MX2008000818A - Derivados de piridazinona como agonistas del receptor de la hormona tiroidea. - Google Patents

Derivados de piridazinona como agonistas del receptor de la hormona tiroidea.

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Jefferson Wright Tilley
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Sung-Sau So
Nancy-Ellen Haynes
Yimin Qian
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)): asi como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que los sustituyentes son aquellos descritos en la especificacion. Estos compuestos, y las composiciones farmaceuticas que las contienen, son utiles para el tratamiento de enfermedades como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes y otros trastornos relacionados y enfermedades, y pueden ser utiles para otras enfermedades como NASH, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cancer de tiroides y otros trastornos y enfermedades relacionadas.

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINONA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA TIROIDEA DESCRI PCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida hacia nuevos ligandos de receptor tiroideo, particularmente hacia análogos de piridazinona de fórmula ( I ) en donde: ( A es O, CH2, S, SO o S02; X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y -CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC (=0) COOH; -NHCH2CCOH; Z es H, o -C=N; REF.: 189196 R2 es alquilo inferior con 1 a 4 átomos de C; R3 es H o alquilo inferior; n es 1 ó 2 ; p es 1 ó 2; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también está dirigida hacia los métodos para preparar tales compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad, 0 hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes y puede ser útil para otros trastornos y enfermedades como NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades -1 relacionadas. Todos los documentos citados o citados más adelante se incorporan aquí de forma expresa mediante su referencia. Las hormonas tiroideas son críticas para el crecimiento normal y el desarrollo y para mantener la homeostasis metabólica (Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)). Los niveles circulantes de las hormonas tiroideas están estrechamente reguladas mediante mecanismos de retroalimentación en el eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (HPT) . La disfunción tiroidea ^ que produce hipotiroidismo o hipertiroidismo claramente demuestra que las hormonas tiroideas ejercen un profundo efecto sobre la función cardiaca, peso corporal, metabolismo, tasa metabólica, temperatura corporal, colesterol, huesos, musculatura y comportamiento. La hormona tiroidea se produce mediante la glándula tiroides y se secreta en la circulación en dos formas distintas, 3, 5, 3' , 5' -tetra-yodo-L-tironina (T4) y 3, 5, 3' -triyodo-L-tironina (T3) . Mientras que la T4 es la forma secretada predominante por la glándula tiroides, la T3 es la forma más activa biológicamente. La T4 se convierte en T3 mediante desyodinasas específicas de tejido en todos los tejidos pero predominantemente en el hígado y en el riñon. La actividad biológica de las hormonas tiroideas está mediada mediante los receptores de hormona tiroidea (TR) (M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp . 348-399 (1993)) Los TR pertenecen a la superfamilia conocida como receptores nucleares. Los TR forman heterodímeros con el receptor retinoide que actúa como factor de transcripción inducible por ligando. Los TR presentan un dominio de unión a ligando, un dominio de unión a DNA, y un dominio amino terminal, y regula la expresión génica a través de las interacciones con elementos de respuesta a ADN y con varios coactivadores nucleares y corepresores . Los receptores de hormona tiroidea derivan de dos genes separados, y ß. Estos productos génicos distintos producen múltiples formas de sus respectivos receptores a través de un procesamiento del ARN diferencial. Las isoformas de receptor tiroideo principales son al, a2, ßl y ß2. Los receptores de hormona tiroidea al, ßl y ß2 unen la hormona tiroidea. Se ha visto que los subtipos de receptor de hormona tiroidea pueden diferir en su contribución en respuestas biológicas particulares. Estudios recientes sugieren que el TRßl juega un papel importante en la regulación de TRH (hormona liberadora de tirotropina) y en la regulación de las acciones de la hormona tiroidea en el hígado. El TRß2 juega un papel importante en la regulación de TSH (hormona estimuladora de la tiroides) (Abel et . al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)). El TRßl juega un papel importante en la regulación de la tasa cardiaca (B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544-550 (2001); C. Johansson et . al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp . R640-R646 (1998) ) . Algunos de los efectos de las hormonas tiroideas pueden ser terapéuticamente benéficos si los efectos adversos pueden ser minimizados o eliminados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp . 489-500 (2004)). Por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan la tasa metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor y por tanto reducción del peso corporal. La reducción del peso corporal tendría un efecto benéfico en los pacientes obesos por alivio de las comorbilidades asociadas con la obesidad, y puede también tener un efecto benéfico en el control de la glucemia en pacientes obesos con diabetes de Tipo 2. Otro efecto terapéuticamente benéfico de la hormona tiroidea es la disminución de lipoproteína de baja densidad en suero (LDL) (Eugene Morkin et . al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp . 1137-1146 (2004) ) . Se ha encontrado que el hipertiroidismo está asociado con bajo colesterol total en suero, que es atribuible a la hormona tiroidea que aumenta la expresión del receptor hepático de LDL y que estimula el metabolismo de colesterol en ácidos biliares (J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38 (1981) ) . El hipotiroidismo, a su vez, ha sido asociado con la hipercolesterolemia y la terapia sustitutoria de la hormona tiroidea es conocida por disminuir el colesterol total (M. Aviram et . al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J.J. Abrams et . al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). La hormona tiroidea se ha visto en modelos animales por presentar el efecto benéfico de aumentar el colesterol HDL y mejorar la proporción LDL a HDL aumentando la expresión de apo A-l, una de las principales apolipoproteínas de HDL (Gene C. Ness et . al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G.J. Grover et . al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G.J.
Grover et . al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). A través de sus efectos sobre el colesterol LDL y HDL, es posible que las hormonas tiroideas puedan también disminuir el riesgo de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. La incidencia de enfermedad aterosclerótica vascular está directamente relacionada con el nivel de colesterol LDL. Además, existen evidencias que las hormonas tiroideas disminuyen la Lipoproteína (a) , un factor de riesgo importante que es elevado en pacientes con aterosclerosis (Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004); de Bruin et . al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)). Con la incidencia de obesidad y sus comorbilidades, diabetes, síndrome metabólico, y enfermedad aterosclerótica vascular elevándose en tasas epidémicas, la utilidad de compuestos capaces de tratar estas enfermedades será altamente deseable. Hasta la fecha, los usos terapéuticos de la hormona tiroidea natural han sido limitados por los efectos adversos asociados con el hipertiroidismo, especialmente con la toxicidad cardiovascular. Por lo tanto, deben hacerse esfuerzos para sintetizar análogos de hormona tiroidea que presentan selectividad aumentada por el receptor de hormona tiroidea beta y/o acción selectiva de tejido. Tal mimetismo de hormona tiroidea puede proporcionar unas reducciones deseables en el peso corporal, lípidos, colesterol, y lipoproteínas, con un impacto reducido sobre la función cardiovascular o función normal del eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (A.H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986), G. J. Grover et . al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp 1656-1661(2004); Yi-lin Li et . al. Solic. Int. PCT WO 9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. Solic. Int. PCT WO 9857919 (1998); Keith A. Walquer et . al. Núm. de Patente EE.UU. 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et . al. Solic. Int. PCT WO 2005051298 (2005) ; Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 3525-3532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 1169-1183 (2004); Thomas S. Scalan Current Opinión in Drug Discovery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622 (2001); Paul Webb Expert Opinión on Investigational Drugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)). El desarrollo de análogos de hormona tiroidea que evitan los efectos indeseables del hipertiroidismo e hipotiroidismo mientras que mantienen los efectos benéficos de las hormonas tiroideas abrirán nuevas vías de tratamiento para pacientes con enfermedades metabólicas como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes y otros trastornos y enfermedades como la esteatosis hepática y NASH, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, enfermedades tiroideas, y trastornos y enfermedades relacionadas. Los compuestos de piridazinona que son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención han sido descritos previamente (Teruomi et . al. Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 38 ( 6) : 1169-76 (1974); P.D. Leeson et . al. J. Med. Chem. Vol. 32: pp . 320-326 (1989); Solic. Pat. Eur. EP 188351 (1986); Damien John Dunnington Solic. Int. PCT WO 9702023 (1997); y Solic. Pat. Eur. EP 728482 (1996) ) . Ante estos antecedentes, existe aún una necesidad, por lo tanto, para nuevos mimetizadores de hormona tiroidea como, por ejemplo, nuevos mimetizadores de hormona tiroidea piridazinona, que presenta los efectos benéficos de la hormona tiroidea mientras que evita los efectos indeseables. Debe entenderse que la terminología empleada aquí tiene el propósito de describir modalidades particulares, y no pretende limitar. Además, aunque pueden emplearse cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos aquí en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos se describen a continuación. Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" significa, por ejemplo, un grupo hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo, alquenilo o alquinilo) que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C3 a Ci2, más preferiblemente C4 a Cío, más preferiblemente C4 a C7. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente Ci a Cío, más preferiblemente Ci a ß, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo) o pentilo (incluyendo n-pentilo e isopentilo), más preferiblemente metilo. Se apreciará por lo tanto que el término "alquilo" tal como se utiliza aquí incluye alquilo (ramificado o no ramificado) , alquilo sustituido (ramificado o no ramificado) , alquenilo (ramificado o no ramificado) , alquenilo sustituido (ramificado o no ramificado) , alquinilo (ramificado o no ramificado) , alquinilo sustituido (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido. Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" significa, por ejemplo, un grupo hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo, alquenilo o alquinilo) en donde dicho grupo alquilo inferior cíclico es C5, ß o C7, y en donde dicho grupo alquilo inferior acíclico es Ci, C2, C3, C4, C5, o ß, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior típicos incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo), pentilo y hexilo. Se apreciará por lo tanto que el término "alquilo inferior" tal como se utiliza aquí incluye, por ejemplo, alquilo inferior (ramificado o no ramificado) , alquenilo inferior (ramificado o no ramificado) , alquinilo inferior (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y cicloalquinilo inferior. Cuando está unido a otro grupo funcional, el alquilo inferior tal como se utiliza aquí puede ser divalente, por ejemplo, -alquilo inferior-COOH. Acíclico, son preferidos los grupos alquilo inferior ramificados o no ramificados. En la posición R2 de la fórmula (I), el alquilo inferior posee de 1 a 4 átomos de carbono. Un R2 preferido es alquilo inferior con 3 átomos de carbono. Más preferido es isopropilo. Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" significa, por ejemplo, un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido, como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazo.lilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo y benzisotiazolilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, estarán presentes normalmente, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 2 sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido) ; átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno como haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno como los alcoholes (por ejemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril- (hidroxil) alquilo) , éteres (por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo) , aldehidos (por ejemplo, carboxaldehído), cetonas (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo) , ácidos (por ejemplo, carboxi, carboxialquilo) , derivados de ácidos como los esteres (por ejemplo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo) , amidas (por ejemplo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilamino-carbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilamino-carbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por ejemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarbo-niloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi) y ureas (por ejemplo, mono- o di- alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno como las aminas (por ejemplo, amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo, ciano, cianoalquilo) , nitro; grupos que contienen azufre como los tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, tioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, tioarilo, ariisulfinilo, ariisulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquiol) ; y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) . Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos o no sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Cuando están sustituidos, estarán presentes normalmente, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 2 sustituyentes . Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi" significa, por ejemplo, alquil-O- y "alcoil" significa, por ejemplo, alquil-CO-. Sustituyentes de grupos alcoxi o grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos mediante, por ejemplo, uno o más grupo alquilos. Tal como se utiliza aquí, el término "halógeno" significa, por ejemplo, un grupo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un grupo de cloro o bromo, y más preferiblemente un grupo de cloro. "Farmacéuticamente aceptable," como portador, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico hacia el sujeto al que se administra el compuesto particular. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición acida convencional o sales de adición básica que retienen la eficacia biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados o bases orgánicas o inorgánicas. Muestras de sales de adición acida incluye aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Muestras de sales de adición básica incluye aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternarios, como por ejemplo, hidróxidos de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida que se utiliza para intentar mejorar las propiedades que involucran la estabilidad física o química, por ejemplo, higroscopicidad, fluidez o solubilidad de compuestos, véase, por ej emplo , H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457. "Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto esterificado de forma convencional de fórmula I con un grupo carboxilo, reteniendo estos esteres la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y se escinden in vivo (en el organismo) en los correspondientes ácidos carboxílicos activos. En la presente invención, los esteres pueden estar presentes, por ejemplo, cuando R1 es - (CH2)nCOOH, -OCH2COOH, -NHC (=0) COOH, o -NHCH2C00H. Ejemplos de grupos éster que se escinden (en este caso se hidrolizan) in vivo en los correspondientes ácidos carboxílicos son aquellos en que el hidrógeno está reemplazado con alquilo inferior que está opcionalmente sustituido, por ej emplo , con heterociclilo, cicloalquilo, etc . Ej emplos de esteres de alquilo inferior sustituido son aquellos en que el alquilo inferior está sustituido con pirrolidina , piperidina , morfolina , N-metilpiperazina , etc . El grupo que se escinde in vivo puede ser, por ejemplo, etilo, morfolino etilo, y dietilamino etilo. En conexión con la presente invención, -CONH2 también se considera un éster, como el -NH2 puede ser escindido ín vivo y reemplazado con un grupo hidroxi, para formar el ácido carboxílico correspondiente . Más información referente a los ejemplos de y a la utilización de esteres para la liberación de compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs . Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985) . Véase también, H. Ansel et. al. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et . al . , Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) en las pp. 152-191. En más detalle , la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde; A es O, CH2, S, SO o S02; X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y -CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC (=0) COOH; -NHCH2COOH; Z es H, o -C=N; R2 es alquilo inferior; R3 es H o alquilo inferior; n es 1, 2 ó 3; p es 1 ó 2 ; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos de fórmula (I) son individualmente preferidos y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son individualmente preferidas y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos son individualmente preferidos, siendo los compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C o S asimétricos y pueden por lo tanto existir como una mezcla enantiomérica, mezcla de estereoisómeros o como compuestos ópticamente puros . Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos, en los que X y Y son cada uno Br. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que X y Y son cada uno Cl . Aún otros compuestos preferidos son aquellos, en los que X y Y son cada uno -CH3. Además, es preferible que X sea Cl, e Y sea -CH3. Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos, en los que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -0CH2C00H; -NHC (=0) COOH; y -NHCH2COOH; y esteres de los mismos. Preferiblemente, en donde R1 es -(CH2)nCOOH.
Preferiblemente, n es 1. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es -NHC (=0) COOH. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es: Más preferiblemente, en donde R1 es Preferiblemente, Z es CN . En los compuestos de fórmula (I), tal como se ha descrito antes, se prefiere que R2 sea alquilo inferior con 1 a 4 átomos de C. Más preferiblemente, R2 es alquilo inferior con 1 a 3 átomos de C. Otro compuesto preferido de fórmula (I) tal como se ha descrito antes, son aquellos, en los que R3 es CH3. Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) tal como se ha definido antes es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto particularmente preferido de fórmula I) tal como se ha definido antes es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula (I) tal como se ha definido antes es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula (I) tal como se ha definido antes es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
Otro compuesto particularmente preferido de fórmula (I) tal como se ha definido antes es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo . Otro compuesto particularmente preferido de fórmula (I) tal como se ha definido antes es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Son compuestos preferidos como se ha definido antes, los que tienen un grupo éster correspondiente a R1 que es -NHC (=0) COOR, en donde el grupo éster correspondiente a dicho "R" es NH2. Particularmente los compuestos preferidos de fórmula (I) como se ha definido antes son aquellos seleccionados de entre el grupo que consiste de ácido [4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acético, ácido [3-cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -5-metil-fenil] -acético, ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético, ácido [3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético, ácido 3- [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenilamino] -acético, ácido N- [3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropi1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, , 5-tetrahidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H- [1, 2, 4] triazina-3, 5-diona, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -[1,2,4] triazina-3, 5-diona, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético, ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil] -acético, ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -acético, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H- [1, 2, 4] triazina-3, 5-diona, y 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo . Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse en los compuestos parentales in vivo . Tal como se ha descrito antes, los nuevos compuestos de la presente invención son análogos de hormona tiroidea. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por lo tanto en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y puede ser útil para otros enfermedades como NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Un paciente obeso es un humano con un índice de masa corporal igual o superior a 25. La invención por lo tanto también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención de forma similar abarca compuestos tal como se ha descrito antes para su utilización como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. En otra modalidad preferida, la invención está relacionada con un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas, dicho método comprende la administración de un compuesto como se ha definido antes a un ser humano o animal. Preferiblemente, la cantidad de compuesto administrado es desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.3 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg por día, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0.70 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg por día. La invención también abarca la utilización de compuestos como se ha definido antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. La invención también está relacionada con la utilización de compuestos tal como se ha descrito antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Tales medicamentos comprenden un compuesto tal como se ha descrito antes. a prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas es la indicación preferida. La diabetes es más preferida, particularmente la diabetes no insulino dependiente (tipo 2). La obesidad también es más preferida. La hiperlipidemia también es más preferida, particularmente hipercolesterolemia.
Los compuestos de la presente invención pueden repararse comenzando con materiales de partida comercialmente disponibles y utilizando técnicas de síntesis general y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los suministros de la cromatografía y el equipamiento pueden comprarse en las empresas como por ejemplo AnaLogix, Ine, Burlington, Wl; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; y Rainin Instrument Company, Woburn, MA. Los productos químicos pueden comprarse en las empresas como por ejemplo Aldrich, Argonaut Technologies, VWR y Lancaster. Resaltados más abajo están los esquemas de reacción adecuados para preparar tales compuestos. Otras ejemplificaciones se encuentran en los Ejemplos específicos detallados más abajo.
Esquema de Reacción 1 1a X = CH3 3a X = CH3 1b X = CI 2b X = CI 66% 3b X = CI EtOH, NaCN 4b X - Cl 55% 5b X = Cl 97% 6b X = CI 91% Esquema de Reacción 2 + isómero (menor) 6a X = CH3 6b X = Cl 8b X = CI 78% isómeros 7 1 NaOH, MeOH 100% 9a X = CH3 9b X = CI 10b X = CI 32% isómeros 7 1 Los compuestos 10a y 10b se sintetizaron siguiendo Una serie de reacciones resaltadas en los esquemas de reacción 1-3. El material de partida para la síntesis de 10a fue 4-hidroxi-2, 6-dimetil fenil acetato de metilo, 6a, que se sintetizó en cinco etapas a partir de 2,6-dimetil fenol disponible comercialmente como se muestra en el esquema de reacción 1 utilizando el procedimiento descrito por Gardner, P. D., et. al en J. Amer. Chem. Soc. , 1959, 81, 3364. 3 , 6-dicloropir ida z ina , se alquiló para proporcionar el compuesto 7 (esquema de reacción 2) (véase por ejemplo, Organic Preparations and Procedures International, 1988, 20(1-2), 117-121) . El compuesto 6a se condensó con el compuesto 7 utilizando una base y una cantidad catalítica de un haluro organometálico a temperaturas elevadas para proporcionar 8a (véase por ejemplo, Yuhpyng L. C., et.al. Solic. Int. PCT (1996) WO 9639388) . La hidrólisis básica del metil éster de 8a se realizó mediante procedimientos convencionales para proporcionar el compuesto 9a. La conversión de la cloropir idaz ina 9a a piridizinona 10a se realizó bajo condiciones acídicas (véase por ejemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111) . El compuesto 10b se sintetizó de la misma forma que 10a partiendo del compuesto 6b. El compuesto 6b se sintetizó de forma análoga al 6a (esquema de reacción 1) partiendo del compuesto lb.
El compuesto 14 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 4. El material de partida para la síntesis de 14 fue 2- (4-hidroxifenil) etanol que se convirtió en 11 bajo condiciones de bromación convencional (véase por ejemplo, J. Amer. Chem . Soc . , 1989, 111(24), 8912-8914). La condensación del compuesto 7 y el compuesto 11 se logró con terc-butóxido potásico en N, ?/-dimetil acetamida a altas temperaturas para producir el compuesto 12. El compuesto 12 se oxidó para producir el compuesto 13 utilizando un procedimiento similar al descrito por Anelli, P.L., et . al, J. org. Chem . , 1987, 52(12), 2559-2562. La cloropiridazina 13 se convirtió en la piridizinona 14 bajo las condiciones descritas anteriormente Esquema de Reacción 5 El compuesto 19 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 5. El material de partida para la síntesis de 19 fue metil 4-hidroxifenil acetato que se convirtió en el compuesto 15 bajo condiciones de cloración convencionales (véase por ejemplo, Maeda, R. , et. al., Chem. Pharm.
Bull . , 1983, 31(10), 3424-3445). El compuesto 15 se redujo en el compuesto 16 utilizando hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano a temperatura baja y tiempos de reacción cortos. El coitpuesto 16 se convirtió en tres etapas en piridizinona 19 bajo condiciones descritas anteriormente. 21 El compuesto 23 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 6. La bromación de 2- (4-hidroxifenil) etanol para producir el compuesto 20 se realizó bajo condiciones descritas anteriormente. El coitpuesto 20 se condensó con el coitpuesto 7 utilizando terc-butóxido potásico en N, ?Hdimetilacetamida a altas temperaturas para producir el compuesto 21. El compuesto 21 se oxidó en el compuesto 22 mediante oxidación de Jones (véase por ejemplo, Bowden, K., et. al., J. Chem. Soc. , 1946, 39-45). El análogo de cloropiridazina 22 se convirtió entonces en la piridazinona 23 bajo condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-diclorofenilo 23, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 23, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 23, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 23, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 23 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 26 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 7. El material de partida, 4-amino-2, 6-diclorofenol, se condensó con el coitpuesto 7 para producir el cortpuesto 24 mediante el procedimiento descrito anteriormente. La cloropiridazina 24 se convirtió en la piridazinona mediante el procedimiento descrito anteriormente. La hidrólisis de la acetamida resultante se realizó bajo condiciones básicas acuosas estándar para producir el coitpuesto 25. El compuesto 25 se convirtió entonces en el coitpuesto 26 mediante aminación reductiva utilizando cianoborhidruro sobre la resina (MP-cinanoborohidruro, disponible comercialmente de Argonaut Technologies) y ácido glioxílico. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 26, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 26, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 26, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 26, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 26 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 29 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 8. El compuesto 24 se convirtió en el compuesto 27 mediante la acilación de la amina con cloruro de metil oxalilo (véase por ejemplo, Sellstedt. J.H., et . al, J. Med. Chem . , 1975, 18(9), 926-933) . El compuesto 27 se convirtió en el compuesto 28 mediante hidrólisis del a-ceto éster en el a-ceto ácido utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Minisci, F., et. al., J. Org. Chem . , 1995, 60, 5430-5433). La cloropiridazina 28 se convirtió en la piridazinona 29 mediante el procedimiento descrito anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 29, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 29, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 29, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 29, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 29 pueden sintetizarse de forma similar.
El coitpuesto 31 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 9. El cortpuesto 25 se convirtió en el cianoacetiluretano 30 siguiendo el procedimiento de Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem. , 1983, 26, 96-100. La ciclación del uretano del compuesto 30 para producir ciano-azauracilo 31 se llevó a cabo siguiendo el procedimiento de Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem. , 1983, 26, 96-100. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 31, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 31, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 31, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 31, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 31 pueden sintetizarse de forma similar. 32 33 El compuesto 33 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esqueraa de reacción 10. El coitpuesto 31 se convirtió en el coirpuesto 32 mediante la hidrólisis del grupo ciano en un ácido carboxílico mediante el procedimiento descrito por Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem. , 1983, 26, 96-100. El cortpuesto 32 se convirtió entonces en el compuesto 33 mediante decarboxilación siguiendo el procedimiento descrito por Carroll, R.D., et. al., <J. Med. Chem. , 1983, 26, 96-100. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 33, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 33, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 33, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 33, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 33 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 37 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 11 . La cloropiridazina 17 se convirtió en la piridazinona 34 mediante el procedimiento descrito anteriormente. La piridazinona 34 se alquiló utilizando base y yoduro de metilo para producir el coitpuesto 35 siguiendo el procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. , 1989, 32 (10) , 2381-2388. El acetato 35 se hidrolizó en el alcohol 36 bajo condiciones básicas estándar (véase por ejemplo, Hauser, C. R. , et . al., J. Amer. Chem. Soc. , 1945, 67, 409-412). El coitpuesto 36 se oxidó entonces en el coitpuesto 37 mediante la oxidación de Jones. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 37, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 37, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 37, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 37, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 37 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 42 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 12. El compuesto 11 se convirtió en el compuesto 42 en cinco etapas utilizando condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-diclorofenilo 42, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 42, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 42, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 42, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 42 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 48 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 13. El material de partida, 1 , 2 , 3-t ricloro-5-ni trobenceno , se convirtió en el compuesto 43 mediante el desplazamiento selectivo del cloro en la posición 2 con el anión formado a partir de cianoacetato de terc-butilo (véase por ejemplo, Salturo, F., et . al., PCT WO 00/17204) . El grupo nitro del compuesto 43 se redujo a una amina utilizando condiciones estándar. El éster de terc-butilo 43 se hidrolizó y descarboxiló para proporcionar el compuesto 44 (véase por ejemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204) . El anión del compuesto 44 se condensó con el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 45 utilizando un procedimiento similar al descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. La cloropiridazina 45 se convirtió en la piridazinona 46 bajo condiciones acídicas a altas temperaturas. Bajo estas condiciones, el grupo ciano se hidrolizó en el ácido carboxílico y luego se descarboxiló utilizando el procedimiento descrito por Carroll, R. D., et . al., J . Med . Ch em . , 1983, 26, 96-100. El compuesto 46 se convirtió en el compuesto 48 en dos etapas que fueron descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 48, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 48, el análogo de 3-cloro- 5-met i 1 fenilo 48, el análogo de 3-bromo-5-met ilf enilo 48, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 48 pueden sintetizarse de forma similar. Esquema de reacción 14 El compuesto 50 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 14. El compuesto 50 se obtuvo del compuesto 48 en dos etapas que se han descrito anteriormente. El análogo de 3 , 5-dibromofenilo 50, el análogo de 3 , 5-dimet ilfenilo 50, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 50, el análogo de 3-bromo- 5-met il feni lo 50, y el análogo de 3 -bromo-5-clorofeni lo 50 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema de reacción 15 El compuesto 56 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 15. La amina del compuesto 46 se convirtió en el bromuro del compuesto 51 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Doile, M.P., et . al., J. Org. Chem., 1977, 42(14), 2426-2431). El bromuro 51 se convirtió en el metil éster 52 mediante carbonilación catalizada por paladio en metanol (véase por ejemplo, Takatori, K., et . al., Te t ra h edron , 1998, 54, 15861-15869) . El compuesto 52 se redujo en el compuesto 53 mediante condiciones de reducción estándar, tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (véase por ejemplo, Yoon, N.M., et . al., J . Org . Ch em . , 1985, 50, 2443-2450) . El alcohol 53 se convirtió en el bromuro 54 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Lan, Aj . J. Y., et. al., J. Am er . Ch em . Soc . , 1987, 109, 2738-2745) . El bromuro 54 se desplazó con cianuro sódico para producir nitrilo 55 utilizando el procedimiento descrito por Law, H., et . al. J. Med . Ch em . , 1998, 41, 2243-2251. El nitrilo 55 se hidrolizó en el ácido 56 mediante un procedimiento convencional para hidrolizar un nitrilo en un ácido carboxílico bajo condiciones acídicas acuosas (véase por ejemplo, Wenner, O., Org. Synth.; Coll. Vol. IV, 1963, 760) . El análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 56, el análogo de 3-cloro- 5-met il fenilo 56, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 56, y el análogo de 3-bromo- 5-clorofeni lo 56 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 64 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 16. El material de partida, 3, 5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo, se bromó para producir el compuesto 57 bajo condiciones de bromación estándar (véase por ejemplo, Buu-Hoy, .P., et. al., J. Org. Chem . , 1953, 18, 649-652). El compuesto 57 se convirtió en el compuesto 59 en dos etapas que fueron descritas anteriormente. El alcohol 59 se convirtió en el éter 60 mediante un procedimiento convencional para convertir un alcohol en un éter de tetrahidropiranilo (véase por ejemplo, Miyashita, M., et . al., J. Org. Chem . , 1977, 42, 3882-3774). La condensación del compuesto 7 y el compuesto 60 se logró con hidruro sódico en N, N-dimetilformamida a altas temperaturas para producir el compuesto 61 utilizando un procedimiento similar al descrito por Salturo, F. , et . al., PCT WO 00/17204. El compuesto 61 se trató bajo condiciones acídicas a elevadas temperaturas. Estas condiciones de reacción resultaron en la conversión de la cloropiridazina en la piridzinona, la hidrólisis de la porción nitrilo en el ácido carboxílico seguido por la descarboxilación del ácido, y la conversión del alcohol protegido por tetrahidropiranilo en el cloruro de bencilo del compuesto 62. El cloruro del compuesto 62 se desplazó con cianuro sódico para producir nitrilo 63 utilizando un procedimiento similar al de Law, H., et. al. J. Med. Chem . , 1998, 41, 2243-2251. El compuesto 64 se sintetizó a partir del ' compuesto 63 siguiendo un procedimiento que se ha descrito anteriormente.
El compuesto 69 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 17. El material de partida, 4-amino-2,6-dicloro-fenol , se condensó con el compuesto 7 utilizando terc-butóxido potásico en N, N-dimetilacetamida a elevada temperatura. El intermediario resultante se trató entonces con anhídrido ftálico a temperatura elevada para formar la ftalimida. La ftalimida resultante se calentó en ácido acético glacial con acetato sódico para producir el compuesto 65. El nitrógeno de piridizinona del compuesto 65 se metilo bajo condiciones similares a las encontradas en Sotelo, E., et. al., Syn th . Comm un . , 2002, 32(11), 1675-1680 para formar el compuesto 66. El grupo protector de la ftalimida del compuesto 66 se eliminó utilizando butilamina en metanol a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto 67. El compuesto 67 se convirtió entonces en el compuesto 68 utilizando los métodos descritos anteriormente. El compuesto 68 se convirtió en el compuesto 69 utilizando acetato potásico en N, N- d ime t i lacet amida a temperatura elevada. El análogo de 3 , 5-dibromofeni lo 69, el análogo de 3 , 5-dimet ilfenilo 69, el análogo de 3-cloro-5-met ilfenilo 69, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 69, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 69 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 76 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 18. El alcohol 16 se protegió con un terc-butildifenilsilil éter para producir el compuesto 70 siguiendo un procedimiento estándar como se describe en Chaudhary, S.K., et. al., Tet . Let t . , 1979, 20(2), 99-102. El fenol 70 se convirtió en el tiofenol 73 utilizando un procedimiento de tres etapas como el descrito por D.M. Springer, et. al., Bioorg Med. Chem . , 2003, 11, 265-279. La condensación del compuesto 7 y del compuesto 73 se logró con carbonato potásico en dimetil sulfóxido a altas temperaturas para producir el compuesto 74. El compuesto 74 se convirtió en el ácido de piridizinona 76 en dos etapas que habían sido descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 76, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 76, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 76, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 76, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 76 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema de Reacción 19 Los compuestos 77 y 78 se sintetizaron a través de una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 19. El tioéter 76 se oxidó utilizando ácido fórmico y peróxido de hidrógeno para formar una mezcla separable del sulfóxido 77 y el sulfonil 78 (véase por ejemplo, Cragoe, E.
J., et. al. US4582842 15 Abril 1986). El análogo de 3,5-dibromofenilo 77 y 78, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 77 y 78, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 77 y 78, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 77 y 78, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 77 y 78 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 88 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 20. El material de partida, 2 , 6-dicloro-4 -ni t rofenol , se convirtió en el compuesto 79 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El compuesto 79 se convirtió en el compuesto 80 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El grupo nitro del compuesto 80 se redujo en la amina 81 utilizando condiciones de reacción estándar, polvo de hierro en un medio acídico (véase por ejemplo, Org. Syn. Coll. Vol. 2, 1943, 471) . El compuesto 81 se convirtió entonces en el compuesto 88 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 88, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 88, el análogo de 3-cloro-5-met ilfenilo 88, el análogo de 3-bromo-5-met ilfenilo 88, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 88 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema de Reacción 21 El compuesto 91 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 21. El compuesto 87 se convirtió en el compuesto 91 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 91, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 91, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 91, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 91, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 91 pueden sintetizarse de forma similar.
El compuesto 96 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema de reacción 22. La amina 46 se trató con anhídrido itálico bajo condiciones acídicas a temperatura elevada para formar la ftalimida 92 (véase por ejemplo, Vera, L.M.S., et . al., Fá rma co , 2003, 58(12), 1283-1288) . El nitrógeno piridizinona del compuesto 92 se metilo bajo las condiciones resaltadas en Sotelo, E., et . al., Syn th . Comm un . , 2002, 32(11), 1675-1680. El grupo protector de la ftalimida del compuesto 93 se eliminó bajo condiciones acídicas a temperatura elevada para proporcionar el compuesto 94. El compuesto 94 se convirtió en el compuesto 96 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 96, el análogo de 3 , 5-dimet il fenilo 96, el análogo de 3-cloro- 5-met i lfeni lo 96, el análogo de 3-bromo-5-met ilfenilo 96, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 96 pueden sintetizarse de forma similar.
Síntesis propuestas El alcohol 17 puede convertirse en el bromuro 97 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Lan, Aj . J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc. , 1987, 109, 2738-2745) . El bromuro del compuesto 97 puede ser desplazado con cianuro sódico para producir el nitrilo 98 utilizando un procedimiento similar al de Law, H., et . al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. Los nitrilos como el 98 pueden convertirse en tetrazoles como el 98 utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo mediante el tratamiento de 98 con cloruro amónico y azida sódica a temperatura elevada (véase por ejemplo, Synthesi s , 1998, 6, 910-914) . La conversión de la cloropiridazina 99 en la piridizinona 100 puede lograrse bajo condiciones acídicas (véase por ejemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem. , 1988, 12, 3103-3111) . El análogo de 3 , 5-dibromofenilo 100, el análogo de 3,5-dimetil fenilo 100, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 100, el análogo de 3-bromo- 5-met i 1 fenilo 100, y el análogo de 3-bromo- 5-clorofeni lo 100 pueden sintetizarse de forma similar. 106 El éster de 3, 5-dicloro-4-hidroxibenzoato de metilo puede reducirse para proporcionar el alcohol 101 utilizando un agente reductor como el hidruro de aluminio litio a temperatura baja (véase por ejemplo, J. Org. Chem . , 1998, 63, 5658-5661). El compuesto 101 puede condensarse entonces con el compuesto 7 utilizando una base a temperatura elevada para proporcionar 102 (véase por ejemplo, Yuhpyng L. C, et.al. Solic. Int. PCT (1996) WO 9639388). El alcohol 102 puede convertirse en el compuesto 106 utilizando condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 106, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 106, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 106, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 106, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 106 pueden sintetizarse de forma similar. 111 El bromuro 54 puede homologarse en el éster 107 utilizando condiciones ilustradas en Ca n . J. Ch em . 2001, 79 (5 - 6) , 752-759. Los esteres como el 107 pueden convertirse en alcoholes como el 108 utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo mediante el tratamiento de 107 con hidruro de diisobut ilamonio en tetrahidrofurano (véase por ejemplo, Yoon, N.M., et.al., J . Org . Ch em . , 1985, 50, 2443-2450) . La conversión del alcohol 108 en el tetrazol 111 puede lograrse bajo condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 111, el análogo de 3 , 5-dimet il feni lo 111, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 feni lo 111, el análogo de 3-bromo-5-met il feni lo 111, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 111 pueden sintetizarse de forma similar. Esquema de Reacción 26 La conversión del nitrilo 55 en el tetrazol 112 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 112, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 112, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 fenilo 112, el análogo de 3-bromo-5-met ilfenilo 112, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 112 pueden sintetizarse de forma similar. 115 116 La conversión del compuesto 74 en el compuesto 116 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 116, el análogo de 3 , 5-dimet il fenilo 116, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 feni lo 116, el análogo de 3-bromo-5-met il feni lo 116, y el análogo de 3-bromo- 5-clorofenilo 116 pueden sintetizarse de forma similar. 116 117 118 La conversión del compuesto 116 en los compuestos 117 y 118 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3 , 5-dibromofeni lo 117 y 118, el análogo de 3 , 5-dimet ilfenilo 117 y 118, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 117 y 118, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 117 y 118, y el análogo de 3-bromo- 5 -clorofenilo 117 y 118 pueden sintetizarse de forma similar. 127 La conversión del compuesto 101 en el compuesto 127 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 127, el análogo de 3 , 5-dimet il feni lo 127, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 feni lo 127, el análogo de 3-bromo-5-met i 1 fenilo 127, y el análogo de 3-bromo- 5-clorofenilo 127 pueden sintetizarse de forma simi lar . 127 128 129 La conversión del compuesto 127 en los compuestos 128 y 129 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3 , 5-dibromofenilo 128 y 129, el análogo de 3 , 5-dimet i lfenilo 128 y 129, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 128 y 129, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 128 y 129, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 128 y 129 pueden sintetizarse de forma simi lar .
El material de partida, 2, 6-dicloro-benceno-l, 4-diol, puede tratarse con bromo-acetato de metilo y base a temperatura elevada para producir el compuesto 130 utilizando un procedimiento similar al de J. Het . Chem . , 1994, 31(6), 1439-43. La conversión del compuesto 130 en el compuesto 131 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. La hidrólisis del éster 131 en el compuesto 132 puede lograrse utilizando condiciones básicas estándar acuosas. La conversión del compuesto 132 en el compuesto 133 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 133, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 133, el análogo de 3-cloro-5- metilfenilo 133, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 133, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 133 pueden sintetizarse de forma similar.
KJCOJ/THF reflujo 135 136 El compuesto 46 puede convertirse en el compuesto 134 bajo condiciones similares a las ilustradas en Gattermann, L. (1914), Die Praxis des organischen Chemikers (12), 228. La conversión del compuesto 134 en el compuesto 136 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3 , 5-dibromofenilo 136, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 136, el análogo de 3-cloro- 5-met i 1 fenilo 136, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 136, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 136 pueden sintetizarse de forma similar.
La conversión del compuesto 130 en el compuesto 141 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 141, el análogo de 3 , 5 -dimet i 1 feni lo 141, el análogo de 3-cloro- 5-meti 1 feni lo 141, el análogo de 3-bromo-5-met il fenilo 141, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 141 pueden sintetizarse de forma similar.
La conversión del compuesto 141 en los compuestos 142 y 143 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3 , 5-dibromofenilo 142 y 143, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 fenilo 142 y 143, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 142 y 143, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 142 y 143, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 142 y 143 pueden sintetizarse de forma s imi lar .
Esquema de reacción 35 La conversión del compuesto 94 en el compuesto 149 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 149, el análogo de 3 , 5-dimet il fenilo 149, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 feni lo 149, el análogo de 3-bromo-5-met ilfenilo 149, y el análogo de 3-bromo-5-clorofeni lo 149 pueden sintetizarse de forma similar.
La conversión del compuesto 85 en el compuesto 154 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 154, el análogo de 3 , 5-dimet ilfenilo 154, el análogo de 3-cloro-5-met i 1 feni lo 154, el análogo de 3-bromo-5-met ilfenilo 154, y el análogo de 3-bromo-5-clorofeni lo 154 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema de reacción 37 La conversión del compuesto 154 en los compuestos 155 y 156 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3 , 5 -dibromofeni lo 155 y 156, el análogo de 3 , 5-dimet i 1 feni lo 155 y 156, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 155 y 156, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 155 y 156, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 155 y 156 pueden sintetizarse de forma similar .
Esquema de reacción 38 La conversión del compuesto 152 en el compuesto 162 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 162, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 162, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 162, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 162, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 162 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema de reacción 39 La conversión del compuesto 162 en los compuestos 163 y 164 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3, 5-dibromofenilo 163 y 164, el análogo de 3, 5-dimetilfenilo 163 y 164, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 163 y 164, el análogo de 3-bromo-5- metilfenilo 163 y 164, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 163 y 164 pueden sintetizarse de forma similar. En la práctica del método de la presente invención, una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable o 2 éster de los mismos, se administra mediante cualquiera de los métodos usuales y aceptables conocidos en la materia, tanto de forma única como en combinación. Los compuestos o composiciones pueden administrarse oralmente (por ejemplo, cavidad bucal), sublingualmente, parenteralmente (por c ^ ° ejemplo, intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente), rectalmente (por ejemplo, mediante supositorios o enemas) , transdérmicamente (por ejemplo, electroporación dérmica) o mediante inhalación (por ejemplo, mediante aerosol) , y en forma de dosis sólida, líquida o gaseosa, incluyendo comprimidos y suspensiones. La administración puede llevarse a cabo en forma de dosis unitarias con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libi tum . La composición terapéutica puede también estar en forma de emulsión oleosa o en dispersión junto con una sal lipofílica como el ácido pamoico, o en forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para la administración subcutánea o intramuscular. Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de composiciones de los mismos, pueden ser sólidos, líquidos o gases; así, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente u otras formulaciones protegidas (por ejemplo, unidas en resinas de intercambio de iones o empaquetadas en vesículas de lípido-proteína) , formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El portador puede seleccionarse de entre varios aceites incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Son portadores líquidos preferido el agua, salino, dextrosa acuosa, y glicoles, particularmente (cuando es isotónico con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, formulaciones para la administración intravenosa comprende soluciones estériles acuosas de los ingrediente (s) activos que se preparan mediante la disolución de ingrediente (s) sólidos activos en agua para producir una solución acuosa, y manteniendo la solución estéril. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Las composiciones pueden estar sujetas a aditivos farmacéuticos convencionales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Loa portadores farmacéuticos adecuados y su formulación están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Tales composiciones pueden, en cualquier caso, contener una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un portador adecuado para preparar la forma de dosis adecuada para una administración adecuada al receptor. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo otros ingredientes activos adicionales distintos a los de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son útiles como medicamentos para el tratamiento contra enfermedades metabólicas como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y puede ser útil para otras enfermedades como NASH, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Un paciente obeso es un humano con un índice de masa corporal igual o superior a 25. La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una forma conocida en la materia. Tal dosis podrá ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular incluyendo el (los) compuesto(s) específicos a administrar, la ruta de administración, la afección a tratar, así como el paciente a tratar. En general, en el caso de administración oral o parenteral a una adulto humano que pesa aproximadamente 70 kg, será apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, aunque el límite superior puede ser excedido cuando se indique. La dosis es preferiblemente de aproximadamente 0.3 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg por día. Una dosis preferida puede ser de aproximadamente 0.70 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg por día. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral puede darse como infusión continua. Los compuestos de fórmula (I) son análogos de la hormona tiroidea. El ensayo TR/RXR/GRIP se utilizó para los compuestos prueba de la fórmula (I), como se muestra en los siguientes Ejemplos. Así, los compuestos probados son agonistas del receptor de la hormona tiroidea, con un EC50 de 1000 µM o menos, con un EC50 preferido de 100 µM o menos. La invención será ahora descrita en los siguientes Ejemplos, que pretenden ser solo una ilustración y no limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS Esquema de reacción 1: Síntesis de 4-hidroxi-2 , 6-dimetil fenil acetato de metilo (6a) y 2-cloro-4-hidroxi-6-metil fenil acetato de metilo (6b) 5a : X= CH3 84% 4b : X = Cl 55% 5b : X = CI 97% 6b : X = CI 91% Esquema de reacción 2: Síntesis de 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) Esquema de reacción 3: Síntesis de ácido [4- (5-Isopropil-6-oxo-l , 6-di idro-piridazin-3-iloxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -acético (10a) y Síntesis de ácido [3-Cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -5-metil-fenil] -acético (10b) -i- isómero (menor) 6a X = CH3 8a X = CH3 67% 6b: X ; = CI 8b X = CI 78% isómeros 7 1 9a : X = CH3 9b X = CI isómeros 7 1 10b X = CI 32% Ejemplo 1: Síntesis de [4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -acético ácido 10a Etapa 1: Preparación de 4-dimetilaminometil-2, 6-dimetil-fenol (2a) Una solución de 2,6-dimetil fenol (20 g, 0.163 mol) en etanol (100 mL) a temperatura ambiente se trató con dimetilamina (19 mL de una solución al 40% de dimetilamina en agua, 0.163 mol) seguido por formaldehído (13.5 mL de una solución al 37% de formaldehído en agua, 0.163 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se diluyó con agua (100 mL) y se llevó a pH = 5 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 150 mL) . La fase acuosa se llevó a pH = 8 mediante la adición de una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico, enfriada a 0°C en un baño de hielo y se extrajo con dietil éter (3 x 200 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 4-dimetilaminometil-2, 6-dimetil-fenol como un sólido de color blanco roto (13.42 g, 46%); EI(+)-EMAR m/z cale. para CuH?7NO (M+) 179.1310, encontrado 179.1308. Peso Molecular =179.2642; Masa Exacta =179.1310.
Etapa 2: Preparación de 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) Una suspensión de 4-dimetilaminometil-2, 6-dimetil-fenol (2a) (3.0 g, 0.016 mol) en dietil éter (25 mL) se trató con yoduro de metilo (2.08 mL, 0.033 mol) a temperatura ambiente. Se añadió a la reacción dietil éter adicional (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos resultantes se filtró y se lavó con dietil éter. La RMN y LCMS indicaron la presencia de material de partida. Los sólidos se resometieron a las condiciones de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. En este momento, se añadió yoduro de metilo adicional (2.08 mL, 0.033 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con dietil éter. Los sólidos se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) (5.1 g, bruto) como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación. Peso Molecular =195.3073; Masa Exacta =195.1623.
Etapa 3: Preparación de (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (4a) Una solución de 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) (teóricamente, 0.016 mol) en etanol (50 mL) bajo argón se trató con cianuro sódico (976 mg, 0.019 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido marrón. Los sólidos se disolvieron en dietil éter (50 mL) y se recogieron por filtración. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (4a) como un sólido amarillo (1,61 g, 60% rendimiento en los dos etapas); EI(+)-EMAR m/z cale, para CioHuNO (M+) 161.0841, encontrado 161.0841. Peso Molecular =161,2053; Masa Exacta =161.0841 Etapa 4: Preparación de ácido (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acético (5a) Una suspensión de (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (4a) (550 mg, 0.003 mol) en agua (0.98 mL) se trató con etilenglicol dimetil éter (6.6 mL, 0.063 mol) seguido por hidróxido de potasio (1.34 g, 0.024 mol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL) . Las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 15-25% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar ácido (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acético (5a) (30 mg, 5%) como un sólido amarillo; EI( + )-EMAR m/z cale, para C?0H?2O3 (M+) 180.0786, encontrado 180.0782. Peso Molecular =180.2053; Masa Exacta =180.0786.
Etapa 5 : Preparación de ( 3 , 5-dimetil-4 -hidroxi-fenil ) -acetato de metilo ( 6a ) Una solución de ácido (3, 5-dimet il-4 -hidroxi-f enil) -acético (5a) (12.4 g, 0.069 mmol) en metanol (300 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (6.25 mL) . La solución resultante se calentó a 70°C durante toda la noche. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (700 raL) y se lavó con agua (2 x 250 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en 10% acetato de etilo/éter de petróleo y se agitó durante 1 h . El sólido se recogió por filtración, se lavó con 10% acetato de etilo/éter de petróleo, y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (6a) (1.93 g, 86%) como un sólido de color blanco roto; EI (+) - EMAR m/z cale, para CnH1403 (M4") 194.0943, encontrado 191.0942. Peso Molecular =194.2324; Masa Exacta =194.0943 Etapa 6 : Preparación de 3 , 6-dicloro-4-isopropil piridazina ( 7 ) Una solución de 3 , 6-dicloropiridazina ( 22 . 5 g , 0 . 15 mol ) en acetonitrilo ( 35 mL) , tetrametilen sulfona ( 107 mL) y agua ( 245 mL ) a temperatura ambiente se trató con ácido isobutírico (14 mL, 0.151 mol) seguido por nitrato de plata (13 g, 0.075 mol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C. Una solución de ácido sulfúrico concentrado (24 mL) en agua (75 mL) se añadió en una porción seguido por la adición por goteo durante 35 min de una solución de persulfato amónico (51.5 g, 0.22 mol) en agua (75 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 min y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente por goteo 28-30% de hidróxido de amonio (100 mL) para llevar la reacción a pH = 8. La reacción se diluyó con agua (500 mL) y se filtró en celite y se lavó bien con acetato de etilo (500 mL) . La fase acuosa y la fase orgánica se separaron. La fase orgánica se guardó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 400 mL) y con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con éter de petróleo seguido por 10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (19.26 g, 67%) como un aceite; (+)-EMAR m/z cale, para CH8C12N2 (M+) 190.0065, encontrado 190.0059. Peso Molecular =191.0612; Masa Exacta =190.0065.
Etapa 7: Preparación de [4- ( 6-Cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acetato de metilo (8a) Una solución de (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (6a) (12.5 g, 0.064 mol) en dimetil sulfóxido anhidro (256 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató con 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (18.43 g, 0.096 mol) seguido por carbonato potásico anhidro (17.69 g, 0.12 mol) y yoduro de cobre (I) (6.09 g, 0.032 mol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (200 mL) y hielo. La fase acuosa se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) . La fase acuosa se hizo básica (pH=8) mediante la adición de una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 5-15% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar [4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acetato de metilo (8a) (15 g, 67%) y una cantidad menor de isómero como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/z cale, para C18H2:LC1N203 (M+) 348.1241, encontrado 348.1237.
Peso Molecular =348.8327; Masa Exacta =348.1241 Etapa 8: Preparación de ácido [4- (6-Cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acético (9a) Una solución de [4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin- 3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acetato de metilo (8a) (1.66 g, 4.75 mmol, contiene una cantidad menor de isómero) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente se trató por goteo con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (9.5 mL, 9.50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acético (9a) (1.58 g, 100%, contiene una cantidad menor de isómero) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-EMAR m/z cale, para C?7H?9ClN203 (M+) 334.1084, encontrado 334.1083. Peso Molecular =334.8056; Masa Exacta =334.1084.
Etapa 9: Preparación de ácido [4- (5-Isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-fenil] -acético (10a) Una solución de ácido [ 4 - ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi ) -3 , 5-dimetil-f enil ] -acético ( 9a ) ( 0 . 10 g, 0 . 29 mol ) en ácido acético glacial ( 3 mL ) se trató con acetato sódico ( 54 mg , 0 . 65 mol ) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h . En este momento , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío . El residuo resultante se diluyó con agua (100 mL) , se hizo básico mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo mediante la adición de metanol para formar una solución y ésta se absorbió sobre sílice y se concentró al vacío . El sólido preabsorbido se purif icó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído Con 20% acetato de etilo en hexanos que contiene ácido acético glacial al 2% . Las fracciones deseadas se concentraron en varios lotes separados y se colocaron bajo un vacío elevado durante 1 h. Se obtuvo Hl R N para determinar si los lotes contenían solo el isómero deseado. Los mejores lotes se combinaron, se diluyeron con una solución 1 : 1 de cloruro de metileno: hexanos . Este proceso se realizó tres veces . El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche y luego se disolvió en acetonitrilo y se filtró. El sólido resultante se secó en el horno de vacío a 60°C durante 24 h para proporcionar ácido [4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil-f enil] -acético (10a) (61 mg, 65%) como un sólido blanco; EI (+) -EMAR m/z cale, para C?7H20N2O (M+) 316.1423, encontrado 316.1427. Peso Molecular =316.3599; Masa Exacta =316.1423.
Ejemplo 2 : Preparación de ácido [3-Cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -5-metil-fenil] -acético (10b) 10b Etapa 1: Preparación de 2-Cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b) una solución de 2-cloro-6-metil fenol (5.0 g, 0.035 mol) en etanol (25 mL) a temperatura ambiente se trató con dimetil amina (3.95 mL de una solución de dimetilamina en agua al 40%, 0.035 mol) seguido por formaldehído (2.85 mL de una solución de formaldehído en agua al 37%, 0.035 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con agua (200 mL) y se acidificó a pH=2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300mL). La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se hizo básica a pH=10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 x 350 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b) (4.62 g, 66%) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-EMAR m/z cale, para C?0H?4ClNO (M+) 199.0764, encontrado 199.0767. Peso Molecular =199.6822; Masa Exacta =199.0764 Etapa 2: Preparación de 2-Cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) una suspensión de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6- metil-fenol (2b) (65.5 g, 0.328 mol) en éter (1.5 L) bajo argón, se trató con yoduro de metilo (40.83 mL, 0.65 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con éter. Los sólidos se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) como un sólido de color blanco roto que se utilizó tal cual para la siguiente etapa. Peso Molecular =215.7252; Masa Exacta =215.1077.
Etapa 3: Preparación de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acetonitrilo (4b) Una suspensión de 2-cloro-6-metil-4-trimetilamino-metilfenol (3b) (teóricamente 0.32 mol) en etanol (2 L) bajo argón, se trató con cianuro sódico (16.01 g, 0.32 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se acidificó a pH =2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido marrón. El sólido se disolvió en tetracloruro de carbono (250 mL) y las gomas oscuras restantes se eliminaron por filtración. Se formaron precipitados en el filtrado al dejarlo a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos, y se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar ( 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acetonitrilo (4b) (30.3 g) como un sólido amarillo. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 5-10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acetonitrilo (4b) (2.28 g, 55% rendimiento combinado para los dos etapas) como un sólido amarillo; EI(+)-EMAR m/z cale, para C9H8C1N0 (M+) 181.0294, encontrado 181.0295. Peso Molecular =181.6232; Masa Exacta =181.0294.
Etapa 4: Preparación de ácido (3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acético (5b) Una suspensión de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acetonitrilo (4b) (1.3 g, 0.0071 mol) en agua (2.06 mL) se trató con etilenglicol dimetil éter (13.93 mL, 0.133 mol) seguido por hidróxido de potasio (2.8 g, 0.0071 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acético (5b) (1.4 g, 97%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/z cale, para C9H9C103 (M+) 200.0240, encontrado 200.0247. Peso Molecular =200.6233; Masa Exacta =200.0240.
Etapa 5: Preparación de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acetato de metilo (6b) Una solución de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil) -acético ácido (5b) (1.4 g, 6.98 mmol) en metanol (60 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.5 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua (2 x 50 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando gel de sílice eluído con % acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 3-cloro-4 -hidroxi-5-metil-f enil ) -acetato de metilo ( 6b) ( 1 , 36 g , 91% ) como un sólido blanco ; EI ( + ) -EMAR m/ z cale , para C?oHnC103 (M+) 214 . 0397 , encontrado 214 . 0400 . Peso Molecular =214 . 6504 ; Masa Exacta =214 . 0397 .
Etapa 6: Preparación de [3-Cloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-met il-f enil] -acetato de metilo (8b) Una solución de 3-cloro-4-hidroxi-5-met il-f enil) -acetato de metilo (6b) ( 909 mg, 0.004 mol) en dimetil sulfóxido anhidro (8 mL) bajo argón a temperatura ambiente, se trató con 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (1.2 g, 0.006 mol) , carbonato potásico anhidro (1. 15 g, 0.008 mol) y yoduro de cobre (I) (239 mg, 0.001 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante toda la noche. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando gel de sílice eluído con 10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar [3-cloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-metil-f enil] -acetato de metilo (8b) (1.2 g, 78%) como un sólido amarillo; EI (+) -EMAR m/z cale, para C?7H?8Cl2N203 (M+) 369.0767, encontrado 369.0766. Peso Molecular =369.2506; Masa Exacta =368.0694.
Etapa 7: Preparación de ácido [3-Cloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-metil-f enil] -acético (9b) Una solución de [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-metil-f enil] -acetato de metilo (8b) (1.1 g, 2.97 mmol) en metanol (30 mL) a temperatura ambiente se trató por goteo con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (5.9 mL, 5.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-met il-f enil] -acético (9b) (1.05 g, 100%) como un sólido blanco. Este material se utilizó sin más purificación; EI(+)-EMAR m/z cale, para Ci6H16Cl2N203 (M*-) 355.0611, encontrado 355.0610. Peso Molecular =355.2235; Masa Exacta =354.0538.
Etapa 8: Preparación de ácido [3-Cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -5-metil-f enil] -acético (10b) Una solución de ácido [3-cloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -5-metil-f enil] -acético (9b) (1.0 g, 2.81 mmol) en ácido acético glacial (30 mL) se trató con acetato sódico (808 mg, 9.83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua, se llevó a pH =10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y metanol y se absorbió entonces en sílice. El sólido preabsorbido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 20% acetato de etilo en hexanos que contiene ácido acético glacial al 2%. Las fracciones deseadas se concentraron en varios lotes separados y se colocaron bajo un vacío elevado durantel5 min. El sólido se diluyó con una solución 1:1 de cloruro de metileno: hexanos. Este proceso se realizó tres veces. El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche. El sólido se disolvió entonces en acetonitrilo, se filtró, y se secó en el horno de vacío a 80°C durante toda la noche para proporcionar ácido [3-cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -5-metil-fenil] -acético (10b) (300 mg, 32%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/z cale. para d6H?7ClN204 (M+H)+ 337.0950, encontrado 337.0949. Peso Molecular =336.7779; Masa Exacta =336.0877.
Esquema de reacción 4: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (14) Ejemplo 3: Síntesis de ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético 14 Etapa 1: Preparación de 2, 6-Dibromo-4- (2-hidroxi-etil) -fenol (11) Una solución de 4- (2-hidroxi-etil) -fenol (50g, 0.35 mol) en ácido acético glacial (400 mL) se trató con una solución de bromo (41 mL, 0.78 mol) en ácido acético glacial (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se diluyó con tolueno (200 mL) y el disolvente se concentró de nuevo al vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (250 mL) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (350 mL ) seguido por agua (150 mL ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se llevó entonces a pH = 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (80 mL) . Se separaron las fases (la fase inferior es producto) . La fase acuosa se extrajo con terc-butil éter de metilo (500 mL ) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío hasta aproximadamente 100 mL. Se añadió heptano (100 mL) y el disolvente se concentró al vacío hasta aproximadamente 100 mL. El sólido se filtró y se lavó con terc-butil éter de metilo al 10% en heptano (150 mL) . El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2 , 6-dibromo- -( 2 -hidroxi -etil ) -fenol (11) (86.8 g, 82%) como un sólido blanco; LRMS para C8H8Br202 (M-H) m/z = 295. Peso Molecular =295.9598; Masa Exacta =293.8891.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (12) Una mezcla de 2, 6-dibromo-4- (2-hidroxi-etil) -fenol (11) (183.3 g, 0.619 mol) en N, N-dimetil acetamida (300 mL) se trató con terc-butóxido potásico (70.5 g, 0.59 mol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100°C y se agitó hasta formar una solución. En este momento, 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (100 g, 0.50 mol) se añadió a la solución y la mezcla de reacción se agitó a 135°C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (350 raL) y se extrajo con éter de terc-butil metilo (1 x 600 mL) seguido por acetato de isopropilo (1 x 600 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (1 x 256 mL) y agua (2 x 200 mL) . La fase orgánica se destiló hasta aproximadamente 300 mL. El residuo se trató con heptano (300 mL) . La mezcla se agitó bajo reflujo durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla 2:1 de terc-butil metil éter: heptano (240 mL ) y se secó durante toda la noche para proporcionar 2- [ 3 , 5-dibromo-4 - ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (12) (112g, 49%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C?5H?5Br2ClN202 (M+) a m/z = 450. Peso Molecular =450.5600; Masa Exacta =447.9189.
Etapa 3: Preparación de ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (14) Una solución de 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (12) (111,4 g, 247 mmol) en acetonitrilo (223 mL) , cloruro de metileno (343 mL) y amortiguador fosfato sódico (343 mL de una solución 0.67 M, pH = 6.7) se trató con un grupo libre 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (2.35 g, 14.83 mmol) a temperatura ambiente. Una solución de clorito sódico (44.71 g, 395.5 mmol) en agua (135 mL) y una solución de hipoclorito sódico (28 mL, 24.5 mmol) en agua (50 mL) se añadieron entonces de forma simultánea a la mezcla de reacción durante 45 min. La temperatura de la mezcla de reacción alcanzó los 40°C durante la adición y un baño de agua fría se utilizó para evitar un mayor aumento de temperatura. La mezcla de reacción marrón se agitó durante 30 min. Mientras se enfriaba con agua fría, se añadió por goteo una solución de bisulfito sódico (28.42 g, 297 mmol) en agua (86 mL ) a la mezcla de reacción durante 5 min. La solución amarilla se diluyó con cloruro de metileno (223 mL) y se extrajo. Se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 mL) , se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido [3,5- dibromo- 4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3 -iloxi) -feni 1 ] -acético (13) . Se añadieron ácido acético glacial (549 mL) y acetato sódico (40.56 g, 494 mmol) al ácido [ 3 , 5-dibromo-4 - ( 6-cloro-5-i sopropil-pir idaz in- 3-iloxi ) -fenil ] -acético (13) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (200 mL) y se concentró al vacío dos veces. El residuo resultante se diluyó con tetrahidrofurano (223 mL) y acetato de isopropilo (892 mL) y se lavó con agua (3 x 150 mL) . La fase orgánica se separó y se concentró al vacío hasta aproximadamente 600 mL . Se añadió acetato de isopropilo (180 mL) y la mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente 450 mL. Se añadió Heptano (300 mL) en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 15 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de isopropilo al 50% en heptano (200 mL ) , y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [ 3 , 5-dibromo-4 - ( 5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (14) (80.4 g, 73%) como un sólido blanco; LRMS para C15H?4Br2N204 (M+H) m/z = 446. Peso Molecular = 446.0978; Masa Exacta = 443.9320.
Esquema de reacción 5: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (19) Ejemplo 4: Síntesis de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (19) 19 Etapa 1: Preparación de (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (15) Una solución de (4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (25 g, 0.150 mol) en tolueno (600 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató con diisobutil amina (2.8 mL, 0.015 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C y una solución de cloruro de sulfurilo (24 mL, 0.30 mol) en tolueno (75 mL) se añadió lentamente por goteo durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó 1 h a 70°C. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se vertió entonces sobre agua helada. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó bien con agua. El filtrado se guardó. El sólido se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (1 x 125 mL) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido blanco. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar (3, 5-dicloro-4-hidroxi-f enil) -acetato de metilo (15) (18.81 g) como un sólido blanco. El filtrado que contiene agua y tolueno se separó. La fase de tolueno se lavó con agua (150 mL) , se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en 10% de acetato de etilo en hexanos, se filtró y lavó bien con hexanos. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (15) (10.5 g) como un sólido blanco (83% para los dos cultivos); EI(+)-EMAR m/z cale. para C9H8C1203 (M+) 233.9850, encontrado 233.9839. Peso Molecular =235.0683; Masa Exacta =233.9850.
Etapa 2: Preparación de 2 , 6-Dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenol (16) Una solución de ( 3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo (15) (15.7g, 67.09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 mL) bajo argón enfriado a -10°C se trató lentamente por goteo con una solución ÍM de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (67.1 mL, 67.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min tras completar la adición y se paró a -10°C mediante la adición por goteo de una solución acuosa al 10% de sal de Rochelle (80 mL) . La suspensión de la reacción se agitó 10 min. Se añadió entonces acetato de etilo (100 mL) ala suspensión. La mezcla se filtró entonces. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (2 x 500 mL) . La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1N, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar la primera cosecha del sólido. El sólido resultante se sometió a un vacío elevado durante toda la noche. La fase acuosa se acidificó a pH=5 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se reextra jo entonces con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El sólido resultante se sometió a un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil) -fenol (16) (13.9 g, 100%); LRMS para C8H8C1202 (M+) m/z = 207 Peso Molecular =207.0578; Masa Exacta =205.9901.
Etapa 3: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) Una mezcla de 2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -f enol (16) (12.5 g, 60.2 mmol) en N, N-dimetil acetamida (28 mL) se trató con terc-butóxido potásico (6.5 g, 57.8 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100°C y se agitó hasta formar una solución. La reacción se trató entonces con 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (9.2 g, 48 mmol) seguido por un lavado con N, N-dimet i 1 acetamida (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 135°C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con éter de terc-butil metilo (1 x 60 mL) seguido por acetato de isopropilo (1 x 60 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (1 x 25 mL) y agua (2 x 25 mL) . La fase orgánica se separó y destiló en un volumen de aproximadamente 30 mL. Esta solución se trató con heptano (30 mL) . La mezcla se agitó bajo reflujo durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, lavó con éter y se secó durante toda la noche para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) (7.5 g, 44%) como un sólido blanco; LRMS para C?5H?5Cl3N202 (M+H) m/z = 363. Peso Molecular =361.6580; Masa Exacta =360.0199.
Etapa 4: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (18) Una solución de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) (8.4 g, 23.2 mmol) en acetona (270 mL) se trató con Reactivo de Jones (34.8 mL de una solución 2.7 M, preparada mediante el método estándar) lentamente por goteo a -4°C. La mezcla de reacción roja resultante se agitó durante 1 h entre -3 y 0°C. La mezcla de reacción roja se paró con isopropanol. La suspensión verde resultante se filtró a través de celite y el celite se lavó bien con acetato de etilo (600 mL) . El filtrado se lavó con agua (600 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (300 mL) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar ácido [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (18) (8.3 g, 95%) como un sólido blanco; LRMS para C?5H?5Cl3N203 (M+) m/z = 377. Peso Molecular =377.6574; Masa Exacta =376.0148.
Etapa 5: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (19) Una mezcla de ácido acético glacial (200 mL) , acetato sódico (6.1 g, 74.4 mmol) y ácido [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (18) (8.3 g, 21.96 mmol) se calentó a 125°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con agua (150 mL) . La fase orgánica se separó. Se añadieron hexanos en porciones (3 x 200 mL) al residuo y posteriormente se concentró al vacío. El semi-sólido resultante se diluyó con una cantidad mínima de éter, se rascó, y se disolvió. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con éter frío y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (19) (5.1 g, 65%) como un sólido blanco; LRMS para C?5H?4Cl2N20 (M+) m/z = 357. Peso Molecular =357.1958; Masa Exacta =356.0331.
Esquema de reacción 6: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (23) Ejemplo 5: Síntesis de ácido 3- [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-di idro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (23) Etapa 1: Preparación de 2, 6-Dibromo-4- (3-hidroxi-propil) -fenol (20) Una solución de 4- (3-hidroxi-propil) -fenol (10 g, 65.7 mmol) en ácido acético glacial (73.8 mL) se trató con una solución de bromo (7.4 mL, 144.5 mmol) en ácido acético glacial (7.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se diluyó con tolueno (37 mL) y el disolvente se concentró de nuevo al vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (46 mL) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (64 mL) seguido por agua (27.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h y el pH se ajustó a 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (14 mL) . Se separaron las fases (la fase inferior es producto). La fase acuosa se extrajo con terc-butil éter de metilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con una solución 1:1 acetato de etilo: hexanos . Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 6-dibromo-4- (3-hidroxi-propil) -fenol (20) (20.2 g, 99%) como un aceite rosa; LRMS para C9H?0Br2O2 (M-H) m/z = 309. Peso Molecular =309.9869; Masa Exacta =307.9048.
Etapa 2: Preparación de 3- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propan-1-ol (21) Una mezcla de 2 , 6-dibromo-4- (3-hidroxi-propil) -fenol (20) (5.0 g, 16.3 mmol) en N, N-dimeti1 acetamida (8 mL) se trató con terc-butóxido potásico (1.74 g, 15.48 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100°C durante 15 min y se volvió de color marrón. Se añadió a la suspensión 3, 6-Dicloro-4-isopropil piridazina (7) (2.47 g, 12.9 mmol) y la reacción se agitó a 140°C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (180 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1? (1 x 150 mL) , seguido por una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL) . La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 40M) eluído con acetato de etilo al 15% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 25% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 50% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo frío y se filtró. El sólido se diluyó entonces con una mezcla 1:1 de acetato de isopropilo: terc-butil éter de metilo (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se decantó. El sólido se disolvió en heptano, se filtró y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche. El filtrado se concentró. El sólido resultante se diluyó entonces con una mezcla 1:1 de acetato de isopropilo: terc-butil éter de metilo (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se decantó y el sólido se disolvió en heptano y se filtró para proporcionar una segunda cosecha de sólido que se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche. Los sólidos se combinaron para proporcionar 3- [3, 5-dibromo-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propan-l-ol (21) (1.48 g, 20%) como un sólido blanco; LRMS para Ci6H?7Br2ClN202 (M+H) m/z = 465. Peso Molecular =464.5871; Masa Exacta =461.9345.
Etapa 3: Preparación de ácido 3- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (22) . Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 4, Etapa 4 excepto que el 3- [3, 5 -dibromo- - ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propanol (21) se utilizó en lugar de 2- [3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) para proporcionar ácido 3- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (22) (95%) como un sólido blanco; El (+) -EMAR m/z cale. para C?6H?5Br2ClN203 (M+H) 476.9211, encontrado 476.9210. Peso Molecular =478.5706; Masa Exacta =475.9138.
Etapa 4: Preparación de ácido 3- [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (23) Una mezcla de ácido acético glacial (16.7 mL) , acetato sódico (480 mg, 5.85 mmol) y ácido [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -propiónico (22) (800 mg, 1.67 mmol) se calentó a 120°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua (200 mL) y se hizo básico a pH = 9 mediante la adición de una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 mL) y el acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 3 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se extrajo Con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mL) . Se añadió heptano (20 mL) a esta mezcla. Los disolventes se concentraron entonces al vacío en un volumen de aproximadamente 20 mL. Los sólidos se filtraron y lavaron con una solución 1:1 de acetato de etilo:heptano (2 x 10 mL) . El sólido se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) - fenil] -propiónico (23) (553 mg, 72%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para Ci6H?6Br2N20 (M+H) m/z = 461. Peso Molecular =460.1249; Masa Exacta =457.9477.
Esquema de reacción 7: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) - Ejemplo 6: Síntesis de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenilamino] -acético (26) Etapa 1: Preparación de 5-Dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (24) Una solución de 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (5.4 g, 28 mmol) en dimetil sulfóxido anhidro (20 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató con 4-amino-2,6-diclorofenol (5.0 g, 28 mmol), carbonato potásico anhidro (15.6 g, 112 mmol) y yoduro de cobre (I) (3.2 g, 16.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 L) . La solución se llevó a pH=8 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se diluyó con acetato de etilo (1 x 500 mL) , y las dos fases se filtraron sobre celite. La fase orgánica se separó. El celite se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron entonces con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en éter, se filtró y lavó con éter frío. El filtrado se concentró al vacío. El sólido se diluyó con éter y se filtró para obtener una segunda cosecha. Ésta contenía trazas de un isómero no deseado. Se resuspendió en éter y se filtró y mostró ser el isómero puro deseado mediante 1H RMN. El filtrado se concentró y se obtuvo una tercera cosecha de la misma forma. El filtrado se concentró y se diluyó con éter al 60% en éter de petróleo. Se añadió éter de petróleo con rascado y un sólido cristalizó. El sólido se recogió y se lavó con éter al 60% en éter de petróleo. Las cuatro cosechas de sólido mostraron ser el isómero puro deseado mediante 1H RMN. Las cuatro cosechas de sólido puro se combinaron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 5-dicloro-4- ( 6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (24) (4.7 g, 50%) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-EMAR m/z cale. para C13H?2Cl3N30 (M-H) 331.0046, encontrado 331.0056. Peso Molecular =332.6191; Masa Exacta =331.0046.
Etapa 2: 6- (4-Amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) Una mezcla de ácido acético glacial (30 mL) , acetato sódico (860 mg, 10.48 mmol) y 5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (24) (1.0 g, 3.0 mmol) se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 2 d y luego se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua (200 mL) y se hizo básico a pH = 9 mediante la adición de una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico. Esta suspensión se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL) . La fase acuosa se acidificó a pH = 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se diluyó con metanol (20 mL) y se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (20 mL, 20 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . La fase de acetato de etilo se lavó con agua que contiene a una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (a pH = 5) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 40L) utilizando gel de sílice eluído con una solución 1:1 de acetato de etilo: hexanos con ácido acético glacial al 0.5%. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío y se secaron bajo un vacío elevado a 37°C. El sólido se disolvió en dietil éter (~10 mL) y éter de petróleo (10 mL) . El sólido se agitó 20 min a temperatura ambiente, se filtró y lavó bien con éter de petróleo. El sólido se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (538 mg, 57%) como un sólido de color blanco roto. LRMS para C?3H?3Cl2N302 (M+) m/z = 314. Peso Molecular =314.1735; Masa Exacta =313.0385.
Etapa 3: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenilamino] -acético (26) Una solución de 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (500 mg, 1.59 mmol) en cloruro de metileno (22 mL) y metanol (22 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido glioxílico monohidrato (292 mg, 3.17 mmol), ácido acético glacial (0.10 mL, 1.74 mmol), una pequeña punta de espátula de sulfato magnésico, y cianoborhidruro unido a resina (Argonaut Technologies Inc.
MP-(CN)BH3, 0.97 g, 2.39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y se lavó con cloroformo. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (150 mL) al filtrado. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se añadió metanol (10 mL) para disolver el material insoluble y la fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió con éter (3 mL) y se diluyó con éter de petróleo (10 mL) . La mezcla se agitó durante 45 min. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter de petróleo. Una pequeña cantidad de impureza de Rf superior estaba presente mediante TLC. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 40L) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 100% seguido por ácido acético glacial al 0.4 % en acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido se diluyó con 1:1 cloruro de metileno: hexanos y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenilamino] -acético (26) (98.7 mg, 17%) como un sólido blanco; LRMS para C?5H?5Cl2N304 (M+) m/z = 372. Peso Molecular =372.2105; Masa Exacta =371.0440.
Esquema de reacción 8: Síntesis de ácido N-[3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (29) Ejemplo 7: Síntesis de ácido N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (29) Etapa 1: Preparación de N- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalamato de metilo (27) Una solución de 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (24) (2.0 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (28 mL) a temperatura ambiente se trató con N, N-diisopropiletilamina (2.5 mL, 144 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató entonces con cloruro de metil oxalilo (0.66 mL, 72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1L) y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL) . La fase orgánica se separó. La fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1? (1 x 150 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo con metanol y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluído con 15-30% acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones deseadas se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ?- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalamato de metilo (27) (1.91 g, 76%) como un sólido blanco; EI( + )-EMAR m/z cale, para d6H? Cl3N304 (M+H) 418.0123, encontrado 418.0123. Peso Molecular =418.6667; Masa Exacta =417.0050.
Etapa 2: Preparación de ácido N- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (28) Una suspensión de N- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalamato de metilo (27) (1.87 g, 4.47 mmol) en metanol (35 mL) a 0°C se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (8.95 mL, 8.95 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (500 mL ) , y la mezcla se acidificó a pH = 1-2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL ) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El sólido resultante se secó en vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido N- [ 3 , 5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (28) (1.77 g, 98%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/z cale, para C?5H?2Cl3N304 (M+H) 403,9966, encontrado 403.9968. Peso Molecular =404.6396; Masa Exacta =402.9893.
Etapa 3: Preparación de ácido N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (29) Una mezcla de ácido acético glacial (55 mL) , acetato sódico (1.2 g, 14.7 mmol) y ácido N- [3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (28) (1.7 g, 4.2 mmol) se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (50 mL) . La mezcla se acidificó a pH=3 mediante la adición de ácido acético glacial. Los sólidos se filtraron y lavaron bien con agua y se secaron sobre el embudo. El sólido se disolvió en 1:1:2 acetato de isopropilo: terc-butil éter de metilo: hexanos (3 mL) y luego se calentaron a reflujo. La mezcla se enfrió y se filtró. Se detectó una pequeña cantidad de impurezas mediante TLC. El sólido se disolvió en acetato de isopropilo (10 mL) y se filtró. El sólido puro resultante se secó bajo un vacío elevado durante 24 h y luego se secó en un horno de vacío a 80°C durante 24 h para proporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -oxalámico (29) (0.91 g, 56%) como un sólido blanco; EI( +)-EMAR m/z cale. para C?5H?3Cl2N305 (M+H) 386.0305, encontrado 386.0308. Peso Molecular =386.1940; Masa Exacta =385.0232.
Esquema de reacción 9: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3,5-dioxo-2 ,3, 4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (31) Ejemplo 8: Síntesis de 2- [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3 , 5-dioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro- [1,2 , 4] triazina-6-carbonitrilo (31) Etapa 1: Preparación de 2-Ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (30) Una suspensión de 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (24) (134 mg, 0.42 mmol) en agua (5.6 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (2.8 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se trató con una solución de nitrato sódico (36.5 mg, 0.529 mmol) en agua (0.2 mL) bajo la superficie de la mezcla de reacción seguido por un lavado con agua (0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y se formó una solución. En un recipiente separado, equipado con un agitador magnético, se añadió N-cianoacetiluretano (73 mg, 0.46 mol), agua (9.4 mL) y piridina (2.8 mL) . Esta mezcla de reacción se enfrió a 0°C y la solución de la primera reacción se filtró rápidamente y se vertió en la segunda mezcla de reacción. Se formó un precipitado naranja y la suspensión se agitó a 0°C durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua seguido por éter de petróleo. El sólido se secó en un horno de vacío durante toda la noche a 80°C para proporcionar 2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (30) (156 mg, 76%) como un sólido naranja; EI(+)-EMAR m/z cale. para C?9H?8Cl2N605 (M+H) 481.0789, encontrado 481.0790. Peso Molecular =481.2985; Masa Exacta =480.0716.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (31) Una mezcla de 2-ciano-2-{ [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono}-acetil) -carbamato de etilo (30) (3.49 g, 7.17 mmol) en ácido acético glacial (72 mL) se trató con acetato sódico (2.94 g, 35.8 mmol) a tertperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1.5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con agua (220 mL) y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 100 mL) seguido por éter de petróleo (3 x 100 mL) . El sólido se secó al aire durante30 min. El sólido se diluyó entonces con acetonitrilo caliente (250 mL) . La mezcla roja resultante se trató con carbono decolorante neutral, se filtró a través de celite y se lavó con acetonitrilo (1 L) hasta que no se eluyó material activo a UV. El filtrado amarillo se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con acetonitrilo caliente (50 mL) , se enfrió durante 15 min, se diluyó con agua (100 mL) y se filtró. El sólido se trituró de nuevo con acetonitrilo caliente (10 mL) , se filtró y se lavó con acetonitrilo, agua, y éter de petróleo. Los sólidos se recogieron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la noche y luego se secaron en un horno de vacío a 80°C durante toda la noche para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carbonitrilo (31) (1.91 g, 61%) como un sólido amarillo; El (+) -EMAR m/z cale, para C?7H?2Cl2N6?4 (M+H)+ 435.0370, encontrado 435.0368. Peso Molecular =435,2290; Masa Exacta = 434.0297.
Esquema de reacción 10: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H- [1,2,4] triazina-3 , 5-diona (33) 31 32 33 Ejemplo 9: 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H- [1,2,4] triazina-3 , 5-diona (33) Etapa 1: Preparación de ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carboxílico (32) Una mezcla de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-pir ida zin-3-i loxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazina-6-carbonitrilo (31) (136 mg, 0.312 mmol) en ácido acético glacial (3.0 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (0.345 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 24 h. El material de partida estaba presente aún en el LC/MS. Se añadió ácido clorhídrico concentrado adicional (0.34 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante otras 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL ) . En este momento, la reacción se hizo básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN y se extrajo con éter (100 mL) . La fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar ácido 2 - [ 3 , 5-dicloro- - ( 5-i sopropi 1- 6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carboxílico (32) (111 mg, 78%) como un sólido naranja que se utilizó sin más purificación; LRMS para C?7H?3Cl2N506 (M+) m/z = 454. Peso Molecular =454.2291; Masa Exacta =453.0243.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H-[1, 2, 4] triazina-3, 5-diona (33) Una mezcla de ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2,3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carboxilico (32) (102 mg, 0.22 mmol) y ácido mercaptoacético (2.2 mL) se calentó a 170°C durante 1 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La fase orgánica se separó y lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 100 mL ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL ) , se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 40S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 100% para eluir la impureza seguido por ácido acético glacial al 0.2 % en acetato de etilo para eluir el producto deseado. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en metanol caliente (2 mL), se filtró y se lavó con éter de petróleo. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 80°C para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H- [1, 2, ] tria zina- 3, 5-diona (33) (21.4 mg, 23%) como un sólido amarillo; EI(+)-EMAR m/z cale. para C?6H13Cl2N50 (M+) 410.0418, encontrado 410.0419. Peso Molecular =410.2191; Masa Exacta =409.0345.
Esquema de reacción 11: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (37) Ejemplo 10: Síntesis de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (37) 37 Etapa 1: Preparación de acetato de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (34) Una solución de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) (500 mg, 1.38 mmol) en ácido acético glacial (5 mL) se trató con acetato sódico (230 mg, 2.8 mmol) y se calentó a 114°C durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se lavó con agua (10 mL) . La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (10 mL) . Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con cloruro de metileno (10 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar acetato de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (34) (531 mg, 100%) como un sólido blanco; LRMS para C?7H18Cl2N204 (M+) m/z = 385. Peso Molecular =385.2500; Masa Exacta =384.0644.
Etapa 2: Preparación de acetato de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (35) Una mezcla de acetato de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (34) (531 mg, 1.38 mmol), carbonato potásico (280 mg, 2.03 mmol) y yoduro de metilo (2 mL, 32.1 mmol) se calentó a 40°C durante 2 h. Se añadió yoduro de metilo adicional (1 mL, 16.05 mmol) seguido por carbonato potásico (140 mg, 1.01 mmol) . La mezcla se calentó a 40°C durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (25 mL) . La fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (25 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo al 25% en hexanos y se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 40S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 25-50% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar éster de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (35) (395 mg, 72%) como un aceite claro; LRMS para C?8H20Cl2N2O4 (M+) m/z = 399. Peso Molecular =399.2771; Masa Exacta =398.0800.
Etapa 3: Preparación de 6- [2, 6-Dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) Una solución de éster de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (35) (390 mg, 0.97 mmol) en metanol (4 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (1.0 mL, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se concentró entonces al vacío. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (35 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL) . La fase acuosa se separó y se reextrajo con cloruro de metileno (25 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- [2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -4- isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (350 mg, 97%) como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación. Peso Molecular =357.2395; Masa Exacta =356.0694.
Etapa 4: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (37) Una solución de 6- [2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (330 mg, 0.92 mmol) en acetona (5 mL) se trató con Reactivo de Jones (0.51 mL de una solución 2.7M) lentamente por goteo a 10°C. La mezcla de reacción roja resultante se agitó a 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y agua (20 mL) y se trató con bisulfito sódico (100 mg) . La mezcla resultante se agitó y pasó de rojo a verde. La fase acuosa se separó y se reextrajo con acetato de etilo (25 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó de acetato de etilo y se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (37) (70 mg, 19%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR) m/z cale. para C?6H16Cl2N204 (M+H)+ 371.0560, encontrado 371.0561. Peso Molecular =371.2229; Masa Exacta =370.0487.
Esquema de reacción 12: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4- (l-isopropilr6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] Ejemplo 11: Síntesis de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (42) 42 Etapa 1: Preparación de 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (38) : Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 3, Etapa 2 excepto que la 3, 6-dicloro-piridazina se utilizó en lugar de 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7). La reacción se calentó a 140°C durante 3.5 h. El desarrollo fue diferente que en el Ejemplo 3, Etapa 2. La mezcla de reacción se añadió lentamente con agitación a una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-cloro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (38) (51%) como un aceite ambarino; LRMS para C?2H9Br2ClN202 (M+) m/z = 409. Peso Molecular =408.4787; Masa Exacta =405.8719.
Etapa 2: Preparación de acetato de 2- [3, 5-dibromo-4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (39) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 10, Etapa 1 excepto que el 2- [3, 5-dibromo-4- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (38) se utilizó en lugar de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etanol (17) para proporcionar acetato de 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (39) (92%) como un aceite incoloro; LRMS para C?4H?2Br2N20 (M+H) m/z = 433. Peso Molecular =432.0707; Masa Exacta =429.9164.
Etapa 3: Preparación de acetato de 2- [3, 5-dibromo-4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (40) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 10, Etapa 2 excepto que el yoduro de isopropilo se utilizó en lugar de yoduro de metilo y el acetato de 2- [3, 5-dibromo-4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (39) se utilizó en lugar de acetato de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (34). El método fue similar excepto que la reacción se calentó a 50°C durante 24 h. El producto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% para proporcionar éster de 2- [3, 5-dibromo-4- (l-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (40) (79%) como un sólido blanco; LRMS para C?7H?8Br2N20 (M+CH3CN+H) m/z = 516. Peso Molecular =474.1520; Masa Exacta =471.9633.
Etapa 4: Preparación de 6- [2, 6-Dibromo-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -2-isopropil-piridazin-3-ona (41) Una solución de éster de 2- [3, 5-dibromo-4- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -etilo (40) (85 mg, 0.18 mmol) en metanol (0.5 mL) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido de potasio (90 µL, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C, se agitó durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (5 mL) y se lavó con agua (2 3 mL) . Las fases acuosas se reextrajeron con cloruro de metileno (5 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- [2, 6-dibromo-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -2-isopropil-piridazin-3-ona (41) (77 mg, 100%) como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación; LRMS para C?5H?6Br2N203 (M+CH3CN+H) m/z = 474. Peso Molecular =432.1144; Masa Exacta =429.9528.
Etapa 5: Preparación de ácido [3, 5-dibromo-4- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -acético (42) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 10, Etapa 4 excepto que el 6- [ 2 , 6-dibromo- 4 - ( 2 -hidroxi-e t i 1 ) - f enoxi ] -2 -isopropi l-piridazin-3-ona (41) se utilizó en lugar de 6- [2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenoxi] -4-isopropil-2-met il-piridazin-3-ona (36) . El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 50% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [ 3 , 5-dibromo- 4 - ( 1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil ] -acético (42) como un sólido de color blanco roto (40 mg, 52%) ; EI ( + ) -EMAR m/z cale. para C?5H?4Br2N204 (M + H)+ 444.9393, encontrado 444.9392. Peso Molecular = 446.0978; Masa Exacta = 443.9320.
Esquema de reacción 13 Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5-dioxo-2 ,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (48) : Ejemplo 12: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3 , 5-dioxo-2 ,3,4 ,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (48) Etapa 1: Preparación de ciano- (2, 6-dicloro-4-nitro-fenil) -acetato de terc-butilo (43) Una solución de 1, 2, 3-tricloro-5-nitrobenceno (50.33 g, 222.26 mmol) en N, N-dimetilformamida (220 mL) a 25°C, se trató con 2-butilcianoacetato (33 mL, 230.72 mmol) y carbonato potásico (61.44 g, 444.54 mmol). El recipiente de reacción se ajustó con un condesador de reflujo. Se calentó entonces a 50°C durante 18 h. En este momento, la reacción se dejó enfriar a 25°C y luego se concentró al vacío. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (1.2 L) y agua (300 mL) . Esta bicapa se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1? (250 mL) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 3? (300 mL) . Las fases resultantes se separaron. Los orgánicos se lavaron con agua (3 x 500 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (250 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ciano- (2,6-dicloro-4-nitro-fenil) -acetato de terc-butilo (43) (78.69 g) como un aceite marrón dorado. El compuesto se utilizó sin más purificación. Masa Exacta = 330.0174; Peso Molecular = 331.16.
Etapa 2: Preparación de (4-amino-2, 6-dicloro-fenil) -acetonitrilo (44): Una solución de ciano- (2, 6-dicloro-4-nitro-fenil) -acetato de terc-butilo (43) (78.69 g, bruto) en etanol (320 mL) a 25°C se trató con ácido clorhídrico concentrado (160 mL) . La reacción se ajustó con un condesador de reflujo y luego se calentó a 75°C. En este momento, la solución homogénea resultante se trató por porciones con cloruro de estaño (II) dihidrato (225.64 g, 1.0 mol). Hasta completar la adición de cloruro de estaño (II) dihidrato, la reacción se calentó a 110-115°C mientras se agitó durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y luego se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) . La solución resultante se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1.0 L) . La mezcla densa resultante se filtró a través de un filtro de papel mediante filtración por vacío y se lavó con acetato de etilo hasta que no se detectó material en el filtrado. El filtrado se transfirió entonces a un embudo de separación en donde se separaron las fases resultantes. Los orgánicos se lavaron consecutivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (1 x 250 mL) , una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 250 mL) , una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (1 x 250 mL) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 250 mL) . Los orgánicos se secaron entonces con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (4-amino-2, 6-dicloro-fenil) -acetonitrilo (44) (25.95 g, 58%) como un sólido amarillo; EI-EMAR m/e cale. para C8H6C12N2 (M+) 199.9908, encontrado 199.9906. Masa Exacta = 199.9908; Peso Molecular = 201.06.
Etapa 3: Preparación de (4-Amino-2, 6-dicloro-fenil) - (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il) -acetonitrilo (45) : Una solución de 3, 6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (5.54 g, 29.0 mmol) en tetrahidrofurano (116 mL) en un recipiente de fondo redondo de 500 mL (cuidado: usar un recipiente extra grande) se trató con (4-amino-2, 6-dicloro-fenil) -acetonitrilo (44) (5.81 g, 28.9 mmol). La mezcla de reacción se equipó con un condensador de agua fría y se calentó a 60°C. El recipiente se retiró del baño de aceite y se añadió terc-butóxido potásico (6.85 g, 57.99 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 250 mL) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, y se filtró. Se añadió gel de sílice 60 (malla 70- 230) al filtrado y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 75L) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 15%-30% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar (4-amino-2 , 6-dicloro-fenil) - ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il) -acetonitrilo (45) (7.87 g, 77%) como una espuma naranja; LRMS para C15H?3Cl3N4 (M+H) m/z = 355.
Este compuesto se utilizó sin más purificación. Peso Molecular = 355.6567; Masa Exacta = 354.0206.
Etapa 4: Preparación de 6- (4-Amino-2 , 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (46) : Una mezcla de (4-amino-2, 6-dicloro-fenil) - ( 6-cloro- 5-isopropil-piridazin-3-il) -acetonitrilo (45) (6.98 g, 19.63 mmol), agua (30 mL) , ácido clorhídrico concentrado (120 mL) y ácido acético glacial (30 mL) se calentó a 120°C durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en agua (250 mL) . El pH se hizo neutral (pH=7) mediante la adición de una solución 4N de hidróxido sódico. La suspensión se colocó en el congelador durante 15 min. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua y éter de petróleo. Los sólidos se recogieron y disolvieron en acetato de etilo caliente. Se añadió gel de sílice 60 (malla 70-230) y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage 75S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo al 50% en hexanos que contiene ácido acético glacial al 0.5%. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- (4-amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (4.65 g, 76%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C?4H?5Cl2N30 (M+H) m/z = 312. Peso Molecular = 312.2012; Masa Exacta = 311.0592.
Etapa 5: Preparación de (2-Ciano-2- { [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono}-acetil) -carbamato de etilo (47): Este compuesto se preparo mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 8, Etapa 1 excepto que la 6- (4-amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (46) se utilizó en lugar de 5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi) -fenilamina (25) para proporcionar (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (47) como un sólido naranja (3.44 g, 75%); EI(+)-EMAR m/z cale. para C2oH2oCl2N604 (M+H) 1+ 479.0996, encontrado 479.0997. Peso Molecular = 479.3262; Masa Exacta = 478.0923.
Etapa 6: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina- 6-carboni trilo (48) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 8, Etapa 2 excepto que el (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono } -acetil ) -carbamato de etilo (47) se utilizó en lugar de 2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (30) para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3, 4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (48) como un sólido de color blanco roto (1.21 g, 39%); EI( + )-EMAR m/z cale. para C?8H?4Cl2N603 (M+H) 1 + 433.0577, encontrado 433.0577. Peso Molecular = 433.2567; Masa Exacta = 432.0504.
Esquema de reacción 14: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -[1 ,2 , 4] triazina-3, 5-diona (50): Ejemplo 13: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -[1 ,2 , 4] riazina-3 , 5-diona (50) Etapa 1: Preparación de ácido 2 - [ 3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-[1, 2, 4] triazina-6-carboxílico (49) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 9, Etapa 1 excepto que el 2 - [ 3 , 5-dicloro- 4 - ( 5 -i sopropil - 6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazina-6-carbonitrilo (48) se utilizó en lugar de 2 - [ 3 , 5 -dicloro- 4 - ( 5-i sopropi 1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4 , 5-tetrahidro- [1, 2 , ] triazina-6-carboni t ri lo (31) . Además, cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con agua y los sólidos resultantes se filtraron y lavaron bien con agua seguido por éter de petróleo. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4- ( 5-i sopropi 1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-[ 1 , 2 , 4 ] t r ia z ina- 6-carboxí 1 ico (49) (81%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C?8Hi5Cl2N505 (M+H) m/z = 452. Peso Molecular = 452.2568; Masa Exacta = 451.0450.
Etapa 2: Preparación de 2 - [ 3 , 5-dicloro-4 - ( 5-i sopropi 1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3- ilmetil) -fenil] - [1, 2, 4] triazina-3, 5-diona (50) : Ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo- 1 , 6-dihidro-pi r ida zin-3 -ilmet il ) -fenil] -3, 5-dioxo- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carboxílico (49; (101.5 mg, 0.224 mmol) se trató con ácido mercaptoacético (2.2 mL ) . La mezcla de reacción se agitó con un agitador magnético y se calentó a 155°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL ) y se extrajo con acetato de etilo (25 mL ) . La fase orgánica se separó y lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (3 x 10 mL) . Las fases acuosas se combinaron y acidificaron hasta pH=4. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron bien con agua seguido por éter de petróleo. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar dicloro- - ( 5-i sopropi 1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] - [1, 2, 4] triazina-3, 5-diona (50) (36 mg, 40%) como un sólido bronceado; EI(+)-EMAR m/z cale, para C?7H?5Cl2N503 (M+H)l+ 408.0625, encontrado 408.0626. Peso Molecular =408.2468; Masa Exacta =407.0552.
Esquema de reacción 15: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-di idro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (56) Ejemplo 14: Síntesis de ácido [3 ,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (56) Etapa 1: Preparación de 6- (4-bromo-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (51) Una solución de 6- (4-amino-2 , 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (0.9 g, 2.88 mmol) en ácido acético glacial (16 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 mL) . Una solución de nitrito sódico (480 mg, 6.96 mmol) en agua (5 mL) se añadió bajo la superficie de la reacción lentamente durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y una mezcla de bromuro de cobre (I) (450 mg, 3.14 mmol) y bromuro de hidrógeno al 48% en agua (2 mL, 17.68 mmol) se añadió por goteo. La reacción se calentó a 100°C mientras se aplicaba una evolución de gas vigorosa. Tras 1 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con éter (3 x 75 mL) . La fase de éter se lavó cuidadosamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (150 mL) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 4:1 a 2:1 acetato de etilo: hexanos . Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- (4-bromo-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (553 mg, 51%) como un sólido de color blanco roto; LRMS-ES(+) para C?4H?3BrCl2N20 (M+H) m/z = 375. PM = 376.0825, Masa Exacta = 373.9588.
Etapa 2: Preparación de 3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -benzoato de metilo (52) Una solución de 6- (4-bromo-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (194 mg, 0.516 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y metanol (2 mL) a temperatura ambiente se trató con acetato de paladio (II) (23.7 mg, 0.106 mmol), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (45.7 mg, 0.111 mmol) y trietilamina (360 µL, 2.58 mmol). El tubo sellado se presurizó entonces a 45 psi con monóxido de carbono y se calentó a 90°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se liberó la presión y se tomó un TLC de la mezcla de reacción que indicó que el material de partida aun estaba presente. Se añadieron acetato de paladio (II) adicional (10 mg) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (20 mg) a la mezcla de reacción. El tubo sellado se presurizó entonces a 45 psi con monóxido de carbono y se calentó a 90°C durante otra 1.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se liberó la presión y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución 1:1 de agua (30 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL) . La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 4:1 a 1:1 de acetato de etilo: hexanos . Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -benzoato de metilo (52) (183 mg, 90%) como un sólido de color blanco roto; LRMS-ES( + ) para C?6H?6Cl2N203 (M+H) m/z = 355. PM = 355.2235, Masa Exacta = 354.0538.
Etapa 3: Preparación de 6- (2, 6-Dicloro-4-hidroximetil-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (53) una mezcla de 3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro-pir ida zin-3-ilmet il ) -benzoato de metilo (52) (160 mg, 0.45 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 25°C se trató con una solución ÍM de hidruro de diisobut ilalumino en tetrahidrofurano (2.7 mL, 2.7 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una TLC de la reacción indicó que el material de partida aun estaba presente. Una cantidad adicional de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (1.0 mL ) se añadió a la reacción. Tras agitar 30 min a temperatura ambiente, la reacción se paró cuidadosamente mediante la adición a una mezcla 1:1 de una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL ) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (30 mL ) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL ) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- (2, 6-dicloro-4-hidroximetil-bencil) -4 -i sopropil-pi r ida zin-3-ona (53) (168 mg ) como un sólido marrón que se utilizó sin más purificación; LRMS-ES( + ) para d5H?6Cl2N202 (M+H) m/z = 327. PM = 327.2130, Masa Exacta =326.0589.
Etapa 4: Preparación de 6- ( 4 -Bromomet i 1-2 , 6-dicloro-bencil) -4 -isopropi l-piridazin-3-ona (54) Una solución de 6- ( 2 , 6-dicloro- -hidroxiraet il-bencil) -4 -isopropi l-pi ridazin-3-ona (53) (165 mg, teóricamente 0.45 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a 0°C se trató con tetrabromuro de carbono (187 mg, 0.56 mmol) y una solución de trifenilfosfina (178 mg, 0.68 mmol) en cloruro de metileno (2 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego se paró con agua. La reacción se diluyó con agua (20 mL ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL ) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 20%-45% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido amarillo que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6- (4 -bromomet i 1-2, 6-dicloro-bencil) -4 -isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg , 36%) como un sólido amarillo; LRMS-ES( + ) para C?5H15BrCl2N20 (M+H) m/z = 389. PM =390.1096, Masa Exacta =387.9745.
Etapa 5: Preparación de [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (55) Una suspensión de cianuro sódico (270 mg, 5.51 mmol) en dimetil sulfóxido (2 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.1 mL, 1.88 mmol) y una solución de 6- (4-bromometil-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 0.180 mmol) en dimetil sulfóxido (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 50°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 mL) , se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (55) como un aceite naranja (asumir 0.180 mmol) que se utilizó sin más purificación.
Etapa 6: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (56) Una mezcla de [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (55) (asumir 0.180 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL) y agua (10 mL ) . Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (50 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante CLAR (acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1%) . Las fracciones deseadas se recogieron, se concentraron y congelaron en seco. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con metanol al 10% en cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido 3 , 5-dicloro- 4 - ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil ] -acético (56) (8.6 mg, 13% para los 2 etapas) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/z cale. para C?6H?6Cl2N203 (M+H)+ 355.0611, encontrado 355.0611. PM = 355.2235, Masa Exacta = 354.0538.
Esquema de reacción 16: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (64) Ejemplo 15: Síntesis de ácido [3 , 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-di idro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (64) Etapa 1: Preparación de 3, 5-dibromo-4-bromometil-benzoato de metilo (57) Una solución de 3, 5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (5g, 16.24 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mL) se trató con N-bromosuccinamida (3.6 g, 20.23 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.56 g, 3.410 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla resultante se absorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con 3:1 hexanos : acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 3, 5-dibromo-4-bromometil-benzoato de metilo (57) (6.22 g, 99%) como un sólido amarillo; LRMS para C9H7Br302 (M+Na) m/z = 407. PM = 386.8669, Masa Exacta = 383.7996.
Etapa 2: Preparación de (3, 5-dibromo-4-bromometil-fenil) -metanol (58) Una solución de 3, 5-dibromo-4-bromometil-benzoato de metilo (57) (5.2 g, 13.44 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C se trató con una solución ÍM de hidruro en diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (30 mL, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C. El TLC reveló que el material de partida estaba aun presente. Se añadió solución ÍM de hidruro de diisobutilaluminio adicional en tetrahidrofurano (16 mL, 16 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. La reacción se paró cuidadosamente vertiéndola en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar (3, 5-dibromo-4-bromometil-fenil) -metanol (58) (4.56 g, 94%) como un sólido de color blanco roto; LRMS-EI(+) para C8H7Br30 (M+) m/z = 356. PM =358.8564, Masa Exacta =355.8047.
Etapa 3: Preparación de (2, 6-Dibromo-4-hidroximetil-fenil) -acetonitrilo (59) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 14, Etapa 5 excepto que el (3, 5-dibromo-4-bromometil-fenil) -metanol (58) se utilizó en lugar de 6- (4-bromometil-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (54). El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 3:1 a 1:1 de hexanos : acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 2, 6-dibromo-4-hidroximetil-fenil) -acetonitrilo (59) (78%) como un sólido amarillo; EI(+)-EMAR m/z cale, para C9H7Br2NO (M+) 302.8894, encontrado 302.8881. PM = 304.9702, Masa Exacta = 302.8894.
Etapa 4: Preparación de [2, 6-Dibromo-4- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (60) Una solución de 2, 6-dibromo-4-hidroximetil-fenil) -acetonitrilo (59) (1.4 g, 4.59 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a temperatura ambiente se trató con 3, -dihidro-2H-piran (0.46 mL, 5.04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (16.10 mg, 0.085 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min y se trató entonces con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (3 mL) , una solución saturada acuosa de cloruro sódico (10 mL) y agua (10 mL) . Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (columna Isco de 120 g) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 15% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar [2, 6-dibromo-4- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (60) como un aceite amarillo pálido (1.52 g, 85.4%). Utilizado sin más purificación. Peso Molecular =389.0892; Masa Exacta =3869470.
Etapa 5: Preparación de [2, 6-Dibromo-4- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (61) Una solución de [2, 6-dibromo-4- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (60) (1.52 g, 3.91 mmol) en N, N-dimetilformamida (9 mL) a 25°C se trató con hidruro sódico (192.8 mg, 4.82 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 min. En este momento, la reacción se trató con una solución de 3, 6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (810 mg, 4.24 mmol) n N, N-dimetilformamida (2 mL) . La reacción se calentó entonces a 90°C durante 1 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con agua (50 mL) , una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (20 mL) . Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Isco (120 g, Sílice, 2:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il) - [2, 6-dibromo-4- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (61) (964 mg, 65%) como un aceite viscoso naranja; LRMS para C2?H22Br2ClN302 (M+H) a m/z = 542. Peso Molecular = 543.6894; Masa Exacta = 5409767.
Etapa 6: Preparación de 6- (2, 6-Dibromo-4-clorometil-bencil) -4-isopropil-piridazin-3-ona (62) Una mezcla de ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il) -[2, 6-dibromo-4- ( tetrahidro-piran-2-iloximetil) -fenil] -acetonitrilo (61) (332.8 mg, 0.61 mmol) y acetato sódico (103.8 mg, 1.26 mmol) en ácido acético glacial (2.7 mL) se calentó a reflujo durante 2.5 h. La reacción se trató entonces con ácido clorhídrico concentrado (2.0 mL) y se calentó a reflujo durante 18 h. En este momento, la reacción se trató con más ácido clorhídrico concentrado (6.0 mL) y ácido acético glacial adicional (3.0 mL) y se calentó a reflujo durante 24 h adicionales. La reacción se enfrió entonces a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (150 mL) . Esta solución se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite marrón resultante se trató con ácido acético glacial (1.0 mL) y ácido clorhídrico concentrado (6.0 mL ) y se calentó a reflujo durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (150 mL) . Esta solución se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 100 mL ) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 6-(2, 6 -dibromo - -cloróme til-bencil) -4 -isopropil-piridazin-3-ona (62) (96,3 mg, 36%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C?5H?5Br2ClN20 (M+H) a m/z = 433. Peso Molecular = 434.5606; Masa Exacta = 431.9240.
Etapa 7: Preparación de [ 3 , 5-dibromo-4 - ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil ] -acetonitrilo (63) Una suspensión de cianuro sódico (279 mg, 5.69 mmol) en dimetil sulfóxido (2.0 mL ) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.10 mL ) , 6-(2,6-dibromo- -cl oromet i 1 -benci 1 ) -4 -isopropil -piridazin-3-ona (62) (346 mg, 0.79 mmol) y un lavado adicional de dimetil sulfóxido (3.0 mL ) . La reacción se agitó a 25°C durante 5 min y a 40 °C durante 1 h. En este momento, la reacción se calentó a 60°C durante 1 h y luego se enfrió a 25°C. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 mL) . Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL ) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 1:2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó [ 3 , 5-dibromo- 4 - ( 5-i sopropil- 6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin- 3- ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (63) (227 mg, 67%) como un sólido naranja claro; LRMS para C?6H?5Br2N30 (M+H) a m/z = 424. Peso Molecular = 425.1255; Masa Exacta = 422.9582.
Etapa 8: Preparación de ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acético (64) Una mezcla de [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -acetonitrilo (63) (224.2 mg, 0.52 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4.0 mL ) se calentó a 135°C durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL ) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (175 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía ISCO (columna de 40 g, 9:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó un sólido bronceado. Este sólido se trituró con acetonitrilo (10 mL) y cloruro de metileno (2.0 mL), se filtró, y se secó a 110°C durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [ 3 , 5-dibromo- 4 - ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3- ilmetil) -fenil] -acético (64) (114.4 mg, 48.8%) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-EMAR m/z cale. para C?6H?6Br2N203 (M+) 240.9964, encontrado 240.9959. Peso Molecular = 444.1255; Masa Exacta = 441.9528.
Esquema de reacción 17: Síntesis de 2- [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3,5-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (69) 68 Ejemplo 16: Síntesis de 2- [3 ,5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3,5-dioxo-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro [1 ,2 , 4] triazina-6-carbonitrilo (69) Etapa 1: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (65) Una mezcla de 4-amino-2, 6-dicloro-fenol (50 g, 280.8 mmol) y terc-butóxido potásico (33.16 g, 280.8 mmol) en N, N-dimetilacetamida (200 mL) se calentó a 90°C. La solución resultante se trató entonces con 3, 6-dicloro-4-isopropil-piridazina (55.31 g, 280.8 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 17 h. En este momento, la reacción se diluyó con terc-butil éter de metilo (700 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (800 mL) . La fase orgánica se separó, lavó con agua (2 x 400 mL) y se concentró en un volumen de ~ 200 mL. Esta solución se diluyó con tolueno (800 mL) y luego se destiló para eliminar ~300 mL de disolvente. La solución restante se enfrió a 80°C y se trató con anhídrido ftálico (42.01 g, 280.8 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 h mientras que el agua se destiló azeotrópicamente. En este momento, la reacción se concentró al vacío a ~200 mL, se diluyó con ácido acético glacial (800 mL) y luego se concentró para eliminar ~300 mL de disolvente. La reacción se trató con acetato sódico (46.06 g, 561.6 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (500 mL) . Esta mezcla se calentó a 60°C, se agitó durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con una mezcla 1:1 de ácido acético glacial: agua (300 mL) seguido por agua (150 mL) , se secó bajo vacío casero y luego se secó a 55°C en un horno de vacío durante toda la noche para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (84.8 g, 68%) como un sólido de color blanco roto; ES(+)-LRMS para C2?H15Cl2N304 (M+H)+ a m/z = 444. Masa Exacta = 443.0440; Peso Molecular = 444.28.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (66) Una suspensión de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (65) (84.5 g, 190.2 mmol) en N, N-dimetilformamida dimetil acetal (250 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos que resultaron se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla 1:1 de terc-butil éter de metilo : heptano (70 mL) seguido por heptano (70 mL) y se secaron al vacío para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (66) (63.57 g, 73%) como un sólido de color blanco roto; ES( + )-LRMS para C22H?7Cl2?304 (M+H)+ a m/z = 458. Masa Exacta =457.0596; Peso Molecular = 458.30.
Etapa 3: Preparación de 6- (4-Amino-2 , 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) Una mezcla de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -isoindol-1,3-diona (66) (64 g, 139.6 mmol) en metanol (500 mL) se trató con butilamina (34.67 mL, 349 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató por goteo con agua (384 mL) . Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con una solución 1:1 de metanol/agua (180 mL) seguido por agua (250 mL) y se secaron al vacío para proporcionar 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (34.12 g, 74.4%) como un sólido de color blanco roto; ES(+ )-LRMS para C?4H?5Cl2N302 (M+H)+ a m/z = 328. Masa Exacta = 327.0541; Peso Molecular = 328.20.
Etapa 4: Preparación de (2-ciano-2- { [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (68) Una mezcla de 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (10 g, 30.47 mmol) en ácido acético glacial (60 mL) y ácido clorhídrico concentrado (9.06 mL) enfriada a 5-10°C se trató por goteo con una solución de nitrito sódico (2.3 g, 32.3 mmol) en agua (6 mL) . La reacción se agitó a 5-10°C durante 30 min. En este momento, la reacción se trató con N-cianoacetiluretano (5.34 g, 33.52 mmol) seguido por una solución de acetato sódico (7.5 g, 91.41 mmol) en agua (22.5 mL) . La reacción se agitó a 5-10°C durante 30 min y luego se diluyó con agua (50 mL) . Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla 1:1 de ácido acético glacial ragua (40 mL) seguido por agua (2 x 60 mL) , se secaron bajo vacío casero, y luego se secaron al vacío a 50°C para proporcionar (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono }-acetil) -carbamato de etilo (68) (15.04 g, 95%) como un sólido naranja; ES(+)-LRMS para C2oH20Cl2N605 (M+H)+ a m/z = 495. Masa Exacta = 494.0872; Peso Molecular = 495.33.
Etapa 5r Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (69) Una solución de (2-ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (68) (6.5 g, 13.12 mmol) y acetato potásico (1.42 g, 14.43 mmol) en N, N-dimetilacetamida se calentó a 120°C durante 2 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con ácido acético glacial (1.5 mL) y agua (65 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los sólidos que resultaron se recogieron por filtración, se lavaron con agua (65 mL) y se secaron al vacío para proporcionar un sólido naranja. El sólido se suspendió en acetonitrilo (36 mL) , se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron entonces por filtración, se lavaron con acetonitrilo (12 mL) y terc-butil éter de metilo (24 mL) y se secaron al vacío para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro[l,2, ] triazina-6-carbonitrilo (69) (5.06 g, 85.8%) como un sólido naranja; ES(+)-EMAR m/e cale, para C?8H?Cl2?60 (M+H)+ 449.0527, encontrado 449.0527. Masa Exacta = 448.0454; Peso Molecular = 449.26.
Esquema de reacción 18: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3- Ejemplo 17: Síntesis de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (76) 76 Etapa 1: Preparación de 4- [2- ( terc-Butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenol (70) Una solución de 2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-etil) -fenol (16) (2.0 g, 9.66 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a 25°C se trató con trietilamina (1.35 mL, 9.66 mmol) y difenilsililcloruro de terc-butilo (2.48 mL, 9.66 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 4- [2- ( erc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenol (70) (2.60 g, 60%) como un aceite amarillo pálido; EMAR m/e cale, para C24H26Cl202Si (M+Na)+ 467.0971, encontrado 467.0977. Masa Exacta = 444.1079; Peso Molecular = 445.47.
Etapa 2: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de 0-{ 4- [2- ( terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenilo) (71) Una solución de 4- [2- ( erc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2, 6-dicloro-fenol (70) (289 mg, 0.78 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mL) a 25°C se trató con 1,4- diazabiciclo [2, 2, 2] octano (172 µL, 1.56 mol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (154 mg, 1.25 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó entonces con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetiltiocarbamato de 0-{ 4- [2- ( erc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenilo} (71) (376 mg, 90%) como un sólido blanco; EI( +)-EMAR m/e cale. para C27H3?Cl2N202Sí (M+H) + 532.1295, encontrado 532,1292. Masa Exacta = 531.1222; Peso Molecular = 532.61.
Etapa 3: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S-{ 4- [2- ( erc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-diclorofenilo} (72) Dimetil-tiocarbamato de 0-{ 4- [2- ( erc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenilo} (71) (2.98 g, 5.60 mmol) se calentó a 190-200°C durante 24 h. En este momento, el residuo se enfrió a 25°C y se disolvió en cloruro de metileno. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95/5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetil-tiocarbamato de S- { 4- [2- ( terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenilo} (72) (2.08 g, 70%) como un aceite pálido; EI( + )-EMAR m/e cale, para C27H3?Cl2N02Sí (M+H)+ 532.1295, encontrado 532.1301. Masa Exacta = 531.1222; Peso Molecular = 532.61.
Etapa 4: Preparación de 2- (3, 5-dicloro-4-mercapto-fenil) -etanol (73) Una solución de dimetil-tiocarbamato de S-{4-[2-( terc-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -2, 6-dicloro-fenilo } (72) (2.0 g, 3.76 mmol) en etanol (6.0 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N (4.4 mL, 13.2 mmol) . La reacción se calentó entonces a 95°C durante 18 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (200 mL) , se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N, y luego se extrajo en cloruro de metileno (3 x 100 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80:20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 2- (3, 5-dicloro-4-mercapto-fenil) -etanol (73) (639 mg, 76%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/e cale, para C8H8C120S (M+) 221.9673, encontrado 221.9672. Masa Exacta = 221.9673; Peso Molecular = 223.12.
Etapa 5: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropi1-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -etanol (74) Una solución de 2- (3, 5-dicloro-4-mercapto-fenil) -etanol (73) (620 mg, 2.78 mmol) en dimetil sulfóxido (25 mL) se trató con 3, 6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (530 mg, 2.78 mmol) y carbonato potásico (1.54 g, 11.12). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se vertió en una solución de agua (200 mL) y una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (25 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los orgánicos se lavaron entonces con agua (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 70:30 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 2- [3, 5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -etanol (74) (550 mg, 52%) como un aceite amarillo pálido; EI(+)-EMAR m/e cale, para C?5H?5Cl3N2OS (M+H)+ 377.0044, encontrado 377.0043. Masa Exacta = 375.9971; Peso Molecular = 377.72.
Etapa 6: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (75) Una solución de 2- [3, 5-dicloro-4- (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -etanol (74) (100 mg, 0.26 mmol) en acetona (2.0 mL ) enfriada a 0°C se trató con una solución de Reactivo de Jones 2.7M (0.21 mL, 0.57 mmol, preparada mediante el método estándar) . La reacción se agitó a 0°C durante 1.25 h. En este momento, la reacción se trató con 2-propanol hasta que la solución roja se volvió verde. Esta mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mL ) y agua (25 mL ) . Los orgánicos se separaron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido [ 3 , 5-dicloro-4 - ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il sulfanil) -fenil] -acético (75) (92.5 mg, 89%) como una espuma de color blanco roto. Este material se utilizó sin más purificación; LRMS-APCI para C?5H?3Cl3N202S (M+H)+ a m/z = 390. Masa Exacta = 389.9763; Peso Molecular = 391.71.
Etapa 7: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (76) Una mezcla de ácido [ 3 , 5-dicloro-4 - ( 6-cloro- 5-i sopropi l-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (75) (90 mg, 0.23 mmol) y acetato sódico (66 mg, 0.80 mmol) en ácido acético glacial (2.5 mL ) se calentó a 100°C durante 7 h. En este momento, la reacción se concentró i n va cuo . El residuo se disolvió tres veces en una solución 1:1 de cloruro de metileno: hexanos seguido por concentración al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se trató entonces con una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN para ajustar el pH entre 10-11. Esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se desecharon. La fase acuosa se acidificó entonces a pH=2-3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN. Esta solución se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 100 mL ) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL ) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 70:30 hexanos/acetato de etilo con ácido acético glacial al 2%) proporcionó ácido [ 3 , 5 -dicloro-4 - ( 5-i sopropi 1- 6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3- ilsulfanil) -fenil] -acético (76) (41 mg, 17.5%) como un sólido blanco; EI( + )-EMAR m/e cale. para C?5H?4Cl2N203S (M+H) + 373.0175, encontrado 373.0175. Masa Exacta = 372.0102; Peso Molecular = 373.26.
Esquema de reacción 19: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil] -acético (77) y ácido [3 ,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -acético (78) Ejemplo 18: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil] -acético (78) y Ejemplo 19: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-di idro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -acético (79) Etapa 1: Preparación de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulf inil) -fenil] -acético (77) y ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-pir ida zina- 3 -sul fonil) -fenil] -acético (78) Una mezcla de ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acético (76) (75 mg, 0.2 mmol) en ácido fórmico (1.0 mL) a 0°C se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (61 µL, 0.6 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 min y luego se agitó a 25°C durante 7 d durante el cual se añadió más solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (322 µL total), ácido fórmico (1.0 mL) y etanol (1.0 mL) a la reacción. En este momento, la reacción se vertió en acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los orgánicos se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El CLAR (20-70 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1% durante 30 min) proporcionó ácido [3,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil] -acético (77) (32 mg, 41%) como un sólido blanco ES-EMAR m/e cale, para d5H?4Cl2N204S (M+H)+ 389.0124, encontrado 389.0124: Masa Exacta = 388.0051; Peso Molecular = 389.26; y ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -acético (78) (22 mg, 27%) como un sólido blanco; EI( + )-EMAR m/e cale. para C?5H?4Cl2N205S (M+H)+ 377.0044, encontrado 377.0043: Masa Exacta = 404.0000; Peso Molecular = 405.26.
Esquema de reacción 20: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3, 5-dioxo-2 , 3 , 4,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (88) Ejemplo 20: Síntesis de Síntesis de 2- [3 ,5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3, 5-dioxo-2 ,3,4 ,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (88) Etapa 1: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de 0-(2, 6-dicloro-4-nitro-fenilo) (79) Una solución de 2, 6-dicloro-4-nitro-fenol (3.0 g, 14,4 mmol) en N, N-dimetilformamida (70 mL) a 25°C se trató con 1, -diazabiciclo [2, 2, 2] octano (3.16 mL, 28.8 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (2.85 g, 23.04 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y se lavó entonces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1? (1 x 125 mL) , agua (1 x 125 mL) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 125 mL) , se" secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80r20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetiltiocarbamato de O- (2, 6-dicloro-4-nitro-fenilo) (79) (3.2 g, 75%) como un sólido blanco; EI-LRMS para C9H8C12N203S (M-C1)+ a m/z = 259. Masa Exacta = 293.9633; Peso Molecular = 295.15.
Etapa 2: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S-(2, 6-dicloro-4-nitro-fenilo) (80) Dimetil-tiocarbamato de O- (2, 6-dicloro-4-nitro-fenilo) (79) (3.2 g, 10.8 mmol) se calentó a 180°C durante 20 min para proporcionar dimetil-tiocarbamato de S- (2, 6-dicloro-4-nitro-fenilo) (80) (3.23 g) como un sólido bronceado. El material se utilizó sin más purificación; EI-LRMS para C9H8C12N203S (M+H)+ a m/z = 295. Masa Exacta = 293.9633; Peso Molecular = 295.15.
Etapa 3: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S- (4-amino-2, 6-dicloro-fenilo) (81) Una mezcla de dimetil-tiocarbamato de S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenilo) (80) (1.6 g, 5.4 mmol) en ácido acético glacial (24 mL) , 2-propanol (48 mL) , y agua (24 mL) se calentó a 50°C se trató con polvo de hierro (2.1 g, 37.8 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 95°C durante 2 h. En este momento, la reacción se filtró en caliente a través de una malla de celite y se lavó con agua y acetato de etilo. Los filtrados se concentraron para eliminar la mayor parte de los orgánicos. La solución restante se diluyó con agua (500 mL) y se llevó entonces a pH=8 con una solución concentrada de hidróxido de amonio. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió con dietil éter y se enfrió en el congelador durante 30 min. El sólido que se formó se recogió por filtración y se lavó con dietil éter frío para proporcionar dimetil-tiocarbamato de S- (4-amino-2 , 6-dicloro-fenilo) (81) (1.33 g, 93%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/e cale. para C9H?0Cl2N2OS (M+H)+ 264.9964, encontrado 264.9964. Masa Exacta = 263.9891; Peso Molecular = 265.16.
Etapa 4: Preparación de 4-Amino-2, 6-dicloro-bencenotiol (82) Una solución de dimetil-tiocarbamato de S-(4-amino-2, 6-dicloro-fenilo) (81) (2.0 g, 7.5 mmol) en etanol se trató con una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N. La reacción se calentó a 95°C durante 2 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y luego se acidificó a pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N. Esta solución se diluyó con agua (500 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL) . Los orgánicos se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en cloroformo, se recogió mediante filtración y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 85:15 éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar 4-amino-2 , 6-dicloro-bencenotiol (82) (1.0 g, 69%) como un sólido blanco; EI(+)-EMAR m/e cale. para C6H5C12NS (M+) 192.9520, encontrado 192.9519. Masa Exacta = 192.9520; Peso Molecular = 194.08.
Etapa 5: Preparación de 3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenilamina (83) Una solución de 4-amino-2, 6-dicloro-bencenotiol (82) (1.0 g, 5.2 mmol) en N, N-dimetilformamida a 25°C se trató con 3, 6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (990 mg, 5.2 mmol) y carbonato potásico (2.16 g, 15.6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se vertió en una mezcla de agua helada y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1? (10 mL) . La solución resultante se llevó a pH=7 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1? adicional y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulf anil) -fenilamina (83) (1.29 g, 72%) como una espuma de color blanco roto; ES( + )- EMAR m/e cale, para C?3H12Cl3N3S (M+H)+ 347.9891, encontrado 347.9889. Masa Exacta = 346.9817; Peso Molecular = 348.68.
Etapa 6: Preparación de N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acetamida (84) Una solución de 3, 5-dicloro-4- ( 6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulf anil) -fenilamina (83) (1.23 g, 3.50 mmol) en ácido acético glacial (35 mL) se trató con acetato sódico (l.Og, 12.25 mmol) . Esta mezcla se calentó a 95°C durante 18 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se vertió en agua (200 mL) y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico 3N. Esta solución se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulf anil) -fenil] -acetamida (84) (1.3 g, 99%) como un sólido de color blanco roto. Este material se utilizó sin más purificación; ES( + )-EMAR m/e cale, para C?5H?5Cl2N302S (M+H)+ 372.0335, encontrado 372.0335. Masa Exacta = 371.0262; Peso Molecular = 372.28.
Etapa 7: Preparación de 6- (4-Amino-2, 6-dicloro-fenilsulfanil) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) Una mezcla de N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -acetamida (84) (4.0 g, 10.7 mmol) en metanol (15 mL) y agua (15 mL) se trató con hidróxido sódico en polvo (2.14 g, 53.5 mmol). La reacción se calentó entonces a reflujo durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenilsulfanil) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3.5 g, 99%) como un sólido de color bronce claro. El material se utilizó sin más purificación; ES( + )-EMAR m/e cale, para C?3H?3Cl2N3OS (M+H) + 330.0229, encontrado 330.0229. Masa Exacta = 329.0156; Peso Molecular = 330.24.
Etapa 8: Preparación de (2-Ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (86) Una mezcla de 6- (4-amino-2, 6-dicloro-fenilsulfanil) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3.40 g, 10.4 mmol) en agua (135 mL) y ácido clorhídrico concentrado (68 mL) enfriada a 0°C se trató con una solución de nitrito sódico (853 mg, 12.36 mmol) en agua (7.0 mL) mediante una pipeta Pasteur bajo la superficie de la mezcla de reacción. Tras esto se lavó con agua (1.0 mL) la pipeta Pasteur. La mezcla amarilla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (7.0 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 1.3 h adicionales. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de filtro de papel y se lavaron con agua. La solución amarilla clara de sal de diazonio del filtrado se vertió rápidamente en una solución de cianoacetiluretano (1.77 g, 11.33 mmol), piridina (75 mL) y agua (204 mL) enfriada a 0°C. Durante la mezcla, se formaron inmediatamente sólidos naranja-rojizos. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. En este momento, los sólidos se recogieron mediante filtración a través de filtro de papel. Los sólidos se lavaron con agua, se secaron al aire bajo vacío casero durante 2 h, y luego se secaron al vacío para proporcionar ( 2 -ciano-2 - { [ 3 , 5-dicloro-4 - ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil ] -hidrazono } -acet il ) -carbamato de etilo (86) (2.98 g, 58%) como un sólido naranja; ES(+)-EMAR m/e cale. para C?9H?8Cl2N60 S (M + H)+ 497.0560, encontrado 497.0559. Masa Exacta = 496.0487; Peso Molecular = 497.36.
Etapa 9: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (87) Una solución de (2-ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -hidrazono}-acetil) -carbamato de etilo (86) (2.98 g, 5.99 mmol) en ácido acético glacial (60 mL) se trató con acetato sódico (2.46 g, 29.95 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 3 h. En este momento, el LCMS indicó la completa consumición del material de partida y la conversión en producto. La reacción se enfrió a 25°C, se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL) , se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido naranja. Este sólido se disolvió en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno: hexanos y se concentró in vacuo tres veces. Se disolvió entonces en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno :metanol y se concentró al vacío para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carbonitrilo (87) (2,79 g) como un sólido naranja. El material se utilizó sin más purificación; ES(+)-EMAR m/e cale, para C?7H?2Cl2N603S (M+H)+ 451.0142, encontrado 451.0143. Masa Exacta = 450.0069; Peso Molecular = 451.29.
Etapa 10: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (88) Una mezcla de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-il sulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carbonitrilo (87) (45 mg, 0.09 mmol) en ácido acético glacial (2.5 mL ) se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.28 mL , 0.98 mmol) . La reacción se calentó a 80°C durante 3 d. Una cantidad adicional de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.28 mL, 0.98 mmol) se añadió cada día. Tras 3 d, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La CLAR (20-70 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1% durante 30 min) proporcionó 2- [3, 5-dicloro-4- (5-i sopropi 1-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tet rahidro- [ 1 , 2 , ] tria zina- 6-carboni trilo (88) (2.0 mg, 4%) como un sólido blanco; ES( + )-EMAR m/e cale. para C17H?2Cl2N605S (M+H)+ 483.9940, encontrado 483.0041. Masa Exacta = 481.9967 Peso Molecular 483.29.
Esquema de reacción 21 Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulf onil) -fenil] -2H- [1 , 2,4] triazina-3 , 5-diona (91) Ejemplo 21: Síntesis de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H-[1,2,4] triazina-3,5-diona (91) Etapa 1: Preparación de ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carboxílico (89) Una solución de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina-6-carbonitrilo (87) (1.35 g, 2.99 mmol) en ácido acético glacial (30 mL) y ácido clorhídrico concentrado (6.7 mL) se calentó a 120°C durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con agua (50 mL) y se agitó a 0°C durante 15 min. El producto que precipitó se recogió por filtración, se lavó con agua y éter de petróleo, se secó al aire bajo vacío casero durante min, y luego se secó al vacío para proporcionar ácido 2-[3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-[1, 2 , 4 ] triazina-6-carboxílico (89) (1.17 g, 83%) como un sólido marrón claro; ES( + )-EMAR m/e cale, para C?7H13Cl2N505S (M+H)+ 470.0087, encontrado 470.0088. Masa Exacta = 469.0014; Peso Molecular = 470.29.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -2H-[1,2,4] triazina-3, 5-diona (90) Una mezcla de ácido 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4] triazina-6-carboxílico (89) (1.0 g, 2.13 mmol) y ácido tioglicólico (21.3 mL, 2.13 mmol) se calentó a 170°C durante 3.5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (500 mL) . La fase acuosa se llevó a pH=4 mediante la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Los sólidos que precipitaron se recogieron por filtración, se lavaron consecutivamente con agua, éter de petróleo, un amortiguador de pH=5 y agua. Los sólidos se secaron al aire bajo vacío casero durante 15 min y luego se secó al vacío para proporcionar un sólido marrón claro. Este sólido se disolvió en una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 120 mL) . La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (15 mL) . Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (200 mL) y éter de petróleo (100 mL) , se secaron al aire bajo vacío casero y luego se secaron al vacío para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[l,2,4] triazina-3, 5-diona (90) (338 mg, 37%) como un sólido bronceado; ES(+)-EMAR m/e cale, para C?6H13Cl2N503S (M+H)+ 426.0189, encontrado 426.0189. Masa Exacta = 425.0116; Peso Molecular = 426.28.
Etapa 3: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H-[1,2, ] triazina-3, 5-diona (91) Una mezcla de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil] -2H- [1, 2, ] triazina-3, 5-diona (90) (165 mg, 0.38 mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0.93 mL, 3.87 mmol) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 90°C durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se vertió en agua (100 mL) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 125 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La CLAR (20-80-30 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1% durante 30 min) proporcionó 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H-[1, 2, 4] triazina-3, 5-diona (91) (48.5 mg, 27%) como un sólido blanco; ES( + )-EMAR m/e cale. para C?6H?3Cl2N505S (M+H) + 458.0087, encontrado 458.0090. Masa Exacta = 457.0014; Peso Molecular = 458.28.
Esquema de reacción 22: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5-dioxo-2 ,3, 4 , 5-tetra idro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (96) 94 95 96 Ejemplo 22: Síntesis de 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3,5-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (96) Etapa 1: Preparación de [2 , 6-Dicloro-4- ( 1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -fenil] -acetonitrilo (92) Una solución de 6- (4-amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (910 mg, 2.90 mmol) en ácido acético glacial (12 mL) se trató con anhídrido ftálico (430 mg, 2.9 mmol). La reacción se calentó entonces a 130°C durante 3.5 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo en acetato de etilo (300 mL) . Los orgánicos se lavaron entonces con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido naranja resultante se disolvió en acetonitrilo frío, se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó al vacío para proporcionar 2- [3, 5-dicloro-4- (5- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (92) (780 mg, 61%) como un sólido de color bronce claro; ES( + )-LRMS para C22H17C12N303 (M+H)+ a m/z = 442. Masa Exacta = 441.0647; Peso Molecular = 442.3051.
Etapa 2: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (93) Una mezcla de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -isoindol-1, 3-diona (92) (570 mg, 1.29 mmol) y N, N-dimetilf ormamida dimetil acetal (12 mL) se calentó a 105°C durante 4.5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL) , se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 2-[3,5-dicloro-4- (5 -isopropi 1-1 -met il-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il metil) -fenil] - isoindol- 1, 3 -diona (93) (310 mg , 52%) como un sólido de color blanco roto; ES-EMAR m/e cale. para C23H19C12?303 (M + H)+ 456.0876, encontrado 456.0876. Masa Exacta = 455.0803; Peso Molecular = 456.3322.
Etapa 3: Preparación de 6- (4-Amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94 ) Una solución de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -isoindol-1,3-diona (93) (300 mg, 0.66 mmol) en ácido acético glacial se calentó a 110°C durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se vertió en agua (100 mL) . Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un aceite marrón. La recristalización a partir de dietil éter y hexanos seguido por cromatografía instantánea (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 30:70 acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 6- (4-amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 69%) como un sólido de color blanco roto; ES-EMAR m/e cale. para C?5H?7Cl2N30 (M+H) + 326.0822, encontrado 326.0822. Masa Exacta = 325.0749; Peso Molecular = 326.2282.
Etapa 4: Preparación de (2-Ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (95) Una mezcla de 6- (4-amino-2, 6-dicloro-bencil) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 0.45 mmol) en agua (6 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL) enfriada a 0°C se trató con una solución de nitrito sódico (37.3 mg, 0.54 mmol) en agua (0.5 mL ) mediante una pipeta Pasteur bajo la superficie de la mezcla de reacción. Esto fue seguido del lavado con agua (0.5 mL ) de la pipeta Pasteur. La solución amarilla pálida resultante se agitó a 0°C durante 45 min. En este momento, la reacción se filtró a través de un filtro de algodón y se drenó directamente en una solución de cianoacet iluretano (77.3 mg, 0.49 mmol), piridina (3 mL) y agua (9 mL ) enfriada a 0°C. Mientras se mezclaba, se formaron inmediatamente unos sólidos naranja-rojizos. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. En este momento, los sólidos se recogieron mediante filtración a través de un filtro de papel. Los sólidos se lavaron con agua y éter de petróleo, se secaron al aire bajo vacío casero, y luego se secaron al vacío para proporcionar ( 2-ciano-2- { [ 3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono}-acetil) -carbamato de etilo (95) (192 mg, 86%) como un sólido naranja; ES-EMAR m/e cale. para C2?H22Cl2N60 (M+H) + 493.1153, encontrado 493.1155. Masa Exacta = 492.1080; Peso Molecular = 493.3533.
Etapa 5: Preparación de 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [l,2,4]triazina-6-carbonitrilo (96) Una solución de (2-ciano-2- { [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -hidrazono} -acetil) -carbamato de etilo (95) (190 mg, 0.38 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) se trató con acetato sódico (158 mg, 1.15 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 3.5 h. La reacción se enfrió a 25°C y luego se vertió en agua (125 mL) . La mezcla naranja resultante se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se trataron con carbono decolorante neutral Norite, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante CLAR (10-90 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0.1% durante 30 min) proporcionó 2- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenil] -3, 5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina-6-carbonitrilo (96) (87.2 mg, 44%) como un sólido de color blanco roto; ES-EMAR m/e cale. para C?9H16Cl2N603 (M+H)+ 447.0734, encontrado 447.0735. Masa Exacta =446.0661; Peso Molecular = 447.2838.
Ejemplo 23: Ensayo TR/RXR/GRIP En este Ejemplo, se utilizó un ensayo TR/RXR/GRIP para probar los compuestos representativos de fórmula (I). Abrevia turas utilizadas : H6-TRß, dominio de unión a ligando del receptor de la hormona tiroidea ß con etiqueta hexa His; H6-TRa, dominio de unión a ligando del receptor de la hormona tiroidea a, con etiqueta hexa His; EE-RxRa, dominio de unión a ligando del receptor retinoide X con etiqueta EE; APC, aloficocianina; BSA, albúmina de suero bovino; DMSO, dimetil sulfóxido .
Materiales El dominio de unión a ligando (aminoácidos 148-410) del receptor de la hormona tiroidea ß (H6-TRß) y el dominio de unión a ligando (aminoácidos 202-461) del receptor de la hormona tiroidea a (H6-TRa) se clonaron en un vector de expresión de E. coli , pET28a (Novagen, Milwaukee, Wl) que contiene una secuencia N-terminal hexaHis. Las proteínas recombinantes resultantes marcadas hexaHis, se produjeron en células de E. coli BL21(DE3). Las células se cultivaron en Medio Terrific (preparación casera del medio con triptona Bacto (3.3 %, p/v), extracto de levadura Difco (2.0 %, p/v) y NaCl (0.5 %, p/v)) utilizando recipientes en agitación con una inducción de 24 horas en IPTG 0.2mM a 25° C, recuperadas y usadas con cinco volúmenes de Amortiguador A (Tris 0.05M, NaCl 0.3M, Betaína 1% p/v, imidazol 0.01M, b-mercapto etanol 0.02M, pH 8.0). Se añadieron a la mezcla Lisozima (l.Omg/ml, Sigma) y un Cocktail Completo de Inhibidor de Proteasas (Roche Diagnostics Gmbh) y se sónico la solución durante 1 min cinco veces a 4o C. La suspensión se centrifugó en un rotor Beckmann Ti45 durante dos horas a 127,300 RCF y el sobrenadante se cargó en una columna NI_ NTA de Agarosa (Quigen 30210) . Tras lavar con el Amortiguador A, H6-TRß o H6-TRa se eluyeron con Amortiguador A que contiene Imidazol 0.25M. El dominio de unión a ligando del receptor humano del retinoide X (aminoácidos 225-462) (RXROÍ) se diseñó con etiquetas His6 y EE en el N-terminal (EFMPME) , un sitio de escisión de trombina entre las secuencias His6 y EE, y se clonó en el vector pACYC. La proteína resultante etiquetada con His6-EE se produjo en células de E. coli . Las células se cultivaron utilizando recipientes en agitación con una inducción de 18 horas en 0. lmM a 18° C, recuperadas y resuspendidas en cinco volúmenes de Amortiguador B (Tris 0.025M, NaCl 0.3M, imidazol 0.02 M, ß-mercaptoetanol 0.01M, pH 8.0). Se añadió Lisozima (0.2 mg/ml, Sigma) y un Cocktail Completo de Inhibidor de Proteasas (Roche Diagnostics Gmbh) y se agitó durante 30 min. a 4°C. La suspensión se sónico durante 30 segundos, cinco veces, a 4°C. La suspensión se centrifugó durante 20 min. a 12.000 RCF. El sobrenadante se filtró en una membrana con tamaño de poro de 0,45 µm y se añadió NP-40 0.5%. La proteína etiquetada con His6 se unió a y se eluyó de la resina de afinidad a metales NiNTA (QIAGEN, Valencia, CA) . La proteína se concentró y se dializó. La etiqueta His6 se eliminó de EE-RXROÍ mediante digestión con trombina, utilizando 10 unidades de trombina (Pharmacia, Piscataway, NJ) por mg de proteína y se incubó durante 2 horas a 25°C. La eliminación de la trombina se hizo por lotes utilizando Benzamidina-Sefarosa 6B (Pharmacia, Piscataway, NJ) . La proteína se concentró y se dializó. Esta proteína se utilizó en el ensayo de reclutamiento de péptido coactivator . El anticuerpo anti-hexa His conjugado a Europio y la estreptavidina conjugada a APC se obtuvieron de PerkinElmer Life and Analytical Sciences.
Ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRß/RXR/GRIP. Treinta microlitros de H6-TRß (50 nM) en Hepes 50 mM, pH 7.0, DTT lmM, NP40 0.05% y 0.2 mg/ml de BSA (Amortiguador de Unión) se mezclaron con el mismo volumen de EE-RxRa (50 nM) en Amortiguador de Unión. Seis microlitros de T3 (0-14.8 uM) o compuesto prueba (0-1.2 mM) en DMSO se añadieron entonces y la solución se incubó a 37° C durante 30 min. Treinta microlitros de péptido biotina-GRIP (Biotina-Aca-HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2) (100 nM) en 30 ul de Amortiguador de Unión más DMSO al 5% se añadieron entonces y la solución se incubó a 37° C durante 30 min. Se añadieron treinta microlitros de solución que contiene anticuerpo anti-hexa His conjugado a Europio 12 nM y estreptavidina conjugada a APC 160 nM en Tris 50 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM y 0.2 mg/ml de BSA y la solución se incubó a 4° C durante toda la noche. Se transfirió una alícuota (35 ul/muestra) a placas microtituladas negras de 384 pocilios. La señal HTRF se leyó en el lector Víctor 5 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) .
Ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRa/RXR/GRIP El protocolo del ensayo es esencialmente idéntico al del ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRß/RXR/GRIP tal como se ha descrito antes excepto que se utilizaron H6-TRo¡ 125 nM, EE-RxRa 125 nM y biotina-GRIP 250 nM. Tal como se muestra en la siguiente Tabla, los compuestos prueba son agonistas del receptor de la hormona tiroidea, con valores de EC50 del ensayo de reclutamiento THR-beta/RXR/GRIP: Debe entenderse que la invención no está limitada a las modalidades particulares de la invención descrita antes, sino que pueden hacerse variaciones de las modalidades particulares y estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas.
Ejepplo A Comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: Ingredientes Por tableta Núcleo : El compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa Microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 mg glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg ( Peso del núcleo ) 120 . 0 mg 350 . 0 mg Película : Hidroxipropil metil celulosa 3 . 5 mg 7 . 0 mg Polietilenglicol 6000 0 . 8 mg 1 . 6 mg Talco 1 . 3 mg 2 . 6 mg Óxido de hierro ( amarillo ) 0 . 8 mg 1 . 6 mg Dióxido de titanio 0 . 8 mg 1 . 6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de ? n polivinilpirrolidona en agua . El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y se comprimen para proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente . Los núcleos se lacan con una solución acuosa / suspensión de la película mencionada antes .
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: Ingredientes Por cápsula El compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg 20 Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan y se mezclan y se rellenan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: El compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. hasta pH 5.0 Agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml El ingrediente activo se disolvió en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajustó a 5.0 mediante ácido acético. El volumen se ajustó a 1.0 ml mediante la adición de cantidad residual de agua. La solución se filtró, se rellenó en viales utilizando un exceso adecuado y se esterilizó.
Ejemplo D Las cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional : Contenido de la cápsula El compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente 34.0 mg hidrogenados Aceite de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disolvió en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se rellenó en cápsulas blandas de gelatina de tamaño adecuado. Las cápsulas blandas de gelatina rellenadas se trataron de acuerdo con los procedimientos normales.
Ejemplo E Los sachets o sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: El compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 1400.0 mg 102) Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato magnésico 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granuló con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se rellenó en sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I): caracterizados porque: A es O, CH2, S, SO o S02; X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y -CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en - (CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC (=0) COOH; -NHCH2COOH; Z es H, o -C=N; R2 es alquilo inferior con 1 a 4 átomos de C; R3 es H o alquilo inferior; n es 1 ó 2; p es 1 ó 2 ; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X y Y son cada uno Br.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X y Y son cada uno Cl. .
  4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X y Y son cada uno -CH3.
  5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es Cl, y Y es -CH3.
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -0CH2C00H; -NHC (=0) COOH; y -NHCH2COOH; y sus esteres.
  7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 es -(CH2)nCOOH.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque n es 1.
  9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 es -NHC (=0) COOH .
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es:
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R1 es
  12. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque Z es CN .
  13. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es alquilo inferior con 1 a 3 átomos de C.
  14. 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R2 es alquilo inferior con 3 átomos de C.
  15. 15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es CH3.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
  17. 17 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
  22. 22. Éster de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque posee un grupo éster correspondiente a R1 que es -NHC ( =0 ) COOR, en donde el grupo éster correspondiente a dicho "R" es NH2.
  23. 23. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados de entre el grupo que consiste de Ácido [ 4- ( 5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -3, 5-dimetil -fenil] -acético, Ácido [3-cloro-4- (5-isopro il- 6-oxo-l , 6-dihi dro-piri da zin-3 -iloxi) -5 -metil -fenil] -acético, Ácido [3, 5-dibromo-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6 -dihi dro-piri da zin-3 -iloxi) -fenil] -acético, Ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopro il-6-oxo-l, 6-dihi.dro-piridazin-3-iloxi ) -fenil] -acético, Ácido 3-[3, 5-dibromo-4 - (5-isopropil-6-oxo-1, 6 -dihidro-piridazin-3 -iloxi ) - fenil ] -propiónico , Ácido [3,5-dicloro-4-( 5 -isopropil- 6 -oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin- 3 - i loxi ) -fenilamino] -acético, Ácido N- [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-1 , 6 -dihidro -piridazin-3 -iloxi) -fenil] -oxalámico , 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihi dro-piri azin-3 -iloxi) -fenil] -3 , 5-dioxo-2, 3 , 4, 5- tetrahidro- [1,2,4] triazina- 6 -carbonitrilo , 2- [3 , 5-dicloro-4- ( 5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3-iloxi) -fenil] -2H- [1, 2, 4] triazina-3 , 5-diona , Ácido [3 , 5-dicloro-4- (5 -iso ropil -1-metil -6 oxo- 1 , 6 -dihidro-piridazin- 3-iloxi) -fenil] -acético, Ácido [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-l-metil-6-oxo-1 , 6 -dihidro-piridazin- 3 -iloxi) -fenil] -acético, 2- [3 , 5-dicloro-4- ( 5 -isopropi 1- 6 -oxo- 1 , 6-dihidro-piridazin-3 -ilmetil ) - fenil ] -3 , 5 -dioxo-2,3,4, 5- tetrahidro- [1,2,4] triazina- 6 -carboni trilo , 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-pirid zin-3 -ilmetil ) -fenil ] - [ 1 , 2 , 4 ] triazina-3 , 5-diona, Ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -ilmetil ) -fenil] -acético, Ácido [ 3 , 5 -dibromo- 4- (5- isopropil- 6-oxo-l , 6-dihidro-piridazin-3 -ilmetil ) -fenil] -acético, 2- [3 , 5-dicloro-4- (5 -isopropil- 1-metil- 6-oxo-1 , 6-dihidro-piridazin-3- iloxi) -fenil] -3 , 5-dioxo-2,3,4, 5- tetrahidro [1, 2 , 4] triazina-6 -carbonitrilo , Ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3 -ilsulfanil ) -fenil] -acético, Ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopro il-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3 -sulfinil ) -fenil] -acético, Ácido [3, 5-dicloro-4- (5-isopro il-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -acético, 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-ß-oxo-l, 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -3 , 5-dioxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-[1,2,4] triazina-6-carbonitrilo, 2- [3 , 5-dicloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridazina-3-sulfonil) -fenil] -2H- [1, 2 , 4] triazina-3 , 5-diona, y 2- [3 , 5-dicloro-4- ( 5- isopropil -1 -metil - 6-oxo-1,6 -dihidro-piridazin-3 -ilmetil ) - fenil ] -3 , 5 -dioxo-2, 3 , 4, 5-tetrahidro- [ 1 , 2, 4] triazina- 6 -carboni trilo , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
  24. 24. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un portador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante .
  25. 25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticas activas.
  26. 26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de la hormona tiroidea .
  27. 27. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de la hormona tiroidea.
  28. 28. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades metabólicas, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.
  29. 29. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de la hormona tiroidea.
  30. 30. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades metabólicas, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1898926A2 (en) 2005-05-26 2008-03-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
WO2007009913A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
WO2008133141A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha オスモチン組換えタンパク質およびその製造方法、並びにその利用
NZ582273A (en) * 2007-06-06 2011-06-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Thyroid like compounds
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
NZ585395A (en) 2007-11-15 2012-03-30 Angeletti P Ist Richerche Bio Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
KR100981781B1 (ko) 2008-02-29 2010-09-10 재단법인 한국원자력의학원 방사선 치료용 콜리메이터 장치 및 그 장치를 이용한방사선 치료장치
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010122980A1 (ja) 2009-04-20 2010-10-28 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
JP5847533B2 (ja) * 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
CA3111317C (en) * 2012-09-17 2023-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
CN105272927A (zh) * 2015-11-17 2016-01-27 华中药业股份有限公司 一种制备氯氮卓的新方法
EP4112056A1 (en) 2016-10-18 2023-01-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist
AU2017363206A1 (en) 2016-11-21 2019-06-13 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
CA3064940A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN111094554A (zh) 2017-09-14 2020-05-01 国立研究开发法人理化学研究所 视网膜组织的制备方法
US11485729B2 (en) 2018-01-23 2022-11-01 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyridazinone compound
EP3781126B1 (en) 2018-04-16 2022-05-04 Ioulia Tseti A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone
AU2019287679B2 (en) * 2018-06-12 2022-04-21 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
WO2019242766A1 (zh) * 2018-06-22 2019-12-26 成都海创药业有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
AR115666A1 (es) * 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
US10800767B2 (en) 2018-08-24 2020-10-13 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
MA53562A (fr) * 2018-09-06 2021-07-14 Galmed Res And Development Ltd Polythérapie destinée au traitement d'une maladie hépatique
US20210355110A1 (en) * 2018-10-12 2021-11-18 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
US11203587B2 (en) 2018-10-12 2021-12-21 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN111592528A (zh) * 2019-02-20 2020-08-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物
CN113474335A (zh) * 2019-02-21 2021-10-01 南京瑞捷医药科技有限公司 新型化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
US20220170098A1 (en) 2019-03-13 2022-06-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for Evaluating Quality of Transplant Neural Retina, and Transplant Neural Retina Sheet
SG11202111552YA (en) * 2019-05-08 2021-11-29 Aligos Therapeutics Inc MODULATORS OF THR-ß AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020228577A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
WO2020239076A1 (zh) * 2019-05-29 2020-12-03 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
WO2021032218A1 (zh) 2019-08-19 2021-02-25 苏州闻天医药科技有限公司 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN112409340B (zh) * 2019-08-21 2022-03-18 海创药业股份有限公司 卤素取代的苯醚类化合物及其用途
WO2021041237A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
JP2022548250A (ja) * 2019-09-12 2022-11-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP2022549009A (ja) * 2019-09-24 2022-11-22 ▲広▼▲東▼▲東▼▲陽▼光▲薬▼▲業▼有限公司 甲状腺ホルモンベータ受容体アゴニストとしての化合物及びその使用
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
US20230089582A1 (en) * 2019-11-26 2023-03-23 Kpc Pharmaceuticals, Inc 1,2,4-triazine-3,5-dione compound, preparation method therefor, and application thereof
WO2021129465A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
MX2022008626A (es) 2020-01-13 2022-08-22 Eccogene Shanghai Co Ltd Triazinonas sustituidas como agonistas del receptor de la hormona tiroidea.
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115768751A (zh) 2020-06-02 2023-03-07 成都康弘药业集团股份有限公司 新型甲状腺激素β受体激动剂
CN116056709A (zh) * 2020-08-27 2023-05-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 哒嗪酮化合物
WO2022053028A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 南京明德新药研发有限公司 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用
KR20230066408A (ko) * 2020-09-10 2023-05-15 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. 레스메티롬의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CA3194226A1 (en) 2020-09-11 2022-03-17 Riken Complex containing neural retina-containing cell aggregates and matrix, and method for manufacturing same
US20230310614A1 (en) 2020-09-11 2023-10-05 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medium for Tissue for Transplantation
WO2022068915A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4204419A1 (en) 2020-10-19 2023-07-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of resmetirom
CN116723844A (zh) * 2020-11-06 2023-09-08 阿利戈斯治疗公司 作为甲状腺激素受体β (TR-β)激动剂的双环哒嗪酮
CN112645936B (zh) 2020-12-17 2022-03-01 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN114685450A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CA3238664A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Riken Production method for sheet-like retinal tissue
WO2024084491A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Mehta Nilesh Vipinchandra Process for synthesis of res metirom and its intermediates thereof
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582842A (en) 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
EP0728482A3 (en) 1995-02-10 1999-10-20 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp specific compounds to enhance erythropoiesis
CA2222204C (en) 1995-06-06 2002-02-19 Pfizer Inc. Process for converting 2,4-dichloropyridines into 2-aryloxy-4-chloropyridines
AU6480796A (en) 1995-06-30 1997-02-05 Smithkline Beecham Corporation Use of stat 6 sh2 domain specific compounds to treat allergic reactions
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
WO2000051971A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
CA2433100A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Helmut Haning Indole derivatives as ligands of thyroid receptors
EP1358175A2 (en) * 2001-02-08 2003-11-05 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
ATE297902T1 (de) * 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
WO2005090317A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2007009913A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2614529C (en) 2011-06-28
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CY1110929T1 (el) 2015-06-10
IL188476A (en) 2011-10-31
CN101228135A (zh) 2008-07-23
CA2614529A1 (en) 2007-01-25
EP1919878A1 (en) 2008-05-14
EP1919878B1 (en) 2010-09-08
USRE46024E1 (en) 2016-06-07
RU2379295C2 (ru) 2010-01-20
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