CN1308631A - 抑制因子Xa的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的杂环衍生物或其药用盐,其具有抗血栓和抗凝性质,因此用于人或动物的治疗方法中。本发明还涉及制备这些杂环衍生物的方法,涉及含有它们的药物组合物及其在制备用于产生抗血栓或抗凝作用的药物中的用途。

Description

抑制因子Xa的杂环衍生物
本发明涉及杂环衍生物、其药用盐；它们具有抗血栓和抗凝血性质，并因此用于治疗人或动物的方法中。本发明还涉及制备这些杂环衍生物的方法，涉及含有它们的药物组合物以及它们在制备产生抗血栓或抗凝血作用的药物中的用途。
据信本发明的这些化合物产生的抗血栓和抗凝血作用归因于其对于称为因子Xa的活化凝血蛋白酶的强抑制作用。因子Xa是参与血液凝集的复杂过程的蛋白酶级联之一。作为凝血酶而知的蛋白酶是此级联中的终蛋白酶而因子Xa是在前蛋白酶，其将凝血酶原裂解产生凝血酶。
已知具有因子Xa抑制性质的某些化合物及其背景已由R.B.Wallis，《治疗领域专利中的潮流》(Current Opinion in TherapeuticPatents)，1993，1173-1179综述。因此，已知两种蛋白，一种称为抗抑制素(antistatin)，另一种称为蜱抗凝蛋白(TAP)，是特异性的因子Xa抑制剂，其在血栓疾病的多种动物模型中具有抗血栓性质。
还已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性。R.B.Wallis综述中提及的低分子量抑制剂都具有强碱性基团如脒基苯基或脒基萘基。
现在我们发现某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的很多化合物还具有是选择性的因子Xa抑制剂的优点，即此酶因子Xa在被测化合物的多种浓度下被强烈地抑制，而不抑制凝血酶或抑制程度较小，凝血酶也是血液凝集酶级联的一员。
本发明的化合物在治疗和预防多种疾病中具有活性，这些疾病需要使用抗凝剂治疗，例如，在治疗或预防血栓形成疾病如冠状动脉和脑血管疾病中。这些疾病的其它实例包括多种心血管和脑血管病症如心肌梗塞、动脉硬化斑形成、静脉或动脉血栓形成、凝集综合征、血管损伤包括血管成形术和冠状动脉搭桥术后再阻塞或再狭窄、施用血管手术技术或综合手术如髋关节置换术，引入人工心脏瓣膜或血液再循环后血栓形成、脑梗塞、脑血栓、中风、脑栓塞、肺栓塞、局部缺血和绞痛(包括不稳定的绞痛)。
本发明的化合物还用作离体条件下的血液凝集的抑制剂，例如，全血或其它含因子Xa且在其中凝集是有害的其它生物样本的保存。
化合物1-(5-氯苯并呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪在PCT申请97/03033中被描述为因子Xa抑制剂，其公开在此申请中要求的两个优先权日之后。
本发明的一个方面提供了式(I)的化合物及其药用盐
Figure A9980821800071
其中：
A是含1、2或3个选自氮、氧和硫杂原子，未被取代或被1、2或3个原子或基团取代的5或6元单环芳香环，其取代基选自卤素(例如氟，氯或溴)，氧代，羧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，硝基，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)，二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)或氨基C1-4烷基(例如氨基甲基或氨基乙基)；式(I)化合物的1，4-亚苯基环未被取代或被选自如下的1个或两个取代基取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4链烯基和C2-4链炔基，取代基-(CH2)nY1，其中n是0至4而Y1选自羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4链炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4烷酰基氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯基磺酰氨基，取代基-(CH2)nY2，其中n是0-4而Y2选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、1-氧代硫代吗啉代羰基、1，1-二氧代硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯基磺酰氨基羰基和苄基磺酰氨基羰基，取代基式-X3-L2-Y2，其中X3为式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)，L2是C1-4亚烷基，Y2定义如上而每个R5独立地是氢或C1-4烷基，及取代基式-X3-L3-Y1，其中X3是式CON(R5)，CON(L3-Y1)，C(R5)2O，O，N(R5)或N(L3-Y1)，L3是C2-4亚烷基，Y1定义同上而每个R5独立地是氢或C1-4烷基，且其中式(I)化合物的1，4-亚苯基环的取代基中任何杂环基选择性地有选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基的1或2个取代基，式(I)化合物的1，4-亚苯基环的取代基中任何苯基选择性地被选自如下的1个或2个取代基取代：卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4链炔基氧基；
B是CH或N；
含B的杂环未被取代或被选自羟基，氧代，羧基和C1-4烷氧羰基的一个或两个取代基取代；或被下列基团之一取代：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)nCO-NRR1；其中n是0、1或2，优选n是1或2；
R和R1独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基和C1-4烷氧羰基C1-4烷基，或可能的话，R和R1一起形成选择性地被取代的饱和或部分不饱和(优选不饱和)的5或6元杂环，其中除了R和R1连接的氮原子外还可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1或2个另外的杂原子；
D是2-吲哚基、2-苯并咪唑基、2-苯并[b]呋喃基、2-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-呋喃并[2，3-b]吡啶基或6-7H-环戊并[b]吡啶基，其是未被取代的或被1、2或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氧代、氨基、硝基、三氟甲基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4链炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、C2-4烷酰基、C2-4烷酰基氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基及杂芳基磺酰基的取代基取代，且其中所述杂芳基取代基或含杂芳基取代基中的杂芳基是最多含3个选自氮、氧和硫杂原子的5或6元单环杂芳环，而其中所述苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基选择性地带有1、2或3个选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基和C2-4烷酰基氨基的取代基；
并排除化合物1-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪；
为了避免歧义，将取代基D描述如下：
2-吲哚基
Figure A9980821800091
2-苯并咪唑基
Figure A9980821800092
2-苯并[b]呋喃基
2-吡咯并[2，3-b]吡啶基
2-呋喃并[b]吡啶基
Figure A9980821800095
6-7H-环戊并[b]吡啶基
在此说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但当指具体烷基如“丙基”时，只是特别指直链形式。类似的原则应用于其它通用名称中。
应理解本发明的某些杂环衍生物可以以溶剂化及非溶剂化的形式存在，例如，水合形式。应理解本发明包括了具有因子Xa抑制活性的所有这些溶剂化形式。
还应理解，在某些上述定义的通式化合物中，可能由于一个或多个不对称碳原子，存在旋光活性或外消旋形式，本发明包括了具有因子Xa抑制活性的任何旋光或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以通过本领域熟知的有机化学的标准技术进行，例如，从旋光活性起始物开始合成或通过拆分外消旋形式。
在本文中为了避免歧义“氧代”定义为取代基“＝O”。为了避免歧义，可能时A上的这样取代基也可能存在于该环的杂原子上，例如，N-氧化物。
优选A是选择性取代的含1、2或3个环氮原子的5或6元单环芳香环。优选A是吡啶基，嘧啶基，咪唑基或哒嗪基环例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。其中优选4-嘧啶基，4-哒嗪基，1-咪唑基，4-咪唑基和4-吡啶基。
A的优选取代基是C1-4烷基，氧代，氨基和卤素。优选的取代基是C1-4烷基，氨基和卤素。优选A是未被取代的。
优选式I化合物的1，4-亚苯基被羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代。优选式I化合物的1，4-亚苯基是未被取代的。
在特定的一个方面，在含B杂环上的某个取代基上由R和R1形成的杂环，优选选自1-吡咯烷基，1-咪唑啉基，1-哌啶子基，1-哌嗪基，4-吗啉代和4-硫代吗啉代。在特定的一个方面，R和R1形成的杂环可以是未被取代的。在另一方面，R和R1形成的环被1或2个选自氧代、羟基和羧基的取代基取代。优选此含B的杂环被氧代、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代。优选此含B的杂环未被取代。
优选D被卤素取代。优选此卤素取代基是溴或氯，并优选取代在所示吲哚环的5位上。
式I化合物的1，4-亚苯基环和D的选择性取代基的适当实例为：C1-4烷基：                       甲基、乙基和丙基；C1-4烷氧羰基：                   甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和
                              叔丁氧羰基；N-C1-4烷基氨基甲酰基：           N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲
                              酰基和N-丙基氨基甲酰基；N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基：     N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
                              甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨
                              基甲酰基；羟基C-C4烷基：                    羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基
                              和3-羟基丙基；C1-4烷氧基C1-4烷基：            甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧
                              基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基
                              乙基和3-甲氧基丙基；羧基C1-4烷基：                   羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基
                              和3-羧基丙基；C1-4烷氧羰基C1-4烷基：          甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔
                              丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、
                              1-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙
                              基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基
                              丙基和3-乙氧羰基丙基；氨基甲酰基C1-4烷基：             氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙
                              基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基
                              甲酰基丙基；N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基：  N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨
                              基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基
                              甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙
                              基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、
                              2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-
                              (N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-
                              甲基氨基甲酰基)丙基；N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙烷基：                            基-N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-
                              二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N，N-
                              二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-
                              二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-
                              二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-
                              二乙基氨基甲酰基)乙基和3-
                              (N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；卤素：                            氟、氯、溴；C1-4烷氧基：                     甲氧基、乙氧基；C1-4烷基氨基：                   甲基氨基、乙基氨基；二-C1-4烷基氨基：                二甲基氨基、二乙基氨基；C2-4链烯基：                     乙烯基和烯丙基；C2-4链炔基：                     乙炔基和丙-2-炔基；C2-4链烯基氧基：                 乙烯基氧基和烯丙基氧基；C2-4链炔基氧基：                 乙炔基氧基和丙-2-炔基氧基；C1-4烷硫基：                     甲硫基、乙硫基和丙硫基；C1-4烷基亚磺酰基：               甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙
                              基亚磺酰基；C1-4烷基磺酰基：                 甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；C1-4烷酰基：                     甲酰基、乙酰基、丙烯基或丁酰基；C2-4烷酰基氨基：                 乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；
本发明化合物及其药用盐优选的一类中：
A是吡啶基、嘧啶基、咪唑基和哒嗪基；
B是N；
D是选择性地被氟、氯或溴取代的2-吲哚基或2-苯并[b]呋喃基。
本发明特定的化合物包括在下述实施例中。
式I的杂环衍生物或其药用盐，可以通过已知用于制备相关化合物的任何方法来制备。将这些方法作为本发明的另一特征并通过下列代表性的方法举例说明，其中除非另行说明，A、B和D定义如上，其中任何官能基如氨基、烷基氨基、羧基或羟基由保护基选择性地给予保护，当需要时可将保护基除去。
根据有机化学的标准方法并参照实施例中使用的方法，可以获得需要的起始物。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物或其药用盐的方法，其中包括：
(a)为了制备其中B是N的式(I)化合物，式(II)的胺
Figure A9980821800131
与式(III)的酸或其反应性衍生物便利地在适宜的碱的存在下进行反应。
Figure A9980821800132
式(III)酸的适宜的反应性衍生物是，例如，酰卤，如酸和无机酸酰氯如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，如由酸与氯代甲酸酯如氯代甲酸异丁基酯反应或与活化的酰胺如1，1′-羰基二咪唑反应形成的酸酐；活性酯，如酸与酚如五氟苯酚、酯如三氟乙酸五氟苯基酯或醇如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如由酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如由酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或该酸与碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺反应的产物。
此反应在适宜的碱如碱金属或碱土金属碳酸盐的存在下便利地进行，还优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂如二氯甲烷中并在温度如-78至150℃下，便利地在室温或接近室温下进行。
氨基或烷基氨基的适宜的保护基是，例如，酰基，如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基如苄氧羰基，或芳酰基如苯甲酰基。上述保护基脱保护的条件需要根据选择的保护基变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者，酰基如叔丁氧羰基可以例如通过用适宜的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理来除去，而芳基甲氧羰基如苄氧羰基可以例如通过在催化剂如钯/碳上氢化，或通过用路易斯酸如三(三氟盐酸)硼处理来除去。对于伯氨基的适宜的其它保护基是，例如，邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的适宜保护基为，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基或芳基甲基如苄基。上述保护基的脱保护条件需要根据选择的保护基变化，例如，用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去酰基如烷酰基或芳酰基。芳基甲基如苄基可以，例如，通过在催化剂如钯/碳上氢化来除去。
羧基的适宜保护基为，例如，酯化的基团，例如甲基或乙基，其可以通过，例如，用碱如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基，其可以例如通过用酸如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者例如苄基，其可以例如通过在催化剂如钯/碳上氢化来除去。
(b)式(IV)化合物，其中Z是可置换的基团如卤素：
与环A的活性衍生物反应。适宜的活性衍生物包括金属化衍生物，如锌或锡，以及硼烷衍生物。环A的活性衍生物与式(IV)化合物的反应发生交叉偶联反应，其中Z是三氟甲磺酸盐或卤素如碘、溴或氯。该反应通过使用过渡金属催化剂如钯如四(三苯基膦)钯(O)催化是适当的。
或者可能环A含可置换的基团Z而苯基环是活性的，且该反应如上所述进行。
不适于此方法的式(IV)的化合物是任何环上含卤素取代基的那些。
(c)通过在式(IV)化合物上形成环A，其中Z是能环合的官能基。适宜的试剂和条件描述于Bredereck H.Chem.Ber.；96，1505，(1963)；Fuchigami，T.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，49，p3607，(1976)；Huffinan，K.R.，J.Org.Chem.，28，p1812，(1963)；Palusso，G.，Gazz.Chim.Ital.，90，p1290，(1960)和Ainsworth C.，J.Het.Chem.，3，p470，(1966)。这些反应特别适于5元A环的形成。适于合成此环合反应中的起始物的方法描述于，例如，Zhang M.Q.等；J.Heterocyclic.Chem.；28，673，(1991)和Kosugi，M.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767-768(1987)。
(d)式(V)的化合物：
Figure A9980821800151
与式(VI)的化合物反应，
     z-SO2-D                          (VI)
反应，其中Z是在类似于上述方法(a)的条件下可置换的基团，例如，氯。
当需要式(I)化合物的药用盐时，例如，其可以通过所述化合物与适宜的酸或碱用常规方法反应制得。
当需要式(I)化合物的旋光活性形式时，例如，其可以通过上述方法之一用旋光活性起始物或通过拆分所述化合物的外消旋形式用常规方法进行，例如通过形成非对映异构的盐，用色谱技术，用手性特异性酶方法转化或通过加入临时额外的手性基团以有助于分离。
如上所述，式(I)的化合物是酶因子Xa的抑制剂。此抑制作用可以用下文中给出的一个或多个标准方法来证明。
a)因子Xa因子的检测
体外检测系统基于Kettner等，J.Biol.Chem.1990，265，18289-18297的方法，其中将不同浓度的被测化合物溶解于含0.5％聚乙二醇(PEG 6000)的pH7.5的缓冲液中并在37℃下与人因子Xa(0.001单位/ml，0.3ml)一起孵育15分钟。加入产色底物S-2765(KabiVitrumAB，20μM)并将此混合物在37℃下孵育20分钟，同时在405nm检测吸收值。测定最大反应速度(Vmax)并与不含被测化合物的对照样品比较。抑制能力以IC50值表示。
b)凝血酶抑制的检测
用人凝血酶(0.005单位/ml)重复方法a)的步骤并使用产色底物S-2238(KabiVitrum AB，7μM)。
c)检测抗凝血活性
在体外检测中，采集人、大鼠或兔的静脉血并直接加入到柠檬酸钠溶液(3.2g/100ml，9份血比1份柠檬酸盐溶液)。离心(1000g，15分钟)制备血浆并保存在2至4℃。在不同浓度的被测化合物存在下进行常规凝血酶原时间(PT)实验并测定将凝集时间加倍需要的被测化合物浓度(下文中称为CT2)。在PT实验中，将被测化合物和血浆在37℃下孵育10分钟。加入含钙的组织促凝血酶原激酶(Sigma Limited，Poole，英格兰)，并检测纤维蛋白形成和凝血需要的时间。
d)大鼠弥散血管内凝集体内活性实验：
禁食雄性Alderley Park rats(300至450g)在用Intraval(120mg/kg，i.p.)麻醉前，在不同的时间通过管饲(5ml/kg)口服先使用化合物或载体(5％DMSO/PEG200)。暴露左颈静脉和右颈动脉并插管。从颈动脉插管中采集血样0.5ml加入到3.2％枸橼酸三钠中。任何用EDTA处理0.5ml全血并用于血小板计数检测，同时将其余的离心(5分钟，20000g)，并将所得血浆冷冻以备随后的药物水平、纤维蛋白原或凝血酶抗凝血酶(TAT)复合物的检测。将按照制造商说明书重新构建的重组人组织因子(Dade Innovin Cat.B4212-50)输入(2ml/kg/小时)静脉插管中，输注60分钟。输液停止后立即采集2ml血样并如前所述进行血小板计数、药物水平、血浆纤维蛋白原浓度和TAT复合物的检测。血小板计数用Coulter T540血液分析仪进行。分别用凝集检测(Sigma，Cat.800-B)和TAT ELISA(Behring)检测血浆纤维蛋白原和TAT水平。化合物的血浆浓度用人因子Xa和产色底物S2765(Kabi)进行生物检测，从标准曲线(Fragmin)中外推并以抗因子Xa单位表示。此数据分析如下；将组织因子引起的血小板计数的减少校准到预先给药时的血小板计数并以与载体处理动物比较时组织因子诱发的血小板减少的抑制百分率表示药物活性。如果对TF诱发的血小板减少的抑制有统计学显著性(p＜0.05)，则化合物是有活性的。
e)抗凝血活性的间接体内检测
给Alderley Park Wiatar大鼠静脉或口服使用被测化合物。在此后的不同时间点麻醉动物，采血并如上所述进行PT凝集检测。
f)抗血栓形成活性的体内检测
用类似于Vogel等，Thromb.Research.1989，54，399-410描述的方法诱发形成血栓。将一组Aderley Park Wistar大鼠麻醉并进行手术以暴露腔静脉。结扎侧静脉并将两个放松缝合逢相距0.7cm，在下腔静脉周围。静脉内或口服使用被测化合物。此后在适当的时间点通过颈静脉使用凝血激酶(30μl/kg)，10秒后，将两个逢勒紧以在腔静脉的结扎部分引起停滞。10分钟后切开结扎组织，分离出其中的血栓、印迹并称重。
实施例1显示了实验a)0.005μM和实验b)CT2(PT)中抗15μM人凝血酶IC50。
本发明的一个特征是用于治疗的式(I)化合物或其药用盐。
按照本发明的另一个特征，提供了药物组合物，其中含有与药用稀释剂或载体混合的式(I)杂环衍生物或其药用盐。
此组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂，胶囊，含水或油性溶液混悬剂或乳液；适于局部使用的形式，例如霜剂、软膏、凝胶或含水或油性溶液剂或混悬剂；适于鼻内使用的形式，例如鼻内吸入剂、鼻内喷雾剂或滴鼻剂；适于阴道或直肠使用的形式，例如栓剂；适于吸入给药的形式，例如细粉如干粉、微晶形式或液体气雾剂；适于舌下或颊部给药的形式，例如片剂或胶囊；或适于非肠道使用(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式，例如灭菌水或油溶液剂或混悬剂。总的来说，上述组合物可以用常规赋形剂按照常规方式制备。与一种或多种赋形剂混合以制备单位剂型的活性组份(即式(I)的杂环衍生物或其药用盐)的量需要根据接受治疗的对象及特定的给药途径变化。例如，要口服给病人使用的剂型，一般含有，例如，0.5mg至2g的活性试剂，其与适当和方便用量的赋形剂混合，赋形剂占总组合物重量的约5％至约98％。单位剂型一般含有约1mg至约500mg的活性组份。
按照本发明的另一个方面，其提供了式(I)的杂环衍生物或其药用盐在治疗人或动物体的方法中的用途。
本发明还包括此活性组份在制备用于如下用途的药物中的用途：
(i)产色因子Xa抑制作用；
(ii)产色抗凝作用；
(iii)产色抗血栓作用；
(iv)治疗因子Xa介导的疾病或病症；
(v)治疗血栓形成介导的疾病或病症；
(vi)治疗凝血紊乱；及
(vii)治疗涉及因子Xa介导的凝集的血栓形成和栓塞。
本发明还包括产生如上所述的作用或治疗如上所述的疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要此治疗的温血动物使用有效量的如上定义的活性组份。
式(I)化合物的治疗或预防目的的剂量大小将根据病症的特征和严重性、接受治疗的动物或病人的年龄和性别及给药途径，按照医药的熟知原则自然变化。如上所述，式(I)化合物用于治疗或预防需要抗凝剂治疗的多种疾病。在为此使用式(I)化合物时，一般以达到日口服剂量，例如，0.5至100mg/kg体重/天的范围给药，如果需要以可分的剂量给药。一般来说，当使用非肠道途径时通常使用较低的剂量，例如，静脉给药的剂量在，例如，0.01至10mg/kg体重/天的范围。对于本发明的优选和特别优选的化合物，一般来说，可使用较低的剂量，例如，日剂量范围在，例如，0.1至10mg/kg体重/天内。一般来说，口服或非肠道给药的优选剂量范围是0.01至10mg/kg体重/天。
虽然式(I)的化合物主要用作温血动物包括人的治疗和预防剂，不过当需要产生抗凝作用时，它们也是有用的，例如，在体外全血保存时或在开发具有抗凝性质的化合物的生物实验中。
本发明的化合物可以单独治疗或它们可以与其它药物活性试剂如溶血栓栓剂如组织凝血酶原激活物或其衍生物或链激酶结合使用。本发明的化合物还可以与，例如，已知的血小板凝集抑制剂(例如阿斯匹林、血栓烷拮抗剂或血栓烷合成酶抑制剂)、已知的降血脂剂或已知的抗高血压剂一起使用。
现在用下列实施例举例说明本发明，除非另有说明其中：
(i)给出的收率只是为了说明而无需是达到的最大收率；
(ii)终产物具有满意的微量分析，且其结构由核磁共振(NMR)和质谱技术(MS)证实。以δ等级测量化学位移值；使用了下列缩写形式：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；
(iii)中间产物一般未经充分检定而纯度通过薄层色谱、红外(IR)或NMR分析评价；及
(iv)用Mettler 5P62自动熔点仪或油浴设备测定熔点；式I的终产物的熔点一般在用常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷单独或混合结晶后检测。
实施例1
1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪
将4-(4-吡啶基)苯甲酸(133mg，0.67mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌悬浮液，依次用1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，108mg，0.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，153mg，0.8mmol)和1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)哌嗪(201mg，0.67mmol)处理。搅拌过夜后，将溶剂真空除去并将此残余物进行色谱分离(MerckArt 9385硅胶，用含2％v/v甲醇的二氯甲烷洗脱)得到1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色固体(40mg)，1H NMR(CDCl3)3.2-3.4ppm(宽s，4H)，3.6-4.0ppm(宽s，4H)，7.35ppm(s，1H)，7.5ppm(m，6H)，7.7ppm(m，3H)，8.7ppm(d，2H)，MS(M+H)+482/484。
必需的1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)哌嗪起始物制备如下。将哌嗪(1.15g，13.4mmol)和三乙胺(4.7ml，46.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液冷却至约5℃，并加入5-氯苯并[b]呋喃-2-磺酰氯(1.69g，7.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。继续搅拌15分钟，然后在2小时内搅拌下让此反应混合物升温至室温。向此反应混合物中加入水，并分离有机层。将其用水(两次)、盐水(一次)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到黄色胶状物。将其进行色谱(Merck Art9385硅胶，用逐渐增至10％v/v甲醇的二氯甲烷洗脱)得到黄色固体；用乙醚研磨得到5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基哌嗪，为无色固体(1.11g)，不经纯化将其直接使用，1H NMR(CDCl3)2.8-3.0ppm(t，4H)，3.2-3.4ppm(t，4H)，7.3ppm(s，1H)，7.45ppm(dd，2H)，7.7ppm(s，1H)；MS(M+H)+301/303。
所需5-氯苯并[b]呋喃-2-磺酰基氯起始物按照欧洲专利申请0355827(Mochida，乙内酰脲衍生物)所述制备。
实施例2
1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪
向4-(咪唑基)苯甲酸盐酸盐(225mg，1mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)悬浮液中，加入1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)哌嗪(315mg，1.05mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(150mg，1mmol)、三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，210mg，1.1mmol)，并将所得悬浮液搅拌过夜。将此反应混合物倒入水中，并滤出沉淀的固体，并用水洗涤得到(干燥后)550mg的无色固体。
将此通过闪式色谱用ISOLUTE 20g硅胶柱以含甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱进行纯化，得到330mg基本上纯的产物。将此用2-丙醇结晶得到(220mg，47％收率)的1-(5-氯苯并[b]呋喃-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪，为无色棱晶。m.p.175-177℃，1HNMR(d6DMSO)3.3ppm(尖单峰，4H)，3.4-3.8ppm(宽单峰，4H)，7.1ppm(s，1H)，7.55ppm(d，2H)，7.6ppm(dd，1H)，7.7ppm(m，3H)，7.8ppm(m，2H)，7.9ppm(d，1H)，8.3ppm(5，1H)；MS(M+H)+470/472。
所需4-(1-咪唑基)苯甲酸起始物按照J.Med.Chem.33 1091(1990)所述制备。
实施例3
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪
将4-(4-吡啶基)苯甲酸(252mg，1.27mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌悬浮液，依次用1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪(380mg，1.27mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，271mg，1.77mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，291mg，1.52mmol)处理。搅拌过夜后，将溶剂真空除去并将此残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中。将其用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤。蒸发溶剂得到残余物，将其进行色谱(MPLC在Merck Art 9385硅胶上，用含0-3.5％v/v甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，丙酮中结晶，得到1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色结晶(244mg)，m.p.185-188℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.7ppm(m，2H)，7.8ppm(m，3H)，8.6ppm(m，2H)，12.4ppm(宽s，1H)，光谱中还含有丙酮的信号，约0.5摩尔当量；微量分析，实测值：C，59.9；H，4.4；N，10.6；S，6.1％；C24H21N4O3ClS·0.5C3H6O理论值：C，60.1；H，4.7；N，11.0；S，6.3％；MS(M+H)+481/483.
必需的1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪起始物制备如下。将1-(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪(4.15g，9.44mmol)用氢氧化钠溶液(32ml，2.5M)处理，得到黄色悬浮液。将其在剧烈搅拌下升温至80℃并搅拌45分钟，得到清澈的溶液。将此溶液冷却至室温并小心地用浓盐酸处理至pH8；将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪，为淡黄色固体，1H NMR(d6DMSO)2.75ppm(m，4H)，2.9ppm(m，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(d，1H)，7.8ppm(d，1H)；MS(M+H)+300/302。
所需的1-(1-苯磺酰基-5-氯-吲哚-2-基磺酰基)哌嗪起始物制备如下。将1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基磺酰基氯(10.0g，25.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到搅拌的哌嗪(13.23g，6当量)的二氯甲烷(200ml)溶液中，并将此混合物再搅拌2小时。然后将此反应混合物用水(3×200ml)洗涤，干燥(相分离纸)并蒸发得到红色油状物，将其通过Merck硅胶(Art.9385)，用含甲醇(0-6％)的二氯甲烷洗脱进行闪式色谱纯化，得到1-(1-苯磺酰基-5-氯-吲哚-2-基磺酰基)哌嗪，为无色固体，1H NMR(CDCl3)2.95ppm(m，4H)，3.4ppm(m，4H)，7.4ppm(m，4H)，7.55ppm(m，2H)，8.0ppm(d，2H)，8.0ppm(d，1H)；MS(M+H)+440/442。
所需1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基磺酰基氯起始物可以按照类似于J.Med.Chem.33，749(1990)中报告的方法，由5-氯吲哚开始制备。
实施例4
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[(4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪
按照完全类似的方法，由4-(4-嘧啶基)苯甲酸开始，制备1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-嘧啶基)苯甲酰基]哌嗪，为由丙酮中得出的无色结晶(230 mg)，m.p.229-230℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.8ppm(s，1H)，8.1ppm(d，1H)，8.2ppm(d，2H)，8.9ppm(d，1H)，9.3ppm(s，1H)，12.4ppm(宽s，1H)，此光谱还含有丙酮信号，约0.2摩尔当量；微量分析，实测值：C，56.7；H，4.2；N，14.2；S，6.5％；C23H20N5O3ClS·0.2C3H6O理论值：C，57.1；H，4.2；N，14.1；S，6.5％；MS(M+H)+482/484。
实施例5
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪
按照完全类似的方法，由4-(4-哒嗪基)苯甲酸，制备1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-哒嗪基)苯甲酰基]哌嗪，为从丙酮中得出的无色结晶(370mg)，m.p.170-172℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(d，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.8ppm(s，1H)，7.95ppm(d，2H)，8.0ppm(dd，1H)，9.3ppm(d，1H)，9.6ppm(s，1H)，12.4ppm(宽s，1H)，光谱中还含有丙酮信号，约1.0摩尔当量；MS(M+H)+482/484。
实施例6
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪
通过类似的方法，由4-(1-咪唑基)苯甲酸盐酸盐和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪开始，制备1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[(4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪(375mg，66％收率)，为得自丙酮中的无色结晶；m.p.155-165℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.1ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.7ppm(d，2H)，7.8ppm(m，2H)，8.3ppm(s，1H)，12.4ppm(宽s，1H)，光谱中还含有丙酮信号，约0.05摩尔当量；MS(M+H)+470/472。
实施例7
1-(6-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪
按照完全类似的方法，由4-(4-吡啶基)苯甲酸和1-(6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪开始，制备1-(6-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为得自丙酮中的无色结晶(145mg)，m.p.231-234℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.1ppm(s，1H)，7.2ppm(dd，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.7ppm(m，3H)，7.8ppm(d，2H)，8.6ppm(d，2H)，12.4ppm(宽s，1H)，此光谱中还含有丙酮信号，约0.25摩尔当量；MS(M+H)+481/483。
必需的1-(6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪起始物制备如下。将1-(苯磺酰基-6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪(500mg，1.18mmol)用氢氧化钠溶液(4ml，10M)处理，并将此悬浮液回流2小时。将此反应混合物冷却至室温并小心地用浓盐酸处理至pH8；将所得沉淀滤出，用水洗涤并干燥，得到1-(6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪，为淡黄色固体，其不经纯化直接使用；1H NMR(d6DMSO)3.1ppm(m，4H)，3.2ppm(m，4H)，7.1ppm(s，1H)，7.2ppm(dd，1H)，7.5ppm(s，1H)，7.7ppm(d，1H)；此光谱中还含有苯磺酸的信号(约25％摩尔浓度)；MS(M+H)+300/302。
所需的1-(1-苯磺酰基-6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪起始物制备如下。将1-苯磺酰基-6-氯吲哚-2-基磺酰基氯(5.0g，12.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到搅拌的哌嗪(6.62g，6当量)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并将此混合物再搅拌4小时，得到黄色溶液。然后蒸发并在高真空下干燥过夜。将此残余物用Merck硅胶(Art.9385)，用含甲醇(0-6％)的二氯甲烷洗脱进行闪式色谱纯化，得到1-(1-苯磺酰基-6-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪，为米色固体(3.68g，68％收率)；1H NMR(CDCl3)2.75ppm(m，4H)，3.3ppm(m，4H)，7.45ppm(d，1H)，7.6ppm(m，3H)，7.7ppm(m，1H)，7.75ppm(d，1H)，8.0ppm(d，2H)，8.15ppm(s，1H)；MS(M+H)+440/442。
所需1-苯磺酰基-6-氯吲哚-2-基磺酰基氯起始物可以按照类似于J.Med.Chem.33，749(1990)中报告的方法，由6-氯吲哚开始制备。
实施例8
1-(5-氯苯并咪唑-2-基磺酰基)-4-[4-(吡啶基)苯甲酰基]哌嗪
将1-(5-氯苯并咪唑-2-基磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(860mg，2.15mmol)的二氯甲烷/甲醇(15ml，1∶1)溶液用过量的氯化氢气在乙酸乙酯中的饱和溶液处理。搅拌4小时后，真空除去溶剂并高真空下干燥此残余物。将其悬浮于DMF中并用4-(4-吡啶基)苯甲酸(428mg，2.15mmol)、三乙胺(0.6ml，4.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，495mg，2.68mmol)依次处理。搅拌过夜后，真空除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中。将其用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤。蒸发溶剂得到残余物，将其通过色谱纯化(MPLC在Merk Art 9385硅胶上，用含0-8.0％甲醇的乙酸乙酯梯度洗脱)，从乙醇中结晶，得到1-(5-氯苯并咪唑-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪，为无色结晶(370mg)，m.p.242-244℃，1H NMR(d6DMSO)3.0-3.4ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.4ppm(d，1H)，7.5ppm(d，2H)，7.6-7.8ppm(m，4H)，7.85ppm(d，2H)，8.6ppm(d，2H)，14.0ppm(宽s，1H)；MS(M+H)+482/484。
所需1-(5-氯苯并咪唑-2-基磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪起始物制备如下。将5-氯-2-硫羟苯并咪唑(500mg，2.71mmol)在乙酸(2.5ml)和水(10ml)的悬浮液冷却至5℃并慢慢通入氯气，保持温度在7℃以下。维持氯气流直到不再吸收，然后再通15分钟，之后向此反应中充入氩气。将此悬浮液过滤，快速用水洗涤，然后以小批量加入到搅拌的、冷的(5℃)N-Boc哌嗪(1.26g，6.78mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。搅拌1小时后，室温下，用更多的二氯甲烷(30ml)稀释此反应混合物，并用柠檬酸溶液(30ml，1M)、饱和盐水(30ml)、水(2×30ml)和饱和盐水(30ml)依次洗涤。将此溶液干燥(相分离纸)并蒸发得到1-(5-氯苯并咪唑-2-基磺酰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪，为棕色泡沫(880mg，81％收率)，将其不经纯化直接使用；1H NMR(CDCl3)1.4ppm(s，9H)，3.4ppm(m，4H)，3.6ppm(m，4H)，7.4ppm(d，1H)，7.4-7.6ppm(宽s，1H)，7.7-7.9ppm(宽s，1H)；MS(M+H)+401/403(w)，(M+H-56)+345/347(s)。
实施例9
1-(5-溴吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪
按照类似于实施例3描述的方法，由4-(4-吡啶基)苯甲酸(199mg，1mmol)和1-(5-溴吲哚-2-基磺酰基)哌嗪(344mg，1mmol，1摩尔当量)开始，制备1-(5-溴吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪甲磺酸盐(155mg)，1H NMR(d6-DMSO)2.3(s，3H)，3.0-3.3(宽d，4H)，3.4-3.8(宽d，4H)，7.0(d，1H)，7.45(s，2H)，7.6(d，2H)，7.95(s，1H)，8.0(d，2H)，8.25(d，2H)，8.9(d，2H)，12.4(s，1H)，还存在乙醇信号(0.15摩尔当量)；MS(M+H)+525/527。
实施例10
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)苯甲酰基]哌嗪
按照类似于实施例3描述的方法，由4-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)苯甲酸(302mg，1.4mmol)和1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪(419mg，1.4mmol，1.0摩尔当量)开始，制备1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[(4-(6-氧代-1-哒嗪-3-基)苯甲酰基]哌嗪(234mg)，为米色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.1(s，4H，低于H2O)，3.6(bs，4H)，6.9(d，1H)，7.0(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.4(d，2H)，7.5(d，1H)，7.8(s，1H)，7.9(d，2H)，8.0(d，1H)，12.2(bs，1H)，13.1(bs，1H)，还存在二氯甲烷信号(1摩尔当量)；MS(MH)-496/498。
4-(3-1H-哒嗪-6-酮基)-苯甲酸按照Coates，W.J.；McKillop，A.，Synthesis，1993，334-342描述的方法制备。
实施例11
方法A：
此反应按照类似于实施例2描述的方法，用适当的起始物进行。
方法B：
在典型的实施例中，将过量的甲胺气体(或其它适当的胺)加入到1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪(或其它2-甲磺酰基嘧啶基异构体)在THF或类似的适宜溶剂中的溶液中。将此溶液在室温下或升高的温度下搅拌直到TLC分析表明起始物已反应完全。将此溶液真空浓缩并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化。如果适当，将所得游离碱溶解于2∶1二氯甲烷/甲醇(20ml)中并用过量的氯化氢甲醇溶液处理。将此混合物真空浓缩得到产物，为近无色的泡沫，其可以结晶，一般用含水乙醇进行结晶。
方法C：
向1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[(2-叔丁氧基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪(200mg，0.361mmol)的二氯甲烷和甲醇(10ml，4∶1混合物)溶液中，加入氯化氢的甲醇溶液(0.40ml，约4.5M，1.8mmol)，并将此反应物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，并将此残余物用乙醇结晶得到1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-3-[(2-羟基嘧啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪，为无色固体。
由上述方法制备如下实施例的化合物：
Figure A9980821800261
编号     A     D   方法   MS：m/z     1H NMR(NMR，溶剂)
1   4-吡啶基 5-氟-2-吲哚基 A (M+H)+465. 1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.7ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.2ppm(tofd，1H)，7.5ppm(m，4H)，7.7ppm(d，2H)，7.8ppm(d，2H)，8.6ppm(d，2H)，12.3ppm(broad s，1H)；光谱中还包括丙酮信号(0.33mol eq).
2   4-吡啶基 5-溴-2-吲哚基 A (M+H)+525/527. 1H NMR(d6DMSO)2.3ppm(s，3H)，3.3-3.5ppm(宽s，4H)，3.5-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.4ppm(s，2H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(s，1H)，8.0ppm(d，2H)，8.3ppm(d，2H)，8.9ppm(d，2H)，12.3ppm(broad s，1H)；光谱还包括乙醇信号(0.15mol eq).
3   2-吡啶基 5-氯-2-吲哚基 A (M+H)+481/483 1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(m，2H)，7.5ppm(m，3H)7.8ppm(s，1H)，7.9ppm(m，1H)，8.0ppm(d，1H)，8.1ppm(d，2H)，8.7ppm(d，1H)，12.4ppm(broad s，1H)；光谱还包括乙醇信号(1mol eq).
4   1-咪唑基 5-溴-2-吲哚基 A (M+H)+514/516 1H NMR(d6DMSO)2.9-3.2ppm(宽s，4H)，3.2-3.8ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.4ppm(dd，2H)，7.6ppm(d，2H)，7.8ppm(s，1H和d，2H)，7.9ppm(s，1H)，8.3ppm(s，1H)，9.6ppm(s，1H)，12.4ppm(broad s，1H)；光谱还包括乙醇信号(0.15mol eq).
5   2-甲基-1-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+484/486(1xCl) 1H NMR(d6DMSO)2.54ppm(s，3H)，3.14ppm(s，4H)，3.56ppm(s，4H)，7.01ppm(s，1H)，7.29ppm(d，1H)，7.52ppm(d，1H)，7.61ppm(m，6H)，7.74ppm(s，2H).
6   2-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+470/472(xCl) 1H NMR(d6-DMSO)2.54-3.19ppm(宽s，4H)，3.67ppm(宽s，4H)，7.01ppm(s，1H)，7.31ppm(dxd，1H)，7.50ppm(d，1H)，7.60ppm(d，2H)，7.78ppm(d，2H)，7.80ppm(s，1H)，8.14ppm(d，2H)，12.41(宽s，1H).
7   4-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (M+H)+470/472. 1H NMR(d6DMSO)3.05-3.15ppm(宽s，4H)，3.5-3.7ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，2H)，7.5ppm(m，3H)，7.8ppm(m，3H)，8.15ppm(s，1H)，9.0ppm(s，1H)，12.4ppm(宽s，1H).
8   4-咪唑基 5-溴-2-吲哚基 A (M+H)+514/516. 1H NMR(d6DMSO)2.3ppm(s，3H)，3.2-3.8ppm(宽s，8H)，7.0ppm(s，1H)，7.45ppm(d，2H)，7.5ppm(d，2H)，7.8ppm(d，2H)，7.9ppm(s，1H)，8.2ppm(s，1H)，9.2ppm(s，1H)，12.4ppm(宽s，1H).
9   1-甲基-4-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (M+H)+484/486. 1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.3-3.8ppm(宽s，4H)，3.9ppm(s，3H)，7.0ppm(s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(m，3H)，7.8ppm(s，1H)，7.9ppm(d，2H)，8.2ppm(s，1H)，9.15ppm(s，1H)，12.4ppm(宽 s，1H)；光谱中还包括丙酮信号(0.5mol ep).
10   2-甲基-4-咪唑基 5-氯-2-苯并呋喃基 A (M+H)+485/487. 1H NMR(d6DMSO)2.6ppm(s，3H)，～3ppm(宽s，4H)，3.4-3.8ppm(宽s，4H)，7.5ppm(d，2H)，7.6ppm(dd，1H)，7.65ppm(s，1H)，7.8ppm(m，3H)，7.9ppm(d，1H)，8.1ppm(s，1H).
11   2-甲基-4-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (M+H)+484/486. 1HNMR(d6DMSO)2.3ppm(s，3H)，3.0-3.1ppm(宽s，4H)，3.5-3.7ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，～7.3ppm(m，3H)，7.5ppm(d，2H)，7.7ppm(brd，2H)，7.8ppm(d，1H)，11.85ppm(宽s，1H)，12.4ppm(宽s，1H).
12   2-甲基-4-咪唑基 5-溴-2-吲哚基 A (M+H)+528/530. 1H NMR(d6DMSO)2.6ppm(s，3H)，3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.6-3.9ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H)，7.4-7.5ppm(m，4H)，7.85ppm(d，2H)，7.95ppm(s，1H)，8.1ppm(s，1H)，12.4ppm(s，1H)，14.3-15.0ppm(宽s，1H)；光谱还包括乙醇信号(0.5moleq)
13   2-氨基-4-咪唑基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)-485/487(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.10ppm(s，4H)，3.55ppm(宽s，4H)，7.02ppm(s，1H)，7.32ppm(dxd，1H)，7.42ppm(d，2H)，7.48ppm(m，2H)，7.65ppm(m，4H)，7.80ppm(d，1H)，12.21ppm(宽s，1H)，12.43ppm(d，1H)，12.92ppm(宽s，1H).
14   6-羟基-3-哒嗪基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)-496/498(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.10ppm(s，4H，水下)，3.57ppm(宽s，4H)，6.95ppm(d，1H)，7.02ppm(s，1H)，7.31ppm(dxd，1H)，7.43ppm(d，2H)，7.49ppm(d，1H)，7.75ppm(s，1H)，7.85ppm(d，2H)，7.98ppm(d，1H)，12.23ppm(s，1H)，13.08ppm(s，1H).还存在与二氯甲烷相一致的信号(1mol).
15   6-羟基-3-哒嗪基 5-氯-2-苯并呋喃基 A (MH)+499/501(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.21ppm(s，4H，水下)，3.46ppm(宽s，4H)，6.92ppm(d，1H)，7.42ppm(d，2H)，7.53ppm(d，1H)，7.59ppm(d，1H)，7.76ppm(s，1H)，7.81ppm(m，3H)，7.96ppm(d，1H)，13.14ppm(s，1H)ppm
16   6-羟基-3-哒嗪基 5-氯-2-苯并呋喃基 A (MH)+499/501(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.42ppm(s，4H，水下)，3.64ppm(s，4H)，6.98ppm(d，1H)，7.39ppm(d，1H)，7.50ppm(d，2H)，7.75ppm(m，2H)，7.89ppm(d，2H)，7.96ppm(d，1H)，12.92ppm(s，1H).
17   6-二甲基氨基-3-哒嗪基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+525/527(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.12ppm(s，4H)，3.25ppm(s，6H)，3.59ppm(宽s，4H，水下)，7.01ppm(s，1H)，7.32ppm(dxd，1H)，7.50ppm(m，3H)，7.70ppm(d，1H)，7.78ppm(s，1AH)，8.04ppm(d，2H)，8.28ppm(d，1H)，12.42ppm(s，1H).
18   6-氯-3-哒嗪基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+523/525(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)1.43ppm(m，2H)，1.60ppm(m，2H)，2.89ppm(m，3H)，2.97ppm(s，4H)，3.52ppm(s，2H)，3.62ppm(s，2H)，4.23ppm(d，2H)，7.00ppm(s，1H)，7.30ppm(m，2H)，7.45ppm(t，2H)，7.76ppm(d，1H).
19   6-氨基-3-哒嗪基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+497/499(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)3.13ppm(s，4H)，3.59ppm(broad s，4H水下)，7.03ppm(s，1H)，7.33ppm(d，1H)，7.40ppm(d，1H)，7.49ppm(m，3H)，7.79ppm(s，1H)，7.96ppm(d，2H)，8.19ppm(broad s，2H)，8.27ppm(d，1H)12.41ppm(s，1H).
20   6-甲基氨基-3-哒嗪基 5-氯-2-吲哚基 A (MH)+522/524(1xCl) 1H NMR(d6-DMSO)2.38ppm(s，3H)，3.17ppm(m，4H)，3.58ppm(m，4H水下)，7.00ppm(s，1H)，7.28ppm(dxd，1H)，7.53ppm(t，4H)，7.73ppm(s，1H)，7.97ppm(d，2H)，8.21ppm(d，1H)，12.10ppm(宽s，1H).
21   6-二甲基氨基-4-嘧啶基 5-氯-2-吲哚基 B 525.2/527.1(M+H)+ 1H NMR(d6DMSO)2.95-3.25ppm(m，5H)，3.32ppm(s，6H)，3.32-3.85ppm(m，4H水下)，7.00ppm(s，1H)，7.25-7.35ppm(m，2H)，7.45-7.55ppm(d，1H)，7.55-7.62ppm(d，2H)，7.80(s，1H)，8.00-8.10ppm(d，2H)，8.80ppm(s，1H)，12.5ppm(s，1H)光谱中包括异丙醇的信号
22   6-氨基-4-嘧啶基 5-氯-2-吲哚基 B (MH)+497/499(1xCl) 1H NMR(d6DMSO)2.9-3.3ppm(宽s，4H)，3.5-4.0ppm(宽s，4H)，7.0ppm(s，1H and s，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.5ppm(d，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.8ppm(s，1H)，7.9ppm(d，2H)，8.7ppm(s，1H)，8.8ppm(br s，2H)，12.4ppm(s，1H).
23   6-甲基氨基-4-嘧啶基 5-氯-2-吲哚基 B (MH)+511/513(1xCl) 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.32(s，3H)，3.05(宽s，4H)，3.30-3.85(m，4H)，6.94-7.05(m，1.7H)，7.14(s，0.3H)，7.32(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.62(d，2H)，7.75-7.91(m，2.3H)，7.95-8.07(m，0.7H)，8.70(s，0.3H)，8.86(s，0.7H)，9.37(s，1H)，12.38(s，1H)ppm.
24   2-羟基-5-嘧啶基 5-氯-2-吲哚基 C (MH)+498/500(1xCl) 1H NMR(d6DMSO)3.0-3.2ppm(宽s，4H)，3.4-3.7ppm(宽s，4H)，7.0ppm(d，1H)，7.3ppm(dd，1H)，7.4ppm(d，2H)，7.5ppm(d，1H)，7.65ppm(d，2H)，7.8ppm(s，1H)，8.6ppm(br s，2H)，12.4ppm(s，1H)；光谱中还包括乙醇信号                          (0.5mol eq).

Claims (18)

1.式(I)的化合物及其药用盐
Figure A9980821800021
其中：
A是含1、2或3个选自氮、氧和硫杂原子，未被取代或被1、2或3个原子或基团取代的5或6元单环芳香环，其取代基选自卤素，氧代，羧基，三氟甲基，氰基，氨基，羟基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基或氨基C1-4烷基；
式(I)化合物的1，4-亚苯基环未被取代或被选自如下的1个或两个取代基取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4链烯基和C2-4链炔基，取代基-(CH2)nY1，其中n是0至4而Y1选自羟基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4链炔基氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪-1-基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4烷酰基氨基、苯甲酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基和苯基磺酰氨基，取代基-(CH2)nY2，其中n是0-4而Y2选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、1-氧代硫代吗啉代羰基、1，1-二氧代硫代吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-4烷基哌嗪-1-基羰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、苯基磺酰氨基羰基和苄基磺酰氨基羰基，取代基式-X3-L2-Y2，其中X3为式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)或N(L2-Y2)，L2是C1-4亚烷基，Y2定义如上而每个R5独立地是氢或C1-4烷基，及取代基式-X3-L3-Y1，其中X3是式CON(R5)，CON(L3-Y1)，C(R5)2O，O，N(R5)或N(L3-Y1)，L3是C2-4亚烷基，Y1定义同上而每个R5独立地是氢或C1-4烷基，且其中式(I)化合物的1，4-亚苯基环的取代基中任何杂环基选择性地有选自羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基的1或2个取代基，式(I)化合物的1，4-亚苯基环的取代基中任何苯基选择性地被选自如下的1个或2个取代基取代：卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基和C2-4链炔基氧基；
B是CH或N；
含B的杂环未被取代或被选自羟基，氧代，羧基和C1-4烷氧羰基的一个或两个取代基取代；或被下列基团之一取代：-(CH2)n-R，-(CH2)n-NRR1，-CO-R，-CO-NRR1，-(CH2)n-CO-R和-(CH2)nCO-NRR1；其中n是0、1或2，优选n是1或2；
R和R1独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基和C1-4烷氧羰基C1-4烷基或可能的话R和R1一起形成选择性地被取代的饱和或部分不饱和的5或6元杂环，其中除了R和R1连接的氮原子外还可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1或2个杂原子；
D是2-吲哚基、2-苯并咪唑基、2-苯并[b]呋喃基、2-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-呋喃并[2，3-b]吡啶基或6-7H-环戊并[b]吡啶基，其是未被取代的或被1、2或3个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氧代、氨基、硝基、三氟甲基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4链炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基、C2-4烷酰基、C2-4烷酰基氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基C1-4烷基、苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基、苯甲酰基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基及杂芳基磺酰基的取代基取代，且其中所述杂芳基取代基或含杂芳基取代基中的杂芳基是最多含3个选自氮、氧和硫杂原子的5或6元单环芳环，而其中所述苯基、杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、苄基或苯甲酰基取代基选择性地带有1、2或3个选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基和C2-4烷酰基氨基的取代基；
并排除化合物1-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中A是吡啶基、嘧啶基、咪唑基或哒嗪基环。
3.权利要求2的式(I)化合物，其中A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-咪唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。
4.权利要求1至3任一项的所述式(I)化合物，A被C1-4烷基，氨基和卤素取代。
5.权利要求1至3任一项所述的式(I)化合物，其中A是未被取代的。
6.权利要求1至5任一项所述的式(I)化合物，其中1，4-亚苯基被氧代基、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代。
7.权利要求1至5任一项所述的式I化合物，其中1，4-亚苯基是未被取代的。
8.权利要求1至7任一项所述的式(I)化合物，其中含B的杂环被氧代基、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代。
9.权利要求1至7任一项所述的式(I)化合物，其中含B杂环是未被取代的。
10.权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物，其中D被卤素取代。
11.权利要求1至9任一项所述的式(I)化合物，其中D被溴或氯取代。
12.权利要求1所述的式(I)化合物及其药用盐，其中：
A是吡啶基、嘧啶基、咪唑基或哒嗪基；
B是N；
D是2-吲哚基或2-苯并[b]呋喃基，它们选择性地被氟、氯或溴取代。
13.1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪或其药用盐。
14.1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(1-咪唑基)苯甲酰基]哌嗪或其药用盐。
15.权利要求1至14任一项所述的式(I)化合物或其药用盐在医疗中的用途。
16.一种组合物，其中含有权利要求1至14任一项所述的式(I)化合物或其药用盐以及药用稀释剂或载体。
17.权利要求1至14任一项所述的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗因子Xa介导的疾病或病症的药物中的用途。
18.治疗温血动物的因子Xa介导的疾病或病症的方法，其中包括使用有效量的权利要求1至14任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
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