FI60558C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60558C FI60558C FI761093A FI761093A FI60558C FI 60558 C FI60558 C FI 60558C FI 761093 A FI761093 A FI 761093A FI 761093 A FI761093 A FI 761093A FI 60558 C FI60558 C FI 60558C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- piperidine
- fluorobenzoyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- -1 p-fluorobenzoyl Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- OBARBPBMYHOTNG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1(O)CCNCC1 OBARBPBMYHOTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JBYOLOCXQADHRL-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 JBYOLOCXQADHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWQFGCBTLRGQL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(trifluoromethyl)benzoyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BXWQFGCBTLRGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATZJIXIEERRINO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ATZJIXIEERRINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBHTQFPBPQVOU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WUBHTQFPBPQVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N dichromium trioxide Chemical compound O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCYQTTNQDIKOBZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C2CCNCC2)=C1 RCYQTTNQDIKOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- CRQINUDMGYYZCQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-ethylpiperidin-4-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C(C)N1CCC(CC1)(C(C1=CC=C(C=C1)F)=O)Br CRQINUDMGYYZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDFCIIZUMOXFE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1-hydroxypiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C1CN(O)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IIDFCIIZUMOXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDKVNACVSVDBN-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-hydroxypiperidin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(=O)C1(O)CCNCC1 URDKVNACVSVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSICFAYWZLRBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1(O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SOSICFAYWZLRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(Cl)=O)CC1 OHCPVLJEAHBMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCNCC1 MEFDFYOJQUOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZQVXQKYHECKT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1CC(O)(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UKZQVXQKYHECKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDMWUBSYZRCFW-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC2(CC1)C(=O)C2(C3=CC=C(C=C3)F)OC Chemical compound CC(=O)N1CCC2(CC1)C(=O)C2(C3=CC=C(C=C3)F)OC JLDMWUBSYZRCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N Moperone hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKAZEYGXFECKO-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorobenzoyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl] butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(OC(=O)CCC)(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GAKAZEYGXFECKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000424 chromium(II) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- XVOFZWCCFLVFRR-UHFFFAOYSA-N oxochromium Chemical compound [Cr]=O XVOFZWCCFLVFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BDVMVZADJRCUGK-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)C1CCNCC1 BDVMVZADJRCUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVVRWPFYGBBSK-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C2CCNCC2)=C1 PDVVRWPFYGBBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
- C07D211/50—Aroyl radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[B] (11)KUULUTUSjULKAISU /λγγλ ifi lJ '1Ί^ UTLÄGG N I NGSSKRI FT vUODo C /4JvPatentti «yönnetty 10 02 19B2 'Patent meddelat ^ ^ (51) Kr.lk?/IntXI.3 C 07 D 211/50 SUOMI —FINLAND (21) P»Mottlh*lc*im« — Pat«ntan*6kning 761093 (22) HtktmitpUvl — AmMinlngsdig 21. Ok.76 ^ ^ (23) Alkupilvg—Giltlgh*t*d»g 21.0¾. 76 (41) Tulkit JulklMkil — Bllvlt offuntllg 08.11.76
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ., , __ . ,,,., , ' . . . , (44) NlhUvIkflptnen ja kuut|ulkalwn pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antttkan utligd och utl.skrifun publicund 30.10. 81 (32)(33)(31) Pyydutty «tuoikwt-Btglrd prlorlwt 07.05.75
Englanti-England(GB) 19222/75 (71) AB Ferrosan, Celsiusgatan 35» 201 10 Malmö 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Sven Erik Harry Hernestam, Malmö, Aina Lisbeth Abramo, Malmö,
Anders Karl Konrad Björk, Bjärred, Bengt Eric Sigvard Kjellberg, Staffanstorp, Ruotsi-Sverige(SE) (7k) Oy Heinänen Ab (5k) Menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden 1-substituoitujen k-aroyyli-k-hydroksipiperidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt värdefulla 1-substituerade k-aroyl-k-hydroxipiperidiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden, joiden yleinen kaava on 2 0 :
RV~Vc-(ch 2>3_^V
W I w\3
0R
• 1 . 2 jossa R ja R on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni 3 tai CF^» R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja R on halogeeni tai CF^# sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Suomalaisista patenttihakemuksista 168/74 ja 752287 tunnetaan piperidiinijohdannaisia, jotka ovat neuroleptisten ominaisuuksiensa perusteella farmakologisesti käyttökelpoisia. Kyseiset yhdisteet "2· 60558 ovat kuitenkin kemiallisesti edellä esitetystä kaavasta I selvästi poikkeavia, ja kokeiden perusteella niiden neuroleptinen vaikutus on heikompi kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Lisäksi on samankaltaisia yhdisteitä esitetty aikaisemmin suomalaisessa patenttihakemuksessa 2262/62, US-patenttijulkaisuissa 3 029 244 ja 3 408 356 sekä DE-patenttijulkaisussa 2 329 813. Kussakin tapauksessa yhdisteet ovat kuitenkin kaavasta I selvästi poikkeavia eikä niillä ole vastaavaa neuroleptistä vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten uusien ketonien valmistamiseksi on tunnusomaista se, että A (a) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini, jonka kaava on 0 __„ _ n h-//\
\-/ \0H
reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on \-jj - <CH2>3 - X 111 1 2 joissa kaavoissa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä, kuten
-0S0,-^ \_CH
\=/ 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R on vety, tai A (b) saatetaan 4-bentsöyyli-4-hydroksi-piperidiini II reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 'ϋτγ["Λ · jossa X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä kuten -3- 60558 0“Ο“· R2 yhdisteen O s
I-------1 OH
valmistamiseksi ja hydrolysoidaan yhdiste V tavalliseen tapaan 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jolloin R on vety, ja mahdollisesti asyloidaan menetelmällä A (a) tai A Cb1 saatu yhdiste yhdisteeksi, 3 jonka kaava on I ja jossa R on alkanoyyli, jossa on 2-19 hiili-atomia, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste sen happoadditio~ suolaksi.
Kaavan I mukaiset 4-asyylioksiyhdisteet, kuten sellaiset, jotka on esitetty taulukossa III, ovat valmistettavissa siten, että käsitellään kaavan I mukaisia 4-hydroksiyhdisteitä valitulla karboksyylihappoanhydridillä käyttämällä 4-dialkyyliaminopyri-diiniä asylointikatalyyttinä. Trietyyliamiinia voidaan käyttää reaktiossa muodostuneen hapon sitomiseksi. Reaktioväliaineena voidaan käyttää ei-proottista liuotinta, ylimäärin trietyyliamiinia tai ylimäärin anhydridiä.
Uudet 4-bentsoyyli-4-hydroksipiperidiinit II, joita käytetään edellä esitetyn menetelmän lähtöaineina, ovat valmistettavissa reaktiosarjalla, joka lähtee seuraavasta: B (a) Friedel-Crafts-reaktio, jonka yhdiste
4 /—V S
R -N ^~C - Cl VI
1 2 suorittaa R , R -substituoidun bentseenin kanssa sopivassa liuot- 1 2 timessa kuten nitrobentseenissä tai reaktlokomponentin R , R -bentseenin ylimäärässä, jolloin syntyy yhdiste i | i -4- , 60558 R ^ \ f J~\" \ / \ 4 1 2 .
jossa R on asetyyli tai metyyli ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, B (b) suoritetaan 4-syano-pyridiinin ja fenyy1imagnesiumbromidin Grignard-reaktio yhdisteen \_/ 12 valmistamiseksi, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämän jälkeen 4-bentsoyylipyridiini VIII joko hydrataan käyttämällä platinakatalyyttiä 4-piperidyyliaryylikarbinolin ) .-. OH /-. ry j : 4 valmistamiseksi, jossa R on vety, tai se ensin bentsyloidaan tai metyloidaan vastaavaksi 1-bentsyyli (tai metyyli)-4-aroyylipyri-diniumhalidiksi ja sen jälkeen pelkistetään edellä esitetyn mu- 4 kaisesti yhdisteeksi IX (R = bentsyyli, CH^)·
Yhdiste IX hapetetaan kromi (IIIJoksidilla tai kromihapolla etikka- 4 hapossa yhdisteen VII valmistamiseksi (R = H, CH^» bentsyyli).
4
Epäpuhdas 4-aroyylipiperidiini VII (R = bentsyyli) muutetaan hydrobromidiksi. Yhdiste VII (R^ = H) asetyloidaan.
Yhdiste VII (R4 = CH^CO, bentsyyli) liuotetaan sopivaan liuotti-meen kuten CHC13 tai CCl^, ja bromataan bromilla Br^ yhdisteen
'5' 60558 I
i 1// V" r2 ! 4 Λ~χ/ \ / r -n y
\. ..A
B r valmistamiseksi, jota toistokiteytyksen jälkeen käsitellään yhdis- j teellä IMaOfle yhdisteessä MeOH. Veden lisäämisen ja yhdisteen fleOH poishaihduttamisen jälkeen voidaan yhdistettä !
/—\/\ /'v^rZ XI
R4.N^ __y Af 0CH3 uuttaa eetterillä. Epäpuhdas yhdiste XI hydrolysoidaan etanolissa väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan yhdistettä i ίί AA—k2 <γλ/ \=A-r' r"AAoh 4
Yhdiste XII (R ^H^CO) saostetaan vedellä. Alkaloinnin, kloroformilla CHCl^ tai bentseenillä suoritetun uuttamisen ja liuoksen natriumsulfaati1la suoritetun kuivauksen jälkeen voidaan yhdiste 4 XII (R = CH^, bentsyyli) saostaa suolana.
Uutta yhdistettä II voidaan valmistaa seuraavasti: 4 C (a) eliminoidaan asetyyliryhmä (XII, R = CH^CO) 5N suolahapolla HC1, C (b) suoritetaan bentsyyliryhmän selektiivinen hydraus käyttämällä j
, 4 I
palladiumkatalyyttiä (XII, R = bentsyyli), I
4 C (c) suoritetaan demetylointi (XII, R = CH^) etyyliklooriformi-aatilla ja tämän jälkeen hapan hydrolyysi.
Valmistettaessa välituotetta II on reaktiosarja B (b) - C (a) j aina sovellettavissa, mutta silloin kun sarja B (a) - C (a) on j kemiallisesti mahdollinen toteuttaa, on tämä soveliain.
Reaktioissa A (a) ja A (b) saatetaan yhdiste II reagoimaan yhdisteen -s- 60558 III tai IV kanssa sopivassa liuottimessa, joko ei-polaarisessa liuottimessa kuten bentseenissä tai ksyleenissä taikka polaarisessa 1iuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai isobutyy1iasetaasissa.
Reaktio suoritetaan edullisimmin happoa sitovan aineen kuten tri-etyyliamiinin tai K^CO^ läsnäollessa ja mahdollisesti autoklaavissa lämpötiloissa 75-150 C.
Kytkeytymisreaktion jälkeen voidaan tuote I muuttaa suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kuten suolahapon HC1, fumaari-hapon, viinihapon ja maitohapon kanssa sekä toistokiteyttää.
1) Uusilla yhdisteillä on aktiivisia CNS-(keskushermostojärjestelmä)-depressoivia eli rauhoittavia ja neuroleptisiä ominaisuuksia, joihin liittyy erittäin hyviä antipsykoottisia, antimaanisia, ataraktisia ja anksiolyyttisiä vaikutuksia annettesaa niitä joko sellaisinaan tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi hydroklorideina.
2) Näiden yhdisteiden myrkyllisyys on erittäin vähäinen.
3) Selostetut yhdisteet ovat erittäin aktiivisia amfetamiini-antagonisteja. Kataleptogeeninen vaikutus on erittäin vähäinen verrat- * tuna amfetamiini-antagonistiseen vaikutukseen. Edelleen nämä yhdisteet ehkäisevät ehdollistettuja välttämisreaktioita ja estävät eläinten uteliaisuusaktiivisuuden. Ne estävät myös eristettyjen koirashiirien aggressiot.
4) Yhdisteillä on ainoastaan pieni vaikutus autonomiseen hermo-järjestelmään ja kardiovaskulaariseen järjestelmään.
Tietyillä yhdisteillä on analgeettisia ja antiarrytmisia vaikutuksia.
Uusia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja kuten hydroklorideja voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi pillereinä tai tabletteina.
Farmakologiset ja kliiniset tulokset osoittavat, että aineillä on erityistä arvoa käsiteltäessä erilaisia sielullisia häiriötiloja kuten psykooseja, manioita tai neurooseja.
Sopiva kliininen annos on monissa tapauksissa välillä 0-,1-25 mg.
60558
Annostus on luonnollisesti sovitettava ottamalla huomioon poti laon tila, ikä ja paino. j
Yhdisteitä voidaan käyttää myös eläinten rauhoittamiseen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset vaikutukset ovat kootut taulukkoon I.
i
Taulukko I
LTV
o _ / Λ=/ ' I
// \ Il / \/ * «ci
Yhdiste Äkillinen myrkyllisyys Ehdollistetun vält- Uteliaisuus- hiirillä tämisreaktion estä- aktiivisuuden minen a) estäminen b) rotilla hiirillä LD5q (mg/kg) 48 H ED50 (mg/kg) EDgQ (mg/kg) ihon- suun R alaisesti kautta ihonalaisesti 1,5 h ihonalaisesti 1 h CH3 > 1000 >1000 0,32 0,80 0CH3 > 1000 890 0,24 1,0 F >1000 500 0,13 0,19
Cl >1000 630 0,37 0,95 i a) An Introduction to Psycho-Pharmacology, Eds. Rech ja Moore,
New York, s. 264 (1971) b) The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho-Psychiatri, voi 5, ! s. 26 (1970)
Taulukossa I esitettyjen yhdisteiden tarkoituksena on antaa i esimerkkejä kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden arvokkaista j ominaisuuksista samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien j happoadditiosuolojen vastaavista ominaisuuksista, j ! i '8' 60558
Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkit 1-5 ja Θ-11 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 6-7 ja 12 keksinnön kohteena olevaa menetelmää. Esimerkeissä mainitut lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 1-asetyyli-4-(p-fluori bentsoyyli)-piperidiini
Seokseen, jossa oli 55,0 g (0,41 moolia) AlCL^ 100 mi 11i1itrassa fluoribentseeniä, lisättiin sekoittaen ja hitaasti 40,0 g (0,21 moolia) 1-asetyyli-isonipekotoyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä kuumennettiin seosta pystyjäähdyttimen alla yhden tunnin ajan.
Seos kaadettiin jäiden joukkoon ja molemmat syntyneet kerrokset erotettiin toisistaan. Vesi kerrosta uutettiin kloroformilla CHCl^ ja uutos lisättiin fluoribentseeniin. Orgaaninen liuos kuivattiin natriumsuIfaati1la ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös oli kiteistä ainetta. Reaktiotuote puhdistettiin toistokiteyttämällä seoksesta ligroiini/iso-Pr^O·
Saanto oli 38,2 g. Sulamispiste 76-B0°C.
Esimerkki 2 i 1-as etyyli-4-bromi-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini
Liuosta, jossa oli 36,0 g (0,145 moolia) 1-asetyyli-4-(p-fluori-bentsoyyli)-piperi diiniä 175 millilitrassa kloroformia CHCl^* käsiteltiin 15 mil li litralla bromia. Seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla yhden tunnin ajan ja säilytettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Saostunut 1-asetyyli-4-bromi-4-(p-fluori-bentsoyyli)-piperidiini otettin talteen suodattamalla ja toisto-kiteytettiin etanolista. Saanto oli 40,6 g. Sulamispiste 156-159°C,
Esimerkki 3 6-asetyyli-2-(p-fluorifenyyli)-2-metoksi-1-ok.so-6-atsa5piroC2.5] oktaani 32,8 g (0,10 moolia) 1-aetyyli-4-bromi-4-(p-fluoribentsoyyli)-pipe-ridiiniä sekoitettiin natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu '9- 60558 12,8 grammasta natriumia ja 400 millilitrasta metanolia. Seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Vettä lisättiin ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Vesikerrosta uutettiin eetterillä ja uutos kuivattiin natriumkarbonaatilla. Eetterin poistamisen jälkeen saatiin epäpuhtasta 6-asetyyli-2-(p-fluo-rifenyyli)-2-metoksi-1-okso-5-atsaspiro[2,5}oktaania. Saanto oli 24,2 g.
Esimerkki· 4 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyylil-4-hydroksi-piperidiini * m
Seosta, jossa oli 21,3 g (0,076 moolia] 6-asetyyli-2-(p-fluori-fenyyli]-2-metoksi-1-okso-6-atsaspiro£2,ö^oktaania, 140 ml etanolia ja 27 ml väkevää suolahappoa, sekoitettiin 15 minuuttia. Vettä lisättiin. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin seoksesta etanoli/eetteri, jolloin syntyi 19,0 g 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyy1i)-4-hydroksi-piperidiiniä, Sulamispiste 146-149°C.
Esimerkki 5 4-(p-fluoribentsoyyli 3-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 18,6 (0,070 moolia] 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyy 1 i ]- 4- hydroksi -piperidi i ni ä 60 mi 11i1itrassa 5N HC1, kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 15 tuntia. Pääosa vedestä poistettiin alennetussa paineessa. Etanolia lisättiin ja liuos jäähdytettiin. Saostettu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 16,5 g 4-(p-fluoribentsoyyli)-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 241-243°C.
Esimerkki 6 1-[3-(p-fluoribentsoyyli)-propyyliJ-4-(p-fluori bentsoyyli)-4-hydroksipiperidiini-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 11,0 g (0,050 moolia] 4-(p-fluoribentsoyyli)-hydroksi-piperidiiniä, 14,7 g (0,060 moolia] Ύ-kloori-p-fluori-butyrofenoni-etyleeniglykoliketaalia, 20 g vedetöntä kaliumkar- -id- 60558 bonaattia ja 300 ml isobutyy1 ia setää11ia, keitettiin pystyjääh-dyttimen alla 48 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännökseksi saatua öljyä sekoitettiin yhdessä 75 mi 1-lilitran kanssa 6N HC1 ja 225 millilitran kanssa etanolia yhden tunnin ajan. Vettä lisättiin ja pääosa etanolista poistettiin alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin syntyi 14,8 g 1-[3-(p-fluoribentsoyyli) -propy^y li J-4- (p-fluoribentsoyyli )-4-hyd-roksi-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 219-221°C.
Esimerkki 7 * 4-butyryylioksi-4-(p-fluoribentsoyyli)-1-C3-(p~fluoribentsoyyli)-propyylij-piperidiini-hydro kloridi
Seosta, jossa oli 3,87 g (0,010 moolia) 1-£3~(p-fluoribentsoyyli)-propyyliJ-4-(p-fluoribentsoyyli)-4-hydroksi-piperidiiniä, 15,B g (0,10 moolia) voihappoanhydridiä, 1,5 g (0,015 moolia) trietyy-liamiinia ja 0,3 g (0,002 moolia) 4-pyrrolidiinopyridiiniä, kuumennettiin 6 tuntia lämpötilassa 40°C. Anhydridin ja trietyyli-amiinin ylimäärä poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin seoksella HC1/ etanolia. Saostettu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin syntyi 3,8 g 4-butyryyli-oksi-4-(p-fluoribentsoyyli)-1-[3-(p-fluoribentsoyy1i)-propyylij-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 204-206°C.
Esimerkki 8 4-(m-tri fluorimetyylibentsoyyli)-pyridiini
Kylmään Grignard-reagenssiin, jonka valmistukseen oli käytetty 27 g (1,1 moolia) magnesiumia ja 240 g (1,07 moolia) 3-bromibent-syylitrifluorimetyyliä ja joka oli seoksessa, jossa oli 300 ml kuivaa eetteriä ja 150 ml bentseeniä, lisättiin kolmen tunnin aikana pisaroittaan liuos, jossa oli 100 g (0»96 moolia) 4-syano-pyridiiniä seoksessa, jossa oli.300 ml bentseeniä ja 200 ml eetteriä. Kun seosta oli säilytetty yön yli huoneen lämpötilassa, lämmitettiin seos 30 minuutin kuluessa ja hajoitettiin sen jälkeen lisäämällä 700 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Eetteri/ bentseeni-kerros erotettiin pois ja sitä uutettiin 10-prosenttiseila .
'11' 60558 suolahapolla. Hapan kerros erotettiin ja tehtiin emäksiseksi 20-prosenttisella natriumhydroksidi1 la ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteri kerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteriliuos väkevöitiin ja jäännökseksi saatu öljy tislattiin, jolloin syntyi 137 g (55 %) 4-(m-trifluorimetyylibentsoyy1i)-pyridiiniä. Kiehumispiste 97-100°C/0,1 mm Hg. n^ = 1,5280.
Esimerkki 9 4-(<g<-hydroksi-m-trifluorimetyylibentsyyli)-piperidiini
Liuosta, jossa oli 25,1 g (0,10 moolia) 4-(m-tri f luorimetyy 1 i bent-·, soyyli)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 150 ml metanolin ja 10 ml väkevää suolahappoa, ravistettiin 1 gramman kanssa platinaoksidia lähtöpaineen ollessa 3,5 kp/cm . Vedyn sitoutuminen oli päättynyt 10 tunnissa. Katalyytti poistettiin suodattamalla.
Metanolin poistamisen jälkeen alennetussa paineessa liuotettiin jäännös veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi1la. Bentseenillä tapahtuneen uuttamisen ja bentseeniliuoksen väkevöinnin jälkeen saatiin epäpuhdasta 4-[oc-hydroksi-m-trifluorimetyy libentsyyli)-piperidiiniä. Saanto oli 20,2 g.
Esimerkki 10 4-(m-trifluorimetyyli bentsoyyli)-piperidiini
Kylmään liuokseen, jossa oli 51,8 g (0,20 moolia) 4-(C**-hydroksi-m-t rifluorimetyyli)-piperidiiniä 200 mi lii 1itrassa etikkahappoa, lisättiin pisaroittain .liuos, jossa oli 16 g (0,16 moolia) kromi- (Ill)oksidia seoksessa, jossa oli 100 ml etikkahappoa ja 20 ml vettä. Seosta säilytettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidilla ja uutettiin bentseenillä. Bentseeni1iuos kuivattiin ja väkevöitiin. Epäpuhdas öljy muutettiin hydrokloridiksi. Etanolista suoritetun toistokiteytyksen jälkeen saatiin 40 g 4-(m-tri fluorimetyylibentsoyyli)-piperi di inihydrokloridia. Sula-mispiste 197-199°C.
60558
Es imerkki 11 1-asetyyli-4-(m-trifluorimetyylibentsoyyli)-piperidiini
Liuokseen, jossa oli 32,1 g (0,125 moolia) 4-(m-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-piperidiiniä 75 mi 11i1itrassa bentseeniä ja 21,2 g (0,2 moolia) ^2^0^, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 10 g (0,127 moolia) asetyy1ikloridia 75 mi 1li 1itrassa bentseeniä. Seosta kuumennetiin pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Se suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjiössä, jolloin syntyi epäpuhdasta 1-asetyyli-4-(m-trifluorimetyylibentsoyyli)-piperi-diiniä, Saanto oli 37,3 g.
Esimerkki 12 1-C3-(p-fluoribentsoyyli)propyyli3~4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiinihydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,4 g (0,02 moolia) 4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiiniä, 8,4 g (0,042 moolia)γ-kloori-p-fluoributyrofenonia, 9 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 100 mg kaliumjodidia sekä : 200 ml isobutyyliasetaattia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy tyksel lä 60 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin etanolisella HCl:llä. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja suorittamalla sen uudelleenkiteytys etanolissa saatiin 6,0 g 1-[3-(p-f1uoribentsoyy1i)-propyy1i^ -4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiinihydrokloridia, sulamispiste 228-230 C.
-13- 60558
Taulukko II p2 i_//___« aa/ H-N X x CH1
\_A
OH
1 2 o a) R R Sulamispiste C \/a Imi stustie H H 230-233 Ba - Ca CHq H 232-235 Ba - Ca CH3 CH3 190-192 Ba - Ca 0CH3 H 21Θ-220 Ba - Ca F H 241-243 Ba - Ca
Cl H 205 208 Ba - Ca
Cl Cl 210-212 Bb - Ca
Br H 246-248 Ba - Ca H CF3 236-238 Bb - Ca
Cl CF3 250 (hajaantui) Bb - Ca a)
Sulamispisteet ovat korjaamattomia.
i j· * -14- 60558
Taulukko III
o s r2 F^QHc‘CH^3N0\aR3
a o o a J
R_R_R_Su 1 amispiste C Valmistusta e
H H H 215-217 II + IV
CH3 H H 22B-230 II + III
CH3 CH3 H 219-221 - " -
□CH3 H H 190-192 II ♦ IV
0CH3 H C2H5C0 221-223 - " - F H H 219-221 - " - F H C2H5C0 206-208 - " - F H C3H7CO 204-206 - " - F H C7H,,-C0 191-193 - " -
Cl H H 208-210 II ♦ III
Cl Cl H 195-197 II + IV
Br H H 215-217 II * III
H CF3 H 180-182 II + IV
Cl CF3 H 207-209 - ” - CH3 H CgH17C0 209-210 - " - a] Sulamispisteet ovat korjaamattomia
Claims (14)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden, joiden yleinen kaava on R\v— ^s=^'r1 0 \ -a OR 1 2 jossa R ja R on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni 3 ... tai CF3, R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja R on halogeeni tai CF^» sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini, jonka kaava on S /~V--R2 ...q/'XJ:,, ^ OH reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on yc - (ch,i, - x m w S 1 2 joissa kaavoissa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä, kuten -oso2-<^ -CH3 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R on vety, tai (b) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini II reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on c — (ch2>3 -x IV 0 0 I_J jossa X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä kuten -16- 60558 -oSo2- -ch3 yhdisteen 0 r--\ R / (Ύ - / C (CH2>3-(V Rl ΐ_F DH * valmistamiseksi ja hydrolysoidaan yhdiste V tavalliseen tapaan 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jolloin R on vety, ja mahdollisesti asyloidaan menetelmällä (a) tai (b) saatu yhdiste yhdisteeksi, jonka kaava on I ja jossa R on alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste sen happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3. siitä, että kaikki merkinnät R , R ja R tarkoittavat vetyä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on metyyli ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R ja R ovat molemmat metyylejä ja R on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R on metoksi ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R on metoksi, R on vety ja R on propionyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 .2.3 siitä, että R on fluori ja R ja R ovat molemmat vetyjä. Θ. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, Bttä R on fluori, R on vety ja R propionyyli,
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12.3 siitä, että R on fluori, R on vety ja R on butyryyli. *17' 60558
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2.3 siitä, että R on fluori, R on vety ja R on oktanoyyli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on kloori ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12. siitä, että R ja R ovat molemmat klooreja ja R on vety.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on bromi ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 13 2 siitä, että R ja R ovat molemmat vetyjä ja R on CF^.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu . 1 3 siitä, että R on kloori, R^ on CF^ ja R on vety. i - 18- 60 5 5 B
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1922275 | 1975-05-07 | ||
| GB19222/75A GB1535791A (en) | 1975-05-07 | 1975-05-07 | Derivatives of 4-piperidinol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761093A7 FI761093A7 (fi) | 1976-11-08 |
| FI60558B FI60558B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60558C true FI60558C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=10125766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761093A FI60558C (fi) | 1975-05-07 | 1976-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021564A (fi) |
| JP (2) | JPS52279A (fi) |
| AT (1) | AT349017B (fi) |
| BE (1) | BE841540A (fi) |
| CA (1) | CA1086742A (fi) |
| CH (1) | CH626880A5 (fi) |
| DE (1) | DE2617955A1 (fi) |
| DK (1) | DK196376A (fi) |
| ES (1) | ES447677A1 (fi) |
| FI (1) | FI60558C (fi) |
| FR (1) | FR2310131A1 (fi) |
| GB (1) | GB1535791A (fi) |
| LU (1) | LU74891A1 (fi) |
| NL (1) | NL7604833A (fi) |
| NO (1) | NO147150C (fi) |
| SE (1) | SE7605204L (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4366162A (en) * | 1977-11-09 | 1982-12-28 | Ab Ferrosan | Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof |
| US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| ZA806501B (en) * | 1979-10-27 | 1981-10-28 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents |
| JPS59190739U (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-18 | 田川 桂子 | 延反機における生地繰出し装置 |
| US5057611A (en) * | 1985-04-22 | 1991-10-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzoylpiperidines |
| US4654336A (en) * | 1985-04-22 | 1987-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Ethanobenzazepines |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5171557A (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-15 | Ford Motor Company | Method for silicon nitride precursor solids recovery |
| US20210108967A1 (en) * | 2019-10-14 | 2021-04-15 | Justin Thrash | TempTech |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3029244A (en) * | 1959-08-31 | 1962-04-10 | Research Corp | Aroylpiperidinols and esters thereof |
| GB895309A (en) * | 1959-11-18 | 1962-05-02 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Pyrrolidine and piperidine derivatives |
| GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
| DE2116316A1 (de) * | 1970-04-08 | 1971-10-28 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| JPS4718878U (fi) * | 1971-04-05 | 1972-11-02 |
-
1975
- 1975-05-07 GB GB19222/75A patent/GB1535791A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-21 FI FI761093A patent/FI60558C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-24 DE DE19762617955 patent/DE2617955A1/de not_active Withdrawn
- 1976-04-27 CH CH527976A patent/CH626880A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-03 US US05/682,582 patent/US4021564A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-03 DK DK196376A patent/DK196376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-05-04 CA CA251,709A patent/CA1086742A/en not_active Expired
- 1976-05-06 NO NO761565A patent/NO147150C/no unknown
- 1976-05-06 FR FR7613616A patent/FR2310131A1/fr active Granted
- 1976-05-06 NL NL7604833A patent/NL7604833A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-06 AT AT332076A patent/AT349017B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 LU LU74891A patent/LU74891A1/xx unknown
- 1976-05-06 BE BE166802A patent/BE841540A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 JP JP51051674A patent/JPS52279A/ja active Granted
- 1976-05-06 SE SE7605204A patent/SE7605204L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-07 ES ES447677A patent/ES447677A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-17 JP JP8703278A patent/JPS5436277A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT349017B (de) | 1979-03-12 |
| JPS5531148B2 (fi) | 1980-08-15 |
| LU74891A1 (fi) | 1977-01-14 |
| FI761093A7 (fi) | 1976-11-08 |
| NL7604833A (nl) | 1976-11-09 |
| JPS52279A (en) | 1977-01-05 |
| DK196376A (da) | 1976-11-08 |
| BE841540A (fr) | 1976-09-01 |
| NO147150C (no) | 1983-02-09 |
| JPS5654316B2 (fi) | 1981-12-24 |
| FI60558B (fi) | 1981-10-30 |
| ATA332076A (de) | 1978-08-15 |
| NO761565L (fi) | 1976-11-09 |
| US4021564A (en) | 1977-05-03 |
| GB1535791A (en) | 1978-12-13 |
| DE2617955A1 (de) | 1976-11-18 |
| CA1086742A (en) | 1980-09-30 |
| NO147150B (no) | 1982-11-01 |
| SE7605204L (sv) | 1976-11-08 |
| JPS5436277A (en) | 1979-03-16 |
| FR2310131B1 (fi) | 1979-01-12 |
| ES447677A1 (es) | 1977-06-16 |
| CH626880A5 (fi) | 1981-12-15 |
| FR2310131A1 (fr) | 1976-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69412534T2 (de) | Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als Calmodulin-Inhibitoren | |
| Buckle et al. | Studies on 1, 2, 3-triazoles. 13.(Piperazinylalkoxy)-[1] benzopyrano [2, 3-d]-1, 2, 3-triazol-9 (1H)-ones with combined H1-antihistamine and mast cell stabilizing properties | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| US5681954A (en) | Piperazine derivatives | |
| FI60558C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner | |
| HU211144A9 (en) | Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use | |
| IE58338B1 (en) | Pyrimidinyl-piperazine derivatives | |
| NO136493B (fi) | ||
| NO754179L (fi) | ||
| HU196200B (en) | Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI68229B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler | |
| DD294718A5 (de) | Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln | |
| US5112832A (en) | Certain cyclopenta[b]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroquinolines having anti-inflammatory activity | |
| US5599941A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines process for the preparation thereof intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4216326A (en) | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
| US3124586A (en) | Conhz | |
| US3965106A (en) | 3-Phenoxypropylamine derivatives | |
| US4473576A (en) | Analgesic 9,9-dimethylbenzomorphanes | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
| CA1102333A (en) | Substituted quinolizidine- and indolizidine-methanol derivatives and the process for the preparation thereof | |
| US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB FERROSAN |