del tamaño corporal y el estado de salud del sujeto, la naturaleza y el grado del trastorno, y el agente terapéutico y/o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar una cantidad eficaz exacta por adelantado. Sin embargo, para una condición determinada, se puede utilizar la experimentación habitual para determinar la cantidad eficaz, que puede ser determinada por los médicos.
En el presente documento, salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un grupo están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, nitro, hidroxilo, amino y ciano.
Salvo que se indique lo contrario, todos los compuestos que aparecen en la presente divulgación pretenden incluir todos los posibles isómeros ópticos, tales como compuestos quirales individuales o una mezcla (es decir, racemato) de diversos compuestos quirales diferentes. En todos los compuestos de la presente divulgación, cada átomo de carbono quiral puede estar opcionalmente en la configuración R o en la configuración S, o ser una mezcla de la configuración R y la configuración S.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto de la presente divulgación" se refiere a los compuestos representados por la fórmula I y la fórmula II. La expresión también incluye diferentes formas cristalinas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I y fórmula II.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada por el compuesto de la presente divulgación y un ácido o una base adecuados para actuar como producto farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas. Una clase de sales preferidas son las sales formadas por el compuesto de la presente descripción y un ácido. Los ácidos adecuados para formar sales incluyen, entre otros: ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido fenilmetanosulfónico y ácido bencenosulfónico; y aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
Algunos compuestos en la presente divulgación pueden cristalizarse o recristalizarse usando agua o diferentes disolventes orgánicos, en cuyo caso se pueden formar diferentes solvatos. Los solvatos en la presente divulgación incluyen solvatos estequiométricos, tales como hidratos, así como compuestos formados cuando se preparan por el método de secado por sublimación a baja presión y que contienen una cantidad variable de agua.
Debe entenderse que puede haber una diversidad de isómeros termodinámicamente estables después de preparar el compuesto de la presente descripción, tales como tautómeros, confórmeros, mesocompuestos e isómeros ópticos en relación enantiomérica o diastereoisómera, y las variaciones anteriores serán evidentes para los expertos en la materia después de leer la presente divulgación.
Compuesto y preparación del mismo
Con el fin de proporcionar un profármaco de administración hepática de alta eficacia y baja toxicidad capaz de permitir que los fármacos nucleotídicos antineoplásicos se liberen de forma intensiva en los hepatocitos a través de un mecanismo de administración hepática, los inventores prepararon un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Además, en el compuesto, excepto la quiralidad existente, diversos otros centros quirales son de tipo R o de tipo S; El compuesto puede ser un racemato o un isómero óptico, y ambos tienen cierta actividad terapéutica contra el cáncer de hígado.
Un método para preparar el compuesto de fórmula general I es el siguiente:
A una solución de tetrahidrofurano se le añade un compuesto PA4101-4, luego se agrega gota a gota cloruro de tbutilmagnesio a 0 °C, seguido de reacción durante 30 minutos, luego se agrega un compuesto Ic de una sola vez, seguido de reacción durante la noche, inactivación y purificación por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un intermedio Ila. Se añade Ila a una solución de alcohol clorhídrico y se elimina un grupo protector TBS para obtener un compuesto de fórmula general II. El compuesto II reacciona con un ácido, un cloruro de acilo o un haloalquilo para obtener el compuesto de fórmula general I.
En lo anterior, cada reactivo se puede obtener en el mercado y también se puede preparar por métodos convencionales en la técnica utilizando materias primas disponibles en el mercado.
Composición farmacéutica y método de administración
Como los compuestos de la presente divulgación tienen una excelente actividad inhibidora sobre el cáncer de hígado, puede usarse el compuesto de la presente divulgación y diversas formas cristalinas del mismo, las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, los hidratos o los solvatos, y las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la presente divulgación que como ingrediente activo principal para el tratamiento, la prevención y el alivio de cánceres, en especial el cáncer de hígado y los síntomas relacionados con el mismo.
La composición farmacéutica de la presente divulgación contiene el compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales farmacológicamente aceptables y un excipiente o vehículo farmacológicamente aceptable dentro de un intervalo de cantidades seguras y eficaces. En lo anterior, una "cantidad segura y eficaz" significa que la cantidad del compuesto es suficiente para mejorar notablemente la afección sin causar efectos secundarios graves. En general, la composición farmacéutica contiene de 0,1 a 1000 mg del compuesto de la presente invención por dosis, más preferentemente de 0,5 a 500 mg del compuesto de la presente divulgación por dosis. Preferentemente, "una dosis" es una cápsula o un comprimido.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una o más cargas sólidas o líquidas o sustancias en forma de gel compatibles, que sean adecuados para el uso humano y que tengan la pureza suficiente y una toxicidad suficientemente baja. En el presente documento, "compatibilidad" significa que diferentes componentes en la composición se pueden entremezclar con el compuesto de la presente descripción y entre sí, sin reducir significativamente la eficacia del compuesto. Los ejemplos de restos vehículo farmacéuticamente aceptables incluyen celulosas y derivados de las mismas (tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa de sodio y acetato de celulosa), gelatina, talco, lubricantes sólidos (tales como ácido esteárico y estearato de magnesio), sulfato de calcio, aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete y aceite de oliva), polioles (tales como propilenglicol, glicerol, manitol y sorbitol), emulsionantes (tales como Tween®), agentes humectantes (tales como laurilsulfato de sodio), colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua sin pirógenos, etc.
El modo de administración del compuesto o de la composición farmacéutica de la presente divulgación no presenta limitaciones concretas, y los modos de administración representativos incluyen (entre otros) la administración oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) y tópica. Un modo de administración especialmente preferido es la administración oral.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte convencional (o vehículo), tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o se mezcla con los siguientes ingredientes: (a) una carga o un compatibilizador, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) un aglutinante, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) un humectante, por ejemplo, glicerol; (d) un disgregante, por ejemplo, agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) un disolvente lento, por ejemplo, parafina; (f) un acelerante de la absorción, por ejemplo, compuestos de amina cuaternaria; (g) un agente hidratante, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (h) un adsorbente, por ejemplo, caolín; y (i) un lubricante, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden contener un tampón.
Las formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar utilizando recubrimientos y materiales de cubierta, tales como recubrimientos entéricos y otros materiales que suelen conocerse en la técnica. Pueden contener un agente opacificante, y el compuesto activo o compuesto en dicha composición puede liberarse en una parte determinada dentro del tracto digestivo de manera retardada. Algunos ejemplos de componentes de inclusión que pueden emplearse son sustancias poliméricas y sustancias cerosas. Si fuera necesario, el compuesto activo también puede formar una forma de microcápsula con uno o más de los excipientes anteriores.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo, la forma farmacéutica líquida puede contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, un solubilizante y un emulsionante, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida y aceites, en especial, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, o una mezcla de estas sustancias.
Además de estos diluyentes inertes, la composición también puede contener agentes adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, correctores y fragancias.
Además de los compuestos activos, la suspensión puede contener un agente de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilensorbitol y éster de sorbitán, celulosa microcristalina, metóxido de aluminio y agar, o una mezcla de estas sustancias.
La composición usada para la inyección parenteral puede contener una solución acuosa o anhidra estéril fisiológicamente aceptable, líquido de dispersión, suspensión o emulsión, y polvo estéril para la redisolución en solución inyectable o líquido de dispersión estériles. Un vehículo, diluyente, disolvente o excipiente acuoso y no acuoso adecuado incluye agua, etanol, polioles y mezclas adecuadas de los mismos.
Las formas farmacéuticas del compuesto de la presente divulgación utilizadas para la administración tópica incluyen ungüentos, polvos, parches, agentes de pulverización e inhalantes. Los ingredientes activos se mezclan, en condiciones estériles, con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse según sea necesario.
El compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se emplea la composición farmacéutica, se aplica una cantidad segura y eficaz del compuesto de la presente divulgación a un mamífero (tal como un ser humano) que necesita tratamiento, en donde la dosis, cuando se administra, es una dosis de administración eficaz farmacéuticamente reconocida, y para una persona que tiene un peso corporal de 60 kg, la dosis diaria de administración es normalmente de 0,2 a 1000 mg, preferentemente de 0,5 a 500 mg. Por supuesto, factores como la vía de administración y el estado de salud del paciente también deben tenerse en cuenta para la dosis específica, lo cual está dentro de los conocimientos de los médicos expertos.
Las principales ventajas de la presente divulgación incluyen:
(1) Con una alta propiedad de administración hepática, el compuesto sólo puede ser catalizado específicamente por CYP3A de la familia de isoenzimas del citocromo P450 en los hepatocitos para generar moléculas activas, y las moléculas activas tienen altas cargas negativas y no son fáciles de expulsar del hígado, por tanto, la concentración en el hígado es mayor, de modo que se logra el efecto de administración hepática.
(2) La actividad es alta, y debido a la propiedad de administración hepática, existen más fármacos en el hígado, y la actividad antineoplásica también se puede mejorar en gran medida.
(3) Los efectos tóxicos y secundarios son bajos: para una dosis equivalente de profármaco, una cantidad bastante pequeña se metaboliza en moléculas activas fuera del hígado, por tanto, la toxicidad para los órganos principales, como los riñones y la médula ósea, se reduce considerablemente.
La presente divulgación se ilustra con más detalle a continuación en combinación con ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos se utilizan simplemente para ilustrar la presente divulgación, más que para limitar el alcance de la presente divulgación. El método experimental, del cual no se especifica condiciones concretas en los siguientes ejemplos, se realiza en general en condiciones convencionales o recomendadas por los fabricantes. Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes y las partes se calculan en peso.
Ejemplo 1 PA4101
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4101-2:
Disolver el compuesto PA4101-1 (citarbina, 9,5 g, 39 mmol) e imidazol (18 g, 264 mmol) en DMF (100 ml), añadir 4-dimetilaminopiridina ((DMAP, 3,8 g, 31 mmol), añadir cloruro de íerc-butildimetilsililo (TBSCI, 30 g, 198 mmol) lentamente en un baño de hielo, bajo protección con nitrógeno, llevar a cabo la reacción a 63 ° C mientras se agita durante la noche, y, después de completar la reacción, añadir lentamente la solución de reacción a agua (400 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 300 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación, y separación y purificación por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener PA4101-2 (20,6 g) con un rendimiento del 90 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto PA4101-3:
Disolver el compuesto PA4101-2 (20,6 g, 35,2 mmol) en solución de alcohol clorhídrico al 0,5 % (610 ml), después agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 4,5 horas (la reacción se completó según el seguimiento con TLC o LCMS), neutralizar la solución de reacción con una solución saturada de NaHCOs, eliminar el etanol por evaporación rotatoria, añadir agua (200 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml), secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación, y separación y purificación por columna cromatográfica de gel de sílice (el eluyente fue: EP:AE:CHsOH (v:v) = 150:150:4,5) para obtener un compuesto sólido blanco PA4101-3 (14,7 g) con un rendimiento del 89 %.
Etapa 3) Síntesis del compuesto PA4101-4:
Disolver el compuesto PA4101-3 (14,7 g, 31,2 mmol) en un disolvente de piridina (50 ml), añadir N,N-dimetilformamida metil acetal (4,83 g, 40,5 mmol), llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche y eliminar la piridina por evaporación por centrifugación para obtener un producto bruto, y separar y purificar del producto bruto por columna cromatográfica de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol (v:v) = 100:3) para obtener un compuesto sólido blanco PA4101-4 (13,0 g) con un rendimiento del 79 %.
Etapa 4) Síntesis del compuesto PA4101-6:
Disolver el compuesto PA4101-4 (6,7 g, 12,7 mmol) en tetrahidrofurano (130 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de terc-butilmagnesio 1 M (50,0 ml, 50 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4101-5 (6,4 g, 16,5 mmol), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante 12 h, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4101-6 (6,15 g) con un rendimiento del 67 %.
Etapa 5) Síntesis del compuesto PA4101:
Disolver el compuesto PA4101-6 (11,5 g, 16 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 12 % y llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la<t>L<c>mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (100 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4101 (4,5 g) con un rendimiento del 57 %.
Ejemplo de referencia 2 PA4102 (ejemplo comparativo)
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4102-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (2,79 g, 5,3 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de terc-butilmagnesio 1 M (26,0 ml, 26,0 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4102-1 (2,13 g, 6,3 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4102-2 (0,68 g) con un rendimiento del 19,2 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4102:
Disolver el compuesto PA4102-2 (0,68 g, 1 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (15 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4102 (300 mg) con un rendimiento del 71 %.
Ejemplo de referencia 3 PA4103
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4103-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (0,37 g, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (2,8 ml, 2,8 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4103-1 (0,38 g, 0,94 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4103-2 (0,17 g) con un rendimiento del 32 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4103:
Disolver el compuesto PA4103-2 (0,17 g, 0,28 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (4 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (15 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4103 (46 mg) con un rendimiento del 39 %.
Ejemplo de referencia 4 PA4104
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4104-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (0,37 g, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (2,8 ml, 2,8 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4104-1 (0,38 g, 0,94 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4104-2 (0,32 g) con un rendimiento del 65 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4104:
Disolver el compuesto PA4104-2 (0,32 g, 0,46 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (7 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (25 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4104 (43 mg) con un rendimiento del 20 %.
Ejemplo de referencia 5 PA4105
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4105-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (0,33 g, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (2,5 ml, 2,5 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4105-1 (0,38 g, 0,94 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4105-2 (0,1 g) con un rendimiento del 22 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4105:
Disolver el compuesto PA4105-2 (0,1 g, 0,14 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (3 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 40 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4105 (17 mg) con un rendimiento del 24,5 %.
Ejemplo de referencia 6 PA4106
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4106-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (0,33 g, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (2,5 ml, 2,5 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4106-1 (0,38 g, 0,94 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4106-2 (0,22 g) con un rendimiento del 48 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4106:
Disolver el compuesto PA4106-2 (0,22 g, 0,3 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (5 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (20 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4106 (45 mg) con un rendimiento del 30 %.
Ejemplo de referencia 7 PA4107
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4107-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (0,35 g, 0,66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (2,7 ml, 2,7 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4107-1 (0,38 g, 0,94 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 25 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4107-2 (0,29 g) con un rendimiento del 61,7 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4107:
Disolver el compuesto PA4107-2 (0,29 g, 0,39 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (5 ml), llevar a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (20 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4107 (90 mg) con un rendimiento del 47 %.
Ejemplo de referencia 8 PA4108
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4108-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (380 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (3 ml, 3 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4108-1 (0,32 g, 0,86 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (15 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4108-2 (140 mg) con un rendimiento del 27 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4108:
Disolver el compuesto PA4108-2 (140 mg, 0,19 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (3 ml) y llevar do a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4108 (35 mg) con un rendimiento del 36 %.
Ejemplo 9 PA4109
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4109-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (380 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (3 ml, 3 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4109-1 (350 mg, 0,86 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4109-2 (310 mg) con un rendimiento del 58,4 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4109:
Disolver el compuesto PA4109-2 (310 mg, 0,42 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (3 ml) y llevar do a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4109 (110 mg) con un rendimiento del 52 %.
Ejemplo de referencia 10 PA4110
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4110-2:
Disolver el compuesto PA4101-4 (330 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (3 ml, 3 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4110-1 (0,3 g, 0,8 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4110-2 (200 mg) con un rendimiento del 45 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4110:
Disolver el compuesto PA4110<-2>(200 mg, 0,28 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (3 ml) y llevar do a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4110 (70 mg) con un rendimiento del 52 %.
Ejemplo de referencia 11 PA4111
Vía de síntesis:
Sección experimental:
Etapa 1) Síntesis del compuesto PA4111-2
Disolver el compuesto PA4101-4 (200 mg, 0,38 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo protección con nitrógeno, enfriar la mezcla en baño de hielo a 0 °C, agregar lentamente una solución de cloruro de ferc-butilmagnesio 1 M (1,4 ml, 1,4 mmol) gota a gota, y después de completar la adición gota a gota, agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y enfriar la solución de reacción nuevamente hasta 0 °C, añadir PA4111-1 (211 mg, 0,57 mmol), agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, y, después de completar la reacción, inactivar la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, secar por centrifugación, y separar y purificar por columna cromatográfica de gel de sílice para obtener un compuesto sólido blanco PA4111-2 (100 mg) con un rendimiento del 34 %.
Etapa 2) Síntesis del compuesto diana PA4111:
Disolver el compuesto PA4111-2 (230 mg, 0,31 mmol) en una solución de alcohol clorhídrico al 3,6 % (15 ml) y llevar do a cabo la reacción mientras se agita a temperatura ambiente durante la noche, y después de que la TLC mostrara la finalización de la reacción, ajustar el valor del pH de 8 a 9 con amoníaco acuoso, después eliminar el etanol por evaporación por centrifugación, añadir agua (50 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), lavar la fase orgánica con salmuera saturada, secar sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de una filtración, secado por centrifugación y purificación por cromatografía en columna Combiflash para obtener un sólido blanco PA4111 (30 mg) con un rendimiento del 48 %.
T l 1 m r r n l m l n ri r l m l r f r n i .
(continuación)
Tabla 2 El magnetismo nuclear de los compuestos preparados en cada uno de los ejemplos y de los ejemplos de r f r n i m r n l i i n l
Ejemplo 12 Evaluación del metabolismo del CYP3A4 humano recombinante in vitro
Método de ensayo:
1) Fuente del reactivo
La enzima CYP3A4 humana recombinante se adquirió en la empresa BD, número de lote 3100772.
Los compuestos de ensayo PA4101, PA4102, PA4103, PA4104, PA4105, PA4106, PA4107, PA4108, PA4109, PA4110 y PA4111 fueron sintetizados por Zhejiang Palo Alto Pharmaceuticals, Inc., y disueltos en metanol (de Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) para preparar una solución de conservación de una concentración de 100 μM.
2) Proceso de reacción
La reacción enzimática se llevó a cabo en una solución tampón de KH<2>PO<4>100 mM (pH 7,4), la concentración de los compuestos de ensayo fue de 100 nM, la concentración de microsomas hepáticos humanos fue de 0,1 nmol/ml y la concentración de NADPH fue de 2 mM. La reacción se inició con la adición de NADPH, y después de la reacción durante 1, 5, 10, 20, 30 min en un baño maría con agitación a temperatura constante, se tomaron muestras y se añadió inmediatamente 1,5 veces el volumen de metanol para terminar la reacción.
3) Procesamiento de las muestras y método de análisis
I Pretratamiento de las muestras:
La centrifugación se llevó a cabo durante 20 minutos a una velocidad máxima de 13600 rpm utilizando una centrífuga de sobremesa Eppendorf. Se tomó el sobrenadante, y después de secarlo con un soplador de nitrógeno, el sobrenadante se redisolvió en una fase móvil A (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % v/v).
II Gradiente de la fase líquida:
Columna analítica: Waters, Columna Acquity UPLC HSS T3
Caudal: 0,5 ml/min
Temperatura de la columna: 45 °C
III Condiciones de espectrometría de masas
La fuente de iones fue una fuente de ionización por electropulverización (Turbo lonspray); modo de ion positivo; el voltaje capilar fue de 3,0 kV; la temperatura fue de 500 °C; el flujo de aire de desolventización fue de 1000 l/h; y el tiempo de barrido, la tensión del cono, la energía de colisión y la respuesta iónica para el análisis cuantitativo se muestran en la siguiente tabla (tabla 3):
T l n i i n r m rí m l n li r iv s
continuación
Tabla 4 Tasa de eliminación de la enzima CYP3A4 humana recombinantein vitro
Los resultados demuestran que todos los compuestos fueron eliminados por la enzima CYP3A4 humana recombinantein vitro,y diferentes compuestos tenían diferencias significativas en la tasa de eliminación. De manera inesperada, las tasas de eliminación de PA4109, PA4108 y PA4101 fueron mucho más altas que la de PA4102 (en la actualidad, en fase clínica tres). En lo anterior, las tasas de conversión de PA4109, PA4108 y PA4101 fueron aproximadamente 20,6 veces, 7,24 veces y 10,7 veces la de PA4102, respectivamente (tabla 4). Cuanto mayor era la tasa de eliminación, más metabolitos de ácido monofosfórico activos se generaron y se pudo generar la actividad farmacológica más fuerte.
En resumen, puesto que los compuestos de la presente divulgación tienen mayor actividad, la dosis requerida en el tratamiento es menor, y tienen así mayor seguridad y menor toxicidad y efectos secundarios.
Todos los documentos mencionados en la presente divulgación se citan en la presente divulgación como si cada documento se citara individualmente como referencia. Además, debe entenderse que los expertos en la materia podrían realizar diversos cambios o modificaciones de la presente divulgación después de leer los anteriores principios de la presente divulgación.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo,caracterizado porqueel compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo,caracterizado porqueuna sal del compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable formada a partir del compuesto con un ácido inorgánico o un ácido orgánico, o formada a partir del compuesto con una base, en donde el compuesto o la sal del mismo es amorfo o cristalino.
  3. 3. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable, un diluyente o un vehículo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer de hígado.
  5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de un cáncer de hígado.
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