Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych 11-podstawionych 5, 11-dwuhydro- -6H-pirydo [2, 3-b] - [1, 4] benzodwuazepin-6-onów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 11-podstawionych 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]-benzodwuazepin-6-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa, zawierajaca 1 do 4 atomów wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca lub grupe mety¬ lowa, Rs i R4 oznaczaja proste lub rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace 1 do 5 atomów wegla, przy czym równiez R8 i R4 z atomem azotu, leza¬ cym pomiedzy nimi moga tworzyc 5—7 czlonowy, nasycony jednopierscieniowy heterocykliczny uklad, który moze jeszcze posiadac jako heteroatomy atom tlenu lub jeszcze jeden atom azotu i/lub po¬ siadac jako podstawniki grupe alkilowa lub hy¬ drpksyalkilowa, zawierajaca 1 do 4 atomów wegla, grupe benzylowa posiadajaca ewentualnie przy pierscieniu aromatycznym jeszcze grupe metylowa lub grupe kamfidynowa.Nowe zwiazki wytwarza sie poddajac reakcji w znany sposób ll-halo-genoacetylo-5,ll-dwuhydro- -6H-pirydo [2,3-b] i [1,4] benzodwuazepin-6-on o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, ewentualnie z dodatkiem srodka wiazacego kwas, w podwyz¬ szonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczal¬ nik stosuje sie zwlaszcza etanol, aceton lub dwu- oksan, mozna jednak równiez stosowac weglowo¬ dory aromatyczne jak benzen lub toluen. Korzyst¬ ne jest dodanie aminy o wzorze ogólnym 3 w od- l powiednim nadmiarze, celem zwiazania uwalnia¬ nego chlorowcowodoru, mozna jednak równiez do¬ dac inne srodki wiazace chlorowcowodór, jak na przyklad weglany metali alkalicznych lub kwasne weglany metali alkalicznych. Przy zastosowaniu io latwo lotnych amin, reakcje prowadzi sie w za¬ mknietym naczyniu.Celem skrócenia czasu trwania reakcji i obnize¬ nia jej temperatury korzystne jest zastosowanie w pewnych przypadkach takich zwiazków o wzo- 15 rze ogólnym 2, w których Hal oznacza atom jodu.Te zwiazki jodoacetylowe wytwarza sie korzystnie, poddajac reakcji odpowiednie zwiazki chloroace- tylowe o wzorze 2 z jodkiem sodowym w acetonie w znany sposób. 20 Jezeli wytwarza sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w których grupa o wzorze ogólnym 6 ozna¬ cza nie podstawiona grupe piperazynowa, wtedy korzystnie wytwarza sie wpierw zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym grupa o wzorze ogólnym 6 25 oznacza grupe 4-aralkilopiperazynowa i od tego zwiazku odszczepia znanymi metodami na przy¬ klad wodorem w obecnosci palladu na weglu aktywnym grupe aralkilowa. Wytworzone zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzic za so pomoca reakcji z nieorganicznymi lub organiczny- 69 76789 767 3 mi kwasami w znany sposób w fizjologicznie nie¬ szkodliwe sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy odpowiednie sa na przyklad: kwas solny, bromo- wodór, kwas siarkowy, fosforowy, winowy, fuma¬ rowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, szcza¬ wiowy.Produkty wyjsciowe o wzorze 2, bedace równiez nowymi zwiazkami, wytwarza sie, analogicznie do metod znanych z literatury, za pomoca reakcji 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwu- azepin-6-onu o wzorze ogólnym 4, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem chlorowcoacetylowym o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Hal i Hal' moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chloru, bromu lub jodu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczal¬ niku w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowo¬ dór w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalni¬ ka. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac aroma¬ tyczne weglowodory, na przyklad benzen, toluen, ksylen lub eter, na przyklad eter dwuetylowy, eter dwupropylowy lub zwlaszcza eter cykliczny jak dwuoksan.Jako srodki wiazace kwas odpowiednie sa trze¬ ciorzedowe zasady organiczne jak trójetyloamina, N,N-dwumetyloanilina, pirydyna i podobne lub tez zasady nieorganiczne jak weglany metali alkalicz¬ nych lub ziem alkalicznych lub tez kwasne wegla¬ ny. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w znany sposób, a wydajnosci wynosza do 90% wydajnosci teoretycznej. Wytworzone zwiazki chlorowcoacety- lowe o wzorze 1, sa zwykle dobrze krystalizujacy¬ mi substancjami, które do dalszych reakcji mozna stosowac równiez bez dalszego oczyszczania jako surowe produkty.Przyklady A — F wyjasniaja blizej sposób wy¬ twarzania tych zwiazków. Zwiazki o wzorze 4 mozna na przyklad wytwarzac za pomoca sposobu podanego w opisach patentowych NRF nr nr 1179 943 i 1204 680.Nowe zwiazki i ich sole wykazuja cenne wla¬ snosci lecznicze, a zwlaszcza wykazuja czynnosc przeciwwrzodowa, hamuja czynnosc wydzielnicza zoladka, dzialaja przeciwkaszlowo i czesciowo rów¬ niez przeciwwymiotnie. Tak na przyklad nastepu¬ jace zwiazki: dwuchlorowodorek 5,11-dwuhydro-ll [/4-metylo-l- -piperazynylo/acetylo] — 6H-pirydo- [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu dwuchlorowodorek 5,11- -dwuhydro-5-metylo-ll - [/4-metylo-l-piperazyny- lo/acetylo] -6H-pirydo- [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu 5-11-dwuhydro-ll {[4-/2-metylobenzylo/- -l-piperazynylo]-acetylo} -6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on i dwuchlorowodorek 5,11- -dwuhydro-11-[/l-piperazynylo/acetylo]- 6H-pirydo/ /2,3-b/ /l,4/-benzodwuazepin-6-onu wykazuja przy dawkowaniu 100 mg/kg 70 do 100% zahamowanie powstawania wrzodów zoladka u szczura w czasie obserwacji przez 22 godziny po podaniu doustnym.Atropina wykazuje mniej wiecej podobnie silne dzialanie hamujace powstawanie wrzodów zolad¬ ka, jednak substancje czynne otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku przewyzszaja znacznie atropine dzieki temu, ze wykazuja pewna specy¬ ficznosc dotyczaca zarówno objawów jak i orga¬ nów. Tak wiec pozostale wlasciwosci antycholiner- giczne i czesciowo niepozadane objawy uboczne (dzialanie hamujace perystaltyke jelit, zaburzenia 5 w akomodacji oczu, zahamowanie wydzielania sli¬ ny) wystepuja w znacznie mniejszym stopniu. Tak na przyklad dzialanie spazmolityczne osiaga jedy¬ nie 1/15 do 1/200 dzialania siarczanu atropiny w skurczu wywolanym za pomoca acetylocholiny na 10 jelicie grubym swinki morskiej.Powyzej wymienione zwiazki zmniejszaja ilosc wydzielanego soku zoladkowego przy dawkowaniu 40 mg/kg wagi szczura dodwunastniczo o 50 do 90% i zmniejszaja ilosc wydzielonego w zoladku wol- 15 nego i calkowitego kwasu solnego w znacznym stopniu. Zwiazki 5,ll-dwuhydro-ll-[/4-metylo-l- -piperazynylo/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] ben- zodwuazepin-6-on i 11-dwu-n-butyloaminoacetylo- -5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwu- 20 azepin-6-on wykazuja u nieuspionego bialego szczura przewyzszajace kodeine, dobre wlasnosci przeciwkaszlowe.Badania toksycznosci, przeprowadzone na bia¬ lych myszach wykazaly, ze powyzej podane zwiaz- 25 ki posiadaja przy podaniu doustnym wartosci LD50 ponad 1500 mg/kg. Tak na przyklad dwuchlor wodorek 5,11-dwuhydro- [/4-metylo-l-piperazyny- lo/-acetylo]- 6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu wykazuje przy podaniu doustnym u my- 30 szy LDso 3100 mg/kg.Dzialanie hamujace powstawanie wrzodów w wyniku stressów badano w oparciu o metode po¬ dana przez G. Rossi, S. Bonfils i innych w CR.Soc. Biol 150,2124 (1956) na samcach szczurów 35 FW49 o wadze 140 do 150 g. Szczury glodzone od 24 godzin unieruchamiano w narkozie eterowej za pomoca opasek gipsowych. Substancje czynne po¬ dawano doustnie 5 minut przed narkoza. Na jed¬ na badana substancje zuzywano 10 zwierzat. Zwie- 40 rzetom kontrolnym podawano w taki sam sposób 1 ml 0,9% fizjologicznego roztworu soli kuchennej.Po 22 godzinach zabijano szczury za pomoca inha¬ lacji eterowej, usuwano zoladki, rozcinano je wzdluz duzego luku i rozpinano na plytce korko- 45 wej. Ocene przeprowadzono za pomoca schematu ppisanego w Med. Exp. 4, 292 (1961).Wplyw na wydzielanie soku zoladkowego ozna¬ czano metoda Shay'a i innych; Gastroenterology 5,43—61 (1945). Wyglodzonym samcom szczurów 50 szczepu FW 49 o wadze 140 do 150 g podwiazywa- no w narkozie ewipanowej (100 mg/kg dootrzew- nowo) oddzwiernik. Substancje podawano bezpo¬ srednio po podwiazaniu oddzwiernika dodwunast¬ niczo w dawce 40 mg/kg. Kazda substancje badano 55 na 10 zwierzetach. Zwierzeta kontrolowane otrzy¬ mywaly 0,15 ml 0,9% fizjologicznego roztworu soli kuchennej dodwunastniczo. Po 5 godzinach zabito szczury w narkozie wywolanej chlorkiem etylu, wyjeto zoladki, rozcieto je wzdluz wielkiego luku 60 i pobrano sok zoladkowy. Wolny i calkowity kwas solny soku zoladkowego oznaczono za pomoca mia¬ reczkowania n/50 lugiem sodowym.Dzialanie spazmolityczne oznaczono in vitro na jelicie grubym swinki morskiej sposobem, opisa- 65 nym przez R. Magnusa, Pfliigers Archiv 102, 123W7«7 (1904). Skurcz wywolywano za pomoca acetylocho¬ liny, a jako substancje porównawcza stosowano siarczan atropiny. Srodek wywolujacy skurcz po¬ dawano jedna minute przed podaniem srodka roz¬ kurczowego, czas dzialania srodka rozkurczowego wynosil jedna minute.Dzialanie przeciwkaszlowe oznaczono metoda Engelhorna i Puschmanna, Arzneimitteliorschung 13, 474—480 (1963). W grupach zlozonych z 5 nie- uspionych bialych szczurów podawano doustnie kazdemu zwierzeciu 50 mg/kg substancji czynnej.Bodzce kaszlowe wywolywano za pomoca inhalacji 7,5ty§ spray'u cytrynowego.Toksycznosc oznaczano po doustnym podaniu substancji czynnych na czczo bialym myszom o ciezarze ciala 18—20 g i obliczano LDso wedlug Litchfielda i Wilcoxona. Okres obserwacji wynosil 14 dni. Dla kazdej dawki stosowano 5 do 10 my¬ szy. Ponizej podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklady wytwarzania produktów wyjsciowych o wzorze 2: Przyklad Ali-chloroacetylo-5, 11 -dwuhydro- -6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 48.4 g 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazcpin-6-onu ogrzewa sie w 900 ml absolutne¬ go dwuoksanu do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut. Do tej mieszaniny wkrapla sie w ciagu 45 minut równoczesnie 28 ml chlorku chlo- roacetylowego i 52 ml trójetyloaminy. Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin i saczy po oziebieniu. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc, po krystalizacji z acetpnitrylu z dodatkiem wegla aktywnego, posiada temperature topnienia 212°C — 213°C z rozkladem. Wydajnosc 85°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad B. ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro- -5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on 9,0 g (0,04 mola) 5,ll-dwuhydro-5-metyIo-6H-piry- do [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 4,0 g (0,04 mola) trójetyloaminy w 300 ml absolutnego benze¬ nu ogrzewa sie do wrzenia. Do tej mieszaniny wkrapla sie w ciagu 10 minut 8,8 g (0,08 mola) chlorku chloroacetylu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Odsacza sie na goraco i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po przekrystalizowaniu z etanolu posiada temperature topnienia 203°C— 205°C z rozkladem. Wydajnosc 80f/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad C. 8-chloro-ll-chloroacetylo-5,ll- -dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on 4,8 g 8-chloro-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu ogrzewa sie do wrze¬ nia w 100 ml absolutnego dwuoksanu. Jednoczes¬ nie wkrapla sie 2,4 ml chlorku chloroacetylu i 4,5 ml trójetyloaminy i przerabia po 6 godzinnym ogrzewaniu, jak opisano w przykladzie A. Krysta¬ lizuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 211°C—212°C z rozkladem. Wydajnosc 65d/o wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad D 9-chloro-ll-choloroacetylo-5,ll- dwuhydro-6H-pirydo- [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on 24,5 g 9-chloro-5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] 5 [1,4] benzodwuazepin-6-onu poddaje sie reakcji w 500 ml absolutnego dwuoksanu z 12 ml chlorku chloroacetylu z 22,5 ml trójetyloaminy w sposób podany w przykladzie C. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie na goraco i przemywa woda pozosta¬ lo losc na lejku. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu. Temperatura topnienia 223°C—225°C z rozkladem. Wydajnosc 25#/t wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad E.5-etylo-ll-chloroacetylo-5,ll-dwu- 15 hydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 12,0 g 5-etylo- 5,ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 7,3 g N,N-dwumety- loaniliny ogrzewa sie do wrzenia w 200 ml abso¬ lutnego dwuoksanu. Do tej mieszaniny wkrapla sie 20 w ciagu 10 minut 6,7 g chlorku chloroacetylu. Na¬ stepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4,5 godziny i po oziebieniu wylewa do 1 litra wody. Substancja, poczatkowo wydzie¬ lajaca sie w postaci oleju, staje sie po pewnym 25 czasie krystaliczna i po odsaczeniu posiada tem¬ perature topnienia 169°C—170°C. Wydajnosc 60*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad F. 11-chloroacetylo-5,11-dwuhydro- -8-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- 30 -6-on Zwiazek podany w tytule wytwarza sie z 5,11- -dwuhydro-8-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-onu, chlorku chloroacetylu i dwume- tyloaniliny w absolutnym dwuoksanie w sposób 35 podany w przykladzie E. Temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z etanolu 120°C—124°C.Wydajnosc 55Vo wydajnosci teoretycznej.Przyklady wytwarzania produktów koncowych (o wzorze 1): 40 Przyklad I. ll-dwuetyloaminoacetylo-5,11- -dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on 5,0 g (0,0174 mola) ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro- -6H-pirydo [2,3-b] [1,4] berizodwuazepin-6-onu (wy- 45 tworzonego sposobem z przykladu A) i 2,55 g (0,0358 mola) dwuetyloaminy w 200 ml absolutnego benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 70 godzin. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, prze- 50 krystalizowuje sie pozostalosc z cykloheksanu.Temperatura topnienia 152°C—153CC. Wydajnosc 54V« wydajnosci teoretycznej.Ci8H20N4O2 (324,4) Obliczono: C 66,64 H 6,21 N 17,27 55 Znaleziono C 66,60 H 6,39 N 17,24 Przyklad II. 11-dwuetyloaminoacetylo-5,11- -dwuhydro-5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on 9,5 g (0,0316 mola) 11-chloroacetylo- 5,11-dwuhy- oo dro-5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu (wytworzonego wedlug przykladu B) i 4,6 g (0,0632 mola) dwuetyloaminy w 300 ml absolutnego benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 godzin. Po oddestylo- 05 waniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie-7 niem przekrystalizowuje sie pozostalosc z izópro- panolu. Temperatura topnienia 137qC—138°C. Wy¬ dajnosc 30% wydajnosci teoretycznej.C19H22N402 (338,4) Obliczono: C 67,43 H 6,55 N 16,56 Znaleziono: C 67,35 H 6,68 N 16,75 ". Przyklad III. 5,11-dwuhydro-ll-dwu-n-pro- pyloaminoacetylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwu- azepin-6-on 4.2 g 11-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6-H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 15 ml dwu-n- -propyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w 100 ml etanolu przez 18 godzin.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, rozpuszcza sie pozostalosc w roz¬ cienczonym kwasie solnym. Roztwór ten przemywa sie chloroformem i nastepnie alkalizuje lugiem po¬ tasowym. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu i warstwe organiczna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, po przekrystalizowaniu z izopropanolu posiada tempe¬ rature topnienia 212°C—213°C. Wydajnosc 30% wydajnosci teoretycznej.C20H24N4O2 (352,4) Obliczono: C 68,16 H 6,86 N 15,90 Znaleziono: C 68,50 H 6,94 N 15,95 Przyklad IV. lKdwu-n-butyloaminoacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-on 6.3 g 11-chloroacetylo-5, ll-dwuhydrQ-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 30 ml dwu-n- -butyloaminy ogrzewa sie w 150 ml etanolu w temperaturze 80°C w autoklawie przez 18 godzin.Dalej przerabia sie jak opisano w przykladzie III.Po przekrystalizowaniu z etanolu zwiazek posiada temperature topnienia 177°C—179°C. Wydajnosc 33% wydajnosci teoretycznej.C22H28N402 (380,5) Obliczono: C 69,45 H 7,42 N 14,72 Znaleziono: C 69*50 H 7,50 N 14,70 Przyklad V. 5,11-dwuhydro-ll-dwuizobutyloa- minoacetylo-6H-pirydo I2,3-b] [1,4] benzódwuaze- pin-6-on 4,2 g 11-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 15 ml dwu- izobutyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w 150 ml etanolu przez 18 godzin i przerabia jak opisano w przykladzie III. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 226°C—227°C z wydajnoscia 37% wydajnosci teo¬ retycznej.C22H28N402 (380,5) Obliczono: C 69,45 H 7,42 N 14,72 Znaleziono: C 69,25 H 7,38 N 14,72 Przyklad VI. 5,11-dwuhydro-ll-dwu-n-pen- tyloaminoacetylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwu- azepin-6-on 4,2 g 11-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 16 ml dwu-n- -pentyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 18 godzin i przerabia jak opi¬ sano w przykladzie III. Po przekrystalizowaniu z 0767 chlorku etylenu/benzyny otrzymuje sie zwiazeic tytulowy o temperaturze topnienia 157°C—1589C z wydajnoscia 35% wydajnosci teoretycznej.C24H32N402 (408,6) 5 =¦ Obliczono: C 70,56 H 7,89 N 13,72 Znaleziono: C 70,80 H 7,81 N 13,68 Przyklad VII. 5,11-dwuhydro-ll-piperydyno- acetylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 4,0 g 11-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo 10 [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 2,55 g pipery- dyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w 100 ml absolutnego benzenu przez 28 godzin.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i przekrystali¬ zowaniu pozostalosci z etanolu otrzymuje sie zwia¬ zek tytulowy o temperaturze topnienia 217°C— 218°C z wydajnoscia 43% wydajnosci teoretycznej.C19H20N4O2 (336,4) Obliczono: C 67,84 H 5,99 N 16,69 20 Znaleziono: C 67,95 H 6,19 N 16,80 Przyklad VIII. 5,ll-dwuhydro-ll-[/4-metylo-l- -piperazynylo/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] ben- zodwuazepin-6-on 67,5 g ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo 25 [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 183 ml N-me- tylopipezyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w 1,37 litra absolutnego benzenu przez 18 godzin. Odsacza sie krystaliczny osad, rozpusz¬ cza w 20% kwasie solnym i odparowuje pod 30 zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie, ogrzewajac w 350 ml wody, zadaje roztwór 150 ml izopropanolu i weglem aktywnym i saczy. Do przesaczu dodaje sie 2,5 litra izopro¬ panolu. Po oziebieniu saczy sie. Otrzymano dwu- 35 chlorowodorek o temperaturze topnienia 257°C— 259°C z rozkladem. Wydajnosc 70% wydajnosci teoretycznej.Dwuchlorowodorek: C19H23C12N602 (424,4) Obliczono: C 53,78 H 5,47 N 16,50 Cl 16,71 40 Znaleziono: C 53,50 H 5,49" N 16,25 Cl 16,70 Wolna zasada, otrzymana z dwuchlorowodorku przez zalkalizowanie wodnego roztworu rozcienczo¬ nym lugiem sodowym i wytrzasanie z chlorofor¬ mem, po przekrystalizowaniu z metanolu/eteru po- 45 siada temperature topnienia 226°C—228°C C19H21N502 (351,4) Obliczono: C 64,94 H 6,02 N 19,93 Znaleziono: C 64,50 H 6,29 N 19,30 50 Fumaran, zawierajacy 1V2 mola kwasu fumarowe- go na 1 mol zasady posiada temperature topnienia 219°C—220°C z rozkladem.Przyklad IX. 5,ll-dwuhydro-5-metylo-ll- -[/4-metylo-l-piperazynylo/acetylo] -6H-pirydo [2, 55 3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 5,0 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-5-metylo~eT -pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu (wy¬ tworzonego wedlug przykladu B) i 15 ml N-mety- lopiperazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica 60 zwrotna w 200 ml absolutnego dwuoksanu przez 8 godzin, odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozpuszcza sie w 20% kwasie solnym i przerabia jak podano w przykladzie VIII.Po przekrystalizowaniu z wodnego izopropanolu •5 otrzymuje sie dwuchlorowodorek o temperaturzeW3«7 & 10 topnienia 227°C z rozkladem i z wydajnoscia 40% wydajnosci teoretycznej.Dwuchlorowodorek: C20H25Cl2N5O2 (438,4).Obliczono: C 54,80 H 5,75 N 15,97 Cl 16,18 Znaleziono: C 54,50 H 5,88 N 15,70 Cl 16,25 P f z y k l ad X. 8-chloro-5,ll-dwuhydro-ll-[/4- -metylo-l-piperazynylo/acetylo] -6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 7,3 g 8-chloro-ll-chloroacetylo-5,ll-dwuhydro-6H- -pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu (wy¬ tworzonego wedlug przykladu C) i 15 ml N-mety- lopiperazyny w 200 ml absolutnego etanolu pod¬ daje sie reakcji i przerabia w sposób, opisany w przykladzie III. Po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje 'sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 254°C—256°C z rozkladem, z wydajnos¬ cia 56% wydajnosci teoretycznej.C19H20ClN5O2 (385,9) Obliczono: C 59,14 H 5,23 N 18,15 Cl 9,19 Znaleziono: C 59,20 H 5,23 N 18,25 Cl 9,12 Przyklad XI. 9-chloro-5,ll-dwuhydro-ll-[/4- -metylo-1-piperazynylo/acetylo]- 6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on 3,0 g 9-chloro-ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H- -pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu (wy¬ tworzonego wedlug przykladu D) poddaje sie reak¬ cji z 10 ml N-metylopiperazyny w 100 ml etanolu i przerabia w sposób opisany w przykladzie IX.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 205°C—207°C z rozkladem, z wydajnoscia 36% wydajnosci teoretycznej.Dwuchlorowodorek: CigH22Cl3N502 (458,8) Obliczono: C 49,74 H 4,83 N 15,26 Cl 23,20 Znaleziono: C 49,20 H 5,08 N 15,30 Ci 22,60 Przyklad XII. 5,11-dwuhydro-ll- {[4-/2-hydro- ksyetylo/-l-piperazynylo]acetylo}-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]benzodwuazepin-6-on. 8,6 g ll-chloroacetylo-5, lli-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu poddaje sie reakcji z 25 ml N-(2-hydro- ksyetylo) piperazyny w 300 ml etanolu wedlug spo¬ sobu, opisanego w przykladzie III i przerabiano jak tam opisano. Po przekrystalizowaniu z izopro- panolu/cykloheksanu otrzymano zwiazek tytulowy o, temperaturze topnienia 213°C — 214°C, z wy¬ dajnoscia 25% wydajnosci teoretycznej.C20H28N5O3 (381,4).Obliczono: C 62,98 H 6,08 N 18,36 Znaleziono: C 63,Q0 H 6,04 N 18,35 Przyklad XIII. 5,ll-dwuhydro-ll-[/4-benzy- lo-l-piperazyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]-ben- zodwuazepin-6-on. 4,2 g l-chloroacetylo-5,11- -dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-oriu i 8 g N-benzylopiperazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 200 ml absolut¬ nego benzenu przez 18 godzin. Oziebiony roztwór zadaje sie etanolem, alkalizuje stezonym amonia¬ kiem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu/ /wody i otrzymuje zwiazek tytulowy o temperatu¬ rze topnienia 216°C — 217°C, z wydajnoscia 40% wydajnosci teoretycznej.C25H25N502 (427,5) Obliczono: C 70,24 H 5,89 N 16,38 Znaleziono: C 70,45 H 6,05 N 16,36 .10 15 20 25 -30 35 40 45 50 55 60 §5 Przyklad XIV. 5,ll-dwuhydro-ll-[/4-/2-mety- lobenzylo/-l-piperazynylo/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [ly4] benzódwuazepin-6-on. 6,8 g ll-chloroaeetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu poddaje sie reakcji z 10,0 g N-(2^-mety- lobenzylo)-piperazyny w 300 ml dwuoksanu i prze¬ rabia w sposób opisany w przykladzie III. Po prze¬ krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 218°C — 220°C z rozkladem, z wydajnoscia 35% wydajnosci teore¬ tycznej.C.eH^N-A, (441,5) Obliczono: C 70,73 H 6,16 N 15,85 Znaleziono: C 70,90 H 6,23 N 15,55 Przyklad XV. 5,ll-dwuhydro-ll-[/l-piperazy- no/acetylo]-6H-pirydo [2,-3b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on. 10,0 g 5,ll-dwuhydro-ll[/4-benzylo-l-pipera- zyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu /wytworzonego wedlug przykladu XIII/ uwodornia sie w obecnosci Ig 10% palladu na weglu aktywnym w 120 ml metanolu, zawierajace¬ go 3 krople kwasu octowego lodowatego w tem¬ peraturze 50PC i pod cisnieniem 50 atmosfer. Po 8 godzinach zostaje pochlonieta obliczona ilosc wodo¬ ru. Po oziebieniu odsacza sie i zageszcza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 20 ml izopropanolu i zadaje roztworem chlorowodoru w eterze. Wytraca sie dwuchlorowo¬ dorek, który po przekrystalizowaniu z etanolu z dodatkiem wegla aktywnego posiada temperature topnienia 229° — 230°C z rozkladem. Wydajnosc .30% wydajnosci teoretycznej.Wodzian dwuchlorówodorku: C18H^C12N503 (428,3) Obliczono: C 50,48 H 5,41 N 16,35 Cl 16,55 Znaleziono: C 50,85 H 5,16 N 16,45 Cl 16,10 Pr z y k l a d XVI. 5-11-dwuhydro-ll-pirolidyno- acetylo-6H-pirydo [2,3-] [1,4] benzodwuazepin-6-on 4,2 g ll-chloróacetylo-5, ll-dwuhydro-6H- pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 15 ml piroli- dyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica' zwrot¬ na przez 18 godzin w 200 ml absolutnego benzeru.Goracy roztwór zadaje sie weglem aktywnym i od¬ sacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po przekrystalizowaniu z izopropanolu posiada temperature topnienia 202°C — 203°C.Wydajnosc 50% wydajnosci teoretycznej.C18Hl8N402 (322,4) Obliczono: C 67,07 H 5,63 N 17,38 Znaleziono: C 67,20 H 5,72 N 17,15 Przyklad XVII. 5,ll-dwuhydro-ll-[/4-fnetylo- piperydyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on. 4,2 g ll-chlóroacetylo-5, 11-dwu- hydro-6H-pirydo [2,3-b] [1-4] benzodwuazepin-6*otiu poddaje sie reakcji z 15 ml 4-metylo|iperydyny w 200 ml absolutnego benzenu i przerabia w spo¬ sób, opisany w przykladzie XVI. Po przekrystali¬ zowaniu z etanolu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 249°C — 250°C z wydaj¬ noscia 40% wydajnosci teoretycznej.C20H22N4O2 (350,4) Obliczono: C 68,80 H 6,40 N 16,10 Znaleziono: C 68,55 H 6,33 N 15,99 Przyklad XVIII. 5,11-dwuhydro-ll-morfoli- noacetylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-W7J7 11 is -6-on. 4,2 g ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pi- rydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu poddaje sie reakcji z 15 ml morfoliny w 200 ml absolutnego benzenu i przerabia jak opisano w przykladzie XVI.Po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 222°C z rozkladem, z wydajnoscia 35#/t wydajnosci teoretycznej.Cl8H18N403 (338,4) Obliczono: C 63,80 H 5,36 N 16,56 Znaleziono: C 63,70 H 5,43 N 16,50 Przyklad XIX. 5,11-dwuhydro-11[/heksanydro- -l-azepino/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-ón. Zwiazek tytulowy, wytworzony z ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i heksahydroazepiny heksametylenoiminy) w benzenie, sposobem opi¬ sanym w przykladzie XVI, posiada temperature topnienia 207°C — 209°C (po krystalizacji z etano¬ lu). Wydajnosc 7(P/o wydajnosci teoretycznej.C2iHtzN4Ot (350,4) Obliczono: C 68,55 H 6,33 N 15,99 Znaleziono: C 68,60 H 6,86 N 15,50 Przyklad XX. ll-kamfidynoacetyló-5, 11- -dwuhydro^6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin- -6-on. Z ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i kamfidyny w roztworze benzenowym, sposobem opisanym w przykladzie XVI, wytwarza sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 252°C — 254°C, po kry¬ stalizacji z acetonitrylu, z wydajnoscia 30*/t wydaj¬ nosci teoretycznej.C24H,8N4Of (404,5) Obliczono: C 71,26 H 6,98 N 13,85 Znaleziono: C 71,00 H 6,86 N 14,05 Przyklad XXI. 5-etyIo-5, 11-dwuhydro-11- [/4-metylo-l-piperazynylo/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on. Z 5-etyIo-II-chloroace- tylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]-benzo- dwuazepin-6-onu (wytworzonego wedlug przykladu E) i N-metylopiperazyny w absolutnym dwuoksa- nie sposobem, opisanym w przykladzie IX, wytwa¬ rza sie zwiazek tytulowy. Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza w etanolowym roztworze amo¬ niaku a roztwór odparowuje. Z pozostalosci po krystalizacji z acetonitrylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 174°C — 175°C, z wydajnoscia 60^/c wydajnosci teoretycznej.C3lH2jN5Ot (379,5) Obliczono: C 66,47 H 6,64 N 18,46 Znaleziono: C 66,50 H 6,62 N 18,40 Przyklad XXII. 5,ll-dwuhydro-8-metylo-ll [/4-met?h-l-piperazynylo/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on. Z ll-chloroacet^lo-5, 11- -dwuhydro^8-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-onu (wytworzonego wedlug przykladu F) i N-metylopiperazyny w absolutnym dwuoksa- riie, w sposób opisany w przykladzie XXI, wytwa¬ rza sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 236°C — 237°C z rozkladem (po krystalizacji z eta¬ nolu) z wydajnoscia 30*/§ wydajnosci teoretycznej.C^H^N502 (365,4) Obliczono: C 65,74 H 6,34 N 19,16 Znaleziono: C 66,00 H 6,45 N 18,80 Pólwodzian monochlorowodorku posiada po prze¬ krystalizowaniu z etanolu temperature topnienia 169°C — 170°C z rozkladem.Przyklad XXIII. 5,11-dwuhydro-11-[/4-etylo- 5 -l-piperazyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [l,4]-benzodwuazepin-6-onu i N-metylopiperazyny w absolutnym dwuoksanie wedlug sposobu z przy- 10 kladu XXI, z wydajnoscia 80°/§ wydajnosci teore¬ tycznej. Dwuchlorowodorek posiada temperature topnienia 253°C — 254dC z rozkladem, po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu z niewielka iloscia kwasu solnego. 15 Dwuchlorowodorek: C2eHi5CIfN5Oj (438,4) Obliczono: C 54,80 H 5,75 N 15,98 Cl 16,18 Znaleziono: C 54,60 H 5,85 N 15,78 Cl 15,85 Przyklad XXIV. 5,11-dwuhydro-ll-dwumety- 20 loaminoacetylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-on. 5,8 g ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H- -pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 50 ml 40*/o wodnego roztworu dwumetyloaminy w 50 ml etanolu miesza sie przez 8 godzin w temperaturze 2_ otoczenia. Po odparowaniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem chromatografuje sie pozostalosc na kolum¬ nie, wypelnionej zelem krzemionkowym za pomoca chloroformu (octanu etylu) 1:1. Nastepnie eluuje sie kolumne za pomoca metanolu i ten eluat za- s0 geszcza.Po dodaniu roztworu chlorowodoru w eterze wy¬ traca sie chlorowodorek, który po dwukrotnej kry¬ stalizacji z etanolu /octanu etylu (1 : 10) posiada temperature topnienia 241°C — 242°C z rozkladem 35 Wydajnosc 45f/i wydajnosci teoretycznej.Chlorowodorek^ C16H17C1N4Oi (332,8) Obliczono: Cl 10,65 Znaleziono: Cl 10,81 Przyklad XXV. 5,11-dwuhydro-11-dwumety- 40 loaminoacetylo-5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] ben- zodwuazepin-6-on. 4,8 g l-chloroacetylo-5, 11-dwu- hydro-5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwu- azepin-6-onu i 30 ml 40^/t wodnego roztworu dwu¬ metyloaminy miesza sie w 30 ml acetonu przez 8 45 godzin w temperaturze otoczenia i przerabia, jak opisano w przykladzie XXIV. Po krystalizacji z octanu etylu /absolutnego etanolu (10 : 1) otrzy¬ muje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 251°C — 252°C z rozkladem, z wydajnoscia 55#/t 50 wydajnosci teoretycznej.Chlorowodorek: C17H19C1N40, (346,8) Obliczono: C 58,88 H 5,52 N 16,15 Cl 10,22 Znaleziono: C 58,90 H 5,78 N 15,98 Cl 10,27 Przyklad XXVI. 5,ll-dwuhydro-ll-[/2-mety- lopiperydyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on. 4,3 g ll-chloroacetylo-5, 11-dwu- hydro-6H-pirydo [2*3-0] [1,4] benzodiwuazepin-6-onu poddaje sie reakcji z 15 ml 2-metylopiperydyny w 60 200 ml absolutnego benzenu i przerabia wedlug sposobu, podanego w przykladzie XVI. Po przekry¬ stalizowaniu z absolutnego etanolu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 203°C — 204°C, z wydajnoscia 45V§ wydajnosci teoretycz- 65 nej. 5569 767 18 C20H22N4O2 (350,4) Obliczono: C 68,55 H 6,33 N 15,99 Znaleziono: C 68,25 H 6,34 N 15,70 Przyklad XXVII. 5,ll-dwuhydro-ll[/4-mety- lopiperydyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on. 4,3 g ll-chloroacetylo-5, 11-dwu- hydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu poddaje sie reakcji z 15 ml 3-metylopiperydyny w 200 ml absolutnego benzenu, wedlug sposobu, opisanego w przykladzie XVI. Po roztarciu z woda pozostalosci po odparowaniu przesacza i przekry- stalizowaniu z acetonitrylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 214ÓC — 215°C, z wydajnoscia 58°/o wydajnosci teoretycznej.C^H^Oa (350,4) Obliczono: C 68,55 H 6,33 N 15,99 Znaleziono: C 69,10 H 6,14 N 16,35 Przyklad XXVIII. 5,ll-dwuhydro-ll[/2-etylo- piperydyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzo- dwuazepin-6-on. Tytulowy zwiazek wytwarza sie z ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 2-etylopiperydyny w absolutnym benzenie, wedlug sposobu, opisanego w przykladzie XVI. Po przekrystalizowaniu z izopro- panolu, zwiazek posiada temperature topnienia 218°C — 219°C. Wydajnosc 62% wydajnosci teore¬ tycznej.C21H24N4OJ5 (364,5) Obliczono: C 69,21 H 6,64 N 15,37 Znaleziono: C 69,10 H 6,65 N 15,20 Przyklad XXIX. 5,ll-dwuhydro-5-metylo-ll- [/2-metylopiperydyno/acetylo]-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on. Zwiazek tytulowy, wytwo¬ rzony z ll-chloroacetylo-5, ll-dwuhydro-5-metylo- -6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-onu i 2- -metylo-piperydyny w absolutnym benzenie wedlug sposobu, opisanego w przykladzie XXVII, po prze¬ krystalizowaniu z etanolu/absolutnego eteru posia¬ da temperature topnienia 173°C — 174°C. Wydaj¬ nosc 68% wydajnosci teoretycznej.C21H24N402 (364,5) Obliczono: C 69,21 H 6,64 N 15,37 Znaleziono: C 69,10 H 6,74 N 15,15 Przyklad XXX. 5,ll-dwuhydro-5-metylo-ll- {[/4-/2-metylobenzylo-l-piperazyno]-acetylo}-6H-pi- rydo [2,3-b] [1,4] benzodwuazepin-6-on. Zwiazek ty¬ tulowy, wytworzony z ll-chloroacetylo-5, 11-dwu- hydro-5-metylo-6H-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodwuaze- pin-6-onu i N-/2-metylobenzylo/-piperazyny w ab¬ solutnym benzenie, wedlug sposobu, opisanego w przykladzie XV, posiada temperature topnienia 191°C — 192°C po krystalizacji z etanolu.Wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej. 14 C27H29N5O2 (455,6) Obliczono: C 71,19 H 6,42 N 15,37 Znaleziono: C 71,30 H 6,60 N 15,35 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany 5 sposób przerobic na zwykle stosowane formy leku, na przyklad roztwory, czopki, tabletki. Pojedyncza dawka dla doroslego przy podawaniu doustnym wynosi 5 do 30 mg. Korzystna dawka pojedyncza wynosi 10 do 20 mg, dawka dzienna 20 do 100 mg, 10 zwlaszcza 30 do 60 mg. PL PL PL PL