FI60558C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60558C FI60558C FI761093A FI761093A FI60558C FI 60558 C FI60558 C FI 60558C FI 761093 A FI761093 A FI 761093A FI 761093 A FI761093 A FI 761093A FI 60558 C FI60558 C FI 60558C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- piperidine
- fluorobenzoyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
- C07D211/50—Aroyl radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[B] (11)KUULUTUSjULKAISU /λγγλ ifi lJ '1Ί^ UTLÄGG N I NGSSKRI FT vUODo C /4JvPatentti «yönnetty 10 02 19B2 'Patent meddelat ^ ^ (51) Kr.lk?/IntXI.3 C 07 D 211/50 SUOMI —FINLAND (21) P»Mottlh*lc*im« — Pat«ntan*6kning 761093 (22) HtktmitpUvl — AmMinlngsdig 21. Ok.76 ^ ^ (23) Alkupilvg—Giltlgh*t*d»g 21.0¾. 76 (41) Tulkit JulklMkil — Bllvlt offuntllg 08.11.76
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ., , __ . ,,,., , ' . . . , (44) NlhUvIkflptnen ja kuut|ulkalwn pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antttkan utligd och utl.skrifun publicund 30.10. 81 (32)(33)(31) Pyydutty «tuoikwt-Btglrd prlorlwt 07.05.75
Englanti-England(GB) 19222/75 (71) AB Ferrosan, Celsiusgatan 35» 201 10 Malmö 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Sven Erik Harry Hernestam, Malmö, Aina Lisbeth Abramo, Malmö,
Anders Karl Konrad Björk, Bjärred, Bengt Eric Sigvard Kjellberg, Staffanstorp, Ruotsi-Sverige(SE) (7k) Oy Heinänen Ab (5k) Menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden 1-substituoitujen k-aroyyli-k-hydroksipiperidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt värdefulla 1-substituerade k-aroyl-k-hydroxipiperidiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden, joiden yleinen kaava on 2 0 :
RV~Vc-(ch 2>3_^V
W I w\3
0R
• 1 . 2 jossa R ja R on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni 3 tai CF^» R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja R on halogeeni tai CF^# sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Suomalaisista patenttihakemuksista 168/74 ja 752287 tunnetaan piperidiinijohdannaisia, jotka ovat neuroleptisten ominaisuuksiensa perusteella farmakologisesti käyttökelpoisia. Kyseiset yhdisteet "2· 60558 ovat kuitenkin kemiallisesti edellä esitetystä kaavasta I selvästi poikkeavia, ja kokeiden perusteella niiden neuroleptinen vaikutus on heikompi kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Lisäksi on samankaltaisia yhdisteitä esitetty aikaisemmin suomalaisessa patenttihakemuksessa 2262/62, US-patenttijulkaisuissa 3 029 244 ja 3 408 356 sekä DE-patenttijulkaisussa 2 329 813. Kussakin tapauksessa yhdisteet ovat kuitenkin kaavasta I selvästi poikkeavia eikä niillä ole vastaavaa neuroleptistä vaikutusta.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten uusien ketonien valmistamiseksi on tunnusomaista se, että A (a) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini, jonka kaava on 0 __„ _ n h-//\
\-/ \0H
reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on \-jj - <CH2>3 - X 111 1 2 joissa kaavoissa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä, kuten
-0S0,-^ \_CH
\=/ 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R on vety, tai A (b) saatetaan 4-bentsöyyli-4-hydroksi-piperidiini II reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 'ϋτγ["Λ · jossa X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä kuten -3- 60558 0“Ο“· R2 yhdisteen O s
I-------1 OH
valmistamiseksi ja hydrolysoidaan yhdiste V tavalliseen tapaan 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jolloin R on vety, ja mahdollisesti asyloidaan menetelmällä A (a) tai A Cb1 saatu yhdiste yhdisteeksi, 3 jonka kaava on I ja jossa R on alkanoyyli, jossa on 2-19 hiili-atomia, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste sen happoadditio~ suolaksi.
Kaavan I mukaiset 4-asyylioksiyhdisteet, kuten sellaiset, jotka on esitetty taulukossa III, ovat valmistettavissa siten, että käsitellään kaavan I mukaisia 4-hydroksiyhdisteitä valitulla karboksyylihappoanhydridillä käyttämällä 4-dialkyyliaminopyri-diiniä asylointikatalyyttinä. Trietyyliamiinia voidaan käyttää reaktiossa muodostuneen hapon sitomiseksi. Reaktioväliaineena voidaan käyttää ei-proottista liuotinta, ylimäärin trietyyliamiinia tai ylimäärin anhydridiä.
Uudet 4-bentsoyyli-4-hydroksipiperidiinit II, joita käytetään edellä esitetyn menetelmän lähtöaineina, ovat valmistettavissa reaktiosarjalla, joka lähtee seuraavasta: B (a) Friedel-Crafts-reaktio, jonka yhdiste
4 /—V S
R -N ^~C - Cl VI
1 2 suorittaa R , R -substituoidun bentseenin kanssa sopivassa liuot- 1 2 timessa kuten nitrobentseenissä tai reaktlokomponentin R , R -bentseenin ylimäärässä, jolloin syntyy yhdiste i | i -4- , 60558 R ^ \ f J~\" \ / \ 4 1 2 .
jossa R on asetyyli tai metyyli ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, B (b) suoritetaan 4-syano-pyridiinin ja fenyy1imagnesiumbromidin Grignard-reaktio yhdisteen \_/ 12 valmistamiseksi, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämän jälkeen 4-bentsoyylipyridiini VIII joko hydrataan käyttämällä platinakatalyyttiä 4-piperidyyliaryylikarbinolin ) .-. OH /-. ry j : 4 valmistamiseksi, jossa R on vety, tai se ensin bentsyloidaan tai metyloidaan vastaavaksi 1-bentsyyli (tai metyyli)-4-aroyylipyri-diniumhalidiksi ja sen jälkeen pelkistetään edellä esitetyn mu- 4 kaisesti yhdisteeksi IX (R = bentsyyli, CH^)·
Yhdiste IX hapetetaan kromi (IIIJoksidilla tai kromihapolla etikka- 4 hapossa yhdisteen VII valmistamiseksi (R = H, CH^» bentsyyli).
4
Epäpuhdas 4-aroyylipiperidiini VII (R = bentsyyli) muutetaan hydrobromidiksi. Yhdiste VII (R^ = H) asetyloidaan.
Yhdiste VII (R4 = CH^CO, bentsyyli) liuotetaan sopivaan liuotti-meen kuten CHC13 tai CCl^, ja bromataan bromilla Br^ yhdisteen
'5' 60558 I
i 1// V" r2 ! 4 Λ~χ/ \ / r -n y
\. ..A
B r valmistamiseksi, jota toistokiteytyksen jälkeen käsitellään yhdis- j teellä IMaOfle yhdisteessä MeOH. Veden lisäämisen ja yhdisteen fleOH poishaihduttamisen jälkeen voidaan yhdistettä !
/—\/\ /'v^rZ XI
R4.N^ __y Af 0CH3 uuttaa eetterillä. Epäpuhdas yhdiste XI hydrolysoidaan etanolissa väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan yhdistettä i ίί AA—k2 <γλ/ \=A-r' r"AAoh 4
Yhdiste XII (R ^H^CO) saostetaan vedellä. Alkaloinnin, kloroformilla CHCl^ tai bentseenillä suoritetun uuttamisen ja liuoksen natriumsulfaati1la suoritetun kuivauksen jälkeen voidaan yhdiste 4 XII (R = CH^, bentsyyli) saostaa suolana.
Uutta yhdistettä II voidaan valmistaa seuraavasti: 4 C (a) eliminoidaan asetyyliryhmä (XII, R = CH^CO) 5N suolahapolla HC1, C (b) suoritetaan bentsyyliryhmän selektiivinen hydraus käyttämällä j
, 4 I
palladiumkatalyyttiä (XII, R = bentsyyli), I
4 C (c) suoritetaan demetylointi (XII, R = CH^) etyyliklooriformi-aatilla ja tämän jälkeen hapan hydrolyysi.
Valmistettaessa välituotetta II on reaktiosarja B (b) - C (a) j aina sovellettavissa, mutta silloin kun sarja B (a) - C (a) on j kemiallisesti mahdollinen toteuttaa, on tämä soveliain.
Reaktioissa A (a) ja A (b) saatetaan yhdiste II reagoimaan yhdisteen -s- 60558 III tai IV kanssa sopivassa liuottimessa, joko ei-polaarisessa liuottimessa kuten bentseenissä tai ksyleenissä taikka polaarisessa 1iuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai isobutyy1iasetaasissa.
Reaktio suoritetaan edullisimmin happoa sitovan aineen kuten tri-etyyliamiinin tai K^CO^ läsnäollessa ja mahdollisesti autoklaavissa lämpötiloissa 75-150 C.
Kytkeytymisreaktion jälkeen voidaan tuote I muuttaa suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kuten suolahapon HC1, fumaari-hapon, viinihapon ja maitohapon kanssa sekä toistokiteyttää.
1) Uusilla yhdisteillä on aktiivisia CNS-(keskushermostojärjestelmä)-depressoivia eli rauhoittavia ja neuroleptisiä ominaisuuksia, joihin liittyy erittäin hyviä antipsykoottisia, antimaanisia, ataraktisia ja anksiolyyttisiä vaikutuksia annettesaa niitä joko sellaisinaan tai happoadditiosuoloina, esimerkiksi hydroklorideina.
2) Näiden yhdisteiden myrkyllisyys on erittäin vähäinen.
3) Selostetut yhdisteet ovat erittäin aktiivisia amfetamiini-antagonisteja. Kataleptogeeninen vaikutus on erittäin vähäinen verrat- * tuna amfetamiini-antagonistiseen vaikutukseen. Edelleen nämä yhdisteet ehkäisevät ehdollistettuja välttämisreaktioita ja estävät eläinten uteliaisuusaktiivisuuden. Ne estävät myös eristettyjen koirashiirien aggressiot.
4) Yhdisteillä on ainoastaan pieni vaikutus autonomiseen hermo-järjestelmään ja kardiovaskulaariseen järjestelmään.
Tietyillä yhdisteillä on analgeettisia ja antiarrytmisia vaikutuksia.
Uusia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja kuten hydroklorideja voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi pillereinä tai tabletteina.
Farmakologiset ja kliiniset tulokset osoittavat, että aineillä on erityistä arvoa käsiteltäessä erilaisia sielullisia häiriötiloja kuten psykooseja, manioita tai neurooseja.
Sopiva kliininen annos on monissa tapauksissa välillä 0-,1-25 mg.
60558
Annostus on luonnollisesti sovitettava ottamalla huomioon poti laon tila, ikä ja paino. j
Yhdisteitä voidaan käyttää myös eläinten rauhoittamiseen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset vaikutukset ovat kootut taulukkoon I.
i
Taulukko I
LTV
o _ / Λ=/ ' I
// \ Il / \/ * «ci
Yhdiste Äkillinen myrkyllisyys Ehdollistetun vält- Uteliaisuus- hiirillä tämisreaktion estä- aktiivisuuden minen a) estäminen b) rotilla hiirillä LD5q (mg/kg) 48 H ED50 (mg/kg) EDgQ (mg/kg) ihon- suun R alaisesti kautta ihonalaisesti 1,5 h ihonalaisesti 1 h CH3 > 1000 >1000 0,32 0,80 0CH3 > 1000 890 0,24 1,0 F >1000 500 0,13 0,19
Cl >1000 630 0,37 0,95 i a) An Introduction to Psycho-Pharmacology, Eds. Rech ja Moore,
New York, s. 264 (1971) b) The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho-Psychiatri, voi 5, ! s. 26 (1970)
Taulukossa I esitettyjen yhdisteiden tarkoituksena on antaa i esimerkkejä kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden arvokkaista j ominaisuuksista samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien j happoadditiosuolojen vastaavista ominaisuuksista, j ! i '8' 60558
Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkit 1-5 ja Θ-11 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 6-7 ja 12 keksinnön kohteena olevaa menetelmää. Esimerkeissä mainitut lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 1-asetyyli-4-(p-fluori bentsoyyli)-piperidiini
Seokseen, jossa oli 55,0 g (0,41 moolia) AlCL^ 100 mi 11i1itrassa fluoribentseeniä, lisättiin sekoittaen ja hitaasti 40,0 g (0,21 moolia) 1-asetyyli-isonipekotoyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä kuumennettiin seosta pystyjäähdyttimen alla yhden tunnin ajan.
Seos kaadettiin jäiden joukkoon ja molemmat syntyneet kerrokset erotettiin toisistaan. Vesi kerrosta uutettiin kloroformilla CHCl^ ja uutos lisättiin fluoribentseeniin. Orgaaninen liuos kuivattiin natriumsuIfaati1la ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös oli kiteistä ainetta. Reaktiotuote puhdistettiin toistokiteyttämällä seoksesta ligroiini/iso-Pr^O·
Saanto oli 38,2 g. Sulamispiste 76-B0°C.
Esimerkki 2 i 1-as etyyli-4-bromi-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini
Liuosta, jossa oli 36,0 g (0,145 moolia) 1-asetyyli-4-(p-fluori-bentsoyyli)-piperi diiniä 175 millilitrassa kloroformia CHCl^* käsiteltiin 15 mil li litralla bromia. Seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla yhden tunnin ajan ja säilytettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Saostunut 1-asetyyli-4-bromi-4-(p-fluori-bentsoyyli)-piperidiini otettin talteen suodattamalla ja toisto-kiteytettiin etanolista. Saanto oli 40,6 g. Sulamispiste 156-159°C,
Esimerkki 3 6-asetyyli-2-(p-fluorifenyyli)-2-metoksi-1-ok.so-6-atsa5piroC2.5] oktaani 32,8 g (0,10 moolia) 1-aetyyli-4-bromi-4-(p-fluoribentsoyyli)-pipe-ridiiniä sekoitettiin natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu '9- 60558 12,8 grammasta natriumia ja 400 millilitrasta metanolia. Seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Vettä lisättiin ja metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Vesikerrosta uutettiin eetterillä ja uutos kuivattiin natriumkarbonaatilla. Eetterin poistamisen jälkeen saatiin epäpuhtasta 6-asetyyli-2-(p-fluo-rifenyyli)-2-metoksi-1-okso-5-atsaspiro[2,5}oktaania. Saanto oli 24,2 g.
Esimerkki· 4 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyylil-4-hydroksi-piperidiini * m
Seosta, jossa oli 21,3 g (0,076 moolia] 6-asetyyli-2-(p-fluori-fenyyli]-2-metoksi-1-okso-6-atsaspiro£2,ö^oktaania, 140 ml etanolia ja 27 ml väkevää suolahappoa, sekoitettiin 15 minuuttia. Vettä lisättiin. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin seoksesta etanoli/eetteri, jolloin syntyi 19,0 g 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyy1i)-4-hydroksi-piperidiiniä, Sulamispiste 146-149°C.
Esimerkki 5 4-(p-fluoribentsoyyli 3-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 18,6 (0,070 moolia] 1-asetyyli-4-(p-fluoribentsoyy 1 i ]- 4- hydroksi -piperidi i ni ä 60 mi 11i1itrassa 5N HC1, kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 15 tuntia. Pääosa vedestä poistettiin alennetussa paineessa. Etanolia lisättiin ja liuos jäähdytettiin. Saostettu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 16,5 g 4-(p-fluoribentsoyyli)-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 241-243°C.
Esimerkki 6 1-[3-(p-fluoribentsoyyli)-propyyliJ-4-(p-fluori bentsoyyli)-4-hydroksipiperidiini-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 11,0 g (0,050 moolia] 4-(p-fluoribentsoyyli)-hydroksi-piperidiiniä, 14,7 g (0,060 moolia] Ύ-kloori-p-fluori-butyrofenoni-etyleeniglykoliketaalia, 20 g vedetöntä kaliumkar- -id- 60558 bonaattia ja 300 ml isobutyy1 ia setää11ia, keitettiin pystyjääh-dyttimen alla 48 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännökseksi saatua öljyä sekoitettiin yhdessä 75 mi 1-lilitran kanssa 6N HC1 ja 225 millilitran kanssa etanolia yhden tunnin ajan. Vettä lisättiin ja pääosa etanolista poistettiin alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin syntyi 14,8 g 1-[3-(p-fluoribentsoyyli) -propy^y li J-4- (p-fluoribentsoyyli )-4-hyd-roksi-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 219-221°C.
Esimerkki 7 * 4-butyryylioksi-4-(p-fluoribentsoyyli)-1-C3-(p~fluoribentsoyyli)-propyylij-piperidiini-hydro kloridi
Seosta, jossa oli 3,87 g (0,010 moolia) 1-£3~(p-fluoribentsoyyli)-propyyliJ-4-(p-fluoribentsoyyli)-4-hydroksi-piperidiiniä, 15,B g (0,10 moolia) voihappoanhydridiä, 1,5 g (0,015 moolia) trietyy-liamiinia ja 0,3 g (0,002 moolia) 4-pyrrolidiinopyridiiniä, kuumennettiin 6 tuntia lämpötilassa 40°C. Anhydridin ja trietyyli-amiinin ylimäärä poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin seoksella HC1/ etanolia. Saostettu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja toistokiteytettiin etanolista, jolloin syntyi 3,8 g 4-butyryyli-oksi-4-(p-fluoribentsoyyli)-1-[3-(p-fluoribentsoyy1i)-propyylij-piperidiini-hydrokloridia. Sulamispiste 204-206°C.
Esimerkki 8 4-(m-tri fluorimetyylibentsoyyli)-pyridiini
Kylmään Grignard-reagenssiin, jonka valmistukseen oli käytetty 27 g (1,1 moolia) magnesiumia ja 240 g (1,07 moolia) 3-bromibent-syylitrifluorimetyyliä ja joka oli seoksessa, jossa oli 300 ml kuivaa eetteriä ja 150 ml bentseeniä, lisättiin kolmen tunnin aikana pisaroittaan liuos, jossa oli 100 g (0»96 moolia) 4-syano-pyridiiniä seoksessa, jossa oli.300 ml bentseeniä ja 200 ml eetteriä. Kun seosta oli säilytetty yön yli huoneen lämpötilassa, lämmitettiin seos 30 minuutin kuluessa ja hajoitettiin sen jälkeen lisäämällä 700 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Eetteri/ bentseeni-kerros erotettiin pois ja sitä uutettiin 10-prosenttiseila .
'11' 60558 suolahapolla. Hapan kerros erotettiin ja tehtiin emäksiseksi 20-prosenttisella natriumhydroksidi1 la ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteri kerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Eetteriliuos väkevöitiin ja jäännökseksi saatu öljy tislattiin, jolloin syntyi 137 g (55 %) 4-(m-trifluorimetyylibentsoyy1i)-pyridiiniä. Kiehumispiste 97-100°C/0,1 mm Hg. n^ = 1,5280.
Esimerkki 9 4-(<g<-hydroksi-m-trifluorimetyylibentsyyli)-piperidiini
Liuosta, jossa oli 25,1 g (0,10 moolia) 4-(m-tri f luorimetyy 1 i bent-·, soyyli)-pyridiiniä seoksessa, jossa oli 150 ml metanolin ja 10 ml väkevää suolahappoa, ravistettiin 1 gramman kanssa platinaoksidia lähtöpaineen ollessa 3,5 kp/cm . Vedyn sitoutuminen oli päättynyt 10 tunnissa. Katalyytti poistettiin suodattamalla.
Metanolin poistamisen jälkeen alennetussa paineessa liuotettiin jäännös veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi1la. Bentseenillä tapahtuneen uuttamisen ja bentseeniliuoksen väkevöinnin jälkeen saatiin epäpuhdasta 4-[oc-hydroksi-m-trifluorimetyy libentsyyli)-piperidiiniä. Saanto oli 20,2 g.
Esimerkki 10 4-(m-trifluorimetyyli bentsoyyli)-piperidiini
Kylmään liuokseen, jossa oli 51,8 g (0,20 moolia) 4-(C**-hydroksi-m-t rifluorimetyyli)-piperidiiniä 200 mi lii 1itrassa etikkahappoa, lisättiin pisaroittain .liuos, jossa oli 16 g (0,16 moolia) kromi- (Ill)oksidia seoksessa, jossa oli 100 ml etikkahappoa ja 20 ml vettä. Seosta säilytettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidilla ja uutettiin bentseenillä. Bentseeni1iuos kuivattiin ja väkevöitiin. Epäpuhdas öljy muutettiin hydrokloridiksi. Etanolista suoritetun toistokiteytyksen jälkeen saatiin 40 g 4-(m-tri fluorimetyylibentsoyyli)-piperi di inihydrokloridia. Sula-mispiste 197-199°C.
60558
Es imerkki 11 1-asetyyli-4-(m-trifluorimetyylibentsoyyli)-piperidiini
Liuokseen, jossa oli 32,1 g (0,125 moolia) 4-(m-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-piperidiiniä 75 mi 11i1itrassa bentseeniä ja 21,2 g (0,2 moolia) ^2^0^, lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 10 g (0,127 moolia) asetyy1ikloridia 75 mi 1li 1itrassa bentseeniä. Seosta kuumennetiin pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Se suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjiössä, jolloin syntyi epäpuhdasta 1-asetyyli-4-(m-trifluorimetyylibentsoyyli)-piperi-diiniä, Saanto oli 37,3 g.
Esimerkki 12 1-C3-(p-fluoribentsoyyli)propyyli3~4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiinihydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,4 g (0,02 moolia) 4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiiniä, 8,4 g (0,042 moolia)γ-kloori-p-fluoributyrofenonia, 9 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 100 mg kaliumjodidia sekä : 200 ml isobutyyliasetaattia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy tyksel lä 60 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin etanolisella HCl:llä. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja suorittamalla sen uudelleenkiteytys etanolissa saatiin 6,0 g 1-[3-(p-f1uoribentsoyy1i)-propyy1i^ -4-hydroksi-4-(p-toluyyli)-piperidiinihydrokloridia, sulamispiste 228-230 C.
-13- 60558
Taulukko II p2 i_//___« aa/ H-N X x CH1
\_A
OH
1 2 o a) R R Sulamispiste C \/a Imi stustie H H 230-233 Ba - Ca CHq H 232-235 Ba - Ca CH3 CH3 190-192 Ba - Ca 0CH3 H 21Θ-220 Ba - Ca F H 241-243 Ba - Ca
Cl H 205 208 Ba - Ca
Cl Cl 210-212 Bb - Ca
Br H 246-248 Ba - Ca H CF3 236-238 Bb - Ca
Cl CF3 250 (hajaantui) Bb - Ca a)
Sulamispisteet ovat korjaamattomia.
i j· * -14- 60558
Taulukko III
o s r2 F^QHc‘CH^3N0\aR3
a o o a J
R_R_R_Su 1 amispiste C Valmistusta e
H H H 215-217 II + IV
CH3 H H 22B-230 II + III
CH3 CH3 H 219-221 - " -
□CH3 H H 190-192 II ♦ IV
0CH3 H C2H5C0 221-223 - " - F H H 219-221 - " - F H C2H5C0 206-208 - " - F H C3H7CO 204-206 - " - F H C7H,,-C0 191-193 - " -
Cl H H 208-210 II ♦ III
Cl Cl H 195-197 II + IV
Br H H 215-217 II * III
H CF3 H 180-182 II + IV
Cl CF3 H 207-209 - ” - CH3 H CgH17C0 209-210 - " - a] Sulamispisteet ovat korjaamattomia
Claims (14)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden, joiden yleinen kaava on R\v— ^s=^'r1 0 \ -a OR 1 2 jossa R ja R on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni 3 ... tai CF3, R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja R on halogeeni tai CF^» sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini, jonka kaava on S /~V--R2 ...q/'XJ:,, ^ OH reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on yc - (ch,i, - x m w S 1 2 joissa kaavoissa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä, kuten -oso2-<^ -CH3 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R on vety, tai (b) saatetaan 4-bentsoyyli-4-hydroksi-piperidiini II reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on c — (ch2>3 -x IV 0 0 I_J jossa X on halogeeni, sopivimmin Br, tai muu reaktiokykyinen ryhmä kuten -16- 60558 -oSo2- -ch3 yhdisteen 0 r--\ R / (Ύ - / C (CH2>3-(V Rl ΐ_F DH * valmistamiseksi ja hydrolysoidaan yhdiste V tavalliseen tapaan 3 yhdisteen I valmistamiseksi, jolloin R on vety, ja mahdollisesti asyloidaan menetelmällä (a) tai (b) saatu yhdiste yhdisteeksi, jonka kaava on I ja jossa R on alkanoyyli, jossa on 2-19 hiiliatomia, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste sen happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3. siitä, että kaikki merkinnät R , R ja R tarkoittavat vetyä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on metyyli ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R ja R ovat molemmat metyylejä ja R on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R on metoksi ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, että R on metoksi, R on vety ja R on propionyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 .2.3 siitä, että R on fluori ja R ja R ovat molemmat vetyjä. Θ. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12 3 siitä, Bttä R on fluori, R on vety ja R propionyyli,
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12.3 siitä, että R on fluori, R on vety ja R on butyryyli. *17' 60558
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2.3 siitä, että R on fluori, R on vety ja R on oktanoyyli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on kloori ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 12. siitä, että R ja R ovat molemmat klooreja ja R on vety.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 1 2 3 siitä, että R on bromi ja R ja R ovat molemmat vetyjä.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 13 2 siitä, että R ja R ovat molemmat vetyjä ja R on CF^.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu . 1 3 siitä, että R on kloori, R^ on CF^ ja R on vety. i - 18- 60 5 5 B
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19222/75A GB1535791A (en) | 1975-05-07 | 1975-05-07 | Derivatives of 4-piperidinol |
| GB1922275 | 1975-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761093A FI761093A (fi) | 1976-11-08 |
| FI60558B FI60558B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60558C true FI60558C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=10125766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761093A FI60558C (fi) | 1975-05-07 | 1976-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021564A (fi) |
| JP (2) | JPS52279A (fi) |
| AT (1) | AT349017B (fi) |
| BE (1) | BE841540A (fi) |
| CA (1) | CA1086742A (fi) |
| CH (1) | CH626880A5 (fi) |
| DE (1) | DE2617955A1 (fi) |
| DK (1) | DK196376A (fi) |
| ES (1) | ES447677A1 (fi) |
| FI (1) | FI60558C (fi) |
| FR (1) | FR2310131A1 (fi) |
| GB (1) | GB1535791A (fi) |
| LU (1) | LU74891A1 (fi) |
| NL (1) | NL7604833A (fi) |
| NO (1) | NO147150C (fi) |
| SE (1) | SE7605204L (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4366162A (en) * | 1977-11-09 | 1982-12-28 | Ab Ferrosan | Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof |
| US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| ZA806501B (en) * | 1979-10-27 | 1981-10-28 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents |
| JPS59190739U (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-18 | 田川 桂子 | 延反機における生地繰出し装置 |
| US5057611A (en) * | 1985-04-22 | 1991-10-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzoylpiperidines |
| US4654336A (en) * | 1985-04-22 | 1987-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Ethanobenzazepines |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5171557A (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-15 | Ford Motor Company | Method for silicon nitride precursor solids recovery |
| US20210108967A1 (en) * | 2019-10-14 | 2021-04-15 | Justin Thrash | TempTech |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3029244A (en) * | 1959-08-31 | 1962-04-10 | Research Corp | Aroylpiperidinols and esters thereof |
| GB895309A (en) * | 1959-11-18 | 1962-05-02 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Pyrrolidine and piperidine derivatives |
| GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
| DE2116316A1 (de) * | 1970-04-08 | 1971-10-28 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| JPS4718878U (fi) * | 1971-04-05 | 1972-11-02 |
-
1975
- 1975-05-07 GB GB19222/75A patent/GB1535791A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-21 FI FI761093A patent/FI60558C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-24 DE DE19762617955 patent/DE2617955A1/de not_active Withdrawn
- 1976-04-27 CH CH527976A patent/CH626880A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-03 DK DK196376A patent/DK196376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-05-03 US US05/682,582 patent/US4021564A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-04 CA CA251,709A patent/CA1086742A/en not_active Expired
- 1976-05-06 AT AT332076A patent/AT349017B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 LU LU74891A patent/LU74891A1/xx unknown
- 1976-05-06 NO NO761565A patent/NO147150C/no unknown
- 1976-05-06 JP JP51051674A patent/JPS52279A/ja active Granted
- 1976-05-06 SE SE7605204A patent/SE7605204L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-06 BE BE166802A patent/BE841540A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 NL NL7604833A patent/NL7604833A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-06 FR FR7613616A patent/FR2310131A1/fr active Granted
- 1976-05-07 ES ES447677A patent/ES447677A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-17 JP JP8703278A patent/JPS5436277A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI761093A (fi) | 1976-11-08 |
| NO761565L (fi) | 1976-11-09 |
| NL7604833A (nl) | 1976-11-09 |
| BE841540A (fr) | 1976-09-01 |
| FR2310131A1 (fr) | 1976-12-03 |
| CH626880A5 (fi) | 1981-12-15 |
| LU74891A1 (fi) | 1977-01-14 |
| JPS52279A (en) | 1977-01-05 |
| US4021564A (en) | 1977-05-03 |
| CA1086742A (en) | 1980-09-30 |
| JPS5436277A (en) | 1979-03-16 |
| GB1535791A (en) | 1978-12-13 |
| ATA332076A (de) | 1978-08-15 |
| SE7605204L (sv) | 1976-11-08 |
| DE2617955A1 (de) | 1976-11-18 |
| JPS5531148B2 (fi) | 1980-08-15 |
| NO147150B (no) | 1982-11-01 |
| FR2310131B1 (fi) | 1979-01-12 |
| ES447677A1 (es) | 1977-06-16 |
| FI60558B (fi) | 1981-10-30 |
| NO147150C (no) | 1983-02-09 |
| DK196376A (da) | 1976-11-08 |
| AT349017B (de) | 1979-03-12 |
| JPS5654316B2 (fi) | 1981-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Buckle et al. | Studies on 1, 2, 3-triazoles. 13.(Piperazinylalkoxy)-[1] benzopyrano [2, 3-d]-1, 2, 3-triazol-9 (1H)-ones with combined H1-antihistamine and mast cell stabilizing properties | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| US5681954A (en) | Piperazine derivatives | |
| FI60558C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner | |
| IE58338B1 (en) | Pyrimidinyl-piperazine derivatives | |
| NO754179L (fi) | ||
| FI68229B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande derivat av perhydro-aza-heterocykler | |
| HU196200B (en) | Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3767819A (en) | Alkylphenoxy alkylamines as gastric anti secretory agents | |
| DD294718A5 (de) | Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln | |
| US5599941A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines process for the preparation thereof intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5112832A (en) | Certain cyclopenta[b]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroquinolines having anti-inflammatory activity | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4216326A (en) | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
| US3124586A (en) | Conhz | |
| US3965106A (en) | 3-Phenoxypropylamine derivatives | |
| US4473576A (en) | Analgesic 9,9-dimethylbenzomorphanes | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
| CA1102333A (en) | Substituted quinolizidine- and indolizidine-methanol derivatives and the process for the preparation thereof | |
| US3539579A (en) | 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters | |
| US4066662A (en) | N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB FERROSAN |