PT1919878E - Derivados de piridazinona como agonistas do receptor da hormona da tiróide - Google Patents

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oxo
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Jefferson Wright Tilley
Denis John Kertesz
Nancy-Ellen Haynes
Yimin Qian
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Nathan Robert Scott
Sung-Sau So
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIRIDAZINONA COMO AGONISTAS DO RECEPTOR
DA HORMONA DA TIRÓIDE A presente invenção tem por objecto novos ligandos do receptor da tiróide, particularmente, análogos de piridazinona de fórmula (I)
na qual: A representa 0, CH2, S, SO ou SO2; X e Y representam, cada um, independentemente, um grupo seleccionado no grupo que consiste em Br, Cl e -CH3; R1 selecciona-se no grupo que consiste em - (CH2) nC00H; - OCH2COOH; - NHC(=0)COOH; - NHCH2COOH;
\ / N—N , t 1 Z representa Η ou -C^N; R2 representa alquilo inferior com 1 a 4 átomos de C; R3 representa H ou alquilo inferior; n representa 1 ou 2; p representa 1 ou 2; ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também tem por objecto processos de preparação desses compostos que são úteis para o tratamento de doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e podem ser úteis para outros distúrbios ou doenças, tais como, EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), estatose do fígado, aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionados. Todos os documentos citados ou de alguma forma referidos estão expressamente aqui incorporados como referência.
As hormonas da tiróide são críticas para o crescimento e o desenvolvimento normais e para a manutenção da homeostase metabólica (Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)). Os níveis de circulação de hormonas da tiróide são fortemente regulados por mecanismos de feedback no eixo hipotálamo/pituitária/tiróide (HPT). A disfunção da tiróide que leva ao hipotiroidismo ou ao hipertiroidismo, demonstra claramente que as hormonas da tiróide exercem efeitos profundos na função cardíaca, no peso do corpo, no metabolismo, na taxa metabólica, na temperatura do corpo, no colesterol, nos ossos, nos músculos e no comportamento. A hormona da tiróide é produzida pela glândula tiróide e é segregada para a circulação sob duas formas distintas, 3,5,3',5'-tetra-iodo-L-tironina (T4) e 3,5,3'-tri-iodo-L- 2 tironina (T3). Embora T4 seja a forma predominante segregada pela glândula tiróide, T3 é a forma mais activa sob o ponto de vista biológico. T4 converte-se em T3 por meio de deiodinases especificas do tecido em todos os tecidos, mas predominantemente no fígado e no rim. A actividade biológica das hormonas da tiróide é mediada pelos receptores da hormona da tiróide (RTs) (Μ. A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993)). Os RTs pertencem à super-família conhecida como receptores nucleares. Os RTs formam heterodímeros com o receptor de retinóide que actua como factores de transcrição indutíveis pelo ligando. Os RTs têm um domínio de ligação do ligando, um domínio de ligação do ADN e um domínio do terminal amino e regulam a expressão dos genes através de interacções com elementos de resposta do ADN e com vários co-activadores e co-repressores nucleares. Os receptores da hormona da tiróide derivam de dois genes separados, α e β. Estes produtos distintos do gene produzem formas múltiplas dos seus respectivos receptores por meio de um tratamento diferencial do ARN. As principais isoformas do receptor da tiróide são αΐ, a2, βΐ e β2. Os receptores da hormona da tiróide αΐ, βΐ e β2 ligam-se à hormona da tiróide. Tem sido demonstrado que os subtipos do receptor da hormona da tiróide podem diferir na sua contribuição para respostas biológicas particulares. Estudos recentes sugerem que ο ΕΤβΙ desempenha um papel importante na regulação da HLT (hormona que liberta tirotropina) e na regulação das acções da hormona da tiróide no fígado. 0 ΕΤβ2 desempenha um papel importante na regulação de HET (hormona que estimula a tiróide) (Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)). ΕΤβΙ desempenha um papel importante na regulação do batimento cardíaco (B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544-550 (2001); C. Johansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998)) . 3
Alguns dos efeitos das hormonas da tiróide podem ser benéficos sob o ponto de vista terapêutico se os efeitos adversos puderem ser minimizados ou eliminados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81 (3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). Por exemplo, as hormonas da tiróide aumentam a taxa metabólica, o consumo de oxigénio e a produção de calor e por isso reduzem o peso do corpo. A redução do peso do corpo terá um efeito benéfico em pacientes obesos melhorando as co-morbidezes associadas à obesidade e podem também ter um efeito benéfico no controlo da glicémia em pacientes obesos com diabetes do tipo 2.
Outro efeito terapêutico benéfico da hormona da tiróide é o abaixamento das lipoproteinas de baixa densidade do soro (LBD) (Eugene Morkin et. al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp. 1137-1146 (2004)). Verificou-se que o hipertiroidismo está associado com um valor total baixo do colesterol no soro, que é atribuído à hormona da tiróide que aumenta a expressão do receptor hepático de LBD e estimula o metabolismo do colesterol em relação aos ácidos biliares (J. J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38 (1981)). O hipotiroidismo, por sua vez, tem estado associado com a hipercolesterolémia e a terapia de substituição da hormona da tiróide é conhecida por baixar o colesterol total (M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J. J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). As hormonas da tiróide têm demonstrado, em modelos de animais, que têm efeitos benéficos no aumento do colesterol LAD e melhora a taxa de LBD para LAD aumentado a expressão de apo A-l, uma das principais apolipoproteínas de LAD (Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G. J. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G. J. 4
Grover et. al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). Através dos seus efeitos no colesterol LBD e LAD, é possível que as hormonas da tiróide possam também baixar o risco de aterosclerose e outras doenças cardiovasculares. A incidência das doenças vasculares ateroscleróticas está directamente relacionada com o nível de colesterol LBD. Além disso, há evidências de que as hormonas da tiróide baixam a lipoproteína (a), um importante factor de risco que é elevado em pacientes com aterosclerose (Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004); de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)).
Com a incidência da obesidade e das suas co-morbidezes, diabetes, síndrome metabólico e doenças vasculares ateroscleróticas aparecendo com taxas epidémicas, a utilidade de compostos capazes de tratar estas doenças será altamente desejável. Até hoje, as utilizações terapêuticas da hormona da tiróide, de ocorrência natural, têm estado limitadas por causa dos seus efeitos colaterais adversos associados ao hipertiroidismo, especialmente, toxicidade cardiovascular.
Por isso, têm-se feitos esforços para sintetizar análogos da hormona da tiróide que exibam uma selectividade aumentada para o receptor beta da hormona da tiróide e/ou uma acção selectiva em relação dos tecidos. Esses análogos da hormona da tiróide podem originar reduções desejáveis no peso do corpo, nos lípidos, colesterol e lipoproteínas, com um impacto reduzido na função cardiovascular ou na função normal do eixo hipotálamo/pituitária/tiróide (A. H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986), G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G. J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp 1656-1661 (2004); Yi-lin Li et. al. pedido de patente int. PCT WO 9900353 (1999); Thomas S. 5
Scanlan et. al. pedido de patente int. WO 9857919 (1998);
Keith A. Walker et. al. U.S. Pat. No. 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. pedido de patente int PCT WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 3525-3532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents,
Vol. 14: pp 1169-1183 (2004); Thomas S. Scalan Current
Opinion in Drug Discovery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622 (2001); Paul Webb Expert Opinion on Investigational
Drugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)). O desenvolvimento de análogos da hormona da tiróide que evitam os efeitos indesejáveis do hipertiroidismo e do hipotiroidismo, ao mesmo tempo que mantêm os efeitos benéficos das hormonas da tiróide, irão abrir novas vias de tratamento para pacientes com doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia, diabetes e outros distúrbios e doenças, tais como, esteatose e EHNA, aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide, doenças da tiróide e distúrbios e doenças relacionados.
Os compostos de piridazinona que são estruturalmente diferentes dos compostos da presente invenção já foram descritos previamente (Teruomi et. al. Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 38 (6): 1169-76 (1974); P. D.
Leeson et. al. J. Med. Chem. Vol. 32: pp. 320-326 (1989); pedido de patente europeia EP 188351 (1986); Damien John
Dunnington PCT Int. Appl. WO 9702023 (1997); e pedido de patente europeia EP 728482 (1996)).
Apesar destes antecedentes, há ainda uma necessidade de novos análogos de hormonas da tiróide, tais como, por exemplo, novos análogos de hormonas da tiróide compostos por 6 piridazinona, que tenham os efeitos benéficos da hormona da tiróide ao mesmo tempo que evitam os efeitos indesejáveis.
Deve entender-se que a terminologia utilizada aqui se destina à descrição de enquadramentos particulares e não pretende ser limitativa. Além disso, embora quaisquer processos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui possam ser utilizados na prática ou nos ensaios da presente, invenção, os processos, dispositivos e materiais preferidos vão ser agora descritos.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo" significa, por exemplo, um grupo hidrocarbilo, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acílico, saturado ou insaturado (por exemplo, alcenilo ou alcinilo), que pode estar substituído ou insubstituído. Quando cíclico, o grupo alquilo é, preferencialmente, C3 a C12, mais preferencialmente, C4 a Cio, mais preferencialmente, C4 a C7. Quando acíclico, o grupo alquilo é, preferencialmente, Ci a Cio, mais preferencialmente, Ci a Ce, mais preferencialmente, metilo, etilo, propilo (n-propilo ou isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo ou butilo terciário) ou pentilo (incluindo n-pentilo e isopentilo), mais preferencialmente, metilo. Deve entender-se portanto que o termo "alquilo", tal como se utiliza aqui, inclui um alquilo (ramificado ou não ramificado), um alquilo substituído (ramificado ou não ramificado), um alcenilo (ramificado ou não ramificado), um alcenilo substituído (ramificado ou não ramificado), um alcinilo (ramificado ou não ramificado), um alcinilo substituído (ramificado ou não ramificado), cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalcenilo, cicloalcenilo substituído, cicloalcinilo e cicloalcinilo substituído. 7
Tal como se utiliza aqui, a expressão "alquilo inferior" significa, por exemplo, um grupo hidrocarbilo, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado (por exemplo, alcenilo ou alcinilo), em que o referido grupo alquilo inferior cíclico é C5, C6 ou C7 e em que o referido grupo alquilo inferior acíclico é Ci, C2, C3, C4, C5 ou Ce, preferencialmente, com 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos alquilo inferior típicos incluem metilo, etilo, propilo (n-propilo ou isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo ou butilo terciário), pentilo e hexilo. Deve entender-se por isso que a expressão "alquilo inferior", tal como se utiliza aqui, inclui, por exemplo, alquilo inferior (ramificado ou não ramificado), alcenilo inferior (ramificado ou não ramificado), alcinilo inferior (ramificado ou não ramificado), cicloalquilo inferior, cicloalcenilo inferior e cicloalcinilo inferior. Quando ligado a outro grupo funcional, 0 alquilo inferior, tal como se utiliza aqui, pode ser bivalente, por exemplo, -(alquilo inferior)-COOH. Os grupos preferidos são o alquilo inferior acíclico, ramificado ou não ramificado.
Na posição R2 da fórmula (I) , 0 alquilo inferior tem de 1 a 4 átomos de carbono. Um R2 preferido é um alquilo inferior com 3 átomos de carbono. Mais preferencialmente, é o isopropilo.
Tal como se utiliza aqui, o termo "arilo" significa, por exemplo, um grupo aromático carbocíclico, substituído ou insubstituído, tal como, fenilo ou naftilo ou um grupo heteroaromático, substituído ou insubstituído, contendo um ou mais, preferencialmente um heteroátomo, tal como, piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pira-zolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzo-isoxazolilo e benzoisotiazolilo.
Os grupos alquilo e arilo podem estar substituídos ou insubstituídos. Quando estão substituídos, haverá geralmente, por exemplo, 1 a 3 substituintes presentes, preferencialmente, 2 substituintes. Os substituintes podem incluir, por exemplo: grupos contendo carbono, tal como alquilo, arilo, arilalquilo (por exemplo, fenilo substituído e insubstituído, benzilo substituído e insubstituído); átomos de halogéneo e grupos contendo halogéneo, tais como, halogenoalquilo (por exemplo, trifluorometilo) ; grupos contendo oxigénio, tais como, álcoois (por exemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril (hidroxil)alquilo) , éteres (por exemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, aril-oxialquilo), aldeídos (por exemplo, carboxaldeído), cetonas (por exemplo alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (por exemplo, carboxi, carboxialquilo), derivados de ácidos, tais como, éteres (por exemplo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo), amidas (por exemplo, aminocarbonilo, mono- ou di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- ou di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por exemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- ou di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi) e ureias (por exemplo, mono- ou di-alquilaminocarbonilamino ou arilaminocarbonilamino); grupos contendo azoto, tais como, aminas (por exemplo, amino, mono-ou di-alquilamino, aminoalquilo, mono- ou di-alquil-aminoalquilo), azidas, nitrilos (por exemplo, ciano, cianoalquilo), nitro; grupos contendo enxofre, tais como, tióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (por exemplo, 9 alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquil-tioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo, ariltio, arisulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); e grupos hetero-cíclicos contendo um ou mais, preferencialmente, um heteroátomo (por exemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexa-hidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxi-indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzo-piranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pirido-piridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo e carbolinilo).
Os grupos alquilo inferior podem estar substituídos ou insubstituídos, preferencialmente, insubstituídos. Quando substituídos, eles terão, geralmente, por exemplo, 1 a 3 substituintes presentes, preferencialmente 2 substituintes.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alcoxi" significa, por exemplo, alquil-O- e "alquilo" significa, por exemplo, alquil-CO-. Os grupos substituintes de alcoxi ou os grupos substituintes contendo alcoxi podem estar substituídos, por exemplo, por um ou mais grupos alquilo.
Tal como se utiliza aqui, o termo "halogéneo" significa, por exemplo, um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, um grupo cloro ou bromo e, mais preferencialmente, um grupo cloro. 10 "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como veiculo, excipiente, etc., aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, significa aceitável sob o ponto de vista farmacológico e praticamente não tóxico para o indivíduo a que se administra esse composto em particular. "Sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais de adição de ácido convencionais ou sais de adição de bases convencionais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula I e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados ou bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas. Exemplos dos referidos sais de adição de ácido incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico e os derivados de ácidos orgânicos, tais como, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, ácido metano-sulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e similares. Exemplos de sais de adição de bases incluem os derivados de amónio, potássio, sódio e hidróxidos de amónio quaternário, tal como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamónio. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, um fármaco) num seu sal, é uma técnica bem conhecida que é utilizada numa tentativa de melhorar as propriedades que envolvem a estabilidade física ou química, por exemplo, higroscopicidade, fluxibilidade ou solubilidade dos compostos. Ver, por exemplo, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) na p. 196 e nas p. 1456-1457. "Éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a um composto de fórmula I, esterifiçado convencionalmente com um grupo carboxilo, ésteres esses que 11 retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula I e se clivam in vivo (em organismos) nos correspondentes ácidos carboxilicos activos. Na presente invenção, podem estar presentes ésteres, por exemplo, em que R1 representa -(CH2)nCOOH, -OCH2COOH, -NHC(=0)C00H ou -NHCH2COOH. Exemplos de grupos ésteres que se podem clivar (neste caso hidrolisados) in vivo nos correspondentes ácidos carboxilicos são aqueles em que o hidrogénio está substituído por alquilo inferior, que está eventualmente substituído, por exemplo, com heterociclos, cicloalquilo, etc. Exemplos de ésteres de alquilo inferior substituídos são aqueles em que o alquilo inferior está substituído com pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc. 0 grupo que é clivado in vivo pode ser, por exemplo, etilo, morfolino-etilo e dietilamino-etilo. Em relação com a presente invenção, -CONH2 é também considerado um éster, assim como -NH2 pode ser clivado in vivo e substituído com um grupo hidroxilo, para formar o correspondente ácido carboxílico.
Outras informações respeitantes aos exemplos e à utilização dos ésteres para a libertação de compostos farmacêuticos estão disponíveis em Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985) . Ver também, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. 1995) na p. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2a ed. 1996) na p. 152-191.
Em mais detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I): 12
na qual: A representa 0, CH2, S, S0 ou S02; X e Y representam, cada um, independentemente, um grupo seleccionado no grupo que consiste em Br, Cl e -CH3; R1 selecciona-se no grupo que consiste em - (CH2) nC00H; - 0CH2C00H; - NHC(=0)COOH; - NHCH2C00H;
(CH2)p
N \ /N~N
N Z representa H ou -C=N; R2 representa alquilo inferior; R3 representa H ou alquilo inferior; n representa 1, 2 ou 3; p representa 1 ou 2; ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 13
Os compostos de fórmula (I) são individualmente preferidos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico são individualmente preferidos e os seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são individualmente preferidos, sendo particularmente preferidos os compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais átomos C ou S assimétricos e podem por isso existir sob a forma de uma mistura enantiomérica, uma mistura de estereoisómeros ou como compostos opticamente puros.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveu antes, são aqueles em que X e Y representam, cada um, Br. Outros compostos preferidos são aqueles em que X e Y representam, cada um, Cl. Ainda outros compostos preferidos são aqueles em que X e Y representam, cada um, -CH3. Além disso, é preferível que X represente Cl e Y represente -CH3.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveu antes, são aqueles em que R1 se selecciona no grupo que consiste em: - (CH2) nCOOH; - OCH2COOH; - NHC(=0)COOH; e - NHCH2COOH; e os seus ésteres.
Preferencialmente, em que R1 representa -(CH2) nC00H. Preferencialmente, n representa 1. Outros compostos preferidos são aqueles em que R1 representa -NHC(=0)COOH. Outros compostos preferidos são aqueles em que R1 representa: 14
ou <CH2}p
r/^N \ / N=N
Mais preferencialmente, quando R1 representa
I
Preferencialmente, Z representa CN.
Nos compostos de fórmula (I), tal como se descreveu antes, é preferível que R2 represente alquilo inferior com 1 a 4 átomos de C. Mais preferencialmente, R2 representa alquilo inferior com 1 a 3 átomos de C. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como descrito antes, são aqueles em que R3 representa CH3.
Um composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
COOH ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 15
Outro composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
COOH ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Outro composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
COOH ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outro composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
COOH ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 16
Outro composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outro composto de fórmula (I) particularmente preferido, tal como se descreveu antes, é
ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos preferidos, tal como se definiu antes, são aqueles que têm um grupo éster correspondente a R1, que é -NHC(=0)COOR, em que o grupo éster correspondente ao referido "R" representa NH2.
Os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos, tal como descrito antes, são os que se seleccionam no grupo que consiste em 17 Ácido [4- (5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3- iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, Ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, Ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-[l,2,4]triazino-3,5-diona, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético, 18 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-sulfinil)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-sulfonil)-fenil] -acético, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3, 5-diona, e 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Deve entender-se que os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem ter derivados, nos seus grupos funcionais, para providenciar compostos derivados que são capazes de se reconverter no composto parental in vivo.
Tal como se descreveu antes, verificou-se que os novos compostos da presente invenção eram análogos da hormona da tiróide. Os compostos da presente invenção podem por isso ser utilizados no tratamento e/ou na profilaxia de doenças que são reguladas por análogos da hormona da tiróide, particularmente doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e podem ser úteis para outras doenças, tais como, EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionados. Um paciente obeso é um ser humano com um índice de massa corporal de 25 ou mais. 19 A presente invenção também tem assim por objecto composições farmacêuticas que compreendem um composto, tal como se definiu antes e um veiculo e/ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Do mesmo modo, a presente invenção engloba compostos, tal como os descritos antes, para serem utilizados como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, especialmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são reguladas por análogos da hormona da tiróide, particularmente doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionados.
Os compostos tal como os descritos antes, são úteis num processo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são reguladas por análogos da hormona da tiróide, particularmente, doenças metabólicas tais como obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionados, método esse que compreende a administração de um composto, tal como se definiu antes, a um ser humano ou a um animal. Preferencialmente, a quantidade do composto administrado varia entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg por dia, mais preferencialmente, entre cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 10 mg/kg por dia, ainda mais preferencialmente, entre cerca de 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg por dia. 20 A presente invenção também tem por objecto a utilização de compostos, tal como os descritos antes, para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são reguladas por análogos da hormona da tiróide, particularmente doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionados. Esses medicamentos compreendem um composto tal como descrito antes. A prevenção e/ou tratamento de doenças metabólicas é a indicação preferida. A diabetes é a mais preferida, particularmente, a diabetes não dependente da insulina (tipo 2). A obesidade é também a mais preferida. A hiperlipidémia também é a mais preferida, particularmente, a hipercolesterolémia. Os compostos da presente invenção podem ser preparados começando com materiais iniciais comercialmente disponíveis e utilizando técnicas gerais de síntese e processos conhecidos dos especialistas na matéria. Os materiais e o equipamento de cromatografia podem ser comprados em empresas como, por exemplo, AnaLogix, Inc., Burlington, WI; Analytical Sales and Services, Inc., Prompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; and Rainin Instrument Company, Wobum, MA. Os produtos químicos podem ser comprados em empresas tais como, por exemplo, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR and Lancaster. A seguir sublinham-se esquemas de reacção apropriados para preparar esses compostos. Exemplifica-se nos exemplos detalhados específicos que se seguem. 21
X acetona, DMA frfON, refluxo
Mel, & O impuro
ta : X » CH, tb : X = Cl 2b . X - C! 66¾ 3a X - CHS 3b ; X * Cl
EtOM, NaCN
KOH.HjO éter dímetfííco de eflleno-giicot refluxo
fcteOH, HjSO, IfrC
Aa i X ss CH« 60% 4b : X Cl 55% 5a : X= CH.; 84% 5b: X = Ci 97%
°N 6a : X- CHâ 86% 6b : X » Cl 91%
Esquema 2
22
Esquema 3
6a : X * CHS Sb: X « Cl
+ isómero (menor) $3 : X = CH3 67% 8b; X « Ci 78% isomeros 7:1
Cl
9a : X » CH3 9b : X = Cl tsõmeros 7:1
10a; X = CH365% 10b: X = Cl 32%
Os compostos 10a e 10b foram sintetizados segundo uma série de reacções sublinhadas nos esquemas 1-3. 0 material inicial para a síntese de 10a foi o éster metílico do ácido 4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil-acético, 6a, que foi sintetizado em cinco etapas a partir de 2,6-dimetil-fenol, disponível comercialmente, conforme se mostrou no esquema 1, utilizando o processo descrito por Gardner, P. D., et. al em J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 3364. Alquilou-se 3, 6-dicloro-piridazina, para se obter o composto 7 (esquema 2) (ver, por exemplo, Organic Preparations and Procedures International, 1988, 20 (1-2), 117-121). O composto 6a foi condensado com o composto 7 utilizando uma base e uma quantidade catalítica de um halogeneto organometálico, a temperaturas elevadas, para 23
se obter 8a (ver, por exemplo, Yuhpyng L. C., et. al. pedido de patente inter. PCT (1996) WO 9639388). A hidrólise básica do éster metilico de 8a foi realizada por via de processos convencionais para se obter o composto 9a. A conversão da cloropiridazina 9a em piridizinona 10a foi realizada em condições ácidas (ver, por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111). O composto 10b foi sintetizado da mesma maneira que 10a partindo do composto 6b. O composto 6b foi sintetizado de uma forma análoga a 6a (esquema 1) partindo do composto lb.
O composto 14 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 4 . O material inicial para a sintese de 14 foi o 2-(4-hidroxifenil)etanol, que foi convertido em 11, em condições convencionais de bromação (ver, por exemplo, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111 (24), 8912— 8914) . A condensação do composto 7 e do composto 11 foi 24
realizada com terc-butóxido de potássio em Ν,Ν-dimetil-acetamida, a temperaturas elevadas, para produzir o composto 12. 0 composto 12 foi oxidado para produzir o composto 13 utilizando um processo similar ao descrito por Anelli, P. L., et. al, J. Org. Chem., 1987, 52 (12), 2559-2562. A cloropiridazina 13 foi convertida na piridizinona 14 nas condições descritas previamente.
Esquema 5
O 13 0 composto 19 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 5. 0 material inicial para a 25 síntese de 19 foi acetato de metilo e 4-hidroxifenilo que foi convertido no composto 15 em condições convencionais de cloração (ver, por exemplo, Maeda, R., et. al., Chem. Pharm. Buli., 1983, 31 (10), 3424-3445). O composto 15 foi reduzido para o composto 16 utilizando hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano, a baixa temperatura e com tempos de reacção curtos. O composto 16 foi convertido, em três etapas, em piridizinona 19 nas condições descritas previamente.
O composto 23 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 6. A bromação de 2 —(4 — hidroxifenil)etanol para produzir o composto 20 foi realizada nas condições previamente descritas. Condensou-se o composto 20 com o composto 7 utilizando terc-butóxido de potássio em N,N-dimetilacetamida, a temperaturas elevadas, para produzir o composto 21. Oxidou-se o composto 21 para o composto 22 por 26 meio da oxidação de Jones (ver, por exemplo, Bowden, K., et. al., J. Chem. Soc., 1946, 39-45). 0 análogo de cloro-piridazina 22 foi então convertido na piridazinona 23 nas condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-diclorofenilo de 23, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 23, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 23, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 23 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 23 podem ser sintetizados da mesma maneira.
0 composto 26 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 7. 0 material inicial, 4-amino-2,6-diclorofenol foi condensado com o composto 7 para produzir o composto 24 pelo processo descrito previamente. A cloropiridazina 24 foi convertida na piridazinona pelo processo descrito previamente. A hidrólise da acetamida resultante foi realizada em condições aquosas, básicas, normalizadas, para produzir o composto 25. 0 composto 25 foi então convertido no composto 26 por via de uma aminação redutora utilizando hidreto de ciano e boro numa resina (MP- 27 hidreto de ciano e boro, comercialmente disponível na Argonaut Technologies) e ácido glioxílico. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 26, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 26, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 26, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 26 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 26, podem ser sintetizados da mesma maneira.
0 composto 29 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 8. O composto 24 foi convertido no composto 27 por via da acilação da amina com cloreto de metilo e oxalilo (ver, por exemplo, Sellstedt. J. H., et. al, J. Med. Chem., 1975, 18 (9), 926-933). O composto 27 foi convertido no composto 28 por hidrólise do a-ceto-éster no a-ceto-ácido utilizando condições padrão (ver, por exemplo, Minisci, F., et. al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5430-5433). A cloropiridazina 28 foi convertida na piridazinona 29 pelo processo descrito previamente. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 29, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 29, o 28 análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 29, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 29 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 29, podem ser sintetizados da mesma maneira.
25 30 31 0 composto 31 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 9. O composto 25 foi convertido no cianoacetil-uretano 30 seguindo o processo de Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. A ciclização do uretano do composto 30 para produzir o ciano-azauracilo 31 foi realizada seguindo o processo de Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 31, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 31, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 31, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 31 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 31, podem ser sintetizados da mesma maneira. 29
Esquema 10
O composto 33 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 10. O composto 31 foi convertido no composto 32 por hidrolisação do grupo ciano num ácido carboxilico por via de um processo descrito por Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O composto 32 foi então convertido no composto 33 por descarboxilação seguindo o processo descrito por Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 33, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 33, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 33, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 33 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 33, podem ser sintetizados da mesma maneira. 30 Êsqtiema 11
0 composto 37 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 11. A cloropiridazina 17 foi convertida na piridazinona 34 pelo processo descrito previamente. A piridazinona 34 foi alquilada utilizando uma base e iodeto de metilo, para produzir o composto 35 seguindo um processo semelhante ao descrito em J. Med. Chem., 1989, 32 (10), 2381-2388. O acetato 35 foi hidrolisado para o álcool 36 em condições básicas normalizadas (ver, por exemplo, Hauser, C. R., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 409— 412). O composto 36 foi então oxidado para o composto 37 por meio da oxidação de Jones. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 37, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 37, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 37, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 31 de 37 o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 37 podem ser sintetizados da mesma maneira.
OH 38 11
0 composto 42 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 12. 0 composto 11 foi convertido no composto 42 em cinco etapas utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-diclorofenilo de 42, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 42, o 32 análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 42, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 42 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 42 podem ser sintetizados da mesma maneira.
0 composto 48 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 13. 0 material inicial, 1,2,3-tricloro-5-nitrobenzeno foi convertido no composto 43 por deslocação selectiva do cloro na posição 2 com um anião formado a partir de cianoacetato de terc-butilo (ver, por exemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). O grupo nitro do composto 43 foi reduzido para uma amina utilizando condições padrão. O éster de terc-butilo de 43 foi hidrolisado e descarboxilado para se obter o composto 44 33 (ver, por exemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). O anião do composto 44 foi condensado com o composto 7 para se obter o composto 45 utilizando um processo semelhante ao descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. A cloropiridazina 45 foi convertida na piridazinona 46 em condições ácidas, a temperaturas elevadas. Nestas condições, o grupo ciano foi hidrolisado para o ácido carboxilico e depois descarboxilado utilizando o processo descrito por Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O composto 46 foi convertido no composto 48 em duas etapas tal como descrito previamente. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 48, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 48, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 48, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 48, e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 48 podem ser sintetizados da mesma maneira.
O composto 50 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 14. O composto 50 foi obtido a partir do composto 48 em duas etapas tal como descrito previamente. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 50, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 50, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 50, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 50 e 34 o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 50 podem ser sintetizados da mesma maneira.
46 51
0 composto 56 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 15. A amina do composto 46 foi convertida no brometo do composto 51 utilizando condições padrão (ver, por exemplo, Doyle, Μ. P., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42 (14), 2426-2431). O brometo 51 foi convertido no éster de metilo 52 por meio de uma carbonilação catalisada 35 com paládio em metanol (ver, por exemplo, Takatori, K., et. al., Tetrahedron, 1998, 54, 15861-15869). 0 composto 52 foi reduzido para o composto 53 em condições de redução padrão, foi tratado com hidreto de di-isobutilaluminio em tetra-hidrofurano (ver, por exemplo, Yoon, N. M., et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450). O álcool 53 foi convertido no brometo 54 utilizando condições padrão (ver, por exemplo, Lan, Aj . J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745) . O brometo 54 foi deslocado com cianeto de sódio para produzir o nitrilo 55 utilizando o processo descrito por Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. O nitrilo 55 foi hidrolisado para o ácido 56 por meio de um processo convencional para a hidrólise de um nitrilo em ácido carboxilico em condições ácidas aquosas (ver, por exemplo, Wenner, O., Org. Synth.; Col. Vol. IV, 1963, 760). O análogo de 3,5-dibromofenilo de 56, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 56, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 56, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 56 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 56 podem ser sintetizados da mesma maneira. 36
Esquema 16
0 composto 64 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 16. 0 material inicial, 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo foi bromado para produzir o composto 57 em condições padrão de bromação (ver, por exemplo, Buu-Hoy, P., et. al., J. Org. Chem., 1953, 18, 649-652) . 0 composto 57 foi convertido no composto 59 em duas 37 etapas tal como descrito previamente. 0 álcool 59 foi convertido no éter 60 por um processo convencional para converter um álcool num éter de tetra-hidropiranilo (ver, por exemplo, Miyashita, M., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3882-3774). A condensação do composto 7 e do composto 60 foi realizada com hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida, a elevadas temperaturas, para se obter o composto 61 utilizando um processo semelhante ao descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. O composto 61 foi tratado em condições ácidas, a temperaturas elevadas. Estas condições reacção resultaram na conversão da cloropiridazina na piridazinona, a hidrólise da parte nitrilo em ácido carboxilico seguida da descarboxilaçâo do ácido e a conversão do álcool protegido com tetra-hidropiranilo em cloreto de benzilo do composto 62. O cloreto do composto 62 foi deslocado com cianeto de sódio para produzir o nitrilo 63 utilizando um processo semelhante ao descrito por Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. O composto 64 foi sintetizado a partir do composto 63 utilizando um processo descrito anteriormente. 38
66 69 0 composto 69 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 17. 0 material inicial, 4- amino-2,6-dicloro-fenol foi condensado com o composto 7 utilizando terc-butóxido de potássio em n,n-dimetilacetamida, a temperatura elevada. 0 produto intermédio resultante foi então tratado com anidrido ftálico, a temperaturas elevadas, para formar a ftalimida. A ftalimida resultante foi aquecida em ácido acético glacial com acetato sódio para produzir o composto 65. 0 azoto da piridizinona do composto 65 foi metilado em condições semelhantes às encontradas em Sotelo, 39 E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32 (11), 1675-1680 para formar o composto 66. O grupo de protecção da ftalimida do composto 66 foi eliminado utilizando butilamina em metanol, a temperaturas elevadas, para se obter composto 67. O composto 67 foi então convertido no composto 68 utilizando processos previamente descritos. O composto 68 foi convertido no composto 69 utilizando acetato de potássio em N,N-dimetilacetamida, a temperaturas elevadas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 69, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 69, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 69, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 69 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 69 podem ser sintetizados da mesma maneira.
Esquema 18 OH !k|V tBu(Ph}aSÍCI DMAP/EtjN CHjCI? U' OH I r> DABCO/DMF 90% i * * O^S JL JS 19SSC X 60% T - A u 70% OH SiiBu(Ph)7 V. * ie 70 SitB«(Ph)? iv 71
OH OH 75 76 40 0 composto 76 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 18. 0 álcool 16 foi protegido com um éter de terc-butildifenilsililo para produzir o composto 70 seguindo um processo padrão como descrito em Chaudhary, S. K., et. al., Tet. Lett., 1979, 20 (2), 99-102. O fenol 70 foi convertido no tiofenol 73 utilizando um processo em três etapas conforme descrito por D. M. Springer, et. al., Bioorg Med. Chem., 2003, 11, 265-279. A condensação do composto 7 e do composto 73 foi feita com carbonato de potássio em dimetil-sulfóxido, a temperaturas elevadas, para produzir o composto 74. O composto 74 foi convertido no ácido de piridizinona 76, em duas etapas previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 76, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 76, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 76, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 76 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 76 podem ser sintetizados da mesma maneira.
Esquema 1&
HCOjH 30% HjOj 76
Os compostos 77 e 78 foram sintetizados através de uma série de reacções sublinhadas no esquema 19. 0 tioéter 76 foi oxidado utilizando ácido fórmico e peróxido de hidrogénio para formar uma mistura separável do sulfóxido 77 e do sulfonilo 78 (ver, por exemplo, Cragoe, E. J., et. al. 41
Patente norte-americana No. 4.582.842 15 de Abr. 1986). 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 77 e 78, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 77 e 78, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 77 e 78, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 77 e 78 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 77 e 78 podem ser sintetizados da mesma maneira.
Esquema 20 OH Gí Cl BABCO/OMF Q| ' ^ 73%
130*0
1. NaMOpHCl/HjO NH 2. Ciaw-wetane piridirta/HjO SH ci S' Vci ^ yS KjCOj/OMSO 90°C ^ íS J + 72% NÍ~L Cl Nlt 32 7 83 O Pó áe ferro A HOAe/HjO 2-propano!
42 0 composto 88 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 20. O material inicial, 2,6-dicloro-4-nitrofenol, foi convertido no composto 79, em condições que tinham sido previamente descritas. O composto 79 foi convertido no composto 80, em condições que tinham sido previamente descritas. O grupo nitro do composto 80 foi reduzido para a amina 81 utilizando condições padrão de reacção, pó de ferro em meio ácido (ver, por exemplo, Org. Syn. Coll. Vol. 2, 1943, 471). O composto 81 foi então convertido no composto 88 em condições que tinham sido previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 88, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 88, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 88, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 88 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 88 podem ser sintetizados da mesma maneira. 43 esquenta 21
0 composto 91 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 21. 0 composto 87 foi convertido no composto 91 em condições que já tinham sido previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 91, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 91, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 91, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 91 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 91 podem ser sintetizados da mesma maneira. 44
Esquema 22
anldndo ftàllco HO Ac 13d»C 61%
52%
IMF*0MA Cl-1Ô0«C
O
95 94 0 composto 96 foi sintetizado seguindo uma série de reacções sublinhadas no esquema 22. A amina 46 foi tratada com anidrido ftálico, em condições ácidas, a temperaturas elevadas, para formar a ftalimida 92 (ver, por exemplo, Vera, L. M. s., et. al., Farmaco, 2003, 58 ( 12) , 1283-1288). 0 azoto da piridizinona do composto 92 foi metilado nas condições sublinhadas por Sotelo, E., et. al., Synth.
Commun., 2002, 32 (11), 1675-1680. O grupo de protecção da ftalimida do composto 93 foi eliminado, em condições ácidas, a temperaturas elevadas, para se obter o composto 94. O composto 94 foi convertido no composto 96 em condições que tinham sido previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 96, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 96, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 96, o análogo de 3-bromo- 45 5-metilfenilo de 96 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 96 podem ser sintetizados da mesma maneira. Sínteses Propostas
0 álcool 17 pode ser convertido no brometo 97 utilizando condições padrão (ver, por exemplo, Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745). O brometo do composto 97 pode ser deslocado com cianeto de sódio para produzir o nitrilo 98 utilizando um processo similar ao de
Law, H., et. al . J. Med. Chem., 1998, 41 , 2243-2251 . Os nitrilos, tais como 0 98, podem ser convertidos nos tetrazoles, como CO CJi utilizando processos conhecidos, por exemplo, por meio do tratamento de 98 com cloreto de amónio e 46 azida de sódio, a temperaturas elevadas (ver, por exemplo, Synthesis, 1998, 6, 910-914). A conversão da cloropiridazina 99 em piridizinona 100 pode ser realizada em condições ácidas (ver, por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111). O análogo de 3,5-dibromofenilo de 100, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 100, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 100, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 100 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 100 podem ser sintetizados da mesma maneira.
íoe 47 0 éster de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato de metilo pode ser reduzido para se obter o álcool 101 utilizando um agente de redução, tal como, hidreto de alumínio e lítio, a temperaturas baixas (ver, por exemplo, J. Org. Chem., 1998, 63, 5658-5661) . O composto 101 pode ser condensado com o composto 7 utilizando uma base, a temperaturas elevadas, para se obter 102 (ver, por exemplo, Yuhpyng L. C., et. al. Pedido de patente int. PCT (1996) WO 9639388). O álcool 102 pode ser convertido no composto 106 utilizando condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 106, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 106, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 106, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 106 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 106 podem ser sintetizados da mesma maneira. 48
Esquema 25
0 brometo 54 pode ser homologado com o éster 107 utilizando as condições ilustradas em Can. J. Chem. 2001, 79 (5-6), 752-759. Os ésteres, tal como o 107, podem ser convertidos em álcoois, tal como o 108, utilizando processos conhecidos, por exemplo, por meio do tratamento de 107 com hidreto de di-isobutilamónio em tetra-hidrofurano (ver, por 49 exemplo, Yoon, N. M., et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450) . A conversão do álcool 108 no tetrazole 111 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 111, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 111, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 111, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 111 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 111 podem ser sintetizados da mesma maneira.
A conversão do nitrilo 55 no tetrazole 112 pode ser conseguida nas condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 112, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 112, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 112, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 112 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 112 podem ser sintetizados da mesma maneira. 50
Esquema 27
A conversão do composto 74 no composto 116 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 116, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 116, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 116, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 116 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 116 podem ser sintetizados da mesma maneira. 51
Esquema 28
A conversão do composto 116 nos compostos 117 e 118 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 117 e 118, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 117 e 118, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 117 e 118, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 117 e 118 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 117 e 118 podem ser sintetizados da mesma maneira. 52
Esquema 2B
127 A conversão do composto 101 no composto 127 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 127, o análogo de 3,5- dimetilfenilo de 127, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 127, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 127 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 127 podem ser sintetizados da mesma maneira. 53
Esquema 30
A conversão do composto 127 nos compostos 128 e 129 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 128 e de 129, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 128 e de 129, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 128 e de 129, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 128 e de 129 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 128 e de 129 podem ser sintetizados da mesma maneira.
54 0 material inicial, 2,6-dicloro-benzeno-l,4-diol, pode ser tratado com o éster metilico do ácido bromo-acético e uma base, a temperaturas elevadas, para produzir o composto 130 utilizando um processo similar a J. Het. Chem., 1994, 31 (6), 1439-43. A conversão do composto 130 no composto 131 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. A hidrólise do éster 131 no composto 132 pode ser conseguida utilizando condições básicas, aquosas, normalizadas. A conversão do composto 132 no composto 133 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 133, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 133, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 133, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 133 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 133 podem ser sintetizados da mesma maneira.
.0 55 0 composto 4 6 pode ser convertido no composto 134 em condições similares às descritas em Gattermann, L. (1914), Die Praxis des organischen Chemikers (12), 228. A conversão do composto 134 no composto 136 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 136, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 136, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 136, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 136 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 136 podem ser sintetizados da mesma maneira.
130 SH Ί Cf rS °g + i J- noh C! 0 OABCO/DMF Cf 90%
A conversão do composto 130 no composto 141 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 141, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 141, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 141, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 141 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 141 podem ser sintetizados da mesma maneira. 56 .0 Esquema 34
+
A conversão do composto 141 nos compostos 142 e 143 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 142 e 143, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 142 e 143, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 142 e 143, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 142 e 143 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 142 e 143 podem ser sintetizados da mesma maneira. 57
Esquema 35
1. HjS04 I HO Ac / NsN02 È, CuBr/ HBr tOO*C
Pd(OAc)21 dppp i EtjN CH3CNI MeOH t CO 50'C
NaCN / HjSO, OMSO
A conversão do composto 94 no composto 14 9 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 149, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 149, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 149, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 149 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 149 podem ser sintetizados da mesma maneira. 58
Esquema 36
anídrido ftáltco HOAc 130°C
65
152
153
154 A conversão do composto 85 no composto 154 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 154, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 154, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 154, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 154 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 154 podem ser sintetizados da mesma maneira. 59
Esquema 37
A conversão do composto 154 nos compostos 155 e 156 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 155 e 156, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 155 e 156, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 155 e 156, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 155 e 156 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 155 e 156 podem ser sintetizados da mesma maneira. 60
Esquema 33
A conversão do composto 152 no composto 162 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. 0 análogo de 3,5-dibromofenilo de 162, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 162, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 162, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 162 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 162 podem ser sintetizados da mesma maneira. 61
Esquema 39
30% HjOj HOAc
A conversão do composto 162 nos compostos 163 e 164 pode ser realizada utilizando as condições previamente descritas. O análogo de 3,5-dibromofenilo de 163 e 164, o análogo de 3,5-dimetilfenilo de 163 e 164, o análogo de 3-cloro-5-metilfenilo de 163 e 164, o análogo de 3-bromo-5-metilfenilo de 163 e 164 e o análogo de 3-bromo-5-clorofenilo de 163 e 164 podem ser sintetizados da mesma maneira.
Na prática do processo descrito antes, uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos da presente invenção ou a combinação de qualquer um dos compostos da presente invenção ou um seu sal ou éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são administrados por via de qualquer um dos processos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer isoladamente ou em combinação. Os compostos e as composições podem assim ser administrados oralmente (por exemplo, pela cavidade bocal), sublingualmente, parentericamente (por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou sub-cutaneamente), rectalmente (por exemplo, por supositórios ou águas de lavagem), transdermicamente (por exemplo, electroporação da pele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol) e sob a forma de doses sólidas, liquidas ou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. A administração pode ser realizada numa única forma de dosagem com uma 62 terapia contínua ou numa terapia de dose única ad libitum. A composição terapêutica também pode estar sob a forma de uma emulsão ou uma dispersão oleosas em conjunto com um sal lipofílico, tal como, ácido pamóico ou sob a forma de uma composição biodegradável de libertação sustentada para administração subcutânea ou intramuscular.
Os veículos farmacêuticos úteis para a preparação das composições podem ser sólidos, líquidos ou gasosos; assim, as composições podem ter a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, pós, formulações entericamente revestidas ou protegidas (por exemplo, ligadas a resinas de permuta iónica ou embaladas em vesículas de lípidos-proteínas), formulações de libertação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis e similares. 0 veículo pode ser seleccionado a partir de vários óleos incluindo os de petróleo, de animais, vegetais ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os veículos líquidos preferidos são água, soro fisiológico, dextrose aquosa e glicóis, particularmente (quando isotónicos com o sangue) para soluções injectáveis. Por exemplo, as formulações para administração intravenosa compreendem soluções aquosas esterilizadas dos ingredientes activos, que são preparadas por dissolução dos ingredientes activos sólidos em água, para produzir uma solução aquosa e tornando a solução esterilizada. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno-glicol, água, etanol e similares. As composições podem ser submetidas a aditivos farmacêuticos convencionais, tais como, conservantes, agentes de estabilização, agentes de molhagem 63 ou emulsionantes, sais para o ajustamento da pressão osmótica, tampões e similares. Os veículos farmacêuticos apropriados e a sua formulação estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Essas composições, em quaisquer circunstâncias, contêm uma quantidade eficaz do composto activo, em conjunto com um veículo apropriado, de modo a preparar a forma de dosagem apropriada para uma administração apropriada ao receptor.
As preparações farmacêuticas podem também conter agentes conservantes, agentes de solubilização, agentes de estabilização, agentes de molhagem, agentes emulsionantes, agentes de adoçamento, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Também podem conter outras substâncias com valor terapêutico, incluindo ingredientes activos adicionais diferentes dos de fórmula I.
Os compostos da presente invenção são úteis como medicamentos para o tratamento de doenças metabólicas, tais como obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolémia e diabetes e podem ser úteis para outras doenças, tais como, EHNA, aterosclerose, doenças cardiovasculares, hiper-tiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios ou doenças relacionados. Um paciente obeso é um ser humano com um índice de massa corporal de 25 ou mais. A quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico ou a dose de um composto, de acordo com a presente invenção, pode variar dentro de amplos limites e pode ser determinada de uma forma conhecida na técnica. Essas doses serão ajustadas às necessidades individuais em cada caso particular incluindo os compostos específicos a serem administrados, a 64 via de administração, o estado clinico a ser tratado, assim como o paciente a ser tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parentérica a um ser humano adulto pesando aproximadamente 70 kg, uma dose diária entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dose estará preferencialmente entre cerca de 0,3 mg/kg e cerca de 10 mg/kg por dia. Uma dose preferida pode ser de cerca de 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg por dia. A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas ou, para administração parentérica, pode ser dada como uma infusão continua.
Os compostos de fórmula (I) são análogos da hormona da tiróide. Utilizou-se o ensaio de RT/RXR/GRIP para ensaiar os compostos de fórmula (I), como se mostra nos exemplos a seguir. Assim, os compostos ensaiados são agonistas do receptor da hormona da tiróide, com uma CE50 de 1.000 μΜ ou menos, sendo preferida uma CE5o de 100 μΜ ou menos. A presente invenção será agora descrita nos exemplos que se seguem, que pretendem ser apenas ilustrativos.
EXEMPLOS
Esquema 1: Síntese do éster metílico do ácido 4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil-acético (6a) e do éster metílico do ácido 2-cloro-4-hidroxi-6-metil-fenil-acético (6b) 65
1« ;X = CHS Ib : X * Cl 2a ; X= CHS 46% 2b: X = Ci 66% 3s : X κ CH;j 3b: X - Cl
EiOHj NaCN
4a. X = CH3 4b: X « Cl 65%
MeOH, H2SO, ro*c 5b: X = Ct 97%
X 6a: X» CH3 66% 6b: X * Cl 91%
Esquema 2: Síntese de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7)
Esquema 3: Síntese do ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a) e síntese do ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) 66
6a : X = CMS 6t>; X » Cf Se X = CH, 67% 8b; X « C! 78% tsomeros 7;1 + isómero (menor)
te : X »c CHj 9b: X = Ci isõmeros 7:1 1te;X = CH365% 16b; X = Ct 32%
Exemplo 1: Síntese do ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a)
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Etapa 1: Preparação de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol (2a)
Tratou-se uma solução de 2,6-dimetil-fenol (20 g, 0,163 mole), em etanol (100 mL) , à temperatura ambiente, com dimetilamina (19 mL de uma solução a 40 % de dimetilamina em água, 0,163 mole) seguida de formaldeído (13,5 mL de uma solução a 37 % de formaldeído em água, 0,163 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 12 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, num banho de gelo, diluiu-se com água (100 mL) e levou-se até a um pH = 5 com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com éter de dietilo (2 x 150 mL) . Levou-se a camada aquosa a um pH = 8 por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio, arrefeceu-se para 0 °C, num banho de gelo e extraiu-se com éter de dietilo (3 x 200 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Secou-se o óleo resultante em vácuo, durante a noite, para se obter 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol, sob a forma de um sólido branco sujo (13,42 g, 46 %); EI( + )-HRMS m/z calculado para CnHi7NO (M+) 179,1310, encontrado 179,1308. Peso Molecular = 179,2642; Massa Exacta = 179,1310
Etapa 2: Preparação de 2,6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a)
Tratou-se uma suspensão de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol (2a) (3,0 g, 0,016 mole), em éter de dietilo (25 mL), com iodeto de metilo (2,08 mL, 0,033 mole), à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional mais éter de dietilo (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtraram-se os 68 sólidos resultantes e lavou-se com éter de dietilo. A RMN e a CL/EM indicaram a presença de material inicial. Os sólidos foram novamente submetidos às condições da reacção. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 2 d. Nesse momento, adicionou-se mais iodeto de metilo (2,08 mL, 0,033 mole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Nesse momento, filtraram-se os sólidos resultantes e lavou-se com éter de dietilo. Secaram-se os sólidos em vácuo forte, para se obter 2,6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) (5,1 g, impuro), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou sem mais purificação. Peso Molecular = 195,3073; Massa Exacta = 195,1623
Etapa 3: Preparação de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-aceto-nitrilo (4a)
Tratou-se uma solução de 2,6-dimetil-4-trimetil-aminometilfenol (3a) (teoricamente, 0,016 mole), em etanol (50 mL) , em atmosfera de árgon, com cianeto de sódio (976 mg, 0,019 mole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante a noite. Diluiu-se então a mistura reaccional com água e acidificou-se por meio da adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 200 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (1 x 200 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1x200 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido castanho. Os sólidos foram moidos em éter de dietilo (50 mL) e recolheram-se por filtração. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna utilizando gel de silica eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 10-15 %, para se obter 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a), sob a forma de um sólido amarelo (1,61 g, rendimento de 60 % para as duas 69 etapas); EI( + )-HRMS m/z calculado para CioHnNO (M+) 161,0841, encontrado 161,0841. Peso Molecular = 161,2053; Massa Exacta = 161,0841
Etapa 4: Preparação do ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a)
Tratou-se uma suspensão de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a) (550 mg, 0,003 mole) em água (0,98 mL), com éter dimetilico de etileno-glicol (6,6 mL, 0,063 mole) seguido de hidróxido de potássio (1,34 g, 0,024 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 2 d. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 75 mL) . Eliminaram-se as camadas orgânicas. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 2 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secaram-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 15-25 %, para se obter o ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a) (30 mg, 5 %), sob a forma de um sólido amarelo; EI( + )-HRMS m/z calculado para C10H12O3 (M+) 180,0786, encontrado 180,0782. Peso Molecular = 180,2053; Massa Exacta = 180,0786
Etapa 5: Preparação do éster metilico do ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a)
Tratou-se uma solução do ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a) (12,4 g, 0,069 mmole) em metanol (300 70 mL) , com ácido sulfúrico concentrado (6,25 mL). Aqueceu-se a solução resultante a 70 °C, durante a noite. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (700 mL) e lavou-se com água (2 x 250 mL). Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido cor-de-laranja. Transformou-se o sólido em pasta em acetato de etilo/éter de petróleo a 10 % e agitou-se durante 1 h. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavou-se com acetato de etilo/éter de petróleo a 10 % e secou-se em vácuo, durante a noite. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 10-15 %, para se obter o éster metílico do ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (1,93 g, 86 %), sob a forma de um sólido branco sujo; EI( + )-HRMS m/z calculado para C11H14O3 (M+) 194,0943, encontrado 191,0942. Peso Molecular = 194,2324; Massa Exacta = 194,0943
Etapa 6: Preparação de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7)
Tratou-se uma solução de 3,6-dicloropiridazina (22,5 g, 0,15 mole) em acetonitrilo (35 mL), tetrametileno-sulfona (107 mL) e água (245 mL), à temperatura ambiente, com ácido isobutírico (14 mL, 0,151 mole) seguido de nitrato de prata (13 g, 0,075 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55 °C. Adicionou-se uma solução de ácido sulfúrico concentrado (24 mL) em água (75 mL), numa só porção, seguida da adição, gota a gota, durante 35 min, de uma solução de persulfato de amónio (51,5 g, 0,22 mole), em água (75 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C, durante 20 min e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 71 °C, e adicionou-se, lentamente, gota a gota, hidróxido de amónio a 28-30 % (100 mL) para levar a mistura reaccional para pH = 8. Diluiu-se a mistura reaccional com água (500 mL) e filtrou-se através de celite e lavou-se bem com acetato de etilo (500 mL). Separou-se a camada aquosa e a camada orgânica. Guardou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 500 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (1 x 400 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1 x 400 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de silica, eluindo-se com éter de petróleo seguido de acetato de etilo em éter de petróleo a 10 %, para se obter 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (19,26 g, 67 %) , sob a forma de um óleo; ( + )-HRMS m/z calculado para C7H8CI2N2 (M+) 190,0065, encontrado 190,0059. Peso Molecular = 191,0612; Massa Exacta = 190,0065
Etapa 7: Preparação de éster metílico do ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (8a)
Tratou-se uma solução do éster metílico do ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (12,5 g, 0,064 mole) em dimetil-sulfóxido anidro (256 mL), em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (18,43 g, 0,096 mole), seguido de carbonato de potássio anidro (17,69 g, 0,12 mole) e iodeto de cobre (I) (6,09 g, 0,032 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C, durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se numa solução aquosa IN de ácido clorídrico (200 mL) e gelo. Diluiu-se a camada aquosa com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 500 mL). Tornou-se a camada aquosa básica (pH = 8) por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Extraiu-se 72 novamente a camada aquosa com acetato de etilo (1 x 500 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 5-15 %, para se obter o éster metílico do ácido [4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil] -acético (8a) (15 g, 67 %) e uma quantidade menor de isómero, sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C18H21CIN2O3 (M+) 348,1241, encontrado 348,1237. Peso Molecular = 348,8327; Massa Exacta = 348,1241
Etapa 8: Preparação de ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a)
Tratou-se, gota a gota, uma solução do éster metílico do ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3, 5-dimetil-fenil]-acético (8a) (1,66 g, 4,75 mmole, contendo uma quantidade menor de isómero) em metanol (50 mL), à temperatura ambiente, com a solução aquosa IN de hidróxido de sódio (9,5 mL, 9,50 mmole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 24 h. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (200 mL) . Descartou-se a camada de acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 4 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo para se obter um sólido. Secou-se o sólido, durante a noite, em vácuo, para se obter o ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil- 73 fenil]-acético (9a) (1,58 g, 100 %, contendo uma quantidade menor de isómero), sob a forma de um sólido branco sujo; EI( + )-HRMS m/z calculado para C17H19CIN2O3 (M+) 334,1084, encontrado 334,1083. Peso Molecular = 334,8056; Massa Exacta = 334,1084
Etapa 9: Preparação do ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a)
Tratou-se uma solução do ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a) (0,10 g, 0,29 mole) em ácido acético glacial (3 mL), com acetato de sódio (54 mg, 0,65 mole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional a 100 °C, durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com água (100 mL) , tornou-se a solução básica por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (200 mL) . Descartou-se a camada de acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 4 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavou-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo para se obter um sólido. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo por meio da adição de metanol para formar uma solução que foi absorvida em sílica e concentrou-se em vácuo. O sólido pré-absorvido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 20 % contendo 2 % de ácido acético glacial. Concentraram-se as fracções desejadas sob a forma de vários lotes separados e colocaram-se em vácuo forte durante 1 h. As RMNs do 1H foram obtidas para determinar se os lotes 74 continham apenas o isómero desejado. Combinaram-se os melhores lotes, diluiu-se com uma solução de cloreto de metileno:hexanos a 1:1. Este processo foi realizado três vezes. Secou-se o sólido em vácuo forte durante a noite e depois transformou-se numa pasta em acetonitrilo e filtrou-se. Secou-se o sólido resultante num forno de vácuo, a 60 °C, durante 24 h, para se obter o ácido [4-(5-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a) (61 mg, 65 %), sob a forma de um sólido branco; EI(+)- HRMS m/z calculado para C17H20N2O4 (M+) 316, 1423, encontrado 316,1427. Peso Molecular = 316,3599; Massa Exacta = 316,1423
Exemplo 2: Preparação de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b)
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b)
Tratou-se uma solução de 2-cloro-6-metil-fenol (5,0 g, 0,035 mole) em etanol (25 mL), à temperatura ambiente, com dimetil-amina (3,95 mL de uma solução a 40 % de dimetilamina em água, 0,035 mole) seguida de formaldeído (2,85 mL de uma solução a 37 % de formaldeído em água, 0,035 mole). Aqueceu- 75 se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o óleo resultante com água (200 mL) e acidificou-se para pH = 2 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (300 mL). Descartou-se a camada de acetato de etilo. Tornou-se a camada aquosa básica para pH = 10 por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 350 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Secou-se o óleo resultante em vácuo durante a noite, para se obter 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b) (4,62 g, 66 %), sob a forma de um sólido branco sujo; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci0Hi4C1NO (M+) 199,0764, encontrado 199, 0767.
Peso Molecular = 199,6822; Massa Exacta = 199,0764
Etapa 2: Preparação de 2-cloro-6-metil-4-trimetilamino-metilfenol (3b)
Tratou-se uma suspensão de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b) (65,5 g, 0,328 mole) em éter (1,5 L), em atmosfera de árgon, com iodeto de metilo (40,83 mL, 0,65 mole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Nesse momento, filtraram-se os sólidos resultantes e lavou-se com éter. Secaram-se os sólidos em vácuo forte, para se obter 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b), sob a forma de um sólido branco sujo, que foi utilizado tal qual na etapa seguinte. Peso Molecular = 215,7252; Massa Exacta = 215,1077
Etapa 3: Preparação de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) 76
Tratou-se uma suspensão de 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) (valor teórico de 0,32 mole) em etanol (2 L) , em atmosfera de árgon, com cianeto de sódio (16,01 g, 0,32 mole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 2 d. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com água e acidificou-se para pH = 2 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 600 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido castanho. Dissolveu-se o sólido em tetracloreto de carbono (250 mL) e eliminaram-se as gomas escuras remanescentes por via de filtração. Formaram-se precipitados do filtrado após repouso, à temperatura ambiente. Filtraram-se os sólidos, lavaram-se com hexanos e secou-se em vácuo forte, para se obter (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (30,3 g) , sob a forma de um sólido amarelo. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 5-10 %, para se obter (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (2,28 g, 55 % de rendimento combinado para as 2 etapas), sob a forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para CgH8ClNO (M+) 181,0294, encontrado 181,0295. Peso Molecular = 181,6232; Massa Exacta = 181,0294
Etapa 4: Preparação do ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b)
Tratou-se uma suspensão de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (1,3 g, 0,0071 mole) em água (2,06 77 mL) , com éter dimetílico de etileno-glicol (13,93 mL, 0,133 mole), seguida de hidróxido de potássio (2,8 g, 0,0071 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 24 h. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Descartaram-se as camadas orgânicas. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 2 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, durante a noite, para se obter o ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 97 %), sob a forma de um sólido branco; EI ( + )-HRMS m/z calculado para C9H9CIO3 (M+) 200,0240, encontrado 200,0247. Peso Molecular = 200,6233; Massa Exacta = 200,0240
Etapa 5: Preparação do éster metílico do ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b)
Tratou-se uma solução de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 6,98 mmole) em metanol (60 mL), com ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL), à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C, durante 24 h. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o óleo resultante com acetato de etilo (100 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com água (2 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 10 %, para se obter o éster metílico do ácido 3-cloro-4- 78 hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b) (1,36 g, 91 %), sob a forma de um sólido branco; El(+)-HRMS m/z calculado para C10H11CIO3 (M+) 214,0397, encontrado 214,0400. Peso Molecular = 214,6504; Massa Exacta = 214,0397
Etapa 6: Preparação do éster metilico do ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (8b)
Tratou-se uma solução do éster metilico do ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b) (909 mg, 0,004 mole) em dimetil-sulfóxido anidro (8 mL), em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (1,2 g, 0,006 mole), carbonato de potássio anidro (1,15 g, 0, 008 mole) e iodeto de cobre (I) (239 mg, 0,001 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C, durante a noite. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, verteu-se numa solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 10 %, para se obter o éster metilico do ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil] -acético (8b) (1,2 g, 78 %), sob a forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci7Hi8Cl2N203 (M+) 369,0767, encontrado 369,0766. Peso Molecular = 369,2506; Massa Exacta = 368,0694
Etapa 7: Preparação do ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) 79
Tratou-se, gota a gota, uma solução do éster metílico do ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (8b) (1,1 g, 2,97 mmole) em metanol (30 mL), à temperatura ambiente, com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (5,9 mL, 5,9 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 4 d. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água e acetato de etilo. Descartou-se a camada de acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter o ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,05 g, 100 %) , sob a forma de um sólido branco. Este material foi utilizado sem mais purificação; EI(+)-HRMS m/z calculado para C16H16CI2N2O3 (M+) 355, 0611, encontrado 355,0610. Peso Molecular = 355,2235; Massa Exacta = 354,0538
Etapa 8: Preparação do ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b)
Tratou-se uma solução do ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,0 g, 2,81 mmole) em ácido acético glacial (30 mL) , com acetato de sódio (808 mg, 9,83 mmole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional a 105 °C, durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com água, levou-se a um pH = 10 por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Descartou-se a camada de acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa por adição de uma solução 80 aquosa 3N de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o sólido resultante em cloreto de metileno e metanol e depois foi absorvido em sílica. Purificou-se o sólido pré-absorvido por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 20 % contendo ácido acético glacial a 2 %. Concentraram-se as fracções desejadas sob a forma de vários lotes separados e colocaram-se em vácuo forte, durante 15 min. Diluiu-se o sólido com uma solução de cloreto de metileno:hexanos a 1:1. Realizou-se este processo três vezes. Secou-se o sólido em vácuo forte, durante a noite. Transformou-se então o sólido numa pasta em acetonitrilo, filtrou-se e secou-se em forno de vácuo a 80 °C, durante a noite, para se obter o ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) (300 mg, 32 %), sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C16H17CIN2O4 (M+H)+ 337,0950, encontrado 337,0949. Peso Molecular = 336,7779; Massa Exacta = 336,0877
Esquema 4: Síntese do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (14) 81
OH
Exemplo 3: Síntese do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (14)
Etapa 1: Preparação de 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (11) 82
Tratou-se uma solução de 4-(2-hidroxi-etil)-fenol (50 g, 0,35 mole) em ácido acético glacial (400 mL), com uma solução de bromo (41 mL, 0,78 mole) em ácido acético glacial (40 mL). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Nesse momento, eliminou-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com tolueno (200 mL) e concentrou-se novamente o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo resultante em tetra-hidrofurano (250 mL) e adicionou-se uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio (350 mL) seguida de água (150 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 3 h. Levou-se então a mistura reaccional para pH = 5 por adição de ácido clorídrico concentrado (80 mL) . Separaram-se as camadas (a camada do fundo é o produto) . Extraiu-se a camada aquosa com éter de terc-butilo e metilo (500 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio, filtraram-se e concentrou-se em vácuo até cerca de 100 mL. Adicionou-se heptano (100 mL) e concentrou-se o dissolvente em vácuo até cerca de 100 mL. Filtrou-se o sólido e lavou-se com éter de terc-butilo e metilo em heptano a 10 % (150 mL) . Secou-se o sólido em vácuo forte, durante a noite, para se obter 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (11) (86,8 g, 82 %) sob a forma de um sólido branco; LRMS para CsHsB^Ch (M-H) m/z = 295. Peso Molecular = 295,9598; Massa Exacta = 293,8891
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12)
Tratou-se uma mistura de 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (11) (183,3 g, 0,619 mole) em N,N-dimetil-acetamida (300 mL) , com terc-butóxido de potássio (70,5 g, 0,59 mole), em atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão para 10 °C e agitou-se até se formar uma solução. Nesse momento, adicionou-se 3,6-dicloro-4-isopropil- 83 piridazina (7) (100 g, 0,50 mole) à solução e agitou-se a mistura reaccional a 135 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água (350 mL) e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (1 x 600 mL) seguido de acetato de isopropilo (1 x 600 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas e lavou-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1 x 256 mL) e água (2 x 200 mL). A camada orgânica destilou até cerca de 300 mL. Tratou-se o residuo com heptano (300 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 30 min e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com uma mistura do éter metilico de terc-butilo :heptano a 2:1 (240 mL) e secou-se durante a noite, para se obter 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12) (112 g, 49 %) , sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS para Ci5Hi5Br2ClN202 (M+) m/z = 450. Peso Molecular = 450,5600; Massa Exacta = 447,9189
Etapa 3: Preparação do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (14)
Tratou-se uma solução de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12) (111,4 g, 247 mmole) em acetonitrilo (223 mL), cloreto de metileno (343 mL) e tampão de fosfato de sódio (343 mL de uma solução 0,67 M, pH = 6,7), com um grupo livre de 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (2,35 g, 14,83 mmole), à temperatura ambiente. Adicionou-se então, simultaneamente, à mistura reaccional, durante 45 min, uma solução de clorito de sódio (44,71 g, 395,5 mmole) em água (135 mL) e uma solução de hipoclorito de sódio (28 mL, 24,5 mmole) em água (50 mL). A temperatura da mistura reaccional subiu para 40 °C durante a adição e utilizou-se um banho de água fria para evitar que a temperatura subisse mais. Agitou-se a mistura reaccional 84 castanha durante 30 min. Enquanto se arrefecia com água fria, adicionou-se, gota a gota, à mistura reaccional, ao longo de 5 min, uma solução de bisulfito de sódio (28,42 g, 297 mmole) em água (86 mL) . Diluiu-se a solução amarela com cloreto de metileno (223 mL) e extraiu-se. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada orgânica com água (2 x 200 mL), secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter o ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (13). Adicionou-se ácido acético glacial (549 mL) e acetato de sódio (40,56 g, 494 mmole) para o ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (13). Aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C, durante 24 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com tolueno (200 mL) e concentrou-se em vácuo duas vezes. Diluiu-se o resíduo resultante com tetra-hidrofurano (223 mL) e acetato de isopropilo (892 mL) e lavou-se com água (3 x 150 mL) . Separou-se a camada orgânica e concentrou-se em vácuo até cerca de 600 mL. Adicionou-se acetato de isopropilo (180 mL) e concentrou-se a mistura em vácuo até cerca de 450 mL. Adicionou-se heptano (300 mL) em porções, durante 10 min. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 15 min e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com acetato de isopropilo em heptano a 50 % (200 mL) e secou-se em vácuo forte durante a noite, para se obter o ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (14) (80,4 g, 73 %), sob a forma de um sólido branco; LRMS para Ci5Hi4Br2N204 (M+H) m/z = 446. Peso Molecular = 446, 0978; Massa Exacta = 443,9320
Esquema 5: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (19) 85
Exemplo 4: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (19) 86
Etapa 1: Preparação do éster metílico do ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15)
Tratou-se uma solução do éster metílico do ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (25 g, 0,150 mole) em tolueno (600 mL) , em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, com di-isobutil-amina (2,8 mL, 0,015 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C e adicionou-se, lentamente, gota a gota, ao longo de 30 min, uma solução de cloreto de sulfurilo (24 mL, 0,30 mole) em tolueno (75 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional 1 h a 70 °C. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois verteu-se em água com gelo. Filtrou-se o sólido branco resultante e lavou-se bem com água. Guardou-se o filtrado. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo (500 mL) e lavou-se com água (1 x 125 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido branco. Secou-se o sólido, durante a noite, em vácuo forte, para se obter o éster metílico do ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (18,81 g) , sob a forma de um sólido branco. Separou-se o filtrado contendo água e tolueno. Lavou-se a camada de tolueno com água (150 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido amarelo claro. Transformou-se o sólido numa pasta de acetato de etilo em hexanos a 10 %, 87 filtrou-se e lavou-se bem com hexanos. Secou-se o sólido durante a noite, em vácuo forte, para se obter o éster metilico do ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (10,5 g) , sob a forma de um sólido branco (83 % para as duas colheitas); EI( + )-HRMS m/z calculado para C9H8CI2O3 (M+) 233,9850, encontrado 233,9839. Peso Molecular = 235,0683; Massa Exacta = 233,9850
Etapa 2: Preparação de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16)
Tratou-se, lentamente, gota a gota, uma solução do éster metilico do ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (15,7 g, 67,09 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (600 mL), em atmosfera de árgon, arrefecida para -10 °C, com uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (67,1 mL, 67,1 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 min depois de a adição estar completa e parou-se a reacção a -10 °C por meio da adição, gota a gota, de uma solução aquosa a 10 % de sal de Rochelle (80 mL) . Agitou-se a suspensão reaccional durante 10 min. Adicionou-se então a suspensão acetato de etilo (100 mL). Filtrou-se então a mistura. Lavaram-se os sólidos com acetato de etilo (2 x 500 mL) . Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com a uma solução aquosa 0,1 N de ácido clorídrico, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, para se obter a primeira colheita do sólido. Colocou-se o sólido resultante em vácuo forte, durante a noite. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 5 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e depois extraiu-se novamente com acetato de etilo (3 x 200 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas e 88
lavaram-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Colocou-se o sólido resultante em vácuo forte durante a noite, para se obter 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (13,9 g, 100 %); LRMS para CsHsC^Ch (M+) m/z = 207. Peso Molecular = 207,0578; Massa Exacta = 205,9901
Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17)
Tratou-se uma mistura de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (12,5 g, 60,2 mmole) em N,N-dimetil-acetamida (28 mL), com terc-butóxido de potássio (6,5 g, 57,8 mmole) em atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão a 100 °C e agitou-se até se formar uma solução. Tratou-se então a mistura reaccional com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (9,2 g, 48 mmole) seguida de uma lavagem com N,N-dimetil-acetamida (3 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 135 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água (30 mL) e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (1 x 60 mL) seguido de acetato de isopropilo (1 x 60 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1 x 25 mL) e água (2 x 25 mL) . Separou-se a camada orgânica e destilou-se até a um volume de, aproximadamente, 30 mL. Tratou-se esta solução com heptano (30 mL) . Agitou-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 30 min e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com éter e secou-se, durante a noite, para se obter 2-[3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (7,5 g, 44 %) sob a forma de um sólido 89 branco; LRMS para C15H15CI3N2O2 (M+H) m/z = 363. Peso Molecular = 361,6580; Massa Exacta = 360,0199
Etapa 4: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5- isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (18)
Tratou-se uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (8,4 g, 23,2 mmole) em acetona (270 mL), com reagente de Jones (34,8 mL de uma solução 2,7 M, preparada por via de processos padrão), lentamente, gota a gota, a -4 °C. Agitou-se a mistura reaccional vermelha resultante durante 1 h, a -3 até 0 °C. Parou-se a mistura reaccional vermelha com isopropanol. Filtrou-se a suspensão verde resultante através de celite e lavou-se a celite bem com acetato de etilo (600 mL). Lavou-se o filtrado com água (600 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Secou-se o sólido resultante em vácuo, durante a noite, para se obter o ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (18) (8,3 g, 95 %) sob a forma de um sólido branco; LRMS para C15H15CI3N2O3 (M+) m/z = 377. Peso Molecular = 377,6574; Massa Exacta = 376,0148
Etapa 5: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (19)
Aqueceu-se a 125 °C, durante 24 h, uma mistura de ácido acético glacial (200 mL), acetato de sódio (6,1 g, 74,4 mmole) e ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (18) (8,3 g, 21,96 mmole). Arrefeceu- se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se. Diluiu-se o residuo resultante com cloreto de metileno (200 mL) e lavou-se com água (150 mL) . Separou-se a 90 camada orgânica. Adicionou-se hexanos (3 x 200 mL) ao resíduo, em porções e depois concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o semi-sólido resultante com uma quantidade mínima de éter, raspou-se e transformou-se em pasta. Filtrou-se o sólido branco resultante, lavou-se com éter frio e secou-se em vácuo forte, durante a noite, para se obter o ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (19) (5,1 g, 65 %), sob a forma de um sólido branco; LRMS para C15H14CI2N2O4 (M+) m/z = 357. Peso Molecular = 357,1958; Massa Exacta = 356,0331
Esquema 6: Síntese do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propriónico (23)
91
Exemplo 5: Síntese do ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propriónico (23)
Etapa 1: Preparação de 2, 6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol (20)
Tratou-se uma solução de 4-(3-hidroxi-propil)-fenol (10 g, 65,7 mmole) em ácido acético glacial (73,8 mL) , com uma solução de brometo (7,4 mL, 144,5 mmole) em ácido acético glacial (7, 3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se 0 resíduo resultante com tolueno (37 mL) e concentrou-se novamente o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o residuo resultante em tetra-hidrofurano (46 mL) e adicionou-se uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio (64 mL) seguida de água (27,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 2,5 h e ajustou-se o pH para 5 por adição de ácido clorídrico concentrado (14 mL). Separaram-se as camadas (a camada do fundo é o produto). Extraiu-se a camada aquosa com éter metílico de terc-butilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com uma solução de acetato de etilo:hexanos a 1:1. Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Secou-se o óleo 92 resultante em vácuo forte, durante a noite, para se obter 6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol (20) (20,2 g, 99 %) , sob a forma de um óleo cor-de-rosa; LRMS para CgHioB^C^ (M-H) m/z = 309. Peso Molecular = 309,9869; Massa Exacta = 307,9048
Etapa 2: Preparação de 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propan-l-ol (21)
Tratou-se uma mistura de 2,6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil) -fenol (20) (5,0 g, 16,3 mmole) em N, N-dimetil-acetamida (8 mL), com terc-butóxido de potássio (1,74 g, 15,48 mmole), em atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão para 100 °C, durante 15 min e ela tornou-se de cor castanha. Adicionou-se à suspensão 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (2,47 g, 12,9 mmole) e agitou-se a mistura reaccional a 140 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água (180 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas e lavou-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1 x 150 mL), seguida de uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1 x 150 mL). Secou-se a camada orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia rápida (Biotage 40M), eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 15 %, seguido de acetato de etilo em hexanos a 25 %, seguido de acetato de etilo em hexanos a 50 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o sólido resultante numa pasta em acetonitrilo frio e filtrou-se. Diluiu-se então o sólido com uma mistura de acetato de isopropilo:éter metilico de terc-butilo a 2:1 (20 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de refluxo e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Decantou-se o dissolvente. Transformou-se o sólido numa pasta em 93 heptano, filtrou-se e secou-se em vácuo forte, durante a noite. Concentrou-se o filtrado. Diluiu-se então o sólido resultante com uma mistura de acetato de isopropilo: éter metilico de terc-butilo a 1:1 (20 mL) . Aqueceu-se a mistura para a temperatura de refluxo e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Decantou-se o dissolvente e transformou-se o sólido numa pasta em heptano e filtrou-se, para se obter uma segunda colheita de sólido, que se secou em vácuo forte, durante a noite. Combinaram-se os sólidos, para se obter 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propan-l-ol (21) (1,48 g, 20 %) sob a forma de um sólido branco; LRMS para Ci6Hi7Br2ClN202 (M+H) m/z = 465. Peso Molecular = 464,5871; Massa Exacta = 461,9345
Etapa 3: Preparação do ácido 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico (22)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 4, etapa 4 excepto no facto de se ter utilizado 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propanol (21) no lugar de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17), para se obter o ácido 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propriónico (22) (95 %) sob a forma de um sólido branco; El(+)-HRMS m/z calculado para Ci6Hi5Br2ClN203 (M+H) 476, 9211, encontrado 476, 9210. Peso
Molecular = 478,5706; Massa Exacta = 475,9138
Etapa 4: Preparação do ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico (23)
Aqueceu-se para 120 °C, durante 24 h, uma mistura de ácido acético glacial (16,7 mL), acetato de sódio (480 mg, 5,85 mmole) e ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil- 94 piridazin-3-iloxi)-fenil]-propriónico (22) (800 mg, 1,67 mmole). Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se. Diluiu-se o resíduo resultante com água (200 mL) e tornou-se básico com um pH = 9 por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Extraiu-se esta solução com acetato de etilo (1 x 100 mL) e descartou-se o acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 3 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 100 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Transformou-se em pasta o sólido resultante em acetato de etilo (20 mL). Adicionou-se à mistura heptano (20 mL). Concentrou-se então os dissolventes em vácuo para um volume de, aproximadamente, 20 mL. Filtrou-se os sólidos e lavou-se com uma solução de acetato de etilo:heptano a 1:1 (2 x 10 mL). Secou-se o sólido em vácuo forte, para se obter o ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propriónico (23) (553 mg, 72 %) sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS para Ci6Hi6Br2N204 (M+H) m/z = 461. Peso Molecular = 460,1249; Massa Exacta = 457,9477 95
Esquema 7: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético (26)
Exemplo 6: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético (26)
96
Etapa 1: Preparação de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenilamina (24)
Tratou-se uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (5,4 g, 28 mmole) em dimetil-sulfóxido anidro (20 mL), em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, com 4-amino-2,6-diclorofenol (5,0 g, 28 mmole), carbonato de potássio anidro (15,6 g, 112 mmole) e iodeto de cobre (I) (3,2 g, 16,8 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para 90 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se em água (1 L). Levou-se a solução para pH = 8 com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Diluiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (1 x 500 mL) e filtrou-se as duas fases através de celite. Separou-se a camada orgânica. Lavou-se a celite com acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa novamente com acetato de etilo (1 x 500 mL) . Lavou-se então as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1 x 400 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo resultante em clorofórmio e purificou-se por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 10-15 %. Recolheu-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o sólido resultante numa pasta em éter, filtrou-se e lavou-se com éter frio. Concentrou-se o filtrado em vácuo. Diluiu-se o sólido com éter e filtrou-se para se obter uma segunda colheita.
Esta continha um traço do isómero indesejado. Voltou a transformar-se numa pasta em éter e filtrou-se e verificou-se que era o isómero puro desejado por meio de RMN do 1H. Concentrou-se o filtrado e obteve-se uma terceira colheita da mesma forma. Concentrou-se o filtrado e diluiu-se com éter em éter de petróleo a 60 %. Adicionou-se éter de petróleo com raspagem e cristalizou um sólido. Recolheu-se o sólido e 97 lavou-se com éter em éter de petróleo a 60 %. As quatro colheitas de sólido mostraram ser os isómeros puros desejados por meio da RMN do 1H. Combinou-se as quatro colheitas puras por sólido e secou-se em vácuo forte, durante a noite, para se obter 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil-amina (24) (4,7 g, 50 %), sob a forma de um sólido branco sujo; EI( + )-HRMS m/z calculado para C13H12CI3N3O (M-H) 331,0046, encontrado 331,0056. Peso Molecular = 332,6191; Massa Exacta = 331,0046
Etapa 2: 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2H- piridazin-3-ona (25)
Aqueceu-se para 10 °C, durante 24 h, uma mistura de ácido acético glacial (30 mL) , acetato de sódio (860 mg, 10,48 mmole) e 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil-amina (24) (1,0 g, 3,0 mmole). Arrefeceu-se a
mistura reaccional para a temperatura ambiente, agitou-se durante 2 d e depois concentrou-se. Diluiu-se o residuo resultante com água (200 mL) e tornou-se básico para pH = 9 por adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Extraiu-se esta suspensão com acetato de etilo (1 x 250 mL). Acidificou-se a camada aquosa para pH = 5 por adição de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (1 x 250 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o óleo resultante com metanol (20 mL) e tratou-se com a solução aquosa IN de hidróxido de sódio (20 mL, 20 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se o resíduo com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a camada de acetato de etilo com água contendo uma solução aquosa IN 98 de ácido clorídrico (para pH = 5) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e purificou-se por cromatografia rápida (Biotage 40 L) utilizando gel de sílica, eluindo-se com uma solução de acetato de etilo:hexanos a 1:1, com 0,5 % de ácido acético glacial. Recolheu-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo e secou-se em vácuo forte a 37 °C. Transformou-se o sólido numa pasta em éter de dietilo (~10 mL) e éter de petróleo (10 mL) . Agitou-se o sólido, durante 20 min, à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se bem com éter de petróleo. Secou-se o sólido em vácuo forte, para se obter 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2H-piri-dazin-3-ona (25) (538 mg, 57 %) , sob a forma de um sólido branco sujo. LRMS para C13H13CI2N3O2 (M+) m/z = 314. Peso Molecular = 314,1735; Massa Exacta = 313,0385
Etapa 3: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético (26)
Tratou-se uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (500 mg, 1,59 mmole) em cloreto de metileno (22 mL) e metanol (22 mL), à temperatura ambiente, com mono-hidrato do ácido glioxílico (292 mg, 3,17 mmole), ácido acético glacial (0,10 mL, 1,74 mmole), uma pequena ponta de espátula de sulfato de magnésio e hidreto de ciano e boro ligado a uma resina (Argonaut Technologies Inc. MP-(CN)BH3, 0,97 g, 2,39 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para 50 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, filtrou-se através de celite e lavou-se com clorofórmio. Adicionou-se uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (150 mL) ao filtrado. Agitou-se a mistura resultante durante 30 min. Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com 99 clorofórmio (100 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, adicionou-se metanol (10 mL) para dissolver o material insolúvel e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o sólido resultante numa pasta com éter (3 mL) e diluiu-se com éter de petróleo (10 mL). Agitou-se a mistura durante 45 min. Recolheram-se os sólidos por filtração e lavou-se com éter de petróleo. Verificou-se, por meio de CCF, existir uma pequena quantidade da impureza superior a Rf. Purificou-se o sólido por cromatografia rápida (Biotage 40 L) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 100 %, seguido de ácido acético glacial em acetato de etilo a 0,4 %.
Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o sólido com cloreto de metileno:hexanos a 1:1 e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o sólido numa pasta em éter de petróleo, filtrou-se, lavou-se com éter de petróleo e secou-se em vácuo forte, durante a noite, para se obter o ácido [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-iloxi)-fenilamino]-acético (26) (98,7 mg, 17 %), sob a forma de um sólido branco; LRMS para Ci5Hi5Cl2N304 (M+) m/z = 372. Peso Molecular = 372,2105; Massa Exacta = 371,0440
Esquema 8: Síntese do ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (29) 100
Exemplo 7: Síntese do ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (29)
101
Etapa 1: Preparação do éster metílico do ácido N-[3,5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (27)
Tratou-se uma solução de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil-amina (24) (2,0 g, 6 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (28 mL), à temperatura ambiente, com N,N-di-isopropiletilamina (2,5 mL, 144 mmole). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com cloreto de metilo e oxalilo (0,66 mL, 72 mmole).
Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e depois agitou-se durante 3 h. Verteu-se a mistura reaccional em água (1 L) e diluiu-se com acetato de etilo (300 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (100 mL) . Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 300 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas e lavou-se com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada, de cloreto de sódio (1 x 150 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o sólido resultante em acetato de etilo com metanol e purificou-se por cromatografia em coluna em sílica, eluindo-se com acetato de etilo em éter de petróleo a 15-30 %.
Concentrou-se as fracções desejadas em vácuo. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, para se obter o éster metílico do ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (27) (1,91 g, 76 %) , sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado para C16H14CI3N3O4 (M+H) 418,0123, encontrado 418,0123. Peso
Molecular = 418,6667; Massa Exacta = 417,0050
Etapa 2: Preparação do ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (28) 102
Tratou-se uma suspensão do éster metílico do ácido N-[3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fe-nil]-oxalâmico (27) (1,87 g, 4,47 mmole) em metanol (35 mL), a 0 °C, com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (8,95 mL, 8,95 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Concentrou-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se o resíduo com água (500 mL) , e tornou-se a mistura ácida para pH = 1-2 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 250 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, durante a noite, para se obter o ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (28) (1,77 g, 98 %) , sob a forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para C15H12CI3N3O4 (M+H) 403, 9966, encontrado 403,9968. Peso Molecular = 404,6396; Massa Exacta = 402,9893
Etapa 3: Preparação do ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (29)
Aqueceu-se a 100 °C, durante 24 h, uma mistura de ácido acético glacial (55 mL), acetato de sódio (1,2 g, 14,7 mmole) e ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (28) (1,7 g, 4,2 mmole). Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água (50 mL). Acidificou-se a mistura para pH = 3 por adição de ácido acético glacial. Filtraram-se os sólidos e lavaram-se bem com água e secou-se num funil. Transformou-se o sólido numa pasta em acetato de isopropilo : éter metílico de terc-butilo : hexanos a 1:1:2 (3 mL) e depois aqueceu-se à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Detectou-se, por CCF, uma ligeira quantidade de impureza. 103
Transformou-se o sólido numa pasta em acetato de isopropilo (10 mL) e filtrou-se. Secou-se o sólido puro resultante em vácuo forte, durante 24 h e depois secou-se num forno de vácio, a 80 °C, durante 24 h, para se obter o ácido N— [3,5 — dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico (29) (0,91 g, 56 %), sob a forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para C15H13CI2N3O5 (M+H) 386,0305, encontrado 386,0308. Peso Molecular = 386,1940; Massa Exacta = 385,0232
Esquema 9: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-te-tra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (31)
Exemplo 8: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-te-tra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (31) 104
Etapa 1: Preparação do éster etílico do ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (30)
Tratou-se uma suspensão de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil-amina (24) (134 mg, 0,42 mmole) em água (5,6 mL) , com ácido clorídrico concentrado (2,8 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e depois tratou-se com uma solução de nitrato de sódio (36,5 mg, 0,529 mmole) em água (0,2 mL) sob a superfície da mistura reaccional seguida de uma lavagem com água (0,2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 30 min e formou-se uma solução. Num frasco separado, equipado com um agitador magnético, adicionou-se N-cianoacetiluretano (73 mg, 0,46 mole), água (9,4 mL) e piridina (2,8 mL). Arrefeceu-se esta mistura reaccional para 0 °C e filtrou-se rapidamente a solução da primeira reacção e verteu-se na segunda mistura reaccional. Formou-se um precipitado cor-de-laranja e agitou-se a suspensão, a 0 °C, durante 30 min. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água seguido de éter de petróleo. Secou-se o sólido num forno de vácuo, durante a noite, a 80 °C, para se obter o éster etílico do ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono} -acetil) -carbâmico (30) (156 mg, 76 %), sob a forma de 105 um sólido cor-de-laranja; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci9Hi8Cl2N605 (M+H) 481,0789, encontrado 481,0790. Peso
Molecular = 481,2985; Massa Exacta = 480,0716
Etapa 2: Preparação de 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3, 4,5-te-tra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (31)
Tratou-se uma mistura do éster etílico do ácido 2-ciano- 2- {[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin- 3- iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (30) (3,49 g, 7,17 mmole) em ácido acético glacial (72 mL), com acetato de sódio (2,94 g, 35,8 mmole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional a 120 °C, durante 1,5 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, diluiu-se com água (220 mL) e agitou-se durante 30 min. Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (3 x 100 mL) seguido de éter de petróleo (3 x 100 mL) . Secou-se o sólido ao ar, durante 30 min. Diluiu-se então o sólido com acetonitrilo quente (250 mL) . Tratou-se a mistura vermelha resultante com carbono neutro de descoloração, filtrou-se através de celite e lavou-se com acetonitrilo (1 L) até não haver material UV activo eluído. Concentrou-se o filtrado amarelo a pressão reduzida. Triturou-se o sólido resultante com acetonitrilo quente (50 mL), arrefeceu-se durante 15 min, diluiu-se com água (100 mL) e filtrou-se. Triturou-se novamente o sólido com acetonitrilo quente (10 mL), filtrou-se e lavou-se com acetonitrilo, água e éter de petróleo. Recolheram-se os sólidos e secou-se em vácuo forte, durante a noite e depois secou-se num forno de vácuo a 80 °C, durante a noite, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]— triazino-6-carbonitrilo (31) (1,91 g, 61 %), sob a forma de um sólido amarelo; EI( + )-HRMS m/z calculado para C17H12CI2N6O4 106 (Μ+Η)+ 435,0370, encontrado 435,0368. Peso Molecular 435,2290; Massa Exacta = 434,0297
Esquema 10: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona (33)
Exemplo 9: 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona (33)
Etapa 1: Preparação do ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carboxilico (32) 107
Tratou-se uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo- 2.3.4.5- tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (31) (136 mg, 0,312 mmole) em ácido acético glacial (3,0 mL), com ácido clorídrico concentrado (0,345 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C, durante 24 h. Verificou-se, por meio LC/EM, que o material inicial estava ainda presente. Adicionou-se mais ácido clorídrico concentrado (0,34 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional para 120 °C, durante mais 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e diluiu-se com água (50 mL). Nesse momento, tornou-se a reacção básica por meio da adição de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio e extraiu-se com éter (100 mL) . Descartou-se a camada orgânica. Acidificou-se a camada aquosa por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter o ácido 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- [1,2,4] triazino-6-carboxílico (32) (111 mg, 78 %), sob a forma de um sólido cor-de-laranja, que se utilizou sem mais purificação; LRMS para C17H13CI2N5O6 (M+) m/z = 454. Peso Molecular = 454,2291; Massa Exacta = 453,0243
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[l,2,4]triazino- 3.5- diona (33)
Aqueceu-se a 170 °C, durante 1 h, uma mistura do ácido 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carboxílico (32) (102 mg, 0,22 mmole) e ácido mercapto- 108 acético (2,2 mL). Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e diluiu-se com água (120 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (100 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de potássio (2 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se o sólido resultante em cloreto de metileno e purificou-se por cromatografia rápida (Biotage 40S) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo a 100 % para eluir a impureza, seguido de ácido acético glacial a 0,2 % em acetato de etilo para eluir o produto desejado. Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o sólido resultante numa pasta em metanol quente (2 mL) , filtrou-se e lavou-se com éter de petróleo. Secaram-se os sólidos num forno de vácuo a 80 °C, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona (33) (21,4 mg, 23 %), sob a forma de um sólido amarelo; EI ( + ) -HRMS m/z calculado para C16H13CI2N5O4 (M+) 410,0418, encontrado 410,0419. Peso Molecular = 410,2191; Massa Exacta = 409,0345
Esquema 11: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (37) 109
Exemplo 10: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (37)
110
Etapa 1: Preparação do éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (34)
Tratou-se uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (500 mg, 1,38 mmole) em ácido acético glacial (5 mL), com acetato de sódio (230 mg, 2,8 mmole) e aqueceu-se a 114 °C, durante 24 h.
Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com cloreto de metileno (25 mL) e lavou-se com água (10 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) . Combinaram-se as camadas aquosas e extraiu-se com cloreto de metileno (10 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas e secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e secou-se em vácuo forte, durante a noite, para se obter o éster 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (34) (531 mg, 100 %), sob a forma de um sólido branco; LRMS para C17H18CI2N2O4 (M+) m/z = 385. Peso Molecular = 385,2500; Massa Exacta = 384,0644
Etapa 2: Preparação do éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (35)
Aqueceu-se a 40 °C, durante 2 h, uma mistura do éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (34) (531 mg, 1,38 mmole), carbonato de potássio (280 mg, 2,03 mmole) e iodeto de metilo (2 mL, 32,1 mmole). Adicionou-se mais iodeto de metilo (1 mL, 16,05 mmole) seguido de carbonato de potássio (140 mg, 1,01 mmole). Aqueceu-se a mistura a 40 °C, durante 2 h e depois agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 h. 111
Concentrou-se a mistura reaccional e repartiu-se o residuo resultante entre acetato de etilo (50 mL) e água (25 mL) . Extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (25 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se. Dissolveu-se o residuo resultante em acetato de etilo em hexanos a 25 % e purificou-se por cromatografia rápida (Biotage 40S) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 25-50 %. Recolheu-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, para se obter o éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (35) (395 mg, 72 %), sob a forma de um óleo claro; LRMS para C18H20CI2N2O4 (M+) m/z = 399. Peso Molecular = 399,2771; Massa Exacta = 398,0800
Etapa 3: Preparação de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36)
Tratou-se uma solução do éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] -etílico do ácido acético (35) (390 mg, 0,97 mmole) em metanol (4 mL) , com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1,0 mL, 1,0 mmole) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 24 h e depois concentrou-se em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com cloreto de metileno (35 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (20 mL) . Separou-se a camada aquosa e extraiu-se novamente com cloreto de metileno (25 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas e secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, para se obter 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (350 mg, 97 %) , sob a forma de um sólido branco, que se 112 utilizou sem mais purificação. Peso Molecular = 357,2395; Massa Exacta = 356,0694
Etapa 4: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (37)
Tratou-se uma solução de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (330 mg, 0,92 mmole) em acetona (5 mL), com reagente de Jones (0,51 mL de uma solução 2,7 M), lentamente, gota a gota, a 10 °C. Agitou-se a mistura reaccional vermelha resultante a 10 °C, durante 30 min. Concentrou-se então a mistura reaccional em vácuo. Diluiu-se o resíduo resultante com acetato de etilo (25 mL) e água (20 mL) e tratou-se com bisulfito de sódio (100 mg). Agitou-se a mistura resultante que passou de vermelha a verde. Separou-se a camada aquosa e depois extraiu-se novamente com acetato de etilo (25 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas e lavou-se com solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vácuo. O sólido resultante recristalizou no seio de acetato de etilo e secou-se em vácuo, durante a noite, para se obter o ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (37) (70 mg, 19 %), sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS) m/z calculado para C16H16CI2N2O4 (M+H)+ 371,0560, encontrado 371,0561. Peso Molecular = 371,2229; Massa Exacta = 370,0487
Esquema 12: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42) 113
4ί
42
Exemplo 11: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42) 114
Etapa 1: Preparação de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 3, etapa 2, excepto no facto de se ter utilizado 3,6-dicloro-piridazina no lugar de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 140 °C, durante 3,5 h. O tratamento foi diferente do exemplo 3, etapa 2. Adicionou-se lentamente a mistura reaccional, com agitação, a uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno.
Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se. Dissolveu-se o óleo resultante em cloreto de metileno e purificou-se por cromatografia rápida (Biotage) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 10-40 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo, para se obter um óleo que se secou em vácuo forte, para se obter 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38) (51 %), sob a forma de um óleo cor de âmbar; LRMS para C^HgB^Cl^Ch (M+) m/z = 409. Peso Molecular = 408,4787; Massa Exacta = 405,8719 115
Etapa 2: Preparação do éster 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (39)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 10, etapa 1, excepto no facto de se ter utilizado 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil] -etanol (38) no lugar de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17), para se obter o éster 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (39) (92 %), sob a forma de um óleo incolor; LRMS para Ci4Hi2Br2N2C>4 (M+H) m/z = 433. Peso molecular = 432,0707; Massa exacta = 429,9164
Etapa 3: Preparação do éster 2-[3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (40)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 10, etapa 2, excepto no facto de se ter utilizado iodeto de isopropilo em lugar de iodeto de metilo e de se ter utilizado o éster 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (39) em lugar do éster 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (34) . O processo foi similar excepto no facto de a mistura reaccional ter sido aquecida a 50 °C, durante 24 h.
Purificou-se o produto por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 10 % até acetato de etilo a 100 %, para se obter o éster 2-[3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico (40) (79 %) , sob a forma de um sólido branco; LRMS para Ci7HigBr2N204 (M+CH3CN+H) m/z = 516, Peso
Molecular = 474,1520; Massa Exacta = 471,9633 116
Etapa 4: Preparação de 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41)
Tratou-se uma solução do éster 2-[3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etílico do ácido acético (40) (85 mg, 0,18 mmole) em metanol (0,5 mL) , com uma solução aquosa 2N de hidróxido de potássio (90 pL, 0,18 mmole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional para 55 °C, agitou-se durante lhe depois concentrou-se a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo resultante com cloreto de metileno (5 mL) e lavou-se com água (2 x 3 mL) . Extraiu-se novamente as camadas aquosas com cloreto de metileno (5 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas e secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, para se obter 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-isopropil-pirida-zin-3-ona (41) (77 mg, 100 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou sem mais purificação; LRMS para Ci5Hi6Br2N2C>3 (M+CH3CN+H) m/z = 474. Peso molecular = 432,1144; Massa exacta = 429,9528
Etapa 5: Preparação do ácido [3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 10, etapa 4, excepto no facto de se ter utilizado 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-iso-propil-piridazin-3-ona (41) no lugar de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) . Purificou-se o produto por cromatografia rápida (Biotage) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 50 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter o ácido [3,5-dibromo-4- 117 (l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42), sob a forma de um sólido branco sujo (40 mg, 52 %); EI( + )-HRMS m/z calculado para Ci5Hi4Br2N204 (M+H)+ 444,9393, encontrado 444,9392. Peso molecular = 446,0978; Massa exacta = 443,9320
Esquema 13: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (48)
118
Exemplo 12: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (48)
Etapa 1: Preparação do éster terc-butílico do ácido ciano-(2, 6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43)
Tratou-se uma solução de 1,2,3-tricloro-5-nitrobenzeno (50,33 g, 222,26 mmole) em N, N-dimetilformamida (220 mL), a 25 °C, com acetato de 2-butilciano (33 mL, 230,72 mmole) e carbonato de potássio (61,44 g, 444,54 mmole). O frasco da reacção estava ligado a um condensador de refluxo. Aqueceu-se então a 50 °C, durante 18 h. Nesse momento, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 25 °C e depois concentrou-se em vácuo. Dissolveu-se a mistura reaccional em acetato de etilo (1,2 L) e água (300 mL) . Neutralizou-se esta camada dupla por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (250 mL) e uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico (300 mL). Separaram-se as camadas resultantes. Lavaram-se as camadas orgânicas com água (3 x 500 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido ciano-(2,6- 119 dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43) (78,69 g), sob a forma de um óleo castanho dourado. Utilizou-se o composto sem mais purificação. Massa exacta = 330,0174; peso molecular = 331,16.
Etapa 2: Preparação de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-aceto-nitrilo (44)
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43) (78,69 g, impuro) em etanol (320 mL) , a 25 °C, com ácido clorídrico concentrado (160 mL). A mistura reaccional estava ligada a um condensador de refluxo e depois aqueceu-se a 75 °C. Nesse momento, tratou-se a solução homogénea resultante, em porções, com di-hidrato de cloreto de estanho (II) (225,64 g, 1,0 mole). Depois da adição do di-hidrato de cloreto de estanho (II) estar completa, aqueceu-se a mistura reaccional a 110-115 °C e agitou-se durante 3 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e depois diluiu-se com acetato de etilo (1,5 L). Neutralizou-se cuidadosamente a solução resultante com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (1,0 L) . Filtrou-se a mistura espessa resultante através de um filtro de papel por via de filtração em vácuo e lavou-se com acetato de etilo até não se detectar material no filtrado. Transferiu-se o filtrado para um funil de separação onde se separaram as camadas resultantes. Lavaram-se as camadas orgânicas, consecutivamente, com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 250 mL), uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (1 x 250 mL), uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 250 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1 x 250 mL). Secaram-se então as camadas orgânicas com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (Merck; gel de sílica 60, 230-400 mesh, 120 hexanos/acetato de etilo a 80/20) originou (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo (44) (25,95 g, 58 %), sob a forma de um sólido amarelo; EL-HRMS m/e calculado para C8H6Cl2N2 (M+) 199,9908, encontrado 199,9906. Massa Exacta = 199,9908; Peso Molecular = 201,06.
Etapa 3: Preparação de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45)
Tratou-se uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (5,54 g, 29,0 mmole) em tetra-hidrofurano (116 mL), num frasco de fundo redondo de 500 mL (precaução: utilizar um frasco muito grande), com (4-amino-2,6-dicloro-fenil) -acetonitrilo (44) (5,81 g, 28,9 mmole). Equipou-se a mistura reaccional com um condensador de água fria e aqueceu-se a 60 °C. Retirou-se então o frasco do banho de óleo e adicionou-se terc-butóxido de potássio (6,85 g, 57,99 mmole). Aqueceu-se a mistura para 60 °C, durante 45 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, transferiu-se para um funil de separação, diluiu-se com acetato de etilo (500 mL) e lavou-se com uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (2 x 250 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Adicionou-se gel de sílica 60 (70-230 mesh) ao filtrado e concentrou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia rápida (Biotage 75 L) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 15 % -30 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-piri-dazin-3-il)-acetonitrilo (45) (7,87 g, 77 %), sob a forma de uma espuma cor-de-laranja; LRMS para C15H13CI3N4 (M+H) m/z = 355. Utilizou-se este composto sem mais purificação. Peso molecular = 355,6567; massa exacta = 354,0206 121
Etapa 4: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46)
Aqueceu-se a 120 °C, durante 24 h, uma mistura de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il) -acetonitrilo (45) (6,98 g, 19,63 mmole), água (30 mL), ácido clorídrico concentrado (120 mL) e ácido acético glacial (30 mL). Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e verteu-se a mistura em água (250 mL) .
Tornou-se o pH neutro (pH = 7) por adição de uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio. Colocou-se a suspensão no congelador durante 15 min. Filtraram-se os sólidos resultantes e lavou-se com água e éter de petróleo. Recolheram-se os sólidos e dissolveu-se em acetato de etilo quente. Adicionou-se gel de sílica 60 (70-230 mesh) e concentrou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia rápida (Biotage 75S) utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 40 %, até acetato de etilo em hexanos a 50 %, contendo ácido acético glacial a 0,5 %. Recolheu-se as fracções desejadas e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido, que se secou em vácuo forte, para se obter 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (4,65 g, 76 %), sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS para C14H15CI2N3O (M+H) m/z = 312. Peso molecular = 312,2012; massa exacta = 311,0592
Etapa 5: Preparação do éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (47)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 8, etapa 1, excepto no facto de se ter utilizado 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-pirida- 122 zin-3-ona (46) em vez de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenilamina (25), para se obter éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-ace-til)-carbâmico (47), sob a forma de um sólido cor-de-laranja (3,44 g, 75 %) ; EI( + )-HRMS m/z calculado para C20H20CI2N6O4 (M+H)1+ 479,0996, encontrado 479,0997. Peso molecular = 479,3262; massa exacta = 478,0923
Etapa 6: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (48)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 8, etapa 2, excepto no facto de se ter utilizado o éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] -hidrazono}-acetil)-carbâmico (47) no lugar do éster etílico do ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazonoj-acetil)-carbâmico (30), para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (48), sob a forma de um sólido branco sujo (1,21 g, 39 %); EI(+)-HRMS m/z calculado para C18H14CI2N6O3 (M+H) 1+ 433, 0577, encontrado 433, 0577. Peso molecular = 433,2567; massa exacta = 432,0504
Esquema 14: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazino-3,5-diona (50) 123
Exemplo 13: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazino-3,5-diona (50)
Etapa 1: Preparação do ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carboxílico (49)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 9, etapa 1, excepto no facto de se ter utilizado 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]-triazino-6-carbonitrilo (48) em vez de 2-[3,5-di-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbo- 124 nitrilo (31) . Além disso, quando a reacção estava completa, diluiu-se a mistura reaccional com água e filtraram-se os sólidos resultantes e lavaram-se bem com água seguida de éter de petróleo. Secaram-se os sólidos em vácuo, para se obter o ácido 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4] -triazino-6-carboxílico (49) (81 %), sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS para C18H15CI2N5O5 (M+H) m/z = 452. Peso molecular = 452,2568; massa exacta = 451,0450
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazino-3,5-diona (50)
Tratou-se 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro - [1,2,4]triazino-6-carboxílico (49) (101,5 mg, 0,224 mmole), com ácido mercaptoacético (2,2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional com um agitador magnético e aqueceu-se para 155 °C, durante 24 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com água (25 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (25 mL). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com a solução aquosa IN de hidróxido de sódio (3 x 10 mL). Combinaram-se as camadas aquosas e acidificou-se para pH = 4. Filtraram-se os sólidos resultantes e lavaram-se bem com água seguida de éter de petróleo. Secaram-se os sólidos em vácuo, para se obter dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilme-til)-fenil]-[1,2,4]triazino-3,5-diona (50) (36 mg, 40 %), sob a forma de um sólido acastanhado; EI(+)-HRMS m/z calculado para C17H15CI2N5O3 (M+H) 1+ 408,0625, encontrado 408,0626. Peso molecular = 408,2468; massa exacta = 407,0552 125
Esquema 15: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)
46
51
Exemplo 14: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56) 126
56
Etapa 1: Preparação de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51)
Tratou-se uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (0,9 g, 2,88 mmole) em ácido acético glacial (16 mL), à temperatura ambiente, com ácido sulfúrico concentrado (4 mL) . Adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (480 mg, 6,96 mmole) em água (5 mL) por baixo da superfície da mistura reaccional, lentamente, ao longo de 10 min. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C, durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, uma mistura de brometo de cobre (I) (450 mg, 3,14 mmole) e ácido bromídrico a 48 % em água (2 mL, 17,68 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional para 100 °C e ocorreu uma libertação vigorosa de gás. Passada 1 h, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, verteu-se em água gelada (100 mL) e extraiu-se com éter (3 x 75 mL) . Lavou-se cuidadosamente a camada de éter com uma solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio (150 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia rápida utilizando gel de sílica, eluindo-se 127 com acetato de etilo : hexanos num gradiente de 4:1 até 2:1. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido, que se secou em vácuo forte, para se obter 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (553 mg, 51 %), sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS-ES( + ) para Ci4Hi3BrCl2N20 (M+H) m/z = 375. Peso molecular = 376,0825, massa exacta = 373,9588
Etapa 2: Preparação do éster metilico do ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-benzóico (52)
Tratou-se uma solução de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (194 mg, 0,516 mmole) em acetonitrilo (10 mL) e metanol (2 mL), à temperatura ambiente, com acetato de paládio (II) (23,7 mg, 0,106 mmole), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (45,7 mg, 0,111 mmole) e trietilamina (360 pL, 2,58 mmole). Pressurizou-se então o tubo selado para 45 psi com monóxido de carbono e aqueceu-se a 90 °C, durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, libertou-se a pressão e fez-se uma CCF da mistura reaccional, que indicou que havia ainda presente material inicial. Adicionou-se mais acetato de paládio (II) (10 mg) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (20 mg) à mistura reaccional. Pressurizou-se então o tubo selado para 45 psi com monóxido de carbono e aqueceu-se para 90 °C, durante mais 1,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, libertou-se a pressão e diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com uma solução de água (30 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (30 mL) a 1:1. Separou-se a camada orgânica, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia rápida utilizando gel de sílica, eluindo-se com 128 acetato de etilo:hexanos num gradiente de 4:1 até 1:1. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido, que se secou em vácuo forte, para se obter o éster metilico do ácido 3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-benzóico (52) (183 mg, 90 %), sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS-ES( + ) para C16H16CI2N2O3 (M+H) m/z = 355. Peso molecular = 355,2235, Massa exacta = 354,0538
Etapa 3: Preparação de 6-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53)
Tratou-se uma mistura do éster metilico do ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilme-til)-benzóico (52) (160 mg, 0,45 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL) , a 25 °C, com uma solução 1M de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (2,7 mL, 2,7 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 24 h. Uma CCF da mistura reaccional indicou que havia ainda material inicial presente. Adicionou-se à mistura reaccional uma quantidade adicional de uma solução 1M de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (1,0 mL) . Depois de se agitar durante 30 min, à temperatura ambiente, parou-se cuidadosamente a reacção por meio da adição de uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico (30 mL) a 1:1. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Secou-se o sólido resultante em vácuo forte, para se obter 6- (2,6-dicloro-4-hidroximetil-benzil)-4-isopropil-piri-dazin-3-ona (53) (168 mg), sob a forma de um sólido castanho, que se utilizou sem mais purificação; LRMS-ES(+) para 129
Ci5Hi6Cl2N202 (M+H) m/z = 327. Peso molecular = 327,2130, massa exacta = 326,0589
Etapa 4: Preparação de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54)
Tratou-se uma solução de 6-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) (165 mg, valor teórico de 0,45 mmole) em cloreto de metileno (2 mL), a 0 °C, com tetrabrometo de carbono (187 mg, 0,56 mmole) e uma solução de trifenilfosfina (178 mg, 0,68 mmole) em cloreto de metileno (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 30 min e depois parou-se a reacçâo com água. Diluiu-se a mistura reaccional com água (20 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida utilizando gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 20 % - 45 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido amarelo, que se secou em vácuo forte, para se obter 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 36 %), sob a forma de um sólido amarelo; LRMS-ES ( + ) para Ci5Hi5BrCl2N20 (M+H) m/z = 389. Peso molecular = 390,1096, massa exacta = 387,9745
Etapa 5: Preparação de [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55)
Tratou-se uma suspensão de cianeto de sódio (270 mg, 5,51 mmole) em dimetil-sulfóxido (2 mL), à temperatura ambiente, com ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL, 1,88 mmole) e uma solução de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 0,180 mmole) em 130 dimetil-sulfóxido (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 30 min e depois a 50 °C, durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, verteu-se numa solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio (50 mL), diluiu-se com água (20 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (3 x 75 mL). Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Secou-se o óleo resultante em vácuo forte, para se obter [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55), sob a forma de um óleo cor-de-laranja (assume-se 0,180 mmole), que se utilizou sem mais purificação.
Etapa 6: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)
Arrefeceu-se para a temperatura de refluxo, durante 24 h, uma mistura de [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55) (assume-se 0,180 mmole) em ácido clorídrico concentrado (4 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (75 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e água (10 mL). Combinaram-se as camadas aquosas e extraíram-se com acetato de etilo (50 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante por CLAR (acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1 %) . Recolheram-se as fracções desejadas, concentraram-se e liofilizaram-se. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia rápida utilizando gel de sílica, eluindo-se com metanol em cloreto de metileno a 10 %. Recolheram-se as 131 fracções desejadas e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter o ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il-metil)-fenil]-acético (56) (8,6 mg, 13 % para 2 etapas), sob a forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para C16H16CI2N2O3 (M+H)+ 355,0611, encontrado 355,0611. Peso molecular = 355,2235, massa exacta = 354,0538
Esquema 16: Síntese do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64) 132
Exemplo 15: Síntese do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64) 133 ο
OH
Etapa 1: Preparação do éster metílico do ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57)
Tratou-se uma solução de 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (5 g, 16,24 mmole) em tetracloreto de carbono (50 mL), com N-bromo-succinamida (3,6 g, 20,23 mmole) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,56 g, 3,410 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vácuo. A mistura resultante foi absorvida em silica e purificou-se por cromatografia rápida utilizando gel de silica, eluindo-se com hexanos:acetato de etilo a 3:1. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter o éster metílico do ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57) (6,22 g, 99 %) , sob a forma de um sólido amarelo; LRMS para C9H7Br302 (M+Na) m/z = 407. Peso molecular = 386,8669, massa exacta = 383,7996
Etapa 2: Preparação de (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58)
Tratou-se uma solução do éster metílico do ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57) (5,2 g, 13,44 mmole) em tetra-hidrofurano (50 mL), a 0 °C, com uma solução 1M de 134 hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (30 mL, 30 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h, a 0 °C. A CCF revelou que o material inicial ainda estava presente. Adicionou-se mais solução 1M de hidreto de di-isobutilalumínio em tetra-hidrofurano (16 mL, 16 mmole), a 0 °C e agitou-se a mistura reaccional durante 30 min, a 0 °C, Parou-se a reacção cautelosamente, verteu-se numa mistura de gelo e ácido clorídrico concentrado (100 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 150 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58) (4,56 g, 94 %) , sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS-EI( + ) para CstbBrgO (M+) m/z = 356. Peso molecular = 358,8564, massa exacta = 355,8047
Etapa 3: Preparação de (2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil) -acetonitrilo (59)
Preparou-se este composto por um processo semelhante ao descrito no exemplo 14, etapa 5, excepto no facto de se ter utilizado (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58) em vez de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piri-dazin-3-ona (54). Purificou-se o produto por cromatografia rápida utilizando gel de sílica, eluindo-se com hexanos :acetato de etilo num gradiente de 3:1 até 1:1. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido que se secou em vácuo forte, para se obter 2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59) (78 %) , sob a forma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para CgBRB^NO (M+) 302,8894, encontrado 302,8881. Peso molecular = 304,9702, massa exacta = 302,8894 135
Etapa 4: Preparação de [2,6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60)
Tratou-se uma solução de 2, 6-dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59) (1,4 g, 4,59 mmole) em cloreto de metileno (30 mL), à temperatura ambiente, com 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,46 mL, 5,04 mmole) e mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (16,10 mg, 0,085 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 45 min e depois tratou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 mL) , uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e água (10 mL) . Extraiu-se esta mistura com cloreto de metileno (3 x 50 mL) . Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida (coluna Isco 120 g) utilizando gel de silica, eluindo-se com acetato de etilo em hexanos a 15 %. Recolheram-se as fracções desejadas e concentraram-se em vácuo para se obter um óleo, que se secou em vácuo forte, para se obter [2,6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2-iloxi- metil)-fenil]-acetonitrilo (60), sob a forma de um óleo amarelo claro (1,52 g, 85,4 %) · Utilizou-se sem mais purificação. Peso molecular = 389, 0892; massa exacta = 386,9470
Etapa 5: Preparação de [2,6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61)
Tratou-se uma solução de [2,6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) (1,52 g, 3,91 mmole) em N,N-dimetilformamida (9 mL), a 25 °C, com hidreto de sódio (192,8 mg, 4,82 mmole, dispersão a 60 % em óleo mineral). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 10 136 min. Nesse momento, tratou-se a mistura reaccional com uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (810 mg, 4,24 mmole) em N, N-dimetilformamida (2 mL) . Aqueceu-se então a mistura reaccional a 90 °C, durante 1 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, diluiu-se com água (50 mL), com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) . Extraiu-se então esta mistura com acetato de etilo (200 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. A cromatografia Isco (120 g, silica, hexanos/acetato de etilo a 2:1), originou (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-[2,6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2 -iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (964 mg, 65 %) , sob a forma de um óleo viscoso cor-de-laranj a; LRMS para C2iH22Br2ClN302 (M+H) a m/z = 542. Peso Molecular = 543,6894; Massa Exacta = 540,9767
Etapa 6: Preparação de 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62)
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2,5 h, uma mistura de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-[2, 6-dibromo-4-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitri-lo (61) (332,8 mg, 0,61 mmole) e acetato de sódio (103,8 mg, 1,26 mmole), em ácido acético glacial (2,7 mL) . Tratou-se então a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado (2,0 mL) e aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 18 h. Nesse momento, tratou-se a mistura reaccional com mais ácido clorídrico concentrado (6,0 mL) e mais ácido acético glacial (3,0 mL) e aqueceu-se para a temperatura de refluxo, durante mais 24 h. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para 25 °C e diluiu-se com acetato de etilo (150 mL). Lavou-se esta 137 solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (1 x 100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Tratou-se o óleo castanho resultante com ácido acético glacial (1,0 mL) e ácido cloridrico concentrado (6,0 mL) e aqueceu-se para a temperatura de refluxo, durante 3 d. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e diluiu-se com acetato de etilo (150 mL) . Lavou-se esta solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de silica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 2/1), originou 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-pi-ridazin-3-ona (62) (96,3 mg, 36 %), sob a forma de um sólido branco sujo; LRMS para Ci5Hi5Br2ClN20 (M+H) a m/z = 433. Peso molecular = 434,5606; massa exacta = 431,9240
Etapa 7: Preparação de [3, 5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63)
Tratou-se uma suspensão de cianeto de sódio (279 mg, 5,69 mmole) em dimetil-sulfóxido (2,0 mL), com ácido sulfúrico concentrado (0,10 mL), 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62) (346 mg, 0,79 mmole) e dimetil-sulfóxido (3,0 mL). Agitou-se a mistura reaccional, a 25 °C, durante 5 min e a 40 °C, durante 1 h. Nesse momento, aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C, durante lhe depois arrefeceu-se para 25 °C. Verteu-se a mistura numa mistura de gelo e numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . Extraiu-se esta mistura em acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), 138 secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de silica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 1:2), originou [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63) (227 mg, 67 %), sob a forma de um sólido cor-de-laranja claro; LRMS para Ci6Hi5Br2N30 (M+H) a m/z = 424. Peso molecular = 425,1255; massa exacta = 422,9582
Etapa 8: Preparação do ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64)
Aqueceu-se a 135 °C, durante 16 h, uma mistura de [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il-metil)-fenil]-acetonitrilo (63) (224,2 mg, 0,52 mmole) em ácido clorídrico concentrado (4,0 mL) . Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e diluiu-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) . Extraiu-se esta solução com acetato de etilo (175 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. A cromatografia de ISCO (coluna de 40 g, cloreto de metileno/metanol a 9:1) originou um sólido acastanhado. Triturou-se este sólido com acetonitrilo (10 mL) e cloreto de metileno (2,0 mL), filtrou-se e secou-se a 110 °C, durante a noite, em vácuo forte, para se obter o ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64) (114,4 mg, 48,8 %), sob a forma de um sólido branco sujo; EI( + )-HRMS m/z calculado para Ci6Hi6Br2N203 (M+) 240,9964, encontrado 240,9959. Peso molecular = 444,1255; massa exacta = 441,9528 139
Esquema 17: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (69)
68
Exemplo 16: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (69) 140 ο
Ο Λ Ν ΝΗ
Ο Ν 69
Etapa 1: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (65)
Aqueceu-se, a 90 °C, uma mistura de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (50 g, 280,8 mmole) e terc-butóxido de potássio (33,16 g, 280,8 mmole) em N,N-dimetilacetamida (200 mL) . Tratou-se então a solução resultante com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (55,31 g, 280,8 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 90 °C, durante 17 h. Nesse momento, diluiu-se a mistura reaccional com éter metilico de terc-butilo (700 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (800 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 400 mL) e concentrou-se para um volume de ~200 mL. Diluiu-se esta solução com tolueno (800 mL) e depois destilou-se para eliminar -300 mL do dissolvente. Arrefeceu-se a solução remanescente para 80 °C e tratou-se com anidrido ftálico (42,01 g, 280,8 mmole). Aqueceu-se esta mistura à temperatura de refluxo, durante 4 h, enquanto a água destilava azeotropicamente. Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional em vácuo para -200 mL, diluiu-se com ácido acético glacial (800 mL) e depois concentrou-se para eliminar -300 mL do dissolvente. Tratou-se a mistura reaccional com acetato de 141 sódio (46,06 g, 561,6 mmole) e aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 6 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e diluiu-se com água (500 mL). Aqueceu-se esta mistura para 60 °C, agitou-se durante 30 min e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com uma mistura de ácido acético glacial : água (300 mL) a 1:1, seguida de água (150 mL), secou-se numa central de vácuo e depois secou-se a 55 °C, num forno de vácuo, durante a noite, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindole-1,3-diona (84,8 g, 68 %), sob a forma de um sólido branco sujo; ES(+)-LRMS para C21H15CI2N3O4 (M+H)+ a m/ z = 444. Massa exacta = 443,0440; peso molecular = 444,28
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (66)
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 5 h, uma suspensão de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (65) (84,5 g, 190,2 mmole) em acetal dimetilico de N, N-dimetilformamida (250 mL) . Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Recolheram-se os sólidos resultantes por filtração, lavaram-se com uma mistura de éter metilico de terc-butilo : heptano (70 mL) a 1:1, seguido de heptano (70 mL) e secou-se em vácuo, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3 -iloxi)-fenil]-isoindole-1,3-diona (66) (63,57 g, 73 %), sob a forma de um sólido branco sujo; ES(+)-LRMS para C22H17CI2N3O4 (M+H)+a m/z = 458. Massa exacta = 457,0596; peso molecular = 458,30 142
Etapa 3: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67)
Tratou-se uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindo-le-l,3-diona (66) (64 g, 139,6 mmole) em metanol (500 mL), com butilamina (34,67 mL, 349 mmole). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 1,5 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e tratou-se, gota a gota, com água (384 mL). Recolheram-se os sólidos resultantes por filtração, lavaram-se com uma solução de metanol/água (180 mL) a 1:1, seguida de água (250 mL) e secou-se em vácuo, para se obter 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (34,12 g, 74,4 %), sob a forma de um sólido branco sujo; ES( + )-LRMS para C14H15CI2N3O2 (M+H)+ a m/z = 328. Massa exacta = 327,0541; peso molecular = 328,20.
Etapa 4: Preparação de éster etílico do ácido (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (68)
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (10 g, 30,47 mmole) em ácido acético glacial (60 mL) e ácido clorídrico concentrado (9,06 mL), arrefeceu-se para 5-10 °C, com uma solução de nitrito de sódio (2,3 g, 32,3 mmole) em água (6 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 5-10 °C, durante 30 min. Nesse momento, tratou-se a mistura reaccional com N-cianoacetiluretano (5,34 g, 33,52 mmole), seguida de uma solução de acetato de sódio (7,5 g, 91,41 mmole) em água (22,5 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 5-10 °C, durante 30 min e depois diluiu-se com água (50 mL). Recolheram-se os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com uma mistura 143 de ácido acético glacial : água (40 mL) a 1:1, seguida de água (2 x 60 mL), secou-se numa central de vácuo e depois secou-se em vácuo a 50 °C, para se obter o éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (68) (15, 04 g, 95 %), sob a forma de um sólido cor- de-laranja; ES( + )-LRMS para C20H20CI2N6O5 (M+H)+ a m/z = 495. Massa Exacta = 494,0872; Peso Molecular = 495,33
Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (69)
Aqueceu-se a 120 °C, durante 2 h, uma solução do éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono] -acetil)-carbâmico (68) (6,5 g, 13,12 mmole) e acetato de potássio (1,42 g, 14,43 mmole) em N,N-dimetilacetamida. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e tratou-se com ácido acético glacial (1,5 mL) e água (65 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 15 min. Recolheu-se os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com água (65 mL) e secou-se em vácuo, para se obter um sólido cor-de-laranja. Suspendeu-se o sólido em acetonitrilo (36 mL), aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 3 h e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Recolheu-se então os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com acetonitrilo (12 mL) e éter metílico de terc-butilo (24 mL) e secou-se em vácuo, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro[1,2,4]— triazino-6-carbonitrilo (69) (5,06 g, 85,8 %), sob a forma de um sólido cor-de-laranja; ES(+)-HRMS m/e calculado para 144
Ci8H14Cl2N604 (M+H)+ 449, 0527, encontrado 449, 0527. Massa Exacta = 448,0454; Peso Molecular = 449,26
Esquema 18: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76)
OH 75
0H 76
Exemplo 17: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-g_ oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (7gj 145
OH
Etapa 1: Preparação de 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70)
Tratou-se uma solução de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (2,0 g, 9,66 mmole) em cloreto de metileno (20 mL), a 25 °C, com trietilamina (1,35 mL, 9,66 mmole) e cloreto de terc-butilo e difenilsililo (2,48 mL, 9,66 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a 25 °C, durante 18 h. Nesse momento, diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de
magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 95:5), originou 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (2, 60 g, 60 %), sob a forma de um óleo amarelo claro; HRMS m/e calculado para C24H26CI2O2S1 (M+Na)+ 467,0971, encontrado 467,0977. Massa exacta = 444,1079; peso molecular = 445,47
Etapa 2: Preparação do éster O-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenílico} do ácido dimetil-tiocarbâmico (71) 146
Tratou-se uma solução de 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (289 mg, 0,78 mmole) em N,N-dimetilformamida (4 mL), a 25 °C, com 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (172 pL, 1,56 mole) e cloreto de dimetiltiocarbamoílo (154 mg, 1,25 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, a 25 °C, durante 18 h. Nesse momento, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e depois lavou-se com a solução aquosa IN de ácido clorídrico, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 95:5), originou o éster 0-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenílico} do ácido dimetil-tiocarbamico (71) (376 mg, 90 %), sob a forma de um sólido branco; EI ( + )- HRMS m/e calculado para C27H31CI2N2O2 SSi (M+H)+ 532,1295, encontrado 532,1292. Massa exacta = 531,1222; peso molecular = 532,61
Etapa 3: Preparação do éster S-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil]-2,6-dicloro-fenílico} do ácido dimetil-tiocarbamico (72)
Aqueceu-se, a 190-200 °C, durante 24 h, o éster 0-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenílico} do ácido dimetil-tiocarbâmico (71) (2,98 g, 5,60 mmole).
Nesse momento, arrefeceu-se o resíduo para 25 °C e dissolveu-se em cloreto de metileno. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 95/5), originou o éster S-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil]-2,6-dicloro-fenílico} do ácido dimetil-tiocarbâmico (72) (2, 08 g, 70 %) , sob a forma de um óleo claro; EI(+)-HRMS m/e calculado para C27H31CI2NO2SSÍ (M+H) + 147 532,1295, encontrado 532,1301. Massa exacta = 531,1222; peso molecular = 532,61
Etapa 4: Preparação de 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol (73)
Tratou-se uma solução do éster S-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenílico} do ácido di-metil-tiocarbâmico (72) (2,0 g, 3,76 mmole) em etanol (6,0 mL), com uma solução aquosa 3N de hidróxido de potássio (4,4 mL, 13,2 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional a 95 °C, durante 18 h. Nesse momento, verteu-se a mistura reaccional em água (200 mL) , acidificou-se para pH = 2 com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico e depois extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 100 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com água (1 x 100 mL) e com uma solução aquosa, saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 80:20) originou 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol (73) (639 mg, 76 %), sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado para CsHsC^OS (M+) 221, 9673, encontrado 221, 9672. Massa exacta = 221,9673; peso molecular = 223,12
Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74)
Tratou-se uma solução de 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol (73) (620 mg, 2,78 mmole) em dimetil-sulfóxido (25 mL) , com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (530 mg, 2,78 mmole) e carbonato de potássio (1,54 g, 11,12). Aqueceu-se a mistura resultante para 90 °C, durante 18 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, 148 verteu-se numa solução de água (200 mL) e numa solução aquosa IN de ácido clorídrico (25 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Lavaram-se então as camadas orgânicas com água (1 x 100 mL) e uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 70:30) originou 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74) (550 mg, 52 %), sob a forma de um óleo amarelo claro; EI( + )-HRMS m/e calculado para C15H15CI3N2OS (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043. Massa exacta 375,9971; peso molecular = 377,72
Etapa 6: Preparação do ácido [ 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75)
Tratou-se uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74) (100 mg, 0,26 mmole) em acetona (2,0 mL) , arrefecida para 0 °C, com uma solução 2,7 M de reagente de Jones (0,21 mL, 0,57 mmole, preparada por um processo normal). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 1,25 h. Nesse momento, tratou-se a mistura reaccional com 2-propanol até que a solução vermelha se tornasse verde. Diluiu-se então esta mistura com acetato de etilo (50 mL) e água (25 mL) . Separou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter o ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) (92,5 mg, 89 %), sob a forma de uma espuma branco sujo.
Este material foi utilizado sem mais purificação; LRMS-APCI para C15H13CI3N2O2S (M+H)+a m/z = 390. Massa exacta = 389, 9763; peso molecular = 391,71 149
Etapa 7: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1, 6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76)
Aqueceu-se a 100 °C, durante 7 h, uma mistura do ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) (90 mg, 0,23 mmole) e acetato de sódio (66 mg, 0,80 mmole) em ácido acético glacial (2,5 mL). Nesse momento, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Transformou-se o residuo numa pasta três vezes numa solução de cloreto de metileno : hexanos a 1:1, seguida da concentração em vácuo. Diluiu-se o sólido resultante com água (100 mL) e depois tratou-se com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio para ajustar o pH entre 10-11. Extraiu-se esta solução com acetato de etilo. Descartaram-se as camadas orgânicas. Acidificou-se a camada aquosa para pH = 2-3 com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Extraiu-se então esta solução com acetato de etilo (2 x 100 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 70:30 com ácido acético glacial a 2 %) originou o ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-il-sulfanil)-fenil]-acético (76) (41 mg, 17,5 %), sob a forma de um sólido branco; El(+)-HRMS m/e calculado para Ci5H14Cl2N203S (M+H)+ 373,0175, encontrado 373,0175. Massa exacta = 372,0102; peso molecular = 373,26
Esquema 19: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfinil)-fenil]-acético (77) e do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-acético (78) 150
Exemplo 18: Síntese do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropii-g_ oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfinil)-fenil]-acético (78) 6
Exemplo 19: Síntese do ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropii-g-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-acético (79)
77 78
Etapa 1: Preparação do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfinil)-fenil]-acético (77) e do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazino-3-sulfonil)-fenil]-acético (78) 151
Tratou-se uma mistura do ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (75 mg, 0,2 mmole) em ácido fórmico (1,0 mL), a 0 °C, com uma solução de peróxido de hidrogénio a 30 % (61 pL, 0,6 mmole). Agitou-se a suspensão resultante, a 0 °C, durante 30 min e depois agitou-se a 25 °C, durante 7 d, tempo durante o qual se adicionou à mistura reaccional mais solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (322 pL no total), ácido fórmico (1,0 mL) e etanol (1,0 mL) . Nesse momento, verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo/água e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentrou-se em vácuo. A CLAR (acetonitrilo/água a 20-70 com ácido trifluoroacético a 0,1 %, durante 30 min) originou o ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zino-3-sulfinil)-fenil]-acético (77) (32 mg, 41 %), sob a forma de um sólido branco; ES-HRMS m/e calculado para C15H14CI2N2O4S (M+H)+ 389, 0124, encontrado 389,0124: Massa exacta = 388,0051; peso molecular = 389,26; e o ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino-3-sulfo-nil)-fenil]-acético (78) (22 mg, 27 %), sob a forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/e calculado para C15H14CI2N2O5S (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043: Massa exacta = 404,0000; peso molecular = 405,26
Esquema 20: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (88) 152
153
Exemplo 20: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (88)
Etapa 1: Preparação do éster 0-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (79)
Tratou-se uma solução de 2,6-dicloro-4-nitro-fenol (3,0 g, 14,4 mmole) em N, N-dimetilformamida (70 mL), a 25 °C, com 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,16 mL, 28,8 mmole) e cloreto de dimetiltiocarbamoílo (2,85 g, 23,04 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C, durante 18 h. Nesse momento, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (250 mL) e depois lavou-se com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 125 mL) , água (1 x 125 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 125 mL), secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 80:20) originou o éster O-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 75 %) , sob a forma de um sólido 154 branco; EL-LRMS para C9H8CI2N2O3S (M-C1)+ a m/z = 259. Massa exacta = 293,9633; peso molecular = 295,15
Etapa 2: Preparação do éster S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (80)
Aqueceu-se, a 180 °C, durante 20 min, o éster 0-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 10,8 mmole) , para se obter o éster S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (80) (3,23 g), sob a forma de um sólido acastanhado. O material foi utilizado sem mais purificação; EL-LRMS para C9H8CI2N2O3S (M+H)+a m/z = 295. Massa exacta = 293,9633; peso molecular = 295,15
Etapa 3: Preparação do éster S-(4-amino-2,6-dicloro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (81)
Tratou-se com pó de ferro (2,1 g, 37,8 mmole) uma mistura do éster S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (80) (1,6 g, 5,4 mmole) em ácido acético glacial (24 mL), 2-propanol (48 mL) e água (24 mL), aquecida para 50 °C. Aqueceu-se a mistura resultante para 95 °C, durante 2 h. Nesse momento, filtrou-se a mistura reaccional quente através de uma almofada de celite e lavou-se com água e acetato de etilo. Concentrou-se os filtrados para eliminar a maioria das camadas orgânicas. Diluiu-se a solução remanescente com água (500 mL) e depois levou-se para pH = 8 com uma solução de hidróxido de amónio concentrado. Extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 200 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Transformou-se o resíduo resultante numa pasta com éter de dietilo e arrefeceu-se num congelador, durante 30 min. Recolheu-se os sólidos formados 155 por filtração e lavou-se com éter de dietilo frio, para se obter o éster S-(4-amino-2,β-dicloro-fenilico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (81) (1,33 g, 93 %) , sob a forma de um sólido branco; EI( + )-HRMS m/e calculado para C9H10Cl2N2OS (M+H)+ 264,9964, encontrado 264,9964. Massa exacta = 263,9891; peso molecular = 265,16
Etapa 4: Preparação de 4-amino-2,6-dicloro-benzenotiol (82)
Tratou-se uma solução do éster S- (4-amino-2,6-dicloro-fenílico) do ácido dimetil-tiocarbâmico (81) (2,0 g, 7,5 mmole) em etanol com uma solução aquosa 3N de hidróxido de potássio. Aqueceu-se a mistura reaccional para 95 °C, durante 2 d. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e depois acidificou-se para pH = 2 com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico. Diluiu-se esta solução com água (500 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 250 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um sólido cor-de-laranja. Transformou-se o sólido numa pasta em clorofórmio, recolheu-se por filtração e lavou-se com clorofórmio. Concentrou-se o filtrado em vácuo e purificou-se por cromatografia rápida (gel de silica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 85:15), para se obter 4-amino-2,6-dicloro-benzenotiol (82) (1,0 g, 69 %), sob a forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado para C6H5C12NS (M+) 192,9520, encontrado 192,9519. Massa exacta = 192,9520; peso molecular = 194,08
Etapa 5: Preparação de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83)
Tratou-se uma solução de 4-amino-2,6-dicloro-benzenotiol (82) (1,0 g, 5,2 mmole) em N, N-dimetilformamida, a 25 °C, com 156 3.6- dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (990 mg, 5,2 mmole) e carbonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmole). Aqueceu-se a mistura resultante a 90 °C, durante 18 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, verteu-se numa mistura de água gelada e uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (10 mL). Levou-se a solução resultante para pH = 7 com mais solução aquosa IN de ácido clorídrico e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, éter de petróleo/acetato de etilo a 80/20) originou 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,29 g, 72 %), sob a forma de uma espuma branco sujo; ES(+)-HRMS m/e calculado para C13H12CI3N3S (M+H)+ 347, 9891, encontrado 347,9889. Massa exacta = 346,9817; peso molecular = 348,68
Etapa 6: Preparação de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84)
Tratou-se uma solução de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,23 g, 3,50 mmole) em ácido acético glacial (35 mL), com acetato de sódio (1,0 g, 12,25 mmole). Aqueceu-se esta mistura para 95 °C, durante 18 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, verteu-se em água (200 mL) e neutralizou-se com uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Extraiu-se então esta solução com acetato de etilo (2 x 200 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo, para se obter N-[3,5-dicloro-4-(5- 157 isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (1,3 g, 99 %), sob a forma de um sólido branco sujo. Este material foi utilizado sem mais purificação; ES ( + ) -HRMS m/e calculado para C15H15CI2N3O2S (M+H)+ 372,0335, encontrado 372,0335. Massa exacta = 371,0262; peso molecular = 372,28
Etapa 7: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85)
Tratou-se uma mistura de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (4,0 g, 10,7 mmole) em metanol (15 mL) e água (15 mL), com hidróxido de sódio em pó (2,14 g, 53,5 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 18 h. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, diluiu-se com água (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 300 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 200 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3,5 g, 99 %), sob a forma de um sólido acastanhado claro. O material foi utilizado sem mais purificação; ES(+)-HRMS m/e calculado para C13H13CI2N3OS (M+H)+ 330,0229, encontrado 330,0229. Massa exacta = 329,0156; peso molecular = 330,24
Etapa 8: Preparação do éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono]-acetil)-carbâmico (86)
Tratou-se uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro- fenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3,40 g, 10,4 mmole) em água (135 mL) e ácido clorídrico concentrado 158 (68 mL), arrefecido para 0 °C, com uma solução de nitrito de sódio (853 mg, 12,36 mmole) em água (7,0 mL), por via de uma pipeta de Pasteur sob a superfície da mistura reaccional. Seguiu-se uma lavagem com água (1,0 mL) feita com a pipeta de Pasteur. Agitou-se a mistura amarela resultante a 0 °C, durante 30 min. Adicionou-se mais ácido clorídrico concentrado (7,0 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante mais 1,3 h. Eliminaram-se os sólidos por filtração através de um filtro de papel e lavaram-se com água. A solução amarela clara de sal de diazónio do filtrado foi rapidamente vertida numa solução de cianoacetiluretano (1,77 g, 11,33 mmole), piridina (75 mL) e água (204 mL) e arrefeceu-se para 0 °C. Depois de se misturar, formaram-se imediatamente sólidos cor-de-laranja avermelhados. Agitou-se esta mistura a 0 °C, durante 1 h. Nesse momento, recolheram-se os sólidos por filtração através de um filtro de papel. Lavaram-se os sólidos com água, secaram-se ao ar numa central de vácuo, durante 2 h e depois secaram-se em vácuo, para se obter o éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (86) (2,98 g, 58 %), sob a forma de um sólido cor-de-laranja; ES(+)-HRMS m/e calculado para Ci9Hi8Cl2N604S (M+H)+ 497,0560, encontrado 497,0559. Massa exacta = 496,0487; peso molecular = 497,36
Etapa 9: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (87)
Tratou-se uma solução de éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (86) (2,98 g, 5,99 mmole) em ácido acético glacial (60 mL), com acetato de sódio (2,46 g, 29,95 mmole). Aqueceu-se a mistura 159
resultante a 120 °C, durante 3 h. Nesse momento, a CL/EM indicou o consumo completo do material inicial e a conversão no produto. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C, verteu-se em água (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 150 mL). Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL), secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo, para se obter um sólido cor-de-laranja. Dissolveu-se este sólido numa mistura de cloreto de metileno:hexanos a 1:1 e concentrou-se três vezes in vacuo. Depois dissolveu-se numa mistura de cloreto de metileno:metanol a 1:1 e concentrou-se em vácuo, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (87) (2,79 g), sob a forma de um sólido cor-de-laranja. Utilizou-se o material sem mais purificação; ES(+)-HRMS m/e calculado para Ci7Hi2Cl2N603S (M+H)+ 451,0142, encontrado 451,0143. Massa exacta = 450,0069; peso molecular = 451,29
Etapa 10: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (88)
Tratou-se uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (87) (45 mg, 0,09 mmole) em ácido acético glacial (2,5 mL), com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (0,28 mL, 0,98 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a 80 °C, durante 3 d. Adicionou-se, todos os dias, uma quantidade adicional de solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (0,28 mL, 0,98 mmole). Passados 3 d, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e água. Lavaram-se as camadas orgânicas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e 160 concentraram-se em vácuo. A CLAR (acetonitrilo/água a 20-70 com ácido trifluoroacético a 0,1 %, durante 30 min) originou 2- [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino- 3- sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]tri- azino-6-carbonitrilo (88) (2,0 mg, 4 %) , sob a forma de um sólido branco; ES( + )-HRMS m/e calculado para C17H12CI2N6O5S (M+H)+ 483,9940, encontrado 483,0041. Massa exacta 481,9967; peso molecular = 483,29
Esquema 21: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazi-no-3,5-diona (91)
27% 30% H2Oj/HOAc
161
Exemplo 21: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazi-no-3,5-diona (91)
91
Etapa 1: Preparação do ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carboxílico (89)
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 3 d, uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il -sulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]tria-zino-6-carbonitrilo (87) (1,35 g, 2,99 mmole) em ácido acético glacial (30 mL) e ácido clorídrico concentrado (6,7 mL). Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, diluiu-se com água (50 mL) e agitou-se a 0 °C, durante 15 min. Recolheu-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com água e éter de petróleo, secou-se ao ar numa central de vácuo durante 15 min e depois secou-se em vácuo, para se obter o ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- [1, 2, 4] triazino-6-carboxílico (89) (1,17 g, 83 %), sob a forma de um sólido castanho claro; ES(+)-HRMS m/e calculado 162 para C17H13CI2N5O5S (M+H)+ 470, 0087, encontrado 470,0088. Massa exacta = 469,0014; peso molecular = 470,29
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazi-no-3,5-diona (90)
Aqueceu-se a 170 °C, durante 3,5 h, uma mistura do ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]tria-zino-6-carboxílico (89) (1,0 g, 2,13 mmole) e ácido tioglicólico (21,3 mL, 2,13 mmole). Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e diluiu-se com água (500 mL). Levou-se a camada aquosa a um pH = 4 por meio da adição de uma solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio. Recolheram-se os sólidos precipitados por filtração, lavaram-se consecutivamente com água, éter de petróleo, um tampão de pH = 5 e água. Secaram-se os sólidos ao ar sob vácuo, durante 15 min e depois secaram-se em vácuo, para se obter um sólido castanho claro. Dissolveu-se este sólido numa solução aquosa IN de hidróxido de sódio (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (1 x 120 mL). Neutralizou-se a camada aquosa por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (15 mL). Recolheram-se os sólidos resultantes por filtração, lavaram-se com água (200 mL) e éter de petróleo (100 mL), secaram-se ao ar em vácuo e depois secou-se em vácuo, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona (90) (338 mg, 37 %), sob a forma de um sólido castanho; ES( + )-HRMS m/e calculado para C16H13CI2N5O3S (M+H)+ 426, 0189, encontrado 426,0189. Massa exacta = 425,0116; peso molecular = 426,28 163
Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazi-no-3,5-diona (91)
Tratou-se uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]— triazino-3,5-diona (90) (165 mg, 0,38 mmole) em ácido acético glacial (10 mL), com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30 % (0,93 mL, 3,87 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional a 90 °C, durante 3 d. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e verteu-se em água (100 mL) . Extraiu-se esta solução com acetato de etilo (1 x 125 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com água, secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. A CLAR (acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a 0,1 % a 20-80-30, ao longo de 30 min) originou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazino-3,5-diona (91) (48,5 mg, 27 %), sob a forma de um sólido branco; ES(+)- HRMS m/e calculado para C16H13CI2N5O5S (M+H)+ 458,0087, encontrado 458,0090. Massa exacta = 457,0014; peso molecular = 458,28
Esquema 22: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (96) 164
Exemplo 22: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (96) 165
96
Etapa 1: Preparação de [2,6-dicloro-4-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-fenil]-acetonitrilo (92)
Tratou-se uma solução de 6-(4-amino-2,β-dicloro-benzil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (910 mg, 2,90 mmole) em ácido acético glacial (12 mL) com anidrido ftálico (430 mg, 2,9 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional a 130 °C, durante 3,5 h. Nesse momento, verteu-se a mistura reaccional em água (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (300 mL) . Lavaram-se então as camadas orgânicas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo. Transformou-se em pasta o sólido cor-de-laranja resultante em acetonitrilo frio, recolheram-se por filtração, lavaram-se com acetonitrilo frio e secaram-se em vácuo, para se obter 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1, 3-diona (92) (780 mg, 61 %), sob a forma de um sólido acastanhado; ES(+)-LRMS para C22H17CI2N3O3 (M+H)+ a m/z = 442. Massa exacta = 441,0647; peso molecular = 442,3051 166
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93)
Aqueceu-se a 105 °C, durante 4,5 h, uma mistura de 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il -metil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (92) (570 mg, 1,29 mmole) e acetal dimetilico de N, N-dimetilformamida (12 mL) . Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e diluiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se esta solução com água (1 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. A cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, cloreto de metileno/metanol a 95:5) originou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (310 mg, 52 %), sob a forma de um sólido branco sujo; ES-HRMS m/e calculado para C23H19CI2N3O3 (M+H)+ 456, 0876, encontrado 456,0876. Massa exacta = 455,0803; peso molecular = 456,3322
Etapa 3: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94)
Aqueceu-se a 110 °C, durante 3 h, uma solução de 2 —[3,5— dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3 -ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (300 mg, 0,66 mmole) em ácido acético glacial. Nesse momento, arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e verteu-se em água (100 mL) . Extraiu-se esta mistura com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se em vácuo, para se obter um óleo castanho. A recristalização em éter de dietilo 167 e hexanos, seguida da cromatografia rápida (gel de sílica 60 da Merck, 230-400 mesh, acetato de etilo/éter de petróleo a 30:70), originou 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 69 %), sob a forma de um sólido branco sujo; ES-HRMS m/e calculado para C15H17CI2N3O (M+H)+ 326,0822, encontrado 326,0822. Massa exacta = 325,0749; peso molecular = 326,2282
Etapa 4: Preparação do éster etílico do ácido (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95)
Tratou-se uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 0,45 mmole) em água (6 mL) e ácido clorídrico concentrado (3 mL), arrefecida para 0 °C, com uma solução de nitrito de sódio (37,3 mg, 0,54 mmole) em água (0,5 mL), por via de uma pipeta de Pasteur sob a superfície da mistura reaccional. Isto foi seguido de uma lavagem com água (0,5 mL) da pipeta de Pasteur. Agitou-se a solução amarela clara resultante a 0 °C, durante 45 min. Nesse momento, filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de algodão e foi drenada directamente para uma solução de cianoacetiluretano (77,3 mg, 0,49 mmole), piridina (3 mL) e água (9 mL) e foi arrefecida para 0 °C. Depois de se misturar, formaram-se imediatamente sólidos cor-de-laranja avermelhados. Agitou-se esta mistura a 0 °C, durante 30 min. Nesse momento, recolheram-se os sólidos por filtração através de um filtro de papel. Lavaram-se os sólidos com água e éter de petróleo, secaram-se ao ar em central de vácuo e depois secou-se em vácuo para se obter éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] -hidrazono}-acetil)-carbâmico (95) (192 mg, 86 %), sob a forma de um sólido cor-de-laranja; ES-HRMS m/e calculado para 168 C21H22CI2N6O4 (Μ+Η)+ 493, 1153, encontrado 493, 1155. Massa exacta = 492,1080; peso molecular = 493,3533
Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (96)
Tratou-se uma solução do éster etílico do ácido (2-ciano-2-{[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95) (190 mg, 0,38 mmole) em ácido acético glacial (4 mL), com acetato de sódio (158 mg, 1,15 mmole). Aqueceu-se a mistura resultante para 120 °C, durante 3,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 25 °C e depois verteu-se em água (125 mL). Extraiu-se a mistura cor-de-laranja resultante com acetato de etilo (150 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carbono neutro de descoloração Norite, filtrou-se através de celite e lavou-se com acetato de etilo. Concentrou-se o filtrado em vácuo. A purificação por CLAR (acetonitrilo/água a 10-90 com ácido trifluoroacético a 0,1 %, durante 30 min) originou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hi-dro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo (96) (87,2 mg, 44 %) , sob a forma de um sólido branco sujo; ES-HRMS m/e calculado para Ci9Hi6Cl2N603 (M+H)+ 447,0734, encontrado 447,0735. Massa exacta = 446,0661; peso molecular = 447,2838
Exemplo 23: Ensaio de RT/RXR/GRIP
Neste exemplo, utilizou-se um ensaio de RT/RXR/GRIP para ensaiar os compostos representativos, de fórmula (I) . Abreviaturas utilizadas: H6-RT6, domínio de ligação do 169 ligando do receptor β da hormona da tiróide com um marcador hexa His; H6-RTa, domínio de ligação do ligando do receptor α com um marcador hexa His; EE-RxRa, domínio de ligação do ligando do receptor X de retinóide com o marcador EE; AFC, aloficocianina; ASB, albumina de soro bovino; DMSO, dimetil-sulfóxido.
Materiais 0 domínio de ligação do ligando (aminoácidos 148-410) do receptor β da hormona da tiróide (Η6-ΚΓβ) e o domínio de ligação do ligando (aminoácidos 202-461) do receptor α da hormona da tiróide (H6-RTa) foram clonados num vector de expressão de E. coli pET28a (Novagen, Milwaukee, WI) que continha uma sequência de hexaHis do terminal N. As proteínas recombinantes resultantes marcadas com hexaHis foram produzidas em células BL21(DE3) de E. coli. As células cresceram em caldo Terrific (preparação caseira, meio preparado em casa de Bacto-triptona (3,3 %, p/v), extracto de levedura de Difico (2,0 %, p/v) e NaCl (0,5 %, p/v)) utilizando frascos de agitação com uma indução de 24 horas em IPTG 0,2 mM, a 25 °C, colheram-se e fez-se a lise com cinco volumes de tampão A (Tris 0,05 M, NaCl 0,3 M, betaína a 1 % p/v, imidazol 0,01 M, β-mercaptoetanol 0,02 M, pH 8,0). Adicionou-se um cocktail de inibidor de lisozima (1,0 mg/mL, Sigma) e inibidor de protease completa (Roche Diagnostics Gmbh) à pasta e tratou-se a solução com ultra-sons durante um minuto, cinco vezes, a 4 °C. Centrifugou-se a suspensão num rotor Ti45 da Beckmann, durante duas horas, a 127.300 RCF e carregou-se o sobrenadante numa coluna de NI_NTA agarose (Quigen 30210). Depois de se lavar com tampão A, eluiu-se H6-ΒΤβ ou H6-RTa com tampão A contendo imidazol 0,25 M. 170 0 domínio de ligação do ligando do receptor X de retinóide humano (aminoácidos 225-462) (RxRa) foi tratado por engenharia genética com os marcadores His6 e EE (EFMPME) do terminal N, um sítio de clivagem de trombina entre as sequências de His6 e EE e foi clonado num vector pACYC. A proteína resultante, marcada com His6-EE foi produzida em células de E. coli. As células cresceram utilizando frascos de agitação com uma indução de 18 horas em IPTG 0,1 mM, a 18 °C, foram colhidas e fez-se com elas uma suspensão com cinco volumes de tampão B (Tris 0,025 M, NaCl 0,3 M, imidazol 0,02 M, β-mercaptoetanol 0,01 M, pH 8,0). Adicionou-se lisozima (0,2 mg/ml, Sigma) e um cocktail de inibidor de protease completo (Roche Diagnostics Gmbh) e agitou-se durante 30 min, a 4 °C. Tratou-se com ultra-sons a suspensão, durante 30 segundos, cinco vezes, a 4 °C. Centrifugou-se a suspensão durante 20 min, a 12.000 RCF. Filtrou-se o sobrenadante por meio de uma membrana com uma dimensão de poros de 0,45 pm e adicionou-se NP-40 a 0,5 %. A proteína marcada com His6 estava ligada e eluiu-se a partir de uma resina de afinidade com metal NiNTA (QIAGEN, Valência, CA). Concentrou-se a proteína e dialisou-se.
Eliminou-se o marcador His6 de EE-RxRa por digestão da trombina, utilizando 10 unidades de trombina (Pharmacia, Piscataway, NJ) por cada mg de proteína e incubou-se durante 2 horas, a 25 °C. A eliminação da trombina foi feita por lotes utilizando benzamidina-sefarose 6B (Pharmacia, Piscataway, NJ). Concentrou-se a proteína e dialisou-se. Esta proteína foi utilizada no ensaio de recrutamento de péptidos co-activadores.
Comprou-se o anticorpo anti-hexa-His conjugado com európio e a estreptavidina conjugada com APC na PerkinElmer Life e na Analytical Sciences. 171
Ensaio de recrutamento do péptido co-Activador de M^/RXR/GRIP
Misturou-se trinta microlitros de H6-TRp (50 nM) em HEPES 50 mM, a pH 7,0, DTT 1 mM, NP40 a 0,05 % e 0,2 mg/mL de ASB (tampão de ligação) com um volume igual de EE-RxRa (50 nM) em tampão de ligação. Adicionou-se então seis microlitros de T3 (0-14,8 uM) ou composto de ensaio (0-1,2 mM) em DMSO e incubou-se a solução a 37 °C, durante 30 min. Adicionou-se então trinta microlitros de biotina-péptido GRIP (Biotina-Aca-HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2) (100 nM) em 30 pL de tampão de ligação mais DMSO a 5 % e incubou-se a solução, a 37 °C, durante 30 min. Adicionou-se trinta microlitros de uma solução contendo um anticorpo anti-hexa-His conjugado com európio 12 nM e estreptavidina conjugada com APC 160 nM, em Tris 50 mM, a pH 7,4, NaCl 100 mM e 0,2 mg/mL de ASB e incubou-se a solução, a 4 °C, durante a noite. Transferiu-se uma aliquota (35 pL/amostra) para placas microtituladoras, negras, com 384 poços. Leu-se o sinal de HTRF no leitor Victor 5 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences).
Ensaio de recrutamento do péptido co-activador de RTa/RXR/GRIP O protocolo do ensaio é praticamente o mesmo que o do ensaio de recrutamento do péptido co-activador RTp/RXR/GRIP, como se descreveu antes, excepto no facto de se ter utilizado H6-Rta 125 nM, EE-RxRa 125 nM e biotina-GRIP 250 nM.
Tal como se mostra no quadro a seguir, os compostos ensaiados são agonistas do receptor da hormona da tiróide, com valores de CE50 do ensaio de recrutamento de RTp/RXR/GRIP: 172
Exemplo Ensaio de Recrutamento de RTp/RXR/GRIP, CE50 (μΜ) Nome sistemático Exemplo 1 7,745 Ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6 -di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético Exemplo 2 7,31 Ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) Exemplo 3 0,51875 Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-iloxi)-fenil]-acético Exemplo 4 2,33425 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-iloxi)-fenil]-acético Exemplo 5 0,599 Ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-iso-propil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-iloxi)-fenil]-proprióni-co Exemplo 6 0,666 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-iloxi)-fenilamino]-acético Exemplo 7 0,117 Ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-iso-propil-6-oxo-l,6-di-hidro-piri-dazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico Exemplo 8 0,1918 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5 -tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo Exemplo 9 0,115 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazi-no-3,5-diona 173
Exemplo Ensaio de Recrutamento de RTp/RXR/GRIP, CE50 (μΜ) Nome sistemático Exemplo 10 0,767 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético Exemplo 11 1,2 Síntese do ácido [3,5-dibromo-4- (l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-pi-ridazin-3-iloxi)-fenil]-acético Exemplo 12 0,133 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il-metil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,2,4]-triazino-6-carbonitrilo Exemplo 13 0, 092 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-il-metil)-fenil]-[1,2,4]-triazino-3,5-diona Exemplo 14 2, 99 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-acético Exemplo 15 0, 601 Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-acético Exemplo 16 0,066 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]tria-zino-6-carbonitrilo Exemplo 17 2,04 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético Exemplo 18 9,178 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro- 174
Exemplo Ensaio de Recrutamento de RTp/RXR/GRIP, CE50 (μΜ) Nome sistemático piridazino-3-sulfinil)-fenil]-acético Exemplo 19 6, 98 Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino-3-sulfonil)-fenil]-acético Exemplo 20 7,04 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino- 3- sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]— triazino-6-carbonitrilo Exemplo 21 3,21 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazino- 3- sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]tria-zino-3,5-diona Exemplo 22 0,135 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]tria-zino-6-carbonitrilo
Exemplo A
Os comprimidos revestidos com uma película contendo os ingredientes que se seguem, podem ser produzidos de uma forma convencional:
Ingredientes
Por comprimido Núcleo:
Composto de fórmula (I) 10, 0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23, 5 mg 43,5 mg Lactose hidratada 60, 0 mg 70,0 mg Polivinilpirrolidona K30 12, 5 mg 15,0 mg 175
Ingredientes
Por comprimido
Glicolato de amido e sódio 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do Núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Pelicula de Revestimento: Celulose hidroxipropil-metílica 3,5 mg 7,0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
Peneirou-se o ingrediente activo e misturou-se com celulose microcristalina e fez-se um granulado da mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Misturou-se o granulado com glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio e comprimiu-se para se obter os núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laçados com uma solução/suspensão aquosa da pelicula de revestimento mencionada antes.
Exemplo B
As cápsulas contendo os ingredientes que se seguem podem ser fabricadas de uma forma convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Peneiraram-se os componentes e misturaram-se e com a mistura encheram-se cápsulas com a dimensão 2. 176
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
3,0 mg 150,0 mg q. s. ad pH 5,0 ad 1,0 mL
Composto de fórmula (I) Polietileno-glicol 400 Ácido acético Água para soluções injectáveis
Dissolveu-se o ingrediente activo numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte) . Ajustou-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajustou-se o volume para 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtrou-se a solução e encheram-se frascos utilizando um excedente apropriado e esterilizando.
Exemplo D
Podem produzir-se, de uma forma convencional, cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem:
Conteúdo da cápsula 5.0 mg 8.0 mg 34.0 mg 34.0 mg 110.0 mg 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg
Composto de fórmula (I)
Cera amarela Óleo de soja hidrogenado Óleos vegetais parcialmente hidrogenados Óleo de soja
Peso do Conteúdo da Cápsula Cápsula de gelatina
Gelatina
Glicerol a 85 %
Karion 83 8,0 mg (matéria anidra) 177 0,4 mg 1,1 mg
Dióxido de titânio Óxido de ferro amarelo
Dissolveu-se o ingrediente activo numa mistura fundida a quente de outros ingredientes e, com a mistura, encheram-se cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina mole cheias foram tratadas de acordo com os processos usuais.
Exemplo E
As saquetas, contendo os ingredientes que se seguem, podem ser produzidas de uma forma convencional:
Composto de fórmula (I) 50,0 mg Lactose, pó fino 1.015,0 mg Celulose microcristalina 1.400,0 mg (AVICEL PH 102) Carboximetil-celulose sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K30 10,0 mg Estearato de magnésio 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg Misturou-se o ingrediente activo com lactose, celulose microcristalina e carboximetil- -celulose sódica e fez- se um granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Misturou-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e encheram-se as saquetas.
Lisboa, 25 de Outubro de 2010. 178

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    caracterizados pelo facto de: A representar 0, CH2, S, SO ou S02; um e X e I representarem, cada um, independentemente, grupo seleccionado no grupo que consiste em Br, Cl -CH3; R1 seleccionar-se no grupo que consiste em - (CH2) nCOOH; - 0CH2C00H; - NHC(=0)C00H; - NHCH2C00H;
    (CHa)p
    \ / N=N . Z representar H ou -C=N; R2 representar alquilo inferior; R3 representar H ou alquilo inferior; n representar 1 ou 2; 1 p representar 1 ou 2; ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; em que "alquilo inferior" representa um grupo hidrocarbilo, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico, saturado ou insaturado, em que o grupo alquilo inferior cíclico representa C5, C6 ou C7 e em que o grupo alquilo inferior acíclico representa Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de X e Y representarem, cada um, Br. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de X e Y representarem, cada um, Cl. 4 . Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de X e Y representarem, cada um, -CH3. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de X : representar Cl e Y representar -CH o · 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 se seleccionar no grupo que consiste em: - (CH2) nCOOH; - OCH2COOH; - NHC(=0)COOH; e - NHCH2COOH; e os seus ésteres. 2
  3. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R1 representar -(CH2)nCOOH.
  4. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo facto de n representar 1.
  5. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R1 representar NHC(=0)C00H.
  6. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 representar:
  7. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo facto de R1 representar
  8. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo facto de z representar CN. reivindicação 1, representar alquilo Compostos de acordo com a caracterizados pelo facto de R2 inferior com 1 a 3 átomos de C. 3 13.
  9. 14. Compostos de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo facto de R2 representar alquilo inferior com 3 átomos de C.
  10. 15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R3 representar CH3.
  11. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por
    COOH ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  12. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por
    COOH ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  13. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por 4
    COO Η ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  14. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por
    COOH ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser representado por
    ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 5
  16. 21. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser representado por H3C
    O ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 22. Éster de um composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de ter um grupo éster correspondente a R1, que representa -NHC(=0)COOR, em que o grupo éster correspondente ao referido "R" representa nh2 .
  17. 23. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em Ácido [4- (5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, Ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, Ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico, 6 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- [1.2.4] triazino-6-carbonitrilo, 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 2- [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, 2-[3, 5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazino-3, 5-diona, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro- piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-sulfinil)-fenil]-acético, Ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidro- piridazin-3-sulfonil)-fenil]-acético, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- [1.2.4] triazino-6-carbonitrilo, 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-pirida-zin-3-sulfonil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazino-3,5-diona, e 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hi-dro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazino-6-carbonitrilo, 7 ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  18. 24. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23 e um veiculo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  19. 25. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
  20. 26. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são reguladas por análogos da hormona da tiróide.
  21. 27. Utilização de compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-23, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças metabólicas, tais como, obesidade, hiperlipidémia, hiper-colesterolémia, diabetes, EHNA (esteato-hepatite não alcoólica), aterosclerose, doenças cardiovasculares, hipotiroidismo, cancro da tiróide e distúrbios e doenças relacionadas. Lisboa, 25 de Outubro de 2010.
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