JP2008508319A - 新規ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I):
Description
本発明は、例えば、ウイルス感染症および癌を含む、活性医薬成分としてヌクレオシドを含む医薬組成物に反応性の疾患および障害を治療するための、新規ヌクレオシド誘導体、それらの調製およびそれらの使用を目的とする。
式I
(式中:
X'、Y、R19、R18、R17、R16、R15、B、Z'、およびZ''は下記の定義のとおりである)。
式II
(式中、X'、Y、R19、R18、R17、R16、R15、B、V、Z、W、およびW'は下記の定義のとおりである)。
本発明に従い、本明細書において用いられる、下記の用語は、明確にそうではないと記載されていないかぎり、下記の意味で定義される。
文献に詳細に記載されているアシルオキシアルキルエステル(Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983))。
式A
(式中、R、R'、およびR''は独立にH、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式である)(例えば、国際公開公報第90/08155号および第90/10636号参照)。
式B
(式中、Rは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルである)。
式C
(式中、Yは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである)。
式D
(式中、XおよびYは独立に-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、パーハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり;かつR'およびR''は独立に-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環式アルキルである)。
式E
(式中、Zはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである)。
(式中、Rは-H、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;かつYは-H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである)。
式F
(式中、Rはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;Xは水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり;かつYはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである)。
K L
M N
[R]−[S]×100=%R−%S
[R]+[S]
(式中、[R]はR異性体の量であり、[S]はS異性体の量である。この式ではRが主となる異性体である場合の%eeが得られる。
[肝組織中の薬物または薬物代謝物]
[血中または別の組織中の薬物または薬物代謝物]
この比は特定の時間に組織レベルを測定することにより求めることができ、または3点以上の時点で測定した値に基づくAUCを表していてもよい。
本発明は、式Iの化合物、ならびにその異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、共結晶、および薬学的に許容される塩に関する:
式I
(式中:
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり;
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか;
あるいはR19は存在しないか;またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり;
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく;
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく;
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり;
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4シクロアルキレン、C2-4アルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり;ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22、-CH2-、または-CH2-NH2であり;かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはL-バリンエステルなどのL-アミノ酸のエステルR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか;あるいはZ''は
(式中:
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり;かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C三CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz 2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz 2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである)であるか;または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり、ここでR11はそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキルであり;YおよびY'はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され;かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され;かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し;
ここでqは整数2または3であり;
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され;
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し;かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される)。
(式中:
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され;
LはOまたはSから選択され;
MはO、S、およびSeからなる群より選択され;
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-CO、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり;
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され;
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され;かつ
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され;ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており;かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである)。
、
、
、
、
、および
;
(式中、R25はHおよびNH2からなる群より独立に選択され;かつR26はNH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH、Cl、Br、SH、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、およびシクロペンチルアミノからなる群より選択される)。
(式中:
R4およびR5はそれぞれ独立にH、アシル、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり;
W1、W2、W3およびW4はそれぞれ独立にN、CH、CF、Cl、CBr、CCl、CCN、CCH3、CCF3、CCH2CH3、CC(O)NH2、CC(O)N(R4)2、CC(O)OH、CC(O)OR4またはCT3であり;ここでT3は下記の定義のとおりであり;
W5はO、S、NHまたはNR4であり;
T2はH、置換されていてもよいアルキル(例えば、CH3、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、またはCH2OHなど)、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、COOH、COOR4、COO-アルキル、COO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CONH2、CONHR4、CON(R4)2、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、CN、N3、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR5であり、ここでY3は下記の定義のとおりであり、
T3は置換されていてもよいアルキル(例えば、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OHなどの低級アルキルを含む)、ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、C(Y3)3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3などのハロゲン化低級アルキルを含む)、置換されていてもよいアルケニル、ハロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロアルキニル、Br-ビニル、N3、CN、-C(O)OH、-C(O)OR4、-C(O)O(低級アルキル)、-C(O)NH2、-CONHR4、-C(O)NH(低級アルキル)、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(低級アルキル)2、OH、OR4、-O(アシル)、-O(低級アシル)、-O(アルキル)、-O(低級アルキル)、-O(アルケニル)、-O(アルキニル)、-O(アラルキル)、-O(シクロアルキル)、-S(アシル)、-S(低級アシル)、-S(アルキル)、-S(低級アルキル)、-S(アルケニル)、-S(アルキニル)、-S(アラルキル)、-S(シクロアルキル)、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、NH2、NHR4、NR4R5、-NH(低級アルキル)、-NH(アシル)、-N(低級アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-NH(アラルキル)、-O(シクロアルキル)、または-N(アシル)2であり、ここでY3は下記の定義のとおりであり;
Y1はH、Br、Cl、I、F、CN、OH、OR4、NH2、NHR4、NR4R5、SHまたはSR4であり、ここでR4およびR5は下記の定義のとおりであり;
Y2はO、S、NHまたはNR4であり、ここでR4は下記の定義のとおりであり;
Y3はH、Br、Cl、I、Fであり;
Y4はH、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2F、CH2Cl、CH2N2、CH2CN、CH2CF3、CF3、CF2CF3、CH2CO2R、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOR、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONR2、または(CH2)mCONHRであり;ここでRはH、アルキルまたはアシルであり、かつmは0、1または2であり;
ここで、塩基(B)では、W1、W2、およびW3がNの場合、W4はCHであることはできず;かつ
塩基(E)、(F)、(K)、(L)、(W)、および(X)では、W1がNの場合、W4はCHであることはできない)。
(式中:
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり;かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C三CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz 2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz 2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである)である。
;
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素である。
,
以下の条件が適用される:
a)V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく;かつ
b)Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか;またはWおよびW'はそれぞれメチルであり;ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし;かつ
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-4アルキルであり;R5はC1-4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され;かつR6はC1-4アシルであるか;または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか;またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし;
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され;ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか;または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし;
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか;または
ZおよびVは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
WおよびW'は-H、メチル、およびVからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルであり、ただしWがVであるとき、W'はHであることを条件とし;かつ
Zは-H、-OMe、-OEt、フェニル、C1-3アルキル、-N(R4)2、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6および-OCOR5からなる群より選択され、ここでR4はC1-C4アルキルであり、R5はC1-C4アルキル、単環式アリール、および単環式アラルキルからなる群より選択され、かつR6はC1-C4アシルであるか;または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環式基を形成するか;または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成する。
Zは-H、OMe、OEt、およびフェニルからなる群より選択され;かつ
WおよびW'は-Hおよびフェニルからなる群より独立に選択されるか、またはWおよびW'はそれぞれメチルである。
Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され;かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され;かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し;
ここでqは整数2または3であり;
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され;
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し;かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される。
(式中X'、Y、B、R15、R16、R17、R18、R19、Z'、Z''、V、Z、W、およびW'は式Iについての前述の定義のとおりである)。
式XVI
(式中:
BおよびX'は前述の式Iの定義のとおりであり;
Vは置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
Vおよびリボース糖部分の5'オキシメチレン基は互いにシスである)。
BおよびX'は前述の式Iの定義のとおりであり;
Vは置換されていてもよい単環式アリールおよび置換されていてもよい単環式ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
Vおよびリボース糖部分の5'オキシメチレン基は互いにシスである。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないことを条件とする化合物である。
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
VおよびZは追加の4個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でフェニルまたは置換フェニルに縮合している、6員環を形成する。
式XV
1)2-(L1)-3(L2)-フェニル
2)2-(L1)-4(L2)-フェニル
3)2-(L1)-5(L2)-フェニル
4)2-(L1)-6(L2)-フェニル
5)3-(L1)-4(L2)-フェニル
6)3-(L1)-5(L2)-フェニル
7)3-(L1)-6(L2)-フェニル
8)2-(L1)-6(L2)-3-クロロフェニル
9)4-(L1)-5(L2)-3-クロロフェニル
1)2-(L1)-3(L2)-4-ピリジル
2)2-(L1)-5(L2)-4-ピリジル
3)2-(L1)-6(L2)-4-ピリジル
4)3-(L1)-5(L2)-4-ピリジル
5)3-(L1)-6(L2)-4-ピリジル
6)2-(L1)-4(L2)-3-ピリジル
7)2-(L1)-5(L2)-3-ピリジル
8)2-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
9)4-(L1)-5(L2)-3-ピリジル
1)4-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
2)5-(L1)-6(L2)-3-ピリジル
3)3-(L1)-4(L2)-2-ピリジル
4)3-(L1)-5(L2)-2-ピリジル
5)3-(L1)-6(L2)-2-ピリジル
6)4-(L1)-5(L2)-2-ピリジル
7)4-(L1)-6(L2)-2-ピリジル
8)3-(L1)-4(L2)-2-チエニル
9)3-(L1)-4(L2)-2-フラニル
1)水素
2)クロロ
3)ブロモ
4)フルオロ
5)メチル
6)トリフルオロメチル
7)メトキシ
8)ジメチルアミノ
9)シアノ
1)水素
2)クロロ
3)ブロモ
4)フルオロ
5)メチル
6)トリフルオロメチル
7)メトキシ
8)ジメチルアミノ
9)シアノ
式I
a)下記の一つまたは複数を含む、ヌクレオシドの物理的特性の改善による吸収性の増強:親油性の増大、溶媒和の低減、溶解性の増大、および生物体液中の溶解性増大;
b)経口吸収または初回通過肝曝露を制限する化学的不安定性の低減。安定性の増大は、下記の一つまたは複数を含む化合物の物理的特性の変化によって得られる:
i)グリコシル結合付近の好ましい立体配座および/または電子の変化を通じてのグリコシル結合切断に対する感受性低下による、胃腸管内での化学的不安定性の低減;
ii)親油性増大の結果、水への曝露低減による胃腸管内での加水分解の低減;
c)経口吸収または初回通過肝曝露を制限する代謝的不安定性の低減。安定性の増大は、化合物の代謝を触媒する酵素への感受性を低下させる、化合物の物理的特性の変化によって得られる。
i)プリンまたはピリミジン塩基脱アミノ化を触媒することが知られている酵素による脱アミノ化低減。これらの酵素は特定のヌクレオシド、特にアデニンおよびシトシン関連類縁体を含むヌクレオシドの吸収を制限する。脱アミノ化を触媒することが知られている酵素には、シトシンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、およびアデニル酸デアミナーゼが含まれる。リボフラノシル含有ヌクレオシドおよびヌクレオチドの2'およびより多くは3'ヒドロキシルの一つまたは複数は(例えば、AMPデアミナーゼと)タンパク質残基と相互作用する(シチジンデアミナーゼ、Marquez 1984)、(アデノシンデアミナーゼ、Sharff, 1992)。環式炭酸エステルは、触媒効率を促進することが知られている2'および3'ヒドロキシルを両方とも除去する。
ii)ヌクレオシダーゼによるグリコシル結合切断の低減。これらの酵素はプリン、ピリミジン、および他の関連ヌクレオシドのC=N結合の切断を触媒することにより、吸収を制限する。例えば、3'の修飾に対して感受性のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(Parks et al., 1981)。環式炭酸エステルは、触媒効率を促進することが知られている2'および3'ヒドロキシルを両方とも除去する。
iii)2'もしくは3'ヒドロキシルのケトンへの酸化またはグルクロニド、硫酸エステル、リン酸エステル、もしくはアシル化類縁体といった生成物への誘導体化を触媒する酵素による、2'または3'ヒドロキシルのいずれか、または両方の修飾低減。
本発明の化合物は、0.01から1000mg/kgの合計1日用量で投与する。本発明のいくつかの局面において、範囲は約0.1mg/kgから約100mg/kgである。他の局面において、範囲は0.5から20mg/kgである。用量は都合のよい数の分割用量で投与してもよい。
下記の記載は、本発明の2',3'-環式炭酸エステルNMPプロドラッグの合成法を提供し、3つの項にまとめている:(1)2',3'-炭酸エステルの合成、(2)リン酸化前駆体の合成、および(3)NMPプロドラッグの合成。
式Iのヌクレオシド誘導体の2',3'-炭酸エステルの合成は、以下の2つの項にまとめることができる:(i)ヌクレオシド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成;および(ii)ヌクレオチド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成。
ヌクレオシド類縁体の2',3'-炭酸エステルの合成は、様々な公知の方法によって達成することができる(Greene T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1999))。下記は2つの一般的経路であって、経路Aは5'-ヒドロキシ保護ヌクレオシドの2',3'-ビシナルジオールのカルボニル化を介するアプローチであり、経路Bは無保護ヌクレオシド上で直接カルボニル化を行うアプローチである。
(Base:塩基、protective group:保護基)
2',3'-炭酸エステル含有ヌクレオチド類縁体は、2つの異なるプロトコルによって調製することができる。これらの化合物は、経路Aによって示すとおりヌクレオシドの2',3'-炭酸エステル誘導体から出発して、またはリン酸化ヌクレオシド類縁体からの経路Bから調製することができる。経路Aのとおり、ヌクレオシドの2',3'-炭酸エステル誘導体をP(III)またはP(V)中間体を用いてリン酸化し、ヌクレオシド一リン酸(NMP)プロドラッグを生成することができる(Mackman et al., Ann. Rep. Med. Chem. 39:305 (2004))。または、そのようなプロドラッグは、経路Bに示すとおり、前の項に記載の条件によって調製してもよい。
(mon, di or triphosphate:モノ、ジまたはトリホスフェート)
本発明の2',3'-チオノ炭酸エステル含有化合物(X'がSである化合物)は、前の一連の合成反応からカルボニル化反応をチオノ炭酸エステル生成で置き換えることにより、前述の方法で調製することができる。そのような変換には、いくつかの周知の方法を利用することができる。例えば、チオノ炭酸エステル生成は、ヌクレオシド誘導体のビシナルジオールを1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(Yu et al., Org. Lett. 4:1919 (2002))または1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン(Kim et al., J. Org. Chem. 51:2615 (1986))で処理することにより達成することができる。クロロチオノギ酸フェニル(Halila et al., Carbohydrate Res.337:69 (2002))、またはチオホスゲン(He et al., J. Org. Chem. 65:7627 (2000))の反応も、ビシナル1,2-ジオールを対応するチオノ炭酸エステルに変換することが知られている。そのような緩和な反応条件を用いて、プロドラッグ合成のいかなる所望の段階でも2',3'-チオノ炭酸エステル官能基を生成することができる。
リン酸化前駆体の合成は二段階で達成される:1. 1,3-ジオールの合成;および2. リン酸化前駆体の合成。
以下のタイプの1,3-ジオールを調製するために、様々な合成法が知られている:a)1-置換;b)2-置換;およびc)1,2-または1,3-環式型でそれらのラセミ体またはエナンチオ富化体。式IIのZ''のV、W、Z基(すなわち、式IIのV、W、およびZ基)は、ジオールの合成中またはプロドラッグの合成後のいずれかに導入または修飾することができる。
1,3-ジオールの適当な調製法は以下の二つのタイプに分類される:1)ラセミ1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成;および2)エナンチオ富化1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの合成。
1,3-ジヒドロキシ化合物は、いくつかの文献から周知の方法により合成することができる。置換芳香族アルデヒドを用い、酢酸アルキルのリチウムエノレートの添加と、続くエステル還元により、ラセミ1-(アリール)プロパン-1,3-ジオールを合成する(経路A)(Turner, J. Org. Chem. 55:4744 (1990))。または、1-ヒドロキシプロパン-3-アールへのアリールリチウムまたはアリールグリニャール添加によっても、1-(アリール置換)プロパン-1,3-ジオールが得られる(経路B)。この方法は、様々なハロゲン化置換アリールの1-(アリール置換)-1,3-プロパンジオールへの変換を可能にする(Coppi, et al., J. Org. Chem. 53:911 (1988))。ハロゲン化アリールを用いて、1,3-ジオキシ-4-エンのヘックカップリングと、続く還元および加水分解により、1-置換プロパンジオールを合成することもできる(Sakamoto, et al., Tetrahedron Lett. 33:6845 (1992))。無水酢酸存在下、N-オキシド生成と、続く転位により、ピリジル-、キノリル-、イソキノリル-プロパン-3-オール誘導体をヒドロキシル化して1-置換-1,3-ジオールとすることができる(経路C)(Yamamoto, et al., Tetrahedron 37:1871 (1981))。ビニルリチウムまたはビニルグリニャール添加と、続く炭化水素反応によって、様々な芳香族アルデヒドを1-置換-1,3-ジオールに変換することもできる(経路D)。
(Aryl:アリール、benzyl:ベンジル、Halide or null:ハライドまたは無)
ジオール鏡像異性体を調製するために、化学または酵素物質による2級アルコール分割のための様々な公知の方法を用いることができる(Harada, et al., Tetrahedron Lett. 28:4843 (1987))。置換3-アリール-3-オキソ-プロピオン酸またはエステルの遷移金属触媒による水素添加は、ベータヒドロキシ酸またはエステルのR-またはS-異性体を高い鏡像体純度で調製するための効率的な方法である(Comprehensive Asymmetric Catalysis, Jacobsen, E.N., et al., eds., Springer (1999); Noyori, R., Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley (1994))。これらのベータヒドロキシ酸またはエステル生成物をさらに還元して、必要とされる1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールを高い鏡像体過剰率(ee)で得ることができる。(経路A)。高圧水素添加または水素転移反応のβ-ケト酸またはエステル基質は、塩基存在下、アセトフェノンのジメチル炭酸エステルとの縮合(Chu, et al., J. Het Chem. 22:1033 (1985))、エステル縮合(Turner, et al., J. Org. Chem. 54:4229 (1989))またはハロゲン化アリールから(Kobayashi, et al., Tetrahedron Lett. 27:4745 (1986))などの様々な方法により調製することができる。または、高い鏡像体純度の1,3-ジオールを、β-ヒドロキシエチルアリールケトン誘導体またはβ-ケト酸誘導体のエナンチオ選択的ボラン還元により得ることができる(経路B)(Ramachandran, et al., Tetrahedron Lett. 38:761 (1997))。もう一つの方法において、市販のシンナミルアルコールを、接触不斉エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換することもできる。これらのエポキシアルコールをRed-Alで還元して、高eeの1,3-ジオールを得る(経路C)(Gao, et al., J. Org. Chem. 53:4081 (1980))。エナンチオ選択的アルドール縮合は、芳香族アルデヒドから出発して、高eeの1,3-酸素化官能基を合成するための、もう一つの詳細に記載された方法である。(経路D)(Mukaiyama, Org. React. 28:203 (1982))。
様々な2-置換-1,3-ジオールを市販の2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパン-ジオールから調製することができる。ペンタエリトリトールを、二酸の脱カルボキシル化と、続く還元により、トリオールに変換することができ(経路a)(Werle, et al., Liebigs. Ann. Chem. 944 (1986))、またはジオール-モノカルボン酸誘導体を、公知の条件下での脱カルボキシル化により得ることもできる(Iwata, et. al., Tetrahedron Lett. 28:3131 (1987))。ニトロトリオールも、還元的脱離によりトリオールを生成することが知られている(経路b)(Latour, et. al., Synthesis 8:742 (1987))。トリオールを、塩化アルカノイルまたはクロロギ酸アルキルで処理してのモノアシル化または炭酸エステル生成により、誘導体化することができる(経路d)(Greene and Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley, New York (1990))。アリール置換は、アルデヒドへの酸化とグリニャール添加によって行うことができる(経路c)。アルデヒドは、還元的アミノ化反応によって、置換アミンに変換することもできる(経路e)。
V-ZまたはV-Wが4つの炭素で融合されている式IIの化合物を、シクロヘキサンジオール誘導体から調製する。市販のシス,シス-1,3,5-シクロヘキサン-トリオールをそのまま、または2-置換プロパン-1,3-ジオールの場合に記載したとおりに修飾して用い、様々な類縁体を得ることができる。これらの修飾は、エステル生成の前または後のいずれかに行うことができる。様々な1,3-シクロヘキサン-ジオールを、ジエンとしてピロンを用いてのディールス-アルダー法により調製することができる(Posnerm, et. al., Tetrahedron Lett. 32:5295 (1991))。シクロヘキサンジオール誘導体は、酸化ニトリル-オレフィン付加によっても調製される(Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc. 107:6023 (1985))。または、シクロヘキシル前駆体を、市販のキナ酸からも調製する(Rao, et. al., Tetrahedron Lett. 32:547 (1991))。
天然化合物において置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンは広範に存在するという特性ゆえ、これらの置換基調製のために多くの合成法が利用可能である。これらの方法のいくつかを下記のとおりにまとめる:1. 置換1,3-ヒドロキシアミンの合成;2. 置換1,3-アミンの合成ならびに3. キラル置換1,3-ヒドロキシアミンおよび1,3-ジアミンの合成。
前の項に記載の1,3-ジオールは、ヒドロキシ官能基を脱離基に変換し、無水アンモニアまたは必要とされる1級もしくは2級アミンで処理することにより、ヒドロキシアミンまたは対応するジアミンに選択的に変換することができる(Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al., J. Org. Chem. 53:4081 (1988))。類似の変換を、光延型の反応条件下でアルコールから直接達成してもよい(Hughes, D. L., Org. React. 42 (1992))。
置換1,3-ジアミンを、様々な基質から出発して合成する。アリールグルタロニトリルを、アミドへの加水分解およびホフマン転移条件により1-置換ジアミンに変換することができる(Bertochio, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1809 (1962)。一方、マロノニトリル置換は電子吸引基の導入と、その後の対応するジアミンへの水素化物還元により、様々なZ置換を可能にする。もう一つのアプローチにおいて、シンナムアルデヒドはヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応して、対応するピラゾリンを生成し、これは接触水素添加により置換1,3-ジアミンを生じる(Weinhardt, et al., J. Med. Chem. 28:694 (1985))。1,3-置換の高いトランス-ジアステレオ選択性は、ピラゾリンへのアリールグリニャール付加と、続く還元によっても達成可能である(Alexakis, et al., J. Org. Chem. 576:4563 (1992))。1-アリール-1,3-ジアミノプロパンは、ニトリル置換芳香族化合物から調製される3-アミノ-3-アリールアクリロニトリルのジボラン還元により得られる(Dornow, et al., Chem Ber. 82:254 (1949))。対応する1,3-カルボニル化合物から得られる1,3-ジイミンの還元は、様々な活性化基Vおよび/またはZを可能にする1,3-ジアミンプロドラッグ部分のもう一つの供給源である(Barluenga, et al., J. Org. Chem. 48:2255 (1983))。
鏡像異性的に純粋な3-アリール-3-ヒドロキシプロパン-1-アミンを、β-クロロプロピオフェノンのCBSエナンチオ選択的接触反応と、続くハロ基の置換により必要に応じて2級または1級アミンを生成して、合成する(Corey, et al., Tetrahedron Lett. 30:5207 (1989))。キラル3-アリール-3-アミノプロパン-1-オール型のプロドラッグ部分は、鏡像異性的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデヒドの置換ニトロンの1,3-双極子付加と、その後の得られたイソキサゾリジンの還元により得ることができる(Koizumi, et al., J. Org. Chem. 47:4005 (1982))。置換イソキサゾリジンを生成するための1,3-極性付加におけるキラル誘導は、キラルホスフィンパラジウム錯体によっても達成され、アミノアルコールがエナンチオ選択的に生成する(Hori, et al., J. Org. Chem. 64:5017 (1999))。または、光学的に純粋な1-アリール置換アミノアルコールを、対応するキラルエポキシアルコールの所望のアミンによる選択的開環によって得る(Canas et al., Tetrahedron Lett. 32:6931 (1991))。
リン酸化前駆体の合成は2つの項に分類される:(a)P(III)リン酸化前駆体の合成、および(b)P(V)リン酸化前駆体の立体選択的合成。
5'-アルコールのリン酸化は、P(III)酸化状態にあるリン酸化剤の環式1',3'-プロパニルエステルを用いて達成される。一つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホラン(L'=クロロ)である。環式クロロホスホランは、三塩化リンの置換1,3-ジオールとの反応により、緩和な条件下で調製される(Wissner, et al, J. Med. Chem. 35:1650 (1992))。または、ホスホラミダイトをリン酸化剤として用いることもできる(Beaucage、et al., Tetrahedron 49:6123 (1993))。適当に置換されたホスホラミダイトを、環式クロロホスホランをN,N-ジアルキルアミンと反応させることにより(Perich, et al., Aust. J. Chem. 43:1623 (1990);Perich, et al, Synthesis 2:142 (1988))または市販のジアルキルアミノホスホロクロリデートの置換プロパン-1,3-ジオールとの反応により調製することができる。
一般に、リン酸エステルの合成は、アルコールを対応する活性化リン酸前駆体とカップリングさせることにより達成され、例えば、クロロリン酸エステル(L'=クロロ)とヌクレオシドの5'-ヒドロキシとの縮合はヌクレオシドリン酸モノエステル調製のための周知の方法である。活性化前駆体はいくつかの周知の方法によって調製することができる。プロドラッグの合成に有用なクロロリン酸エステルは置換-1,3-プロパンジオールから調製する(Wissner, et al, J. Med Chem. 35:1650 (1992))。クロロリン酸エステルは、置換ジオールの三塩化リンとの反応により得られる対応するクロロホスホランの酸化により調製する(Anderson, et al, J. Org. Chem. 49:1304 (1984))。または、クロロリン酸エステル物質は置換-1,3-ジオールを対応するオキシ塩化リンで処理することにより調製する(Patois, et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I:1577 (1990))。クロロリン酸エステル種は、クロロホスホランまたはホスホラミデート中間体のいずれかから調製しうる対応する環式亜リン酸エステルからインサイチューで生成してもよい(Silverburg, et al., Tetrahedron Lett. 37:771 (1996))。ピロリン酸エステルまたはリン酸のいずれかから調製されるホスホロフルオリデート中間体も、環式プロドラッグの調製における前駆体としてはたらくことができる(Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 29:5763 (1988))。
(S)- (4S,2S)- (R)- (4R,2R)-
鏡像異性体富化活性化リン酸化剤を、鏡像異性体富化1-(V)-1,3-プロパンジオールの塩基存在下での式L-P(O)Cl2のホスホロジクロリデートによるリン酸化によって合成する(Ferroni, et al., J. Org. Chem. 64:4943 (1999))。鏡像異性的に純粋な置換ジオールの、例えば、市販のホスホロジクロリデートR-OP(O)Cl2(ROは脱離基、好ましくはニトロまたはクロロなどの電子吸引基で置換されているアリールである)によるリン酸化は、2つのジアステレオマー中間体を生成する。リン原子の相対的配置は、31P NMRスペクトルの比較によって容易に決定される。エカトリアルのホスホリルオキシ部分(トランス異性体)の化学シフトはアキシアル異性体(シス異性体)のものよりも常に高磁場である(Verkade, et al, J. Org. Chem. 42:1549 (1977))。これらのジアステレオマーを、トリエチルアミンまたはDBUなどの塩基存在下でさらに平衡化して、トランス-2,4-置換リン酸化剤を得ることができる。2,4-シス-ジアステレオマーの反転を完了するための平衡化は、適当に置換されたナトリウムフェノキシド存在下でも達成される。平衡化段階により単離トランス-リン酸化剤の光学純度は95%eeよりも高くなる。
式Iおよび式IIのヌクレオシド部分はすべて文献中に詳しく記載されている。2'-C-メチル-アデノシンおよび2'-C-メチル-グアノシン類縁体は、過シリル化塩基および1'-酢酸または安息香酸エステル糖中間体のルイス酸触媒反応によって調製する(Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 88:4524 (1966);Harry-O'Kuru et al., J. Org. Chem. 62:1754 (1997);国際公開公報第01/90121号)。7-デアザ類縁体は、1'-ブロモ糖中間体から塩基のナトリウム塩の反応を介して以前に記載されたとおりに調製する(US2002-0147160A1または国際公開公報第02/057827号)。グリコシル化生成物を脱保護し、アンモノリシス反応を介してアミノ化する。
プロドラッグの調製における以下の方法は、NMPプロドラッグを調製するために用いる一般法を例示する。プロドラッグ部分は合成の異なる段階で導入することができる。これらの基は様々な反応条件に対して一般に敏感であるため、後半の段階で調製することが最も多い。リン中心に一つの異性体を含む光学的に純粋なプロドラッグは、鏡像異性体富化活性化リン酸エステル中間体のカップリングにより調製する。
(coupling:カップリング、oxidation:酸化)
(式中、QはNまたはOHであり;LはHであり、かつMはNH2であるか、またはMはOHであり、かつLはNH2である)。
式Iおよび式IIのシス-プロドラッグの合成のために、プロドラッグ部分を合成の異なる段階で導入することができる。これらの基は様々な反応条件に対して一般に敏感であるため、後半の段階で調製することが最も多い。合成は、化合物中に存在する官能基の反応性に応じて、保護または未保護のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体を用いて進めることができる。シス-プロドラッグの一つの立体異性体を、カラムクロマトグラフィおよび/もしくは結晶化の組み合わせによるジアステレオ異性体/鏡像異性体の分離、または鏡像異性体富化活性化リン酸エステル中間体を用いてのエナンチオ特異的もしくはエナンチオ選択的合成のいずれかにより調製することができる。
(Protection:保護、Phosphorylation:リン酸化、Deprotection:脱保護)
(式中、QはNまたはCHであり;LはHであり、かつMはNH2であるか、またはMはOHであり、かつLはNH2である)。
保護ヌクレオシドのリン酸化のための一般法は、適当に保護したヌクレオシドを塩基と反応させ、生成したアルコキシドをリン酸化試薬と反応させることにより達成される。保護ヌクレオシドは、当業者であれば、ヌクレオシドの保護について記載された多くの方法の一つを用いて調製することができる(Greene T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1999))。ヌクレオシドは、リン酸基を付加するヒドロキシル基は曝露するが、リン酸化段階を妨害するか、または位置異性体を生じる可能性がある、残りのヒドロキシルおよび他の官能基はすべて保護するような様式で保護する。一つの局面において、選択する保護基は強塩基に抵抗性、例えば、エーテル、シリルエーテルまたはケタールである。一つの局面において、保護基は置換されていてもよいMOMエーテル、MEMエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよび対称ケタールである。もう一つの局面において、保護基はtブチルジメチルシリルエーテルおよびイソプロピリデンである。さらなる保護は、いかなる酸性プロトンも除去するために、塩基部分があればそのアミノ基のマスキングを必要とする。一つの局面において、選択されるN-保護基はジアルキルホルムアミジン、モノおよびジアルキルイミン、モノおよびジアリールイミンからなる群より選択される。一つの局面において、N-保護基はジアルキルホルムアミジンならびにモノ-アルキルイミンおよびモノアリールイミンからなる群より選択される。一つの局面において、モノ-アルキルイミンはベンジルイミンであり、モノ-アリールイミンはフェニルイミンである。もう一つの局面において、N-保護基は、ジメチルホルムアミジンおよびジエチルホルムアミジンからなる群より選択される、対称ジアルキルホルムアミジンである。
活性化リン酸エステルとアルコールとのカップリングは有機塩基存在下で達成される。例えば、前述のとおりに合成したクロロリン酸エステルをアルコールと、ピリジンまたはN-メチルイミダゾールなどの塩基存在下で反応させる。いくつかの場合には、リン酸化はクロロリン酸エステルからヨードリン酸エステルのインサイチューでの生成により増強される(Stomberg, et al., Nucleosides & Nucleotides. 5:815 (1987))。環式プロドラッグを生成するために、ホスホロフルオリデート中間体もCsFまたはn-BuLiなどの塩基存在下でのリン酸化反応において用いられている(Watanabe et al., Tetrahedron Lett. 29:5763 (1988))。ホスホラミデート中間体は遷移金属触媒によってカップリングすることが知られている(Nagamatsu, et al., Tetrahedron Lett. 28:2375 (1987))。
6位のプロドラッグは、ヌクレオシドの対応するハロ誘導体から調製することができる。プロドラッグ置換はヌクレオシドの段階(5'-プロドラッグ生成の前)で、Bがプリン塩基または6位で置換された(例えば、N3、H、-COR、CO2R)プリン塩基誘導体である化合物の場合、対応するクロロまたはヒドロキシ官能基から行う。そのようなヌクレオシド前駆体の合成は、以前に記載されたとおりに達成される(国際公開公報第02/057287号)。これらのプロドラッグ類縁体のアジド置換(Aso et al., J. Chem Soc Perkin Trans II 8:1637 (2000))または水素添加(Freer et al., Tetrahedron 56:45 (2000))による調製は周知の方法である。続いて、これらのプロドラッグ官能基置換ヌクレオシドを対応する式Iまたは式IIのモノリン酸エステル環式プロドラッグに変換する。
実施例1
グリニャール付加およびヒドロホウ素化による1-(2'-フラニル)-プロパン-1,3-ジオールの調製
THF(60mL)中の2-フルアルデヒド(3g、31.2mmol)の溶液に、THF中の1M臭化ビニルマグネシウム(34mL)を0℃で加えた。1時間撹拌した後、THF中の1M BH3.THF複合体を加えた。反応を0℃で3N NaOH(20mL)および30%過酸化水素(10mL)により停止した。有機分画を分離し、濃縮した。粗生成物を5%メタノール-ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、1-(2'-フリル)プロパン-1,3-ジオール(1g)を得た。
ベンジルの酸化による1-(2'-ピリジル)-プロパン-1,3-ジオール
段階A:(J. Org. Chem. 22:589 (1957))
酢酸(75mL)中の3-(2'-ピリジル)プロパン-1-オール(10g、72.9mmol)の溶液に、30%過酸化水素をゆっくり加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を無水酢酸(100mL)に溶解し、110℃で終夜加熱した。反応完了後、無水酢酸を蒸発させた。混合物をメタノール-塩化メチレン(1:9)溶出によるクロマトグラフィにかけ、純粋な酢酸エステルを得た(10.5g)。
メタノール-水(3:1、40mL)中の二酢酸エステル(5g、21.1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(14.6g、105.5mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール塩化メチレン(1:9)溶出によるクロマトグラフィにかけ、結晶性ジオールを得た(2.2g)。
グリニャール付加によるプロパン-1,3-ジオールからの1-(アリール)-プロパン-1,3-ジオールの調製
段階A:(J. Org. Chem. 53:911 (1988))
ジクロロメタン(200mL)中の塩化オキサリル(5.7mL、97mmol)の溶液に、-78℃でジメチルスルホキシド(9.2mL、130mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した後、ジクロロメタン(25mL)中の3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール(11g、65mmol)を加えた。-78℃で1時間後、反応をトリエチルアミン(19mL、260mmol)で停止し、室温に戻した。後処理し、ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アールを得た(8g)。
THF中の3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アール(1g、6.1mmol)の溶液に、0℃でTHF中の臭化4-フルオロフェニルマグネシウムの1M溶液(6.7mL、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。後処理し、ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、アルコールを得た(0.7g)。
酢酸エチル(10mL)中のベンジルエーテル(500mg)の溶液に、10%Pd(OH)2C(100mg)を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジクロロメタン(1:1)溶出によるクロマトグラフィにかけ、生成物を得た(340mg)。
アリールアルデヒドからの1-アリール置換-プロパン-1,3-ジオール調製の一般法
段階A:(J. Org. Chem. 55:4744 (1990))
THF(0.7mL/mmolジイソプロピルアミン)中のジイソプロピルアミン(2mmol)の-78℃溶液に、n-ブチルリチウム(2mmol、ヘキサン中2.5M溶液)をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を-78℃で15分間撹拌した後、THF(0.14mL/mmol酢酸エチル)中の酢酸エチル(2mmol)の溶液をゆっくり加えた。-78℃でさらに30分間撹拌した後、アリールアルデヒド(1.0mmol/0.28mL THF)を含むTHF溶液を加えた。次いで、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。水性溶液での後処理(0.5M HCl)後、有機層を濃縮して粗製油状物(ベータ-ヒドロキシエステル)。
粗製ヒドロキシエステルをエーテル(2.8mL/mmol)に溶解し、氷浴温度に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(3mmol)をバッチで加えた。反応混合物を撹拌して冷却浴を融解させ、反応混合物を室温に戻した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を再度氷浴温度に冷却し、酢酸エチルで反応停止した。水性溶液での後処理(0.5M HCl)により粗製ジオールを得、これをクロマトグラフィまたは蒸留のいずれかで精製した。
1-(3-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールの合成
1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールを実施例4のとおりに調製し、下記のとおりにさらに誘導体化した:
TLC:ヘキサン/酢酸エチル 2/8;Rf=0.5
1H NMR (CDCl3, Varian Gemini 200 MHz): 5.05-4.95 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2-1.8 (m, 2H)。
1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールの合成
1-(4-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールを実施例4のとおりに調製し、実施例4aのとおりにさらに誘導体化した。
TLC:ヘキサン/酢酸エチル 3/7;Rf=0.35
1H NMR (CDCl3, Varian Gemini 200 MHz): 5.1-5 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.05-1.9 (m, 2H)。
実施例5
ラセミ1,3-ジオール分割の一般法
実施例1〜4のとおりに合成したラセミジオールを、下記の方法に記載のとおりに分割して、両方の鏡像異性体を得ることができる。
THF(1.0ml)中のジオール(1.0mmol)の溶液に、ヘキサメチルジシラザン(2.1mmol)と、続いて触媒量のトリメチルシリルトリフレート(2〜3滴)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をヘキサン(4mL)で希釈し、氷冷水で後処理した。得られたジシリルエーテルをクロマトグラフィで精製するか、または十分に純粋である場合は、次の反応に未精製で用いた。
ジクロロメタン(2.0ml)中のジシリルエーテル(1.0mmol)および(-)-メントン(1.1mmol)の溶液に、-40℃でトリメチルシリルトリフレート(0.11mmol)をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を-50℃から-60℃で48時間維持した後、ピリジンを加えて反応停止した。室温まで加温した後、粗製混合物をヘキサン(4.0ml)で希釈し、水性溶液で後処理した。二つのケタールをクロマトグラフィで分離した。
分離したケタールを、それぞれのメタノール(4.0mL/mmol)溶液に触媒量の濃塩酸を加えることにより加水分解した。室温で終夜撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を水性溶液で後処理した。分割したジオールをクロマトグラフィまたは蒸留のいずれかでさらに精製した。
シャープレス不斉エポキシ化による鏡像異性体富化1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A:
エタノール(275mL)中のm-クロロ-ケイ皮酸(25g、137mmol)の分散液に、濃硫酸(8mL)を室温で加えた。反応混合物を終夜還流し、濃縮した。氷冷水を粗生成物に加え、沈殿した白色固体をろ過し、冷水で洗浄した。沈殿を終夜減圧下で乾燥し、エステルを得た(25g)。(シリカ上、ジクロロメタン中のRf=0.5)
ジクロロメタン中のm-クロロケイ皮酸エチル(23g、109.5mmol)の溶液に、-78℃でジクロロメタン中の1M DIBAL-H(229mL、229mmol)を1時間かけて滴下した。反応混合物を-78℃でさらに3時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、過剰のDIBAL-Hを失活させ、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、塩を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出液を濃縮し、120℃/0.1mmで蒸留して、純粋なアリルアルコールを得た(14g)。(シリカ上、酢酸エチル:ヘキサン1:1中のRf=0.38)
ジクロロメタン(220mL)中のm-クロロシンナミルアルコール(5g、29.76mmol)の溶液に、活性化4Åモレキュラーシーブス粉末(2.5g)を加え、混合物を-20℃まで冷却した。(+)-酒石酸ジエチル(0.61mL、3.57mmol)を-20℃で加え、15分間撹拌した後、チタンテトライソプロポキシド(0.87g、2.97mmol)を加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、内部温度を-20から-25℃に維持しながらヘプタン中のt-ブチルヒドロペルオキシドの5〜6M溶液(10mL、60mmol)を滴下した。混合物を-20℃でさらに3時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液(7.5mL)中の10%水素化ナトリウムと、続いてエーテル(25mL)を加えた。反応混合物を10℃まで加温し、15分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウム(10g)およびセライト(1.5g)を加えた。混合物をさらに15分間撹拌し、ろ過し、25℃で濃縮して、粗製エポキシアルコールを得た。(シリカ上、酢酸エチル:ヘキサン1:1中のRf=0.40)。
ジメトキシエタン(300mL)中の前反応から得た粗製m-クロロエポキシシンナミルアルコールの溶液に、トルエン中の65%Red-Al溶液(18.63mL、60mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。室温で3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル(400mL)で希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応停止した。室温で30分間撹拌した後、生じた白色沈殿をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を乾燥して濃縮した。粗生成物を125〜130℃/0.1mmで蒸留し、鏡像異性体富化(R)-1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンを得た(3.75g)。(酢酸エチル:ジクロロメタン1:1中のRf=0.40)。
水素転移反応による鏡像異性体富化1-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A:3-(3'-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチルの調製:
22Lの三頚丸底フラスコに撹拌機、サーモウェル/温度計および窒素注入口(インラインのバブラー)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、THF(6L)、カリウムt-ブトキシド(1451g)、およびTHF(0.5L)を逐次加えた。得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌し、20℃の水浴を適用した。3Lの丸底フラスコに3'-クロロアセトフェノン(1000g)および炭酸ジエチル(1165g)を加え、得られた黄色溶液を撹拌中のカリウムt-ブトキシド溶液に、温度を16から31℃の間に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後(1時間10分)、冷却浴を取り除き、溶液を1時間30分間撹拌した。TLCにより反応完了が示された。5ガロンの固定分液漏斗に氷水(4L)および濃塩酸(12M溶液1.3L)を加えた。暗赤色反応溶液を酸水溶液に加えて反応停止し、混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水相(下相)をトルエン(4L)で再度抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水(2×3L、それぞれ撹拌時間10分)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た(1480g)。油状物を高減圧下(10torr)で終夜置き、1427gを得た。この材料を減圧蒸留(短路カラム、分画カッター受器)し、108〜128℃/1〜0.5torrの分画を回収して、黄色油状物を得た(1273.9g)。(20%酢酸エチル/ヘキサン中のRf=0.36)。
12Lの三頚丸底フラスコに撹拌機、温度計、滴下漏斗(500mL)および窒素注入口(インラインのバブラー)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ギ酸(292mL、350g)を加えた。トリエチルアミン(422mL、306g)を滴下漏斗に入れ、撹拌し、温度を45℃未満に維持しながら、ゆっくり加えた。滴下完了後(1時間30分)、溶液を氷浴中で20分間と、次いで周囲温度でさらに1時間撹拌した。フラスコに3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸メチル(1260g)、DMF(洗浄量を含めて2.77L)および(S,S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-シメン)(3.77g)を逐次加えた。フラスコにマントルヒーターを装備し、滴下漏斗を冷却器(冷却器用の5℃循環冷却液)に付け替えた。反応溶液を撹拌しながら60℃までゆっくり加熱し(60℃に達するのに90分)、内容物を60℃で4.25時間維持した。HPLCにより3%の出発原料残留が示された。溶液を60℃でさらに8時間撹拌し、次いで周囲温度まで徐々に冷却して終夜放置した。HPLCにより0.5%の出発原料残留が示された。5ガロンの固定分液漏斗に水(10L)およびMTBE(1L)を加えた。反応溶液を水性混合物に注ぎ、反応フラスコを追加のMTBE(1L)で分液漏斗中に洗い込んだ。内容物を数分間撹拌し、層を分離した。水相を追加のMTBE(2×1L)で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し(1L)、減圧下で濃縮して、赤色油状物を得た(1334g)。この油状物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
10Lロータリーエバポレーターフラスコ中の粗製ヒドロキシエステルに水酸化ナトリウム溶液(2M溶液2.5L)を加えた。得られた溶液をロータリーエバポレーター上、周囲圧および温度で2時間撹拌した。HPLCにより5%の出発原料がまだ残留していることが示された(HPLC条件:カラム:Zorbax Rx-C18、250×4.6mm;移動相:65/35(v/v)水/アセトニトリル、一定濃度溶出;流速=1.5mL/分;注入量=15μL;UV検出220nm。保持時間:生成物=3.8分、出発原料=18.9分)。溶液のpHは11(広範囲pH試験紙)であった。さらに2M NaOH溶液を追加して、pHを14に調節し(約100mL)、溶液をさらに30分間撹拌した。HPLCにより反応完了が示された。溶液を5ガロン固定分液漏斗に移し、MTBE(2L)で抽出した。層を分離し、有機抽出物を廃棄した。水相を分液漏斗に戻し、12M HCl溶液(600mL)で酸性化した。混合物をMTBE(1×2L、2×1L)で抽出した。合わせた酸性有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状半固体を得た(1262g)。残渣を酢酸エチル(1L)でスラリー化し、撹拌機、マントルヒーター、冷却器および温度計を備えた12L三頚丸底フラスコに移した。撹拌混合物を加熱してすべての固体を溶解し(28℃)、暗色溶液を10℃に冷却した(11℃で沈殿生成)。混合物をヘキサンでゆっくり希釈(1時間かけて4L)し、得られた混合物を<10℃で2時間撹拌した。混合物をろ過し、回収した固体を冷却した4/1ヘキサン/酢酸エチル(1L)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した(-30in.Hg、50℃、4時間)。回収=ベージュ色固体837g。mp=94.5〜95.5℃。ヒドロキシ酸の試料50mgをボラン-THFで還元してジオールとした(段階D参照)。得られた粗製ジオールをジアセチル化し(段階Bに記載のとおり)、キラルHPLCで分析した。保持時間:S-ジオール(二酢酸エステル)=12.4分、R-ジオール(二酢酸エステル)=8.8分)。ee=98%
22L三頚丸底フラスコに撹拌機、サーモウェル/温度計および窒素注入口(インラインのバブラー)を取り付けた。フラスコに2Mボラン-THF(3697g、4.2L)を加え、溶液を撹拌しながら5℃に冷却した。THF(1245mL)中の(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸(830g)の溶液を撹拌しながら調製した(わずかに吸熱性)。反応フラスコに滴下漏斗(1L)を取り付け、ヒドロキシ酸溶液を撹拌中のボラン溶液に、温度を<16℃に維持しながらゆっくり加えた。滴下完了後(3時間)、混合物を氷浴温度で1.5時間撹拌した。水(2.5L)を注意深く加えて、反応を停止した。添加完了後(30分)、3M NaOH溶液(3.3L)を加え(温度が35℃に上昇)、得られた混合物をさらに20分間撹拌した(温度=30℃)。反応混合物を5ガロンの固定分液漏斗に移し、層を分離した。水相をMTBE(2.5L)で抽出し、合わせた有機抽出液(THFおよびMTBE)を20重量%NaCl溶液(2L)で洗浄し、MgSO4(830g)と共に30分間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠褐色油状物を得た(735g)。
水素転移反応による鏡像異性体富化1-(4'-ピリジル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成:
段階A:3-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-プロパン酸メチルの合成
50L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、マントルヒーター、および窒素注入口を取り付けた。フラスコにTHF(8L)、カリウムt-ブトキシド(5kg、44.6mol)、およびTHF(18L)を加えた。4-アセチルピリジン(2.5kg、20.6mol)と、続いて炭酸ジメチル(3.75L、44.5mol)を加えた。反応混合物を加熱せずに2.5時間と、次いで57〜60℃に加熱しながら3時間撹拌した。加熱を切り、混合物をゆっくり冷却しながら終夜(15時間)放置した。混合物を45cmブフナー漏斗でろ過した。固体を50Lフラスコに戻し、酢酸水溶液(水15L中の酢酸3L)で希釈した。混合物をMTBE(1×16L、1×12L)で抽出した。合わせた有機層をNa2CO3水溶液(水12.5L中の1750g)、飽和NaHCO3水溶液(8L)、および食塩水(8L)で洗浄し、MgSO4(500g)で終夜(15時間)乾燥した。溶液をろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、6.4kgとした。得られた懸濁液を氷浴中で撹拌しながら2時間冷却した。固体をろ取し、MTBE(500mL)で洗浄し、20℃の減圧乾燥器で15時間乾燥して、ケトエステルを淡黄色固体で得た(2425g)。
22L三頚丸底フラスコにオーバーヘッド撹拌機、サーモウェル/温度計、滴下漏斗(1L)、および冷却容器(空)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ギ酸(877g)を加えて氷浴で冷却した。トリエチルアミン(755g)を滴下漏斗に入れ、撹拌中のギ酸に50分かけてゆっくり加えた。添加完了後、冷却浴を取り除き、反応溶液をDMF(5.0L)で希釈した。ケトエステル(2648g)を一度に加えた後、DMF(0.5L)を追加した。フラスコにマントルヒーターをあて、混合物を撹拌しながら16℃まで徐々に加温して、すべての固体を溶解した。触媒(S,S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-シメン)(18.8g)を一度に加え、混合物を撹拌しながら1時間かけて55℃まで加熱した。得られた暗色溶液を55℃で16時間撹拌した。TLCにより反応完了が示された。溶媒を減圧下で濃縮(高減圧下のBuchi R152ロータリーエバポレーター、浴温=60℃)し、褐色油状物を得た(3574g)。油状物をジクロロメタン(10L)に溶解し、5ガロン固定分液漏斗に移した。暗色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3.0L)で洗浄し、水相をジクロロメタン(3.0L)で逆抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液をMgSO4(300g)で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た(3362g)。
保持時間:R-ヒドロキシエステル=19.9分
S-ヒドロキシエステル=21.7分
保持時間:R-ジオール=14.2分
S-ジオール=15.5分
1H NMR (CDCl3): δ 2.73 (d, 2H, J=1.5Hz), 3.73 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=6.6Hz), 8.53 (d, 2H, J=6.0Hz)。
22L四頚丸底フラスコにオーバーヘッド撹拌機、サーモウェル/温度計、滴下漏斗(2L)、冷却器および冷却容器(空)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、水素化ホウ素ナトリウム(467g、12.3mol)、1-ブタノール(9.0L)、および水(148mL、8.23mol)を逐次加えた。粗製ヒドロキシエステルを1-ブタノール(1.0L)に溶解し、溶液を滴下漏斗に入れた。溶液を3.25時間かけ、温度を62℃未満に保つよう、必要に応じて冷却を用いながら加えた。添加完了後、混合物を0.5時間撹拌し、次いでフラスコにマントルヒーターをあて、混合物を撹拌しながら0.75時間かけて90℃まで加熱した。混合物を90〜93℃で2.25時間撹拌し、次いで1.5時間かけて28℃まで冷却した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液(10% wt/vol、6L)を加えて反応停止し、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、ブタノール相を炭酸カリウム水溶液(10% wt/vol、2L)および塩化ナトリウム(15% wt/vol、2L)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去(Buchi R152ロータリーエバポレーター、高減圧、浴温=60℃)して濃縮溶液を得、留出液は10.5Lが回収されていた。アセトニトリル(3L)をエバポレーターのフラスコに加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル(9L)をエバポレーターのフラスコに再度加え、スラリーを約60℃(浴温=70℃、大気圧)で15分間撹拌(ロータリーエバポレーターで回転)した。熱スラリーをセライト521(アセトニトリル1L中のスラリーとして250gを24cmブフナー漏斗にあらかじめ充填)を通してろ過した。ろ液を減圧下で部分濃縮(留出液5Lを回収)し、得られたスラリーをロータリーエバポレーター上、大気圧で加熱して、すべての固体を溶解した(浴温=65℃)。熱源を切り、得られた溶液をロータリーエバポレーター上で周囲温度まで徐々に冷却しながら10時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル(2×200mL)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥し(-30in.Hg、55℃、4時間)、S-(-)-1-(4-ピリジル)-1,3-プロパンジオールを黄色固体で得た(496g)。
融点=98〜100℃。
(-)-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン(DIPCl)還元による(S)-3-(3'-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロキシプロパンの合成
段階A:3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸の調製:
12L三頚丸底フラスコに撹拌機および滴下漏斗(2L)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、ジイソプロピルアミン(636mL)およびTHF(1.80L)を加えた。熱電対プローブを反応溶液につけ、内容物を撹拌しながら-20℃に冷却した。n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液1.81L)を滴下漏斗に入れ、温度を-20から-28℃の間に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後(30分)、滴下漏斗をヘキサン(30mL)で洗浄し、溶液を撹拌しながら-62℃まで冷却した。トリメチルシリル酢酸エステル(300g)を、温度を<-60℃に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後(30分)、溶液を-60℃で15分間撹拌した。塩化3クロロベンゾイル(295mL)を、温度を<-60℃に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後(65分)、冷却浴を取り除き、反応溶液を0℃までゆっくり加温しながら1.25時間撹拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し、次いで水(1.8L)を撹拌中の溶液に加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、t-ブチルメチルエーテル(1.0L)で希釈した。下の水相を分離し、撹拌機を備えた12L三頚フラスコに移した。t-ブチルメチルエーテル(1.8L)を加え、混合物を撹拌しながら<10℃まで冷却した(氷浴)。濃HCl溶液(12M溶液300mL)を加え、混合物を激しく撹拌した。層を分離し、水相を濃HCl(30mL)でさらに酸性化し、t-ブチルメチルエーテル(1.0L)で再度抽出した。合わせたMTBE抽出液を食塩水(1L)で洗浄し、乾燥(MgSO4、70g)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た(827g)。粗製固体をヘキサン(2.2L)中でスラリー化し、撹拌機を備えた5L三頚フラスコに移した。混合物を<10℃(氷浴)で1時間撹拌し、次いでろ過し、ヘキサン(4×100mL)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した(-30in.Hg、周囲温度、14時間)。回収=淡黄色粉末309g。
12L三頚丸底フラスコに撹拌機および滴下漏斗(1L)を取り付けた。フラスコに窒素を流し、3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸(275.5g)およびジクロロメタン(2.2L)を加えた。熱電対プローブを反応スラリーにつけ、内容物を撹拌しながら-20℃に冷却した。トリエチルアミン(211mL)を撹拌中のスラリーに5分かけて加え、すべての固体を溶解した。()-β-クロロジイソピノカンフェイルボレート(1.60M、1.04L)を滴下漏斗に入れ、次いで温度を-20から-25℃の間に維持するよう、撹拌しながらゆっくり加えた。添加完了後(35分)、溶液を氷浴温度(2〜3℃)まで加温し、4時間撹拌した。混濁橙色反応混合物に、水(1.2L)と、続いて3M NaOH溶液(1.44L)を加えた。混合物を5分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。層を分離し、塩基性の水相を酢酸エチル(1.0L)で洗浄した。水相を濃HCl(300mL)で酸性化し、酢酸エチル(2×1.3L)で抽出した。二回の酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水(600mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4、130g)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た(328g、油状物は放置後結晶化した)。固体を酢酸エチル(180mL)中でスラリー化し、撹拌機を備えた2L三頚丸底フラスコに移した。混合物を撹拌しながら<10℃(氷浴)に冷却し、ヘキサン(800mL)で希釈した。得られた混合物を氷浴温度で4時間撹拌し、次いでろ過した。回収した固体を4:1ヘキサン:酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥した(-30in.Hg、周囲温度、12時間)。回収=白色粉末207.5g。
接触不斉水素添加による1,3-ジオールの調製:
段階A:
ベータ-ケトエステル出発原料を実施例7、段階Aに記載のとおりに合成した。
メタノールまたはエタノール(5〜10mL/mmolケトエステル)のいずれかにベータ-ケトエステル(1mmol)を含む溶液を、室温でポンプ/通気(N2)サイクルを数回繰り返して脱気した。脱気溶液をグローブバッグ内に移し、N2雰囲気下で撹拌子および1.0mole%Ru-BINAP触媒を含むステンレススチールの高圧容器に注いだ。高圧容器を密封し、グローブバッグから取り出し、H2をパージした後、室温およびH2 150psiで18〜24時間撹拌した。水素圧を抜いた後、高圧容器を開け、反応混合物を取り出して濃縮した。粗製ベータ-ヒドロキシエステルを加水分解に用いた。
粗製ベータ-ヒドロキシエステルを実施例7、段階Cに記載のとおりに加水分解した。
光学活性ベータ-ヒドロキシ酸を実施例7、段階Dに記載のとおりに還元した。
実施例11
トランス-4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成のための一般法
式O
実施例11.1:トランス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成:
THF中の1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(25g、134mmol)およびトリエチルアミン(62.5mL、442mmol)の溶液を、THF中の4-ニトロフェニル-ホスホロジクロリデート(37.7g、147mmol)の溶液に室温で加え、得られた溶液を加熱還流した。2時間後、TLCにより出発原料ジオールの完全な消費と、シスおよびトランス異性体の60/40の比(HPLC)での生成が示された。澄明黄色溶液を30℃まで冷却し、ナトリウム4-ニトロフェノキシド(56g、402mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。90分後、帯赤色反応混合物を冷却し、室温で2時間撹拌し、次いで冷蔵庫で終夜放置した。最終比はHPLCによりトランス/シス 96/4ともとめられた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を、ニトロフェノールを除去するために0.3N水酸化ナトリウムで4回と、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、大きいオフホワイトの針状結晶を得た(45g、mp=115〜116℃、純度98 A%)。
1-(3-ピリジル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。
1-(3,-5-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC条件:Merckシリカゲル60 F254プレート、厚さ250μm;移動相=50/50 ヘキサン/酢酸エチル;Rf:ジオール=0.1、シス-リン酸エステル=0.25、トランス-リン酸エステル=0.4。
1-(4-メチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:50/50ヘキサン/酢酸エチル;Rf:シス-リン酸エステル=0.25;トランス-リン酸エステル=0.35。
1-(3,5-ジメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:50/50 ヘキサン/酢酸エチル;Rf:シス-リン酸エステル=0.2;トランス-リン酸エステル=0.3。
1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:70/30 ヘキサン/酢酸エチル;Rf:シス-リン酸エステル=0.3;トランス-リン酸エステル=0.5。
1-(ピリド-4-イル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:95/5ジクロロメタン/エタノール;Rf:トランス-リン酸エステル=0.35。
1-(3-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:30/70ヘキサン/酢酸エチル;Rf:シス-リン酸エステル=0.5;トランス-リン酸エステル=0.6。
1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。TLC:30/70 ヘキサン/酢酸エチル;Rf:シス-リン酸エステル=0.35;トランス-リン酸エステル=0.5。
1-(5-ブロモピリド-3-イル)-1,3-プロパンジオールで出発して実施例11.1と同じ。
1-(2,3-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよび水素化リチウムで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2,3,5-トリクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよび水素化リチウムで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13aのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(3-ブロモ-5-エトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル1/1;Rf:シス-リン酸エステル=0.2;トランス-リン酸エステル=0.6。
1-(3-メチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル6/4;Rf:シス-リン酸エステル=0.2;トランス-リン酸エステル=0.5。
1-(4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
1-(2-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
1-(3-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
1-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
1-(3-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル1/1;Rf:シス-リン酸エステル=0.25;トランス-リン酸エステル=0.5。
1-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル1/1;Rf:トランス-リン酸エステル=0.6。
1-(2-フルオロ-4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル1/1;Rf:トランス-リン酸エステル=0.7。
1-(2,6-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。TLC:ヘキサン/酢酸エチル1/1;Rf:トランス-リン酸エステル=0.65。
1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにトランス-異性体をシス/トランス混合物から単離した以外は実施例11.1と同じ。
1-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2-フルオロ-5-ブロモフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1-(2,3,6-トリフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
1(R)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにカラムにより単離して、実施例11.1と同じ。
1(R)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化せずにカラムにより単離して、実施例11.1と同じ。
1(S)-(フェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。
1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.2(5%EtOAc/CH2Cl2)。融点108℃。元素分析(C15H12NO6BrFP)計算値:C:41.69;H:2.80;N:3.24 実測値:C:41.90;H:2.76;N:3.05
1-(2-ピリジル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点99〜102℃。元素分析(C14H13N2O6P)計算値:C:50.01;H:3.90;N:8.33 実測値:C:49.84;H:3.41;N:8.14
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.15(35%EtOAc/ヘキサン)。融点126〜129℃。元素分析(C15H12Cl2NO6P)計算値:C:44.58;H:2.99;N:3.47 実測値:C:44.71;H:3.49;N:3.41
1-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.20(35%EtOAc/ヘキサン)。融点108〜111℃。元素分析(C19H22NO6P)計算値:C:58.31;H:5.67;N:3.58 実測値:C:58.04;H:5.67;N:3.55
1-(3-チオフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点94〜96℃。元素分析(C13H12NO6PS)計算値:C:45.75;H:3.54;N:4.10 実測値:C:45.65;H:3.21;N:4.24
1-(3-フラニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。融点108〜111℃。元素分析(C13H12NO7P)計算値:C:48.01;H:3.72;N:4.31 実測値:C:48.06;H:3.61;N:4.26
1-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.20(5%MeOH/CH2Cl2)。融点105〜106℃。元素分析(C15H12NO6BrClP)計算値:C:40.16;H:2.70;N:3.12 実測値:C:39.97;H:2.86;N:3.06
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.50(50%EtOAc/ヘキサン)。融点120〜122℃。元素分析(C15H12F2NO6P)計算値:C:48.53;H:3.26;N:3.77 実測値:C:48.46;H:3.52;N:3.87
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-プロパンジオールで出発し、実施例11.1と同じ。Rf=0.50(50%EtOAc/ヘキサン)。融点85〜87℃。元素分析(C15H12F2NO6P)計算値:C:48.53;H:3.26;N:3.77 実測値:C:48.82;H:3.55;N:3.84
トランス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール(Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46 15685-15690 (1997))で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.29(35%EtOAc/ヘキサン)。融点118〜121℃。元素分析(C21H18NO6P)計算値:C:61.32;H:4.41;N:3.41 実測値:C:60.94;H:4.44;N:3.53
シス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール(Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46 15685-15690 (1997))で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.65(5%EtOAc/CH2Cl2)。融点144〜147℃。元素分析(C21H18NO6P)計算値:C:61.32;H:4.41;N:3.41 実測値:C:61.21;H:4.58;N:3.36
シス-1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオール(Yamamura, H., Araki, S., Tetrahedron 53: 46, 15685-15690 (1997))で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.3(5%EtOAc/CH2Cl2)。融点135〜138℃。元素分析(C21H18NO6P)計算値:C:61.32;H:4.41;N:3.41 実測値:C:61.29;H:4.77;N:3.46
シス-1,2-ジフェニル-1,3-プロパンジオール(Kristersson, P, Lindquist, K., Acta Chem. Scand. B 34: 213-234 (1980))で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.35(5%EtOAc/CH2Cl2)。融点136〜139℃。元素分析(C21H18NO6P)計算値:C:61.32;H:4.41;N:3.41 実測値:C:60.95;H:4.41;N:3.82
シス-1,2-ジフェニル-1,3-プロパンジオール(Kristersson, P, Lindquist, K., Acta Chem. Scand. B 34: 213-234 (1980))で出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.65(5%EtOAc/CH2Cl2)。融点176〜178℃。元素分析(C21H18NO6P)計算値:C:61.32;H:4.41;N:3.41 実測値:C:61.09;H:4.46;N:3.80
段階A:
無水エーテル(500mL)中のジイソプロピルアミン(58.4g、577mmol)の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却し、これにn-BuLi(215mL、2.5Mヘキサン溶液、538mmol)を30分かけて加えた。反応混合物を10分間撹拌した後、酢酸エチル(55mL、558mmol)を30分かけて加えた。エーテル(50mL)中の新しく蒸留したベンズアルデヒド(47mL、443mmol)を30分かけてゆっくり加え、混合物を室温に戻した。反応を0℃で飽和塩化アンモニウム(150mL)により停止した。有機層を洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮して、粗製付加生成物を得た。
無水エーテル中の粗製縮合生成物(10.6g、54.6mmol)の溶液に、-78℃でMeMgBr(60mL、3.0MTHF溶液、180mmol)を加えた。混合物を室温に戻し、終夜撹拌した。反応を0℃で塩化アンモニウム(50mL)により停止し、EtOAc(350mL)で希釈した。有機層を洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(0〜10%EtOAc/CH2Cl2)で精製して、3,3-ジメチル-1-フェニル-1,3-プロパンジオールを淡黄色油状物で得た(7g)。
3,3-ジメチル-1-フェニル-1,3-プロパンジオールで出発し、平衡化なしで、実施例11.1と同じ。Rf=0.18(35%EtOAc/ヘキサン)。融点131〜133℃。元素分析(C17H18NO6P)計算値:C:56.20;H:4.99;N:3.86 実測値:C:56.00;H:5.03;N:3.86
段階A:
THF(500mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(356mmol)の溶液を-78℃に冷却し、これに2-メトキシ-メチルアセテート(38.8mL、392mmol)を滴下漏斗からゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した後、3-クロロベンズアルデヒド(20.1mL、178mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻し、飽和NH4Cl水溶液(500mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(5〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-メチルプロピオネートを淡黄色油状物で得た(39g)。
エタノール(500mL)中の段階Aから得たエステル(39g、159mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6.2g、159mmol)を三回に分け、10分かけて加えた。反応混合物を3時間還流し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(500mL)に溶解し、水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(1〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、ジオールを無色油状物で得た(28g)。
アセトン(250mL)中のジオール(28g、129mmol)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(10mL)と、続いてp-トルエンスルホン酸(500mg、2.64mmol)を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、アセトンを減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3、水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)した。ケタールをカラムクロマトグラフィ(5〜10%EtOAc/ヘキサン)で分離して、1,2-シス(7.26g)および1,2-トランスケタール(0.9g)ジアステレオマーを得た。
1,2-シスケタール(4.5g、17.5mmol)を70%TFA水溶液(10mL)に溶解し、室温で終夜反応させた。反応混合物をアセトニトリル(30mL)で希釈し、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(1〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、1,2-シスジオールジアステレオマーを得た(3.5g)。
1,2-シス-ジオールジアステレオマーを、実施例11.1に記載の方法を用いてリン酸化し、平衡化せずに、下記の二つの異性体を得た。
元素分析(C16H15NO7PCl)計算値:C:48.08;H:3.78;N:3.50 実測値:C:48.35;H:3.56;N:3.69
元素分析(C16H15NO7PCl.0.3 H2O)計算値:C:47.44;H:3.88;N:3.46 実測値:C:47.23;H:4.01;N:3.46
トランス-4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン合成のためのオキシ塩化リンを用いての一般法
オキシ塩化リン(3.4mL、36.3mmol)をジクロロメタン中の1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの溶液に0℃で加え、続いてトリエチルアミン(10.2mL、73mmol)を加えた。2時間後、ナトリウム4-ニトロフェノキシド(10.63g、66mmol)をシス/トランスホスホロクロリデート試薬の溶液に加え、橙色の反応混合物を1時間加熱還流した。冷却した溶液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をTHFに溶解し、ナトリウム4-ニトロフェノキシド(10.63g、66mmol)を加え、橙色の反応混合物を3時間加熱還流した(HPLC、95/5トランス/シス)。冷却した溶液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機層を分離し、0.3N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。実施例10と同様の酢酸エチルからの再結晶により、リン酸エステル試薬を得た。
4-(アリール)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンのシス/トランス混合物のトランス-異性体富化法
4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンのシス/トランス混合物を実施例11のとおりに調製したが、ただし4-ニトロフェノール添加前にシスおよびトランス異性体をカラムクロマトグラフィで分離した。
水素化ナトリウム(19.4mg、2.44mmol)をTHF中の4-ニトロフェノールの溶液に室温で加えた。黄色溶液を室温で30分間撹拌した。THF中のシス-4-(3-クロロフェニル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン(300mg、0.813mmol)の溶液を、リチウム4-ニトロフェノキシドの溶液に加えた。橙色の反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、比は92.9/5.4トランス/シス(HPLC定量)であった。
水素化リチウムの代わりにトリエチルアミンを用いて、上と同じ。20時間後、トランス/シス比は90.8/5.3であった。
水素化リチウムの代わりにDBUを用いて、上と同じ。3時間後、トランス/シス比は90.8/5.3であった。
THF(80mL)中の(+)-(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(3g、16.1mmol)およびトリエチルアミン(6.03ml、59.6mmol)の溶液を、THF(150mL)中の4-ニトロフェノキシホスホロジクロリデート(7.63g、29.8mmol)の溶液に0℃で滴下した。約2時間後、出発原料ジオールは消費され、二つの異性体リン酸4-ニトロフェニルが生成し、トリエチルアミン(8.31mL)と、続いて4-ニトロフェノール(8.29g、59.6mmol)を追加した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を洗浄(0.4M NaOH、水および飽和NaCl溶液)し、MgSO4で乾燥した。残渣を濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてのクロマトグラフィにかけて、所望の生成物を得た(4.213g)。
同様の様式で、(-)-(S)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(3.116g)から所望のリン酸エステル(4.492g)を得た。1H NMR (200MHz, CDCl3): 8.26 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 5.56 (1H, 見かけのd, J = 11.7 Hz), 4.4-4.7 (2H, m), 2.2-2.6 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m)。融点:114〜115℃。[α]D=-91.71。元素分析(C15H13NO6ClP)計算値:C:48.73、H:3.54、N:3.79 実測値:C:48.61、H:3.36、N:3.66
S-(-)-1-フェニル-1,3-プロパンジオールで出発し、異性体化を実施例13bのとおり4-ニトロフェノールおよびトリエチルアミンで行った以外は実施例11.1と同じ。
鏡像異性体富化リン酸化試薬の合成中に鏡像異性体過剰率を維持するための一般法:
実施例15a:(-)-(4S)-トランス-(ピリド-4-イル)-2-(4-ニトロフェノキシ)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナンの合成
オーバーヘッド撹拌機および窒素注入口を備えた12Lの丸底フラスコに、(S)-(-)-1-(ピリド-4-イル)-1,3-プロパンジオール(1.2kg、7.83mol)およびピリジン(6L)を加えた。混合物を室温ですべての固体が溶解するまで0.5時間激しく撹拌した。その間に、22L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、冷却浴、および窒素注入口を取り付けた。この容器に4-ニトロフェニルホスホロジクロリデート(2.01kg、7.83mol)およびピリジン(6L)を加えた。得られた混合物を3.3℃に冷却した。ジオールが完全に溶解した(0.5時間)後、トリエチルアミン(190mL、1.36mol)を加え、わずかに混濁した黄褐色溶液を22Lフラスコ上の2L滴下漏斗に少しずつ移した。溶液を冷ホスホロジクロリデート溶液に3.25時間かけて加えた。添加完了後、冷却浴を排液し、撹拌を3時間続けた。この間に、50L三頚フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱電対、滴下漏斗、冷却浴(氷水)、および窒素注入口を取り付けた。次いで、このフラスコに水素化ナトリウム(180g、4.5mol)およびTHF(1L)を加え、滴下漏斗にTHF(1L)中の4-ニトロフェノール(817g、5.87mol)の溶液を入れた。ニトロフェノール溶液を水素化ナトリウムの冷懸濁液にゆっくり加えた。添加完了後、得られた明るい橙色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。ジオール-ジクロリデート反応が完了したと判断した後、暗色懸濁液を減圧ろ過にかけた。ガラス器具およびろ過ケーク(トリエチルアミン-HCl)をTHF(1L)で洗浄し、合わせたろ液および洗液を橙色のナトリウム4-ニトロフェノキシド懸濁液に注いだ。次いで、得られた混合物を40℃で3.5時間加熱し、その後マントルヒーターを切り、反応混合物を室温でさらに11時間撹拌した。粗製反応混合物を45〜50℃、減圧下(オイルポンプ)のロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粘稠黒色泡状タールを1.5M HCl水溶液(12L)および酢酸エチル(8L)に溶解した。混合物を12.5ガロン分液漏斗に移し、10分間撹拌し、層を分離させた。酢酸エチル層を追加の1.5M HCl水溶液(1.3L)で洗浄した。合わせた水層にジクロロメタン(8L)を加え、混合物を激しく撹拌しながら、固形炭酸水素ナトリウムで注意深く中和した。層を分離し、水層をジクロロメタン(8L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム(600g)で乾燥し、ろ過した。溶液を、溶媒のほとんどが除去されるまでロータリーエバポレーターで濃縮し、粘稠懸濁液を得た。2-プロパノール(5L)を加え、4Lの留出液を回収するまで蒸発を続けた。2-プロパノール(3L)を加え、3Lの留出液を回収するまで蒸発を続けた。粘稠スラリーを2-プロパノール(2L)で希釈し、混合物を冷却(氷浴)しながら1時間撹拌した。固体をろ取し、2-プロパノール(2L)で洗浄し、減圧乾燥器で一定重量になるまで乾燥(-30in.Hg、55℃、18時間)した(1.86kg)。融点140-142℃
カラム:Chiralpak AD、0.46×25cm;移動相=50:50、2-プロパノール:ヘキサン、一定濃度溶出;流速=1.0mL/分;注入量=10μL UV検出254nm。
1リットル三頚丸底フラスコに撹拌機、滴下漏斗、熱電対およびN2注入口を取り付けた。フラスコにS-(-)-1-(ピリド-4-イル)-プロパン-1,3-ジオール(25g、163.4mmol)および酢酸エチル(250mL)を加え、得られた懸濁液をジオキサン中の4N HCl溶液(43mL、176mmol)で15分かけてゆっくり処理した。室温で30分間撹拌した後、4-ニトロフェニルホスホロジクロリデート(41.81g、163.4mmol)を固体のまま正のN2流下、できるだけ速やかに加えた。反応混合物の内部温度をドライアイス-アセトン冷却浴により-10℃に調節した。酢酸エチル(100mL)中のトリエチルアミン(79mL、572mmol)の溶液を、反応温度を<-5℃に維持しながら加えた。トリエチルアミン溶液の添加完了後30分の時点で、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過してトリエチルアミン-塩酸塩を除去し、この塩を酢酸エチル(3×30mL)でろ液がかすかな吸収しか示さなくなるまで洗浄した。ろ液を減圧下で150〜175mLの量まで蒸発させた。4-ニトロフェノール(7.5g、54.3mmol)およびトリエチルアミン(9mL)を濃縮溶液に加え、得られた橙色反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物中に生成した固体をろ取し、酢酸エチル(2×25mL)およびメチルt-ブチルエーテル(25mL)で洗浄し、減圧下、55℃で乾燥して、所望の生成物を得た(31.96g)。実施例14aと同じ分析データ。
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-7-デアザアデノシンのプロドラッグの調製:
実施例16.1:4-アミノ-7-(シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
段階A:
無水アセトン(145mL)および無水DMF(35mL)中の4-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(US2002-0147160A1、国際公開公報第02/057827号)(10g、0.356mol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(33.8g、0.18mol)およびオルトギ酸トリエチル(31.2mL、28.5mol)を室温で加えた。反応混合物を約80℃に加温し、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。油状残渣をカラムクロマトグラフィ(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、イソプロピリデン誘導体を白色固体で得た(8.6g)。
DMF(1.5mL)中の2',3'-O-イソプロピリデン-4-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.094g、0.29mmol)の溶液に塩化t-ブチルマグネシウムを加え、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。反応混合物を-55℃に冷却し、DMF(1.5mL)中のリン酸化剤(調製は実施例11.1に記載)(0.13g、0.35mmol)を滴下した。反応混合物を室温に戻し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィ(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、2',3'-O-イソプロピリデン保護プロドラッグを黄色固体で得た(0.070g)。
前段階で得たプロドラッグ(0.15g、0.27mmol)をあらかじめ冷却した75%TFA/H2O(20mL)に溶解し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(1%NH4OH水/10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物をオフホワイト固体で得た(0.142g)。
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。融点145〜148℃。元素分析(C21H23N4O7F2P.1.35 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:42.45;H:4.14;N:8.62 実測値:C:42.18;H:3.77;N:8.42
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点128〜130℃。元素分析(C21H23N4O7FClP.2H2O.1.9CF3CO2H)計算値:C:38.11;H:3.73;N:7.17 実測値:C:38.04;H:3.28;N:7.02
Rf=0.40(10%MeOH/CH2Cl2)。融点140〜142℃。元素分析(C23H29N4O7P.1H2O.0.4 CF3CO2H)計算値:C:50.32;N:5.57;N:9.86 実測値:C:50.38;H:5.12;N:9.96
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点135〜138℃。元素分析(C21H24ClN4O7P.0.2 H2O.0.4 CH2Cl2)計算値:C:46.87;H:4.63;N:10.22 実測値:C:47.02;H:4.25;N:9.99
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点125〜128℃。元素分析(C21H24N4O7ClP.1.6 CH3SO3H.1.0 H2O)計算値:C:39.76;H:4.78;N:8.21;S:7.52 実測値:C:39.39;H:4.30;N:8.30;S:7.96
Rf=0.40(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点183〜185℃。元素分析(C20H24N5O7P. 1.6H2O)計算値:C:47.45;H:5.42;N:13.83 実測値:C:47.78;H:5.47;N:13.77
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H24FN4O7P. 0.3 H2O)計算値:C:50.46;H:4.96;N:11.21 実測値:C:50.63;H:5.35;N:10.94
Rf=0.48(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H24BrN4O7P. 0.5 H2O)計算値:C:44.70;H:4.47;N:9.93 実測値:C:44.58;H:4.52;N:9.56
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点132〜135℃。元素分析(C21H24BrN4O7P. 0.5 H2O)計算値:C:44.7;H:4.47;N:9.93 実測値:C:44.73;H:4.69;N:9.82
Rf=0.35(10%MeOH/EtOAc)。融点132〜135℃。元素分析(C20H23N5O7BrP. 0.5 H2O. 0.5 EtOAc)計算値:C:43.36;H:4.63;N:11.49 実測値:C:43.37;H:4.80;N:11.16
Rf=0.42(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点115〜118℃。元素分析(C21H25N4O7P. 0.4 EtOAc. 1.0 H2O)計算値:C:51.25;H:5.75;N:10.58 実測値:C:51.07;H:5.88;N:10.35
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点174〜177℃。元素分析(C29H30F3N4O9P.1.75 H2O)計算値:C:49.90;H:4.48;N:8.03 実測値:C:49.68;H:4.82;N:8.1
Rf=0.48(10%MeOH/CH2Cl2)。融点187〜190℃。元素分析(C21H24ClN4O7P. H2O. 0.2 DMF)計算値:C:47.72;H:5.05;N:10.77 実測値:C:47.66;H:5.02;N:10.96
Rf=0.48(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H23BrFN4O7P. 1.3H2O)計算値:C:42.27;H:4.32;N:9.39 実測値:C:42.26;H:4.03;N:9.36
Rf=0.20(10%MeOH/CH2Cl2)。融点140〜143℃。元素分析(C27H29N4O7P.1.25 H2O.CF3CO2H)計算値:C:50.55;H:4.75;N:8.13 実測値:C:50.25;H:4.88;N:7.99
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点130〜134℃。元素分析(C23H23N4O7P. 0.6 H2O)計算値:C:44.33;H:3.91;N:8.99 実測値:C:44.29;H:4.13;N:8.98
Rf=0.48(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点>220℃。元素分析(C27H29N4O7P.0.9 H2O)計算値:C:57.02;H:5.46;N:9.85 実測値:C:57.55;H:5.97;N:9.88
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。融点116〜120℃。元素分析(C20H23N5O7BrP.1 H2O. 0.6 EtOAc)計算値:C:42.90;H:4.79;N:11.17 実測値:C:42.90;H:4.42;N:10.82
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点184〜188℃。元素分析(C22H24F3N4O7P. 0.6 H2O)計算値:C:47.59;H:4.57;N:10.09 実測値:C:47.46;H:4.96;N:10.10
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点120〜124℃。元素分析(C21H23Cl2N4O7P.0.5 H2O)計算値:C:45.50;H:4.36;N:10.11 実測値:C:45.32;H:4.58;N:10.26
Rf=0.75(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点160〜163℃。元素分析(C27H29N4O7P.1.2 H2O)計算値:C:56.48;H:5.51;N:9.76 実測値:C:56.34;H:5.75;N:9.71
Rf=0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。融点116〜120℃。元素分析(C22H26N4O8PCl.1.75 H2O.1.5 CF3CO2H)計算値:C:40.39;H:4.20;N:7.54 実測値:C:39.95;H:3.85;N:7.38
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点140〜143℃。元素分析(C22H26N4O8PCl.2.5 H2O.2.2 CF3CO2H)計算値:C:37.89;H:4.00;N:6.70 実測値:C:37.73;H:3.61;N:6.85
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。融点193〜196℃。元素分析(C21H23N4O7PClBr.1.75 H2O.1 CF3CO2H)計算値:C:37.57;H:3.77;N:7.62 実測値:C:37.20;H:3.49;N:7.36
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。融点182〜185℃。元素分析(C21H23N4O7Cl2P.0.3 MeOH.0.5 H2O)計算値:C:45.37;H:4.50;N:9.93 実測値:C:45.36;H:4.18;N:9.58
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。融点135〜140℃。元素分析(C21H23N4O7F2P.1.0 H2O)計算値:C:47.55;H:4.75;N:10.56 実測値:C:47.29;H:4.51;N:10.28
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点126〜128℃。元素分析(C21H24ClN4O7P.1.0 H2O)計算値:C:47.69;H:4.96;N:1059 実測値:C:47.31;H:4.77;N:10.3
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。融点115〜120℃。元素分析(C22H24F3N4O7P.1.0 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:42.61;H:4.02;N:8.28 実測値:C:42.78;H:4.07;N:8.27
Rf=0.3(20%MeOH/EtOAc)。融点132〜136℃。元素分析(C20H24N5O7P.0.03 H2O.0.7 CH2Cl2)計算値:C:46.52;H:4.79;N:13.14 実測値:C:46.13;H:4.39;N:13.50
Rf=0.35(10%MeOH/EtOAc)。融点122〜125℃。元素分析(C21H23N4O7FBrP.0.2 CF3CO2H)計算値:C:43.12;H:3.92;N:9.40 実測値:C:42.82;H:3.76;N:9.57
Rf=0.30(10%MeOH/EtOAc)。融点134〜138℃。元素分析(C20H24N5O7P.1.5 H2O)計算値:C:47.62;H:5.40;N:13.88 実測値:C:47.89;H:5.08;N:13.97
Rf=0.50(10%MeOH/CH2Cl2)。融点88〜90℃。元素分析(C20H24N5O7P.2.3 H2O.1.3 CF3CO2H)計算値:C:40.69;H:4.52;N:10.50 実測値:C:40.38;H:4.86;N:10.90
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点177〜180℃。元素分析(C21H25N4O7P. 0.1 EtOAc. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:51.54;H:5.16;N:11.03 実測値:C:51.92;H:4.78;N:10.75
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点182〜184℃。元素分析(C21H24N4O7ClP.2.0 H2O.2.9 CF3CO2H)計算値:C:36.68;H:3.55;N:6.38 実測値:C:36.33;H:3.35;N:6.44
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。融点177〜180℃。元素分析(C21H23F2N4O7P.1.9 H2O.1.1CF3CO2H)計算値:C:41.46;H:4.18;N:8.34 実測値:C:42.07;H:4.02;N:8.68
Rf=0.4(10%MeOH/CH2Cl2)。融点80〜85℃。元素分析(C22H26N4O8FP.0.4 H2O.2.0 CF3CO2H)計算値:C:41.11;H:3.82;N:7.37 実測値:C:41.13;H:3.50;N:7.54
Rf=0.46(15%MeOH/CH2Cl2)。融点138〜141℃。元素分析(C21H23ClFN4O7P. 0.3 H2O. 0.9 CF3CO2H)計算値:C:43.00;H:3.88;N:8.80 実測値:C:42.73;H:4.21;N:8.55
Rf=0.48(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点101〜103℃。元素分析(C21H24FN4O7P. 1.5 H2O)計算値:C:48.37;H:5.22;N:10.74 実測値:C:48.70;H:5.47;N:10.43
Rf=0.42(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C22H24N5O7P. 2 H2O. 0.1 CF3CO2H)計算値:C:48.58;H:5.16;N:12.76 実測値:C:48.86;H:5.51;N:12.70
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点145〜148℃。元素分析(C21H24N4O7PCl.0.7 CH2Cl2.1.2 CF3CO2H)計算値:C:40.93;H:3.79;N:7.92;F:9.67 実測値:C:40.43;H:3.77;N:8.22;F:9.47
Rf=0.24(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点110〜113℃。元素分析(C25H31N4O7P. 2.0 H2O)計算値:C:53.00;H:6.23;N:9.89 実測値:C:53.03;H:5.93;N:9.91
Rf=0.51(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点157〜160℃。元素分析(C22H24N5O7P. 2.5H2O)計算値:C:48.35;H:5.35;N:12.82 実測値:C:48.50;H:5.72;N:12.77
Rf=0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H23N4O7PCl2.0.2 H2O.0.3 EtOAc)計算値:C:46.34;N:4.52;N:9.74 実測値:C:46.00;H:4.26;N:9.43
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C26H33N4O7P.0.2 H2O.0.2 CF3CO2H.0.2 EtOAc)計算値:C:55.51;H:6.03;N:9.52 実測値:C:55.72;H:5.87;N:9.18
Rf=0.6(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C25H31N4O7P.1.0 CF3CO2H)計算値:C:50.31;H:5.00;N:8.69 実測値:C:49.99;H:4.99;N:8.68
Rf=0.35(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。MH+(C22H28N5O7P)計算値:506 実測値:506
Rf=0.40(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C22H24N5O7P.2.2 H2O)計算値:C:48.67;H:5.31;N:12.90 実測値:C:48.74;H:5.61;N:12.54
Rf=0.58(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C23H28ClN4O7P. 2.0 H2O)計算値:C:48.05;H:5.61;N:9.74 実測値:C:48.36;H:5.74;N:9.62
Rf=0.35(12%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C25H27ClF3N4O9P. 1.6 H2O. 0.5 CH2Cl2)計算値:C:42.26;H:4.34;N:7.72 実測値:C:41.95;H:3.95;N:7.43
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-7-デアザグアノシンのプロドラッグの調製
親ヌクレオシドである2-アミノ-7-(2-C-メチル-ベータ-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンをUS2002-0147160A1および国際公開公報第02/057827号に記載のとおりに合成した。
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H24CIN4O8P.1.2 CF3CO2NH4.1.0 CF3CO2H)計算値:C:38.22;H:3.76;N:9.13 実測値:C:37.93;N:3.80;N:9.40
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点175℃。元素分析(C21H24ClN4O8P.0.5H2O)計算値:C:47.07;H:4.70;N:10.46 実測値:C:46.73;H:4.90;N:10.16
Rf=0.41(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H23BrFN4O8P. 0.5 H2O. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:41.38;H:3.93;N:9.02 実測値:C:41.60;H:4.32;N:8.77
Rf=0.38(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点142〜145℃。元素分析(C21H24N4O8P. 0.7H2O. 0.9 CF3CO2H)計算値:C:39.89;H:3.86;N:8.16 実測値:C:39.53;H:3.65;N:8.43
Rf=0.45(20%MeOH/CH2Cl2。元素分析(C21H23N4O8FClP. 1.4 H2O)計算値:C:44.24;H:4.78;N:9.83 実測値:C:43.77;H:4.78;N:10.31
Rf=0.35(20%MeOH/CH2Cl2)。融点170〜173℃。元素分析(C21H23F2N4O8P.2.0 H2O.0.4 CF3CO2NH4)計算値:C:42.45;H:4.67;N:9.99 実測値:C:42.28;H:4.76;N:9.96。
Rf=0.25(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H24ClN4O8P. 1.25 H2O. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:44.92;H:4.70;N:9.79 実測値:C:44.93;H:5.09;N:10.08
Rf=0.4(15%MeOH/CH2Cl2)。融点180〜190℃。元素分析(C20H24N5O8P.1.3 CF3CO2H.0.3 CH2Cl2)計算値:C:41.23;H:3.91;N:10.50 実測値:C:40.96;H:3.46;N:11.05
Rf=0.4(10%MeOH/CH2Cl2)。融点185〜188℃。元素分析(C22H24N4O8F3P.0.8 CF3CO2H)計算値:C:43.50;H:3.84;N:8.60 実測値:C:43.55;H:3.97;N:8.98
Rf=0.50(15%MeOH/CH2Cl2)。融点170〜180℃。
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点182〜185℃。元素分析(C21H23N4O8F2P.0.3 EtOAc. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:46.99;H:4.47;N:9.70 実測値:C:47.26;H:4.32;N:9.46
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。融点177〜180℃。元素分析(C21H23N4O8Cl2P.0.1 EtOAc .0.2 CF3CO2H)計算値:C:44.16;H:4.08;N:9.45 実測値:C:44.33;H:4.44;N:9.18
Rf=0.21(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点138〜141℃。元素分析(C20H24N5O8P. 2.2 H2O)計算値:C:45.07;H:5.33;N:13.14 実測値:C:45.12;H:5.40;N:12.89
Rf=0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。融点170℃。元素分析(C21H24FN4O8P.1.5 H2O)計算値:C:46.93;H:5.06;N:10.42 実測値:C:46.92;H:5.12;N:10.44
Rf =0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。融点175〜179℃。元素分析(C21H23BrFN4O8P. 0.5 H2O. 0.5 EtOAc)計算値:C:43.01;H:4.39;N:8.72 実測値:C:43.03;H:4.49;N:8.49
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点128〜133℃。元素分析(C21H25N4O8P. 1.1 H2O.0.3 CF3CO2H)計算値:C:47.48;H:5.07;N:10.25 実測値:C:47.61;H:5.36;N:9.91
Rf=0.45(20%MeOH/CH2Cl2)。融点187〜190℃。元素分析(C27H29N4O8P.2 H2O.1.3 CF3CO2H)計算値:C:47.23;H:4.59;N:7.44 実測値:C:46.83;H:4.33;N:7.31
Rf=0.40(20%MeOH/CH2Cl2)。融点192〜194℃。元素分析(C23H29N4O8P.2.0 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:44.78;H:5.11;N:8.36 実測値:C:44.40;H:4.67;N:8.22
Rf=0.30(20%MeOH/CH2Cl2)。融点148〜151℃。元素分析(C22H26N4O9ClP.1.0 H2O)計算値:C:45.96;H:4.91;N:9.75 実測値:C:46.03;H:4.80;N:9.64
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。融点215〜220℃。元素分析(C21H23N4O8F2P.1.0 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:41.83;H:3.97;N:8.48 実測値:C:41.70;H:3.77;N:8.50
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点180℃。元素分析(C21H24BrN4O8P.1.1 H2O)計算値:C:42.67;H:4.47;N:9.48 実測値:C:42.51;H:4.60;N:9.58
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。融点192〜195℃。元素分析(C21H23N4O8Cl2P.0.2 CF3CO2H. 0.2 EtOAc)計算値:C:44.31;H:4.15;N:9.31 実測値:C:44.40;H:3.94;N:9.21
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点155〜175℃。元素分析(C23H23F6N4O8P.0.6 H2O)計算値:C:43.22;H:3.82;N:8.76 実測値:C:43.08;H:4.03;N:8.94
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点145〜165℃。元素分析(C22H24F3N4O8P.1 H2O)計算値:C:45.68;H:4.53;N:9.69 実測値:C:45.31;H:4.88;N:9.71
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。融点175℃。元素分析(C21H23Cl2N4O8P.1H2O)計算値:C:43.54;H:4.35;N:9.67 実測値:C:43.32;H:4.35;N:9.55
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。融点185〜189℃。元素分析(C20H23N5O8BrP .1.5 CF3CO2H)計算値:C:37.16;H:3.32;N:9.42 実測値:C:37.23;H:3.44;N:9.33
Rf=0.15(10%MeOH/CH2Cl2);元素分析(C20H24N5O8P.1 H2O.0.4 EtOAc)計算値:C:47.46;H:5.38;N:12.81 実測値:C:47.40;H:5.17;N:12.78
5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチルアデノシン:
2'-C-メチルアデノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
置換ジオールからの環式ホスホラミダイト合成のための一般法:
ヌクレオシド-環式ホスホラミダイトカップリングおよび酸化の一般法(J. Org. Chem. 61:7996 (1996)):
シス-5'-O-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-メチル-グアノシン:
2'-C-メチルグアノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
シス-5'-O-[4-(S)-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]-2'-C-ベータ-メチル-グアノシン
この化合物を、調製を実施例14に記載したリン酸化剤を用い、実施例19と同様の一連の手順で合成した。
トランス-リン酸エステル付加による2'-C-ベータ-メチル-アデノシンのプロドラッグの調製:
2'-C-メチルアデノシンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
Rf=0.3(5%MeOH/EtOAc)。融点125〜128℃。元素分析(C20H23ClN5O7P.1.7 CF3CO2H)計算値:C:39.83;H:3.53;N:9.92 実測値:C;39.52;H;3.46lN;10.21
Rf=0.43(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点153〜156℃。元素分析(C21H23N6O7P.1.1 H2O)計算値:C:48.30;H:4.86;N:16.09 実測値:C:48.53;H:5.11;N:15.75
Rf=0.60(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点75〜78℃。元素分析(C20H22F2N5O7P.0.3 CH2Cl2)計算値:C:45.25;H:4.23;N:13.00 実測値:C:45.07;H:3.94;N:12.69
Rf=0.65(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。融点120〜123℃。元素分析(C20H22F2N5O7P.1.5 H2O.0.1 C6H14)計算値:C:45.07;H:4.85;N:12.76 実測値:C:45.04;H:5.25;N:12.59
Rf=0.55(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C19H23N6O7P.2.5H2O)計算値:C:43.60;H:5.39;N:16.06 実測値:C:43.35;H:5.54;N:16.05
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。融点108〜110℃。元素分析(C20H23N5O7BrP.1.5 H2O.0.4 CF3CO2H)計算値:C:39.72;H:4.23;N:11.14 実測値:C:39.44;H:4.55;N:11.18
Rf=0.4(10%MeOH/CH2Cl2)。融点118〜120℃。元素分析(C19H23N6O7P.2.0 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:40.14;H:4.49;N:13.37 実測値:C:40.36;H:4.92;N:13.63
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。融点185〜187℃。元素分析(C21H26N5O9PS.0.6 H2O.0.6 CF3CO2H)計算値:C:42.01;H:4.41;N:11.03 実測値:C:41.93;H:4.73;N:10.97
Rf=0.2(10%MeOH/EtOAc)。融点137〜140℃。元素分析(C19H23N6O7P.1.5 H2O.0.4 EtOAc)計算値:C:45.76;H:15.54;N:5.44 実測値:C;45.88;H:15.19;N:5.09
Rf=0.15(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C19H22N6O7BrP.1.0 H2O.0.4 EtOAc)計算値:C:40.52;H:4.49;N:13.76 実測値:C:40.39;H:4.22;N:13.42
Rf=0.35(5%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H23BrN5O7P.1.5 H2O.0.1 CH2Cl2)計算値:C:40.79;H:4.46;N:11.83 実測値:C:40.49;H:4.46;N:11.49
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H26N5O9PS.1.4 H2O.1.0 CH2Cl2)計算値:C:39.70;H:4.66;N:10.52 実測値:C:39.61;H:4.11;N:10.22
Rf=0.15(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C20H22N5O7Cl2P.1.0 H2O .1.0 CF3CO2H)計算値:C:38.95;H:3.71;N:10.32 実測値:C:38.56;H:3.52;N:10.57
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H23N5O7FP.0.4 CF3CO2H)計算値:C:46.18;H:4.36;N:12.94 実測値:C:46.09;H:4.39;N:13.01
Rf=0.50(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C22H27ClN5O7P.1.0 H2O.0.5 CH3OH)計算値:C:47.09;H:5.44;N:12.20 実測値:C:47.00;H:5.81;N:12.21
Rf=0.40(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H22N5O7Cl2P.1.7 CF3CO2H. 2.7 H2O)計算値:C:35.63;H:3.72;N:8.88 実測値:C:35.17;H:3.55;N:8.80
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H22N5O7PClF. 0.8 CF3CO2H.0.9 H2O)計算値:C:40.71;H:3.89;N:10.99 実測値:C:40.46;H:3.93;N:10.98
Rf=0.40(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C22H26N5O8P.0.4 CH2Cl2.1.0 H2O)計算値:C:47.08;H:5.08;N:12.26 実測値:C:47.03;H:4.94;N:12.15
Rf=0.60(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C24H31N6O10PS.0.6 H2O. 0.5 CH2Cl2)計算値:C:43.28;H:4.92;N:12.36 実測値:C:43.65;H:4.88;N:11.98
Rf=0.40(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H27N6O7P.0.9 H2O . 0.4 CH2Cl2)計算値:C:46.18;H:5.36;N:15.10 実測値:C:46.00;H:4.98;N:15.09
Rf=0.3(5%MeOH/EtOAc)。元素分析(C20H23N5O7ClP.1.0 H2O.0.2 EtOAc)計算値:C:45.63;H:4.90;N:12.79 実測値:C:45.53;H:4.75;N:12.50
Rf=0.35(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H22N5O7F2P.0.75 H2O)計算値:C:45.59;H:4.50;N:13.29 実測値:C:45.49;H:4.08;N:13.30
Rf=0.3(20%MeOH/EtOAc)。元素分析(C19H23N6O7.1.7 H2O)計算値:C:44.83;H:5.23;N:16.51 実測値:C:44.73;H:5.06;N:16.30
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C22H28N5O7P.1.0 H2O.1.5 CF3CO2H . 0.1 EtOAc)計算値:C:43.38;H:4.63;N:9.96 実測値:C:43.38;H:4.71;N:9.71
Rf=0.60(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H23N6O7P.1.0 H2O.0.1 EtOAc)計算値:C:48.47;H:4.84;N:16.15 実測値:C:48.89;H:4.42;N:15.68
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C21H23N6O7P.1.0 H2O.0.1 EtOAc)計算値:C:44.69;H:5.02;N:9.31 実測値:C:44.40;H:5.00;N:9.39
Rf=0.55(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H22F4N5O7P. H2O)計算値:C:43.38;H:4.16;N:12.05 実測値:C:43.41;H:3.85;N:12.04
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H25N6O8P.3.0 H2O.0.1 CF3CO2H)計算値:C:45.69;H:5.14;N:13.78 実測値:C:45.64;H:5.03;N:14.05
Rf=0.55(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H25N6O7SP.2.3 H2O.2.0 CF3CO2H)計算値:C:39.07;H:3.84;N:10.13 実測値:C:38.70;H:3.64;N:10.28
Rf=0.3(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H25N6O8P.1.0 CF3CO2H.1.2 H2O)計算値:C:41.03;H:4.44;N:13.05 実測値:C:40.96;H:4.97;N:13.70
Rf=0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H26Cl2N5O7P.1.3 H2O.0.6 CH2Cl2)計算値:C:41.70;H:4.62;N:10.74 実測値:C:41.57;H:4.78;N:10.83
Rf=0.28(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H26F2N5O7P.2.0 H2O.0.3 CF3CO2H)計算値:C:44.38;H:4.99;N:11.45 実測値:C:44.56;H:5.18;N:11.21
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C20H22N5O7BrFP.3.4 H2O. 2.2 CF3CO2H. 0.1 EtOAc)計算値:C:33.27;H:3.58;N:7.82 実測値:C:32.94;H:3.24;N:7.52
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H27N5O7FP.1.8 H2O.1.5 CF3CO2H)計算値:C:41.31;H:4.45;N:9.63 実測値:C:40.94;H:4.50;N:9.38
Rf=0.4(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H26F2N5O7P.0.5 H2O)計算値:C:48.00;H:4.94;N:12.72 実測値:C:47.62;H:4.90;N:12.67
Rf=0.2(10%MeOH/EtOAc)。MH+(C22H26Cl2N5O7P)計算値:575 実測値:575
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H25N6O8P.1.5 H2O.1.5 CF3CO2H)計算値:C:42.06;H:4.00;N:11.32 実測値:C:41.67;H:4.30;N:11.13
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H26F3N6O9PS.2.4 H2O)計算値:C:38.76;H:4.55;N:12.33 実測値:C:38.39;H:4.12;N:12.09
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H22N7O7P.0.5 H2O. 2.2 CF3CO2H)計算値:C:38.40;H:3.33;N:12.85 実測値:C:38.09;H:3.25;N:12.57
Rf=0.55(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C24H32N5O7P.0.3 H2O)計算値:C:53.49;H:6.10;N:13.00 実測値:C:53.97;H:6.40;N:12.61
Rf=0.2(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H25N6O7P.1.2 H2O)計算値:C:46.73;H:5.37;N:16.35 実測値:C:46.64;H:5.21;N:16.15
Rf=0.45(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C22H25BrF2N5O7P. 1.0 CH3OH)計算値:C:42.34;H:4.48;N:10.73 実測値:C:42.82;H:4.84;N:10.66
2'-C-ベータ-メチル-7-デアザアデノシンプロドラッグの2',3'-環式炭酸エステルプロドラッグ調製のための一般法:
DMF(2.5mL)中の5'-置換環式プロピルプロドラッグ(0.25mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール(CDI)(0.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけて、2',3'-炭酸エステルを固体で得た。
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。融点127〜130℃。元素分析(C22H22N4O8PCl.1.0 H2O)計算値:C:47.62;H:4.36;N:10.10 実測値:C:47.94;H:4.10;N:10.13
Rf=0.4(20%MeOH/CH2Cl2)。融点192〜195℃。元素分析(C21H22N5O8P.1.0 H2O)計算値:C:48.37;H:4.64;N:13.43 実測値:C:48.41;H:4.39;N:13.60
親ヌクレオシドをUS2002-0147160A1、国際公開公報第02/057827号に記載のとおりに調製する。
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H25N5O7ClP.2.0 CF3CO2H)計算値:C:39.83;H:3.61;N:9.29 実測値:C:39.70;H:3.57;N:9.55
Rf=0.2(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C21H24Cl2N5O7P.1.0 H2O.0.25 CH3OH)計算値:C:43.53;H:4.64;N:11.94 実測値:C:43.50;H:4.25;N:11.55
Rf=0.2(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H25N6O7P.1.2 H2O)計算値:C:46.73;H:5.37;N:16.35 実測値:C:46.41;H:5.02;N:16.14
Rf=0.40(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C23H28F2N5O7P. 0.8 H2O)計算値:C:48.47;H:5.24;N:12.29 実測値:C:48.67;H:5.39;N:11.94
Rf=0.60(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C21H24F2N5O7P.1.0 H2O)計算値:C:46.24;H:4.80;N:12.84 実測値:C:46.12;H:4.87;N:12.63
Rf=0.64(15%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C23H30N5O7P.0.8 H2O)計算値:C:51.74;H:5.97;N:13.12 実測値:C:51.91;H:5.90;N:12.75
Rf=0.3(20%MeOH/CH2Cl2-1%NH4OH)。元素分析(C20H25N6O7P. 1.3 H2O.1.1 CF3CO2H)計算値:C:41.58;H:4.51;N:13.11 実測値:C:41.14;H:4.10;N:13.59
実施例27.1:2,4-ジアミノ-5-フルオロ-7-ベータ-D-(5-(4-(S)-(3-クロロフェニル)-1,3-ジオキサ-2-オキソホスホリナン-2-イル)-2-メチルリボフラノシル)ピロロ[2,3-d]ピリミジン
プロドラッグを実施例18の段階AおよびBに記載のとおりに調製した。
MH+(C21H24ClFN5O7P)計算値:544 実測値:544
プロドラッグを実施例21に記載のとおりに合成した。
無水THF(6mL)およびピリジン(4mL)中のプロドラッグ(1mmol)の溶液にクロロギ酸n-ペンチル(0.37mL、2mmol)を0℃で15分かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、さらに30分間撹拌した後、メタノール(3mL)で反応を停止した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
Rf=0.6(5%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C26H33N5O9ClP.0.8 CF3CO2H)計算値:C:46.22;H:4.75;N:9.76 実測値:C:46.00;H:4.84;N:9.97
5'-モノリン酸エステルプロドラッグを実施例21に記載のとおりに調製した。2',3'-炭酸エステルを実施例23に記載の方法により調製した。
Rf=0.4(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H21N6O8P.1.2 H2O)計算値:C:45.67;H:4.48;N:15.98 実測値:C:45.18;H:3.99;N:15.74
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H21N5O8ClP.1.0 H2O)計算値:C:45.38;H:4.17;N:12.60 実測値:C:45.21;H:3.97;N:12.41
Rf=0.6(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H21N5O8FP.0.7 CH2Cl2)計算値:C:44.87;H:3.89;N:12.06 実測値:C:44.67;H:3.86;N:12.01
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H20N5O8F2P.1.0 H2O)計算値:C:45.25;H:3.98;N:12.56 実測値:C:44.88;H:3.74;N:12.47
Rf=0.42(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H25ClN5O8P.1.0 H2O)計算値:C:47.31;H:4.66;N:11.99 実測値:C:47.15;H:4.83;N:11.95
Rf=0.50(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H26N5O8P. 0.5 H2O)計算値:C:51.11;H:5.04;N:12.96 実測値:C:51.16;H:5.28;N:13.09
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H20Cl2N5O8P)計算値:C:44.07;H:3.52;N:12.39 実測値:C:43.68;H:3.90;N:12.43
Rf=0.40(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H20F2N5O8P.1.5 H2O)計算値:C:44.53;H:4.09;N:12.36 実測値:C:44.31;H:3.75;N:12.18
Rf=0.39(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H24F2N5O8P. 0.3 CH2Cl2)計算値:C:47.20;H:4.18;N:11.81 実測値:C:47.56;H:3.84;N:11.51
Rf=0.35(5%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H24F2N5O8P. 0.6 H2O)計算値:C:47.77;H:4.39;N:12.11 実測値:C:47.30;H:3.92;N:11.90
Rf=0.45(10%MeOH/CH2Cl2)。MH+C23H24Cl2N5O8P)計算値:601 実測値:601
Rf=0.4(5%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H25N5O8FP.0.4 H2O)計算値:C:49.63;H:4.67;N:12.58 実測値:C:49.43;H:4.60;N:12.71
Rf=0.32(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H25N6O8P.2.0 H2O)計算値:C:46.48;H:5.14;N:14.78 実測値:C:46.30;H:4.80;N:14.56
Rf=0.3(10%MeOH/EtOAc)。元素分析(C21H20ClN5O8P.1.0 H2O.0.5イミダゾール)計算値:C:43.28;H:3.87;N:13.46 実測値:C:43.28;H:3.92;N:13.79
Rf=0.3(5%MeOH/EtOAc)。元素分析(C23H24Cl2N5O8P)計算値:C:46.02;H:4.03;N:11.67 実測値:C:45.39;H:3.10;N:10.79
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C23H23BrF2N5O8P.1.2 CH2Cl2)計算値:C:38.85;H:3.42;N:9.36 実測値:C:38.51;H:3.38;N:9.66
Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H20N6O8BrP.0.9 H2O.1.0 CF3CO2H)計算値:C:37.03;H:3.22;N:11.78 実測値:C:36.68;H:3.11;N:12.15
5'-保護ヌクレオシドによる2',3'-炭酸エステルヌクレオシド調製のための一般法
段階A:
DMF(5mL)中のヌクレオシド類縁体(0.5mmol)の溶液にイミダゾール(1.5mmol)と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル(0.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。
DMF(2.5mL)中の5'-t-ブチルジメチルシリルオキシ-保護ヌクレオシド(0.25mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール(CDI)(0.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィにかけて、2',3'-炭酸エステルを固体で得た。
5'-t-ブチルジメチルシリルオキシ-保護ヌクレオシド2',3'-炭酸エステル(0.15mmol)をあらかじめ冷却した75%TFA水溶液)3mL)に溶解し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
Rf=0.65(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C12H12N5O5Br.0.2 CH3OH)計算値:C:37.33;H:3.29;N:17.84 実測値:C:37.48;H:3.37;N:17.45
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C13H14N4O5. 1.0 H2O.2.0 CF3CO2H)計算値:C:36.97;H:3.28;N:10.14 実測値:C:37.18;H:3.10;N:9.80
Rf=0.2(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C11H13N3O6. 0.8 H2O .0.9 CF3CO2H:C:38.41;H:3.90;N:10.50 実測値:C:38.14;H:3.72;N:10.77
Rf=0.25(20%MeOH-ジクロロメタン)。元素分析(C12H12N4O6.0.3 CF3CO2H.0.1C2H5O)計算値:C:45.02;H:3.88;N:16.28 実測値:C:44.63;H:3.65;N:16.15
Rf=0.5(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C12H13N5O5. 0.7 CF3CO2H)計算値:C:41.58;H:3.57;N:18.09 実測値:C:41.26;H:3.42;N:18.02
Rf=0.1(10%MeOH/CH2Cl2)。Rf=0.25(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C12H13N5O6. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:43.04;H:3.84;N:20.24 実測値:C:43.15;H:3.86;N:20.52
Rf=0.45(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C11H13N3O6. 0.8 CF3CO2H)計算値:C:40.42;H:3.71;N:11.22 実測値:C:40.26;H:3.77;N:11.60
シングルポット5'-保護および2',3'-カルボニル化による2',3'-炭酸エステルヌクレオシド調製のための一般法
段階A:
DMF(5mL)中のヌクレオシド類縁体(0.5mmol)の溶液にイミダゾール(1.5mmol)と、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル(0.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。出発原料がすべて消費された後、カルボニルジイミダゾール(CDI)(0.6mmol)を反応混合物に0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。混合物をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィで精製した。
実施例31の段階Cと同じ。
Rf=0.4(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C13H15N5O5. 0.6 CF3CO2H)計算値:C:43.77;H:4.03;N:17.99 実測値:C:43.51;H:3.97;N:17.60
2',3'-炭酸エステルヌクレオシドのシングルポット合成のための方法
実施例31.5は下記の方法で調製することもできる。
2',3'-炭酸エステル置換ヌクレオシドからのNMPプロドラッグ調製のための一般法
DMF(1.5mL)中の2',3'-炭酸エステルヌクレオシド(0.25mmol)の溶液に塩化t-ブチルマグネシウムを加え、反応混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を-55℃に冷却し、DMF(1.5mL)中のリン酸化剤(実施例14bおよび15aに記載のとおりに調製)(0.35mmol)を滴下した。反応混合物を室温に戻し、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。混合物を10%MeOH/CH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥した。有機抽出液を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィで精製した。
Rf=0.6(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C22H23N5O8ClP. 1.1 CF3CO2H)計算値:C:42.92;H:3.59;N:10.34 実測値:C:42.49;H:3.37;N:10.23
Rf=0.4(15%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C21H23N6O8P. 2.3 CF3CO2H)計算値:C:39.39;H:3.27;N:10.77 実測値:C:39.97;H:2.96;N:10.70
2'-C-メチル-シチジンを国際公開公報第04/052899号に記載のとおりに調製した。
2'-C-メチル-シチジンを、実施例16の段階Aの方法に従い、対応する2',3'-アセトニドに変換した。
アミンのジメチルアミノメチレン保護のための一般法:
ピリジン(30mL)中の2'-C-メチル-シチジンの2',3'-アセトニド(1.4g、4.71mmol)の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.8mL、5.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上、5%MeOH/ジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィにかけ、ジメチルアミノ-メチレン付加物を得た(900mg)。
プロドラッグ生成を実施例16の段階Bの方法を用いて実施した。
上の段階から得たアミン保護4-ピリジルプロドラッグ(0.15g)をあらかじめ冷却した75%TFA/H2O(10mL)に溶解し、0℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(1%NH4OH水溶液/10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、脱保護プロドラッグをオフホワイト固体で得た(0.1g)。
Rf=0.2(10%MeOH/CH2Cl2)。MH+(C18H23N4O8P)計算値:455 実測値:455
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C19H23N3O8ClP.0.5 H2O. 0.3 CF3CO2H)計算値:C:44.33;H:4.61;N:7.91 実測値:C:44.39;H:4.42;N:7.84
実施例35.1の2',3'-カルボニル化を実施例23に記載の方法に従って実施した。
Rf=0.3(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C19H21N4O9P.1.7 H2O. 2.0 CF3CO2H)計算値:C:37.38;H:3.60;N:7.58 実測値:C:37.17;H:3.23;N:7.97
Rf=0.35(10%MeOH/CH2Cl2)。元素分析(C20H21N3O9P.1.6 イミダゾール.1.4 H2O. 0.2 CF3CO2H)計算値:C:45.23;H:4.34;N:12.98 実測値:C:45.11;H:4.12;N:13.31
4'-C-メチル-シチジンを国際公開公報第01/90121号に記載のとおりに調製した。
Rf=0.45(40%MeOH-アセトン)。MH+(C19H21N4O9P)計算値:481 実測値:481
Rf=0.3(20%MeOH-ジクロロメタン)。MH+(C20H21N3O9ClP)計算値:514 実測値:514。元素分析(C20H21N3O9PCl. 1.0 CF3CO2H. 0.2 H2O)計算値:C:42.11;H:3.69;N:6.58 実測値:C:41.89;H:3.63;N:6.77
本発明の組成物および方法の使用の実施例には以下が含まれる。これらの実施例は例示的なものであり、本発明の方法はこれらの実施例だけに限定されるものではないことが理解されると思われる。
化合物31.5のヌクレオシドへの変換速度を、ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓から得た肝臓S9で評価した。
ラット肝臓S9を、新しく採取した肝臓を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中でホモジナイズして調製した。ホモジネートをSorvall RC-5B Refrigerated Superspeed Centrifugeで遠心分離(10,000gで30分)し、得られた上清をアッセイで用いた。他のS9試料はIn Vitro Technologiesから購入した。
ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓由来のS9分画は化合物31.5の2'-β-メチルアデノシンへの変換を触媒した。したがって、4つの種由来の肝臓はすべて、炭酸エステルプロドラッグ変換に必要とされる酵素機構を発現する。
副産物捕捉アッセイにより、ラットまたはヒト肝臓ミクロソームにおけるプロドラッグの活性化を試験した。
In Vitro Technologiesから購入したラットまたはヒト肝臓ミクロソームによるプロドラッグの活性化を試験した。試験は、Eppendorf Thermomixer 5436(37℃、850rpm)中、肝臓ミクロソーム2mg/mL、100mM KH2PO4、10mMグルタチオン、25μMまたは250μM化合物、および2mM NADPHで、0〜7.5分間行った。反応を、2分間の予備インキュベーション後、NADPHの添加により開始した。反応を、0、2.5、5、および7.5分の時点で60%メタノールにより停止した。反応混合物を1.5倍量のメタノールで抽出後、L-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン、プロドラッグ活性化の副産物のグルタチオン付加物、3-クロロフェニルビニルケトンを定量した。抽出試料をEppendorf微量遠心機、14,000rpmで遠心分離し、上清をHPLCでL-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン含有量について分析した。スパイクL-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン標準(1〜30μM)を反応条件下のミクロソーム2mg/mL中で調製し、次いで未知の試料と同じ様式で反応停止し、処理した。HPLC分析のために、ローディング移動相緩衝液(緩衝液A)は9:1(v/v)比の20mMリン酸カリウム(pH6.2)およびアセトニトリルであった。抽出液(100μL)をBeckman Ultrasphere ODSカラム(4.6×250mM)に注入した。カラムを60%アセトニトリルまでの勾配で溶出した。反応成分の溶出を260nmでモニターした。定量は、肝臓S9中で調製し、未知の試料と同じ様式で処理した、標準試料との比較により行った。プロドラッグの変換速度を、反応曲線の直線部分で計算し、反応時間1分につきS9タンパク質1mgあたりの変換されたnmoleで表した。L-グルタミル-L-(S-(3-オキソ-3-(3-クロロフェニル)プロピル)システイニルグリシン(保持時間10.4分)の溶出を245nmでモニターした。
ラットおよびヒト肝臓ミクロソーム(それぞれHLMおよびRLM)におけるグルタチオン捕捉生成物アッセイの生成により評価した、化合物34.1のHepDirectプロドラッグ部分の酵素切断速度を以下の表に示す:
ラットおよびヒト肝臓ミクロソームは、HepDirect-炭酸エステルプロドラッグからのHepDirect保護基の除去を触媒する。
プロドラッグ類縁体のNMPへの活性化の速度論をヒト肝臓のミクロソーム分画において評価した。
ヒト肝臓ミクロソームはIn Vitro Technologiesから購入した。試験は、Eppendorf Thermomixer 5436(37℃、850rpm)中、ヒト肝臓ミクロソーム2mg/mL、100mM KH2PO4、10mMグルタチオン、0〜250μM化合物、および2mM NADPHで、0〜7.5分間行った。反応を、2分間の予備インキュベーション後、NADPHの添加により開始した。反応を、0、2.5、5、および7.5分の時点で60%メタノールにより停止した。得られた抽出液をEppendorf微量遠心機、14,000rpmでの遠心分離(20分間)により清澄化した。上清(200μL)を減圧下で蒸発させ、加熱して乾固した。乾燥残渣を200μLの水で再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離した。上清35μLおよび移動相A(20%メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸)35μLの混合物を、Agilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS(Applied Biosystems、API 4000)で分析した。NMPをMS/MSモード(M-/78.8)を用いて検出し、ラミブジン一リン酸の標準との比較に基づき定量した。速度論パラメーターを、SigmaPlot 9.0ソフトウェアを用い、データのラインウィーバー-バークプロットからもとめた。
結果:
評価したHepDirect-炭酸エステルプロドラッグ(化合物30.1および30.10)はヒト肝臓ミクロソーム中で対応するNMPに活性化され、HepDirectおよび炭酸エステルプロドラッグ部分の両方を除去するのに必要とされる酵素がこの反応系に存在することが示された。加えて、比較的低い見かけのKm値によって示されるとおり、プロドラッグの酵素系への親和性は高かった。
プロドラッグ類縁体のNMPへの活性化を、ヒト肝臓のミクロソーム分画において評価した。
NMP生成を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて基本的には実施例Cで前述したとおりに評価した。各プロドラッグの単一の濃度を試験した(25μM)。
評価したプロドラッグは、ヒト肝臓ミクロソームにおいて一般によく活性化されて、NMPを生成する。
2'-β-C-メチルアデノシンおよびその2',3'-炭酸エステルプロドラッグの非生産的代謝に対する感受性をインビトロおよびインビボで評価した。
インビトロ--2'-β-C-メチルアデノシンならびに化合物31.5、30.1、および30.10を別々に、ヘパリン加ラット全血または血漿中、38℃でインキュベートした。血液および血漿試料の一定量を定期的に取り出し、それぞれ過塩素酸およびメタノールで抽出し、次いで遠心分離した。酸性上清を炭酸カリウムで中和し、再度遠心分離した。次いで、中和上清およびメタノール抽出液を2'-β-C-メチルアデノシンの主代謝物、すなわち2'-β-メチルイノシンについて、以下に記載のとおりに分析した。
2'-β-C-メチルアデノシンおよび化合物31.5をラット全血中、インビトロでインキュベートした後に2'-β-C-メチルイノシンが観察されたが、化合物30.1および30.10のインキュベーション後に脱アミノ化生成物は検出されなかった。以下の表(IVデータのみ示す)にまとめているとおり、化合物31.5のラットへのIVまたは経口投与後、2'-β-C-メチルイノシンが血漿、肝臓、心臓、および筋中で検出されたが、化合物30.1および30.10の投与後には、脱アミノ化生成物は測定不可能または痕跡レベルのみであった。
nd=定量されなかった
*5.5mg/kgヌクレオシド等価物に対して正規化した用量
2'-β-C-メチルアデノシンのプロドラッグ、化合物30.1および30.10は遊離ヌクレオシドに比べて、インビトロおよびインビボの両方で脱アミノ化および他の非生産的代謝に対する感受性が有意に低かった。化合物31.5は2'-β-C-メチルアデノシンに比べても脱アミノ化に対する感受性が低かった。酵素に対する安定性の改善により、2'-β-C-メチルアデノシンのバイオアベイラビリティが増強され、その結果高レベルのヌクレオシドの活性リン酸化型が標的臓器(肝臓)に送達されることが期待される。
ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを、新しく単離したラット肝細胞中でNTPを生成する能力について評価した。
肝細胞を、BerryおよびFriend (Berry, M.N. Friend, D.S., J. Cell Biol. 43:506-520 (1969))の方法をGroen(Groen, A.K. et al., Eur. J. Biochem 122:87-93 (1982)が改変したものに従い、給餌Sprague-Dawleyラット(250〜300g)から調製した。肝細胞(20mg/mL湿重量、>85%トリパンブルー生存度)を、20mMグルコース、および1mg/mL BSAを含むクレブス-炭酸水素緩衝液(2mL)中、1〜250μMヌクレオシドまたはプロドラッグ(DMSO中の25mM保存溶液から)存在下、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞懸濁液の一定量(1600μL)を遠心分離し、ペレットにアセトニトリル300μLを加え、ペレットが崩れるまでボルテックスおよび超音波処理した。水200μLを加えて60%アセトニトリル溶液とした。14,000rpmで10分間遠心分離した後、得られた上清を新しいバイアルに移し、Savant SpeedVac Plus中、室温でほぼ乾固するまで蒸発させた。乾燥残渣を水200μLで再構成し、混合物を14,000rpmで10分間遠心分離した。上清の一定量(35μL)および移動相A(20%メタノール中の20mM N-N-ジメチルヘキシルアミンおよび10mMプロピオン酸)(35μL)の混合物を、Agilent 1100バイナリポンプおよびLEAPインジェクターを備えたLC-MS/MS(Applied Biosystems、API 4000)で分析した。NTPをMS/MSモード(M-/78.8)を用いて検出し、ラミブジン三リン酸の標準との比較に基づき定量した。
本発明の化合物は、新しく単離したラット肝細胞中でNTPを生成する能力を示した。ヌクレオシドのNTP型は活性な抗ウイルス剤であることは一般に認められている。
ヒト肝組織におけるHCV複製に対する様々な化合物の効果を、下記のとおりに評価した。
HCV抗体陽性の脳死ヒト患者からの氷冷Viaspan(Dupont Pharmaceutical)保存溶液で潅流し、Viaspan中の氷上で受け取った。
2'-β-メチルアデノシンならびに化合物30.1および31.5と共にインキュベートした後、肝切片培養培地中のHCV RNAレベルは対照の未処理切片におけるレベルから低下した(下記の表参照)。対応するNTPの用量依存的生成が処理切片で観察された。肝切片ATPレベルは高く、処理によって影響されなかった。
*未処理肝切片に比べてのウイルスRNA低下%
2'-β-メチルアデノシンならびに化合物30.1および31.5はHCV感染したヒト肝切片アッセイにおいてC型肝炎ウイルスRNAレベルを低下させた。切片中でヌクレオシドおよびプロドラッグの活性NTPへの用量依存的変換が観察された。良好な薬動力学的性質を仮定すると、この結果は化合物30.1および31.5はヒト患者におけるウイルス価を低下させることを示唆している。
様々なヌクレオシドおよびプロドラッグの経口での有効性を、ラットで経口投与後の肝NTP生成を調べることにより評価した。
ヌクレオシド類縁体およびそれらのプロドラッグを、30mg/kg(ヌクレオシド等価物として)で経口胃管栄養法によりSprague-Dawleyラットに投与した。薬物投与後2または3時間の時点で、肝試料(約1g)を採取し、スナップ凍結し、3倍量の氷冷60%アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離してホモジネートを清澄化した後、上清の一定量(100μL)をSavant Speed-Vac Plus(室温で1時間)上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで下記のとおりLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。
結果:
評価した本発明の化合物のほとんどは、ラットに経口投与した後、肝で対応するNTPを生成した。これは、化合物が良好な経口バイオアベイラビリティを有し、HCVは肝親和性ウイルスであるため、インビボで抗ウイルス活性を示す可能性を有することを示している。
2'-β-C-メチルアデノシンおよびその炭酸エステルプロドラッグの経口バイオアベイラビリティ(OBAV)をラットで、5'-三リン酸エステル(活性抗ウイルス剤であると一般に考えられているヌクレオシドの型)を含む、生成したヌクレオチドの肝濃度-時間図に基づいて評価した。
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、化合物30.1、および化合物30.10を、別々の雄Sprague-Dawleyラット群にIVボーラスおよび経口胃管栄養法により投与した。投与後20分、1、3、5、8、16、および24時間のあらかじめ決められた時点で、肝試料(約1g)を凍結-クランピングにより採取し、3倍量の氷冷60%アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離によりホモジネートを清澄化した後、上清の一定量(100μL)をSavant Speed-Vac Plus(室温で1時間)上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで下記のとおりLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、30.1、および30.10のラットにおけるOBAV値を下記の表にまとめている。遊離ヌクレオシドのOBAVは非常に低い(<5%)が、その炭酸エステルプロドラッグのOBAVは>20%であった。
2'-β-C-メチルアデノシンのOBAVは2',3'-炭酸エステルプロドラッグとして有意に増強された。炭酸エステル部分の存在は、腸内のヌクレオシドの透過性を高めることにより、および/またはヌクレオシドを非生産的代謝(実施例E参照)から保護することにより、OBAVを改善すると思われる。
抗ウイルスヌクレオシド、2'-β-C-メチルアデノシン、およびその2',3'-炭酸エステルプロドラッグの肝選択性を、ラットで肝ヌクレオチド濃度を血漿中の主代謝物のレベルまたは肝外ヌクレオチドの濃度と比較することにより評価した。高い肝選択性指数は、抗ウイルス剤の肝標的指向の改善、および毒性の標的となりうる他の臓器への曝露低下を示すものである。
2'-β-C-メチルアデノシンならびにその炭酸エステルプロドラッグ、化合物31.5、化合物30.1、および化合物30.10を、別々の雄Sprague-Dawleyラット群にIVボーラスおよび経口胃管栄養法により投与した。投与後20分、1、3、5、8、16、および24時間のあらかじめ決められた時点で、肝臓、心臓、および大腿筋試料(約1g)を凍結-クランピングにより採取し、3倍量の氷冷アセトニトリル中でホモジナイズした。遠心分離によりホモジネートを清澄化した後、組織抽出液の一定量をSavant Speed-Vac Plus(室温で1時間)上で蒸発乾固させた。得られた乾燥残渣を移動相100μLで再構成し、次いで実施例Iに記載のLC-MS/MS法によりヌクレオチドについて分析した。固体組織に加えて、あらかじめ決められた時点で血液をヘパリンチューブに採取し、遠心分離して血漿を得た。血漿試料(100μL)を1.5倍量のメタノールで抽出し、微量遠心機のトップスピードで20分間遠心分離した。2'-β-C-メチルアデノシンの主代謝物、すなわち2'-β-C-メチルイノシンの血漿濃度を、実施例Eに記載のとおりLC-UVで定量した。
2'-メチルアデノシンのヌクレオチドの濃度は、遊離ヌクレオシド投与後の心臓および筋組織で測定可能であったが、2',3'-炭酸エステルプロドラッグ投与後には、これらの組織でヌクレオチドはほとんど検出不可能であった。主代謝物2'-β-C-メチルイノシンの血漿濃度は、遊離ヌクレオシド投与後には検出可能であったが、プロドラッグ投与後には検出されなかった。したがって、肝標的指向の尺度である肝選択性指数は、下記の表に示すとおり、2',3'-炭酸エステルプロドラッグで有意に高い。
*肝NTP AUC/心臓ヌクレオチドAUC
**肝NTP AUC/血漿2'-β-C-メチルイノシンAUC
抗ウイルスヌクレオシド類縁体、2'-β-C-メチルアデノシンの、その炭酸エステルプロドラッグによる肝への送達は、肝における治療薬の増加につながるだけでなく、末梢薬物曝露およびその結果として起こるいかなる毒性も低減した。毒性の可能性がある要素の全身循環中への放出を減らすことにより、肝抽出および/または代謝はヌクレオシド類縁体の肝標的指向指数を改善した。
Claims (30)
- 式Iの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩:
(I)
(式中:
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり;
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか;
あるいはR19は存在しないか;またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり;
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく;
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく;
Bは下記から選択され
(式中:
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され;
LはOまたはSから選択され;
MはO、S、およびSeからなる群より選択され;
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり;
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され;
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され;
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され;ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており;かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである);
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフルオロメチルまたは-CH2N3、-CH2-NR21R22であり、かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり;かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか;あるいはZ''は
(式中:
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり;かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz 2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz 2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである)であるか;または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり;ここでR11はそれぞれ独立にHであり;Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され;かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-Sアルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル(環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む)、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz 2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され;かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか;または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し、ここで
qは整数2または3であり;
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され;
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し;かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択され、
ただし以下を条件とする:
a)V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく;
b)Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく;
c)Z'が-CH2OHであり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外であり;かつ
d)Z'が-CH2O-であり、Z''が-(C=O)R24であり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外である)。 - Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項1に記載の化合物。
- X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項2に記載の化合物。
- X'はSである、請求項2に記載の化合物。
- R16は-CH3である、請求項2に記載の化合物。
- Z''は存在せず、Z'は-CH(R23)OHであり、R16はC1-4アルキルであり、かつR15はHまたはC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素であるか;または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は炭素であるか;または
VおよびWは追加の3個の炭素原子を介して一緒に連結されて、6個の炭素原子を含み、かつリンに結合しているOから原子3個離れた炭素原子の一つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される1個の置換基で置換されている、置換されていてもよい環式基を形成するか;または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならないか;または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない、請求項1に記載の化合物。 - 式II'の化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩:
(II')
(式中:
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり;
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか;
あるいはR19は存在しないか;またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり;
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく;
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり;ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく;
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり;
Z'は-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキレン、C2-4シクロアルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり;ここでR23はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22であり;かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり;
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり;かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz 2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz 2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz 2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz 2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり;
ただし以下を条件とする:
a)V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく;かつ
b)Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない)。 - X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項9に記載の化合物。
- R15、R16、R17およびR18が独立にHまたはC1-4アルキルである請求項10に記載の化合物。
- Bは下記から選択される、請求項9に記載の化合物。
(式中:
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され;
LはOまたはSから選択され;
MはO、S、およびSeからなる群より選択され;
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり;
X2は存在しないか、またはX2はHおよびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され;
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され;
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され;ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており;かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである)。 - Vはフェニル;ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル;単環式ヘテロアリール;ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し;ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり;ただし以下を条件とする
a)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b)2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか;または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する、請求項9に記載の化合物。 - Vはフェニル;-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル;ピリジル;-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル;フラニル;-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル;チエニル;ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1または請求項9に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- それを必要としている患者におけるウイルス複製の阻害法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項18に記載の方法。
- ウイルス複製がHCV複製である、請求項19に記載の方法。
- それを必要としている患者におけるウイルス感染症の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- ウイルス感染症がRNA依存性RNAウイルス感染症である、請求項21に記載の方法。
- ウイルス感染症がHCV感染症である、請求項22に記載の方法。
- 化合物をHCVに対して活性な第二の薬剤の治療上有効な量と併用する、請求項23に記載の方法。
- HCVに対して活性な第二の薬剤がリバビリン;レボビリン;ビラミジン;チモシンアルファ-1;インターフェロン-β;NS3セリンプロテアーゼの阻害剤;イノシン三リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤;インターフェロン-αあるいはペグ化インターフェロン-α単独またはリバビリンもしくはレボビリンとの組み合わせである、請求項24に記載の方法。
- それを必要としている患者における癌、肝線維症、糖尿病、高脂血症、肥満または非アルコール性脂肪肝炎の治療法であって、患者に請求項1または請求項9記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
- それを必要としている患者における血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がP2受容体アンタゴニストである方法。
- それを必要としている患者における糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がAMPK活性化剤である方法。
- それを必要としている患者における糖尿病または心血管疾患の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン受容体に結合する方法。
- それを必要としている患者における炎症またはCNS障害の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン類縁体として作用する方法。
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