CS239929B2 - Processing of pyridazine derivatives - Google Patents

Processing of pyridazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS239929B2
CS239929B2 CS825913A CS591382A CS239929B2 CS 239929 B2 CS239929 B2 CS 239929B2 CS 825913 A CS825913 A CS 825913A CS 591382 A CS591382 A CS 591382A CS 239929 B2 CS239929 B2 CS 239929B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
solvent
methyl
Prior art date
Application number
CS825913A
Other languages
English (en)
Inventor
Camille G Wermuth
Jean-Pierre Chambon
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS239929B2 publication Critical patent/CS239929B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy pyridazinových derivátů
Vynález se týká způsobu přípravy pyridazinových derivátů obecného vzorce
«3-Л />— nh-r4
N-N uvede v reakci s aminem vzorce ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uiíku, s výhodou metylovou skupino, R2 znamená vodík nebo R, a ,B2 tvoří dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH' vytvářejíc takto benzenové jádro připojené k p;yridazinovému jádru, R^ znamená vodík nebo fen^l, |5
R^ znamená skupinu -(CH^n-CH-R^, kde n znamená celé číslo od 0 do 7, R^ znamená vodík nebo metylovou skupinu, «6 znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxy-skupinu ORy, alkoxykarbonylovou skupinu OCOIRy, kde R? znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Jehož poddtata spočívá v tom, ze chlorovený derivát obecného vzorce f5
H2N-(CH2)n-^CH-R6 ve kterém R^ a Rg mají výSe uvedený význam, přičemž se uvedená reakce provádí v rozpouštědle, jalým je alkohol, s výhodou při teplotě varu uvedeného rozpouštědla v příoomnoosi akceptoru kyseliny chlorovodíkové a mědi jako katalyzátoru.
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů pyridazinu, přičemž tyto deriváty jsou zejména účinné na centrální nervový systém·
Již před mnoha lety byly deriváty p^yridazinu navrženy jako léčiva· Ve velkém množství případů se jedná o látky účinné na kardiovaslkU.ární systém, které mají zejména hypotenzní nebo vasodilatační účinek· Vvácněji byl derivátům pyridazinu piřičítdta proti zánětový a analgetický účinek· Konečně je ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697 popsána skupina produktů, odpooíddaící následujícímu obecnému vzorci:
ve kterém
Ar H2* znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu, znamená aromatický zbytek, znamená skupinu -/C^/^
n' e 2 nebo 3 a X a Z znamenaa! nižší alkylovou skupinu anebo
tvoří heterocykl^kou skupinu
Tyto sloučeniny vykazují psychotropní a psychostimulační účinek· .
Nedávné studium sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém R{ znamená mmtylovou skupinu, Ar znamená fenylovou skupinu a R2 znamená skupinu — CH2CH
kterážto sloučenina dostala mezznárodní označení ”Minapoine, ukázalo,' . že se v tomto případě jedná o psychotropní účinek nového typu, který byl označen jako deinlhLbičnd” aktivita· Jinak dávka této sloučeniny vyšší než 100 m/kg per os vyvolává konvuusivní příznaky·
Nyní bylo nově zjištěno, že jestliže se v uvedených sloučeninách modifikuje charakter substituentu R2, potom lze překvapujícím způsobem výrazně eodifikovat účinnost takto získaných sloučenin, které mmaí potom antikdnvulziíní účinnoet·
Předmětem vynálezu je způsob přípravy pyridazinových derivátů obecného vzorce I;
/I/, ve kterém
R| znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně metylovou skupinu ,
R2 znamená vodík nebo
R| a R2 tvoří dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH- vytvářejíc takto benzenové jádro připojené к pyridazinovému jádru,
Rj znamená vodík nebo fenylovou skupinu,
I5
Ид znamená skupinu -/CH2/n-CH-R^, kde n znamená celé číslo od 0 do 7,
R^ znamená vodík nebo metylovou skupinu,
R^ znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxy-skupinu OR?, alkoxykarbonylovou skupinu OCORy, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se chlorovaný derivát obecného vzorce
uvede v reakci s aminem vzorce:
H2N-/CH2/n-CH-R6 , přičemž se uvedená reakce provádí v rozpouštědle, jakým je například alkohol, s výhodou při teplotě varu uvedeného rozpouštědla v přítomnosti akceptorp kyseliny chlorovodíkové a mědi jako katalyzátoru·
Vynález se rovněž týká adičních solí sloučenin obecného vzorce 1 8 kyselinami.
Při způsobu podle vynálezu se tedy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I získají z 3-chlorpyridazinu /1/, který je vhodně substituován, podle následujícího reakčního schématu:
n3
(1)
H2N-(CH2)n-CH-R6* (I) (2)
Reakce mezi chlorovarým derivátem 1 a aminem 2 se provádí zpravidla zahřátím ve vhodném rozpouštědle, jakým je nalíkl ad alkohol, nejěaatěji na teplotu varu rozpouštědla. Doba reakce a· pochybuje od několika hodin do několika dnů podle charakteru použitých reakčních složek. V případě, že reakce probíhá příliš pomalu, může být katalyzována přídavkem malého minžžtví práškové mědi*
Reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseeiny, za účelem vázání kyseliny chlorovodíkové vytvořené během reakce. Nejfiaatěji se jako akceptoru kyseliny používá přebytku aminu 2. *
Izolování sloučeniny I se provádí vyjmutím do vody a extrakcí vhodným rozpouštědlem, jakým je nappíklad o etan etylnatý·
Takto získané sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být převedeny na scoi klasidým způsobem, spoOčvajícím v přídavku kyseliny k teplému roztoku báze, přičemž rozpouštědlo se zvooí tak, aby vzíiklá sůl vykrystalizovala ochlazením reakční směs.
Když Rg znamená skupinu O-CO-R?, potom existuje aoOifikaie způsobu podle vynálezu, tppSívající v tom, že se připraví sloučei^na obecného vzorce I, kde Rg znamená skupinu OH, načež se tato skupina acyluje obvyklým způsobem, například účinkem chloridu kyseliny RyCOC v prostředí pyridinu.
V následdUící části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn formou konkrétních příkladů provedení.
Příklad '1
3-bštylaainαs4-·ma·yl-(6-f·nylpyridazií (Vínan) (CM 30 434)
Obecný vzorec I:
R, CH3 r2 « н «з я “О
R. = -(00,0,
Směs 10,3 g 3-ihlsr-4-aetyl-6-f·íylpyгidazinš , a 7,5 g bu tyl aminu ve 100 ml butanolu se zadívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom naaije do 200 ml vody a extrahuje se octanem etylnatým. Organická fáze se odděěí a extrahuje vodným roztokem 5N kyseliny sírové. Kfe®lý extrakt se zalkalizuje přídavkem hУ<d·oge·nUličitεnš sodného a potom extrahuje chloroformem. Roztok se promuje vodou a vysuUš, načež se z něho odpptfí rozpouštědlo. Získá se olejovitý produkt.
Tento olej se rozpuusí v tepelném itsprspanolu a k ^zu^uj^ímu roztoku se přidá ekvivalent kyseliny vinné a tento roztok se zaseje až k dosažení rozpuštění přidené kyseliny. Po ochlazení se odstředí bezbarvý pevný produkt, který se ^krystalizuje z Itopropanolš·
Teplota tání: 184 až 186 °C, výtěžek: 12,5 g.
Vínan krystaluje se 2 molekulami vody.
Když se postup opakuje 8 výjimkou, , že se bu tyl amin nahradí ekvivalentním mžstvím o^ylemi^, potom se ' získá vínan 3-sktylaainís4--a·yУ-6-fenyl-ρyridazinš (CM 30 435).
Teplota tání: 164 až 166 °C (iaopropeaol-eter), výtěžek: 54 · %.
Příklad 2
3-(2ehy&roxye tylamino-e-metyl-6-fenylppn?idazio (Chlorhydrát) (CM 30 094)
Obecný vzorec I: Rj = CH3
R •ch2ch2oh
Směs 30,6 g 3-chlore4emettli-6efenilpiridazinu 36,6 g 2-aminoetanolu a 0,1 g práškově médi ve 400 ml butanolu ae zahřívá · k varu pod zpátiým chladičem po dobu 3 dnů.
Reakční aměa ae potom nalije do 500 ml vodi a zíaksný roztok ae zfiltruje na Buclrnerově nálevce. Filtrát ae extrahuje octarnem e tilnatým a vysuší nad aíranem hořečnatým. Rozpooutědlo ae odpsdří do . aucha. Zbytek vytojitalizuje. Potom ae provede rekrlstalizace ze octaoetlloatlei8oorooaool (objemově 2:1), přičemž ae zíaká produkt ve formě bez bezbarvých kriatalků.
Teplota tání: 151 °C ·
Výtěžek: 20 g.
Chlorhiddát:
11,45 g báze ae rozpuutí ve 100 ml iaopropanolu, přičemž ae aměa zahřívá až k doaažení rozpuštění pevného podílu. Potom ae přidá 4,7 ml kyaelini chlorovodíkové (končentrované) a roztok ae nechá vylkyitalovat ochlazením. Produkt ae retarystalizuje dvakrát z metanolu.
Zíaká ae pevný bezbarvý produkt;
Teplota tání: 200 °C
VVýěž.k: 7 g.
P říkla di 3 až 6
Jeatliže ae obměňuje aminoalkohol nebo chlorovaný derivát, potom ae zíakají aloučenini obecného vzorce I ahrnuté v následnicí tabulce.
о н ы
и α о σχ
Λ Φ fc o
ϋ ρ <m
a O xo
φ o 3
P o Cl
φ X N
N tí o
MJ ЧЙ
CQ P
rH z-4 > Z—
O P P
β mi *0
P P
a Φ Φ
o O o
h O 0
Cl rH
o ►> ►»
00 M P P
ή ·- φ m φ
Příklad 7
3-(2-propionyloxye tylamino)-4-me tyl-6-fenylpyridazin (jablečnan) (CM 30 098)
Obecný vzorec I: Rj = CH3
R2 = И = -O
R4 = CH2CH2OCOCH2CH3 g sloučeniny CM 30 094 (báze, získaná v příkladě 2) se rozpustí ve 250 ml pyridinu, a to za míchání a při teplotě okolí. Potom se po kapkách přidá (stále za míchání)
6,3 ml propionylchloridu. Po ukončení přídavku se pokračuje v míchání ještě po dobu 2 hodin při teplotě okolí, načež se směs* odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství chloroformu a chromátografuje se na sloupci silikagelu. Po eluci sloupce směsí etylácetátu a hexanu (objemově 50-50) a odpaření eluátu se získá pevný bezbarvý produkt.
Po rekrystalizaci z malého objemu octanu etylnatého se získá produkt, jehož teplota tání d® 102 °C.
Výtěžek: 8 g
Jablečnan g báze se rozpustí ve 100 ml isopropanolu (teplého), načež se к získánému roztoku přidá teplý roztok 4,02 g kyseliny jablečné v 10 ml isopropanolu. Po ochlazení a přidání malého množství bezvodého eteru se izoluje bezbarvý pevný produkt, který se dvakrát rekrystaluje z acetonitrilu.
Teplota tání: 110 °C, Výtěžek: 6,5 g.
Stejným způsobem, avšak nahražením propionylchloridu ekvivalentním množstvím асеty1chloridu se stejným zpracováním izoluje 3-(2-acetoxyetylamino)-4-mety1-6-fenylpyridazin.
Teplota tání: 127 °C.
Jablečnan: teplota tání: 102 až 105 °C (aceton!trii)·
Příklad 8
3-(2-metoxyetylamino)-4-mety1-6-fenylpyridazin (chlorhydrát) (CM 30 310)
Obecný vzorec I: R^ = CH^
R4 = -CH2-CH2-O-CH3
Směs 7 g 3-chlor-4-aetyl-6-fenylpyrida2lnu a 7 g 2-metoxye tyl aminu v 50 ni butanolu sa zahřívá k varu pod zpětných chladičem po 'dobu 4 dnd. Teplý roztok se poton nalije do 200 ml vody a extrahuje ae octsrnem ety lna tým. Organický roztok se vysuší nad sírrneem hořečnatým a odppří k suchu.
Zbytek se deetiluje za vakua.
teplota tání: 208 až 210 °C výtěžek: 6,8 g.
Chlorhydát:
6,8 g báze ae rozpučí v teplém isopropanolu, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 mi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se nechá vyfrystalizovat k získání požadovaného produktu, který krystalizuje s 1/2 mooeloily vody.
Teplota tání: 194 °C výtěžek: 6,5 g.
Stejným postupem se z 3-chloo-4,6-difenylpyridazinu získá 3-(2-metoxyetylamino)-4,6-difenylpyridazin (CM 30 340).
Báze: toploto tání: 92 °C (isopropylit.tr), cžlortydrát: teplota tání: 193 °C (iaoyroyιalno).
Příklad ' 9
3- (2-me toxye tylanino )ftalazin (chlorhydrát) (CM 33 330) .
Obecný vzorec I: R, a R2 = cCH=CHcCH*CHRj = H ·
R4 = -CH2CH2(X]Hg
Směs 10 g 3-chlorftalazinu a 80 g 2-meto:me tyl aminu v 80 ml etanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.
Rozpouutědlo se odypH a zbytek se naUje do 500 mi vody. Směs se potom zalkalizuje koncentrovaým roztokem uhličitanu sodného - a extrahuje octanem etylaatým. Organická fáze se odděěí, vysuší a rozpouštědlo se odpudí k suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat a krystalický produkt se potom rekrystálizuje ze směsi iaopropannO-iaoyropyletrr (objemově 50-50).
Získej de bledě-žluté krystaly.
Teplot t,ání: 131 °C, výtěžek: 10 g.
Chlorhydrát g báze se rozpučí v - isopropanolu a k roztoku se potom přidá 2,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt se o^É^t^tředzí a nechá rekrystalizovat z iaoproytnolu.
2J9929
Teplota tání: 170 °C, výtěžek: 5 g.
Chlorhydrát krystaluje s 1 molekulou vody.
V následující části popisu jsou uvedeny testy prokazující farmakologickou aktivitu sloučenin připravených způsobem podle vynálezu·
1) Antikonvulzivní účinnost
Antikonvulzivní účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, byla stanovena s použitím dvou chemických činidel: strychninu a bikukullinu a a použitím elektrošoků. Při těchto testech byl antikonvulzivní účinek sloučenin podle vynálezu srovnáván s obdobným účinkem produktu minaprin, popsaného ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž srovnávány se sodnou solí kyseliny valproové (DCI), jejíž antikonvulzivní účinnost je velmi dobře známá a využívaná v humánní medicíně·
Účinnost proti konvulzím způsobeným strychninem
Testované produkty jsou podávány perorálně 30 minut před intraperitoneální dávkou strychninu 0,9 mg/kg. Během 60 minut následujících po podání strychninu se sleduje úmrtnost a příznaky tetanové krize.
Účinnost proti konvulzím způsobeným bikukullinem
Testované produkty se podávají perorálně 30 minut před intravenózní dávkou bikukullinu 0,9 mg/kg. Během 60 minut následujících po podání bikukullinu se sleduje mortalita a příznaky klinicko-tonických krizí.
Účinnost proti konvulzím vyvolaným elektrickými doky
Testované produkty byly podávány 30 minut před elektrickým dokem (12,5 V po dobu 0,5 8). Elektrický бок byl zvířeti udělen pomocí elektrod. Téměř bezprostředně došlo u zvířat ke vzniku klinicko-tonických křečí. Zvířata, u kterých nedošlo к extenzi zadních okončetin, byla považována za zvířata, která jsou před elektrickými šoky chráněná podanou dávkou antikonvulzivního produktu.
Ve vdech třech uvedených případech se produkty podávají ve stoupajících dávkách skupinám deseti myší pro každou dávku.
Pro každý produkt se stanoví účinná dávka 50 (ΰΕ^θ), což je dávka produktu, která antagonizuje konvulzivní účinek použitého konvulzivního činidla u 50 % použitých zvířat.
V následující tabulce III jsou shrnuty výsledky, které byly získány pro jednotlivé příkladné produkty obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
Tyto produkty obecného vzorce I vykazují výraznou antikonvulzivní účinnost. Vzhledem ke strychninu je tato účinnost obzvláště vysoká přo sloučeniny CM 30 096, 30 310 a 30 339. Vzhledem bikukullinu a elektrickým šokům je tato antikonvulzivní účinnost poněkud nižší, avšak nicméně stále ještě pozoruhodná, zejména v případě sloučenin CM 30 096 a 30 370.
Pokud jde o referenční produkty, je při těchto testech minaprine zcela neúčinný až do maximální přípustné dávky.
Pokud jde o valproát sodný podávaný perorálně, vykazuje tento prodiúct za stejných txperimeniáLních podmínek účinnou dávku 50, která je ve většině případů vyšší než účinná dávka 50 sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu·
Tabulka I!
Produkt Inhibics konntu.zivního účinku eloktrošoku Dij (mg/kg
stricirninu DB50 <4^>g) bikuHlinu de50 (mg/kg)
CM 30 094 119 286 107
CM 30 096 92 175 209
CM 30 310 158 136 78
CM 30 339 145 86 asi 200
Minaprin neúčinný neúčinný , neúčinný
Valproát sodný 480 234 290
2) Atatní toxicita
Studované produkty byly podávány perooální cestou v dávkách 250, 500 a 1 000 ng/kg skupinťta pěti m&š· Úimtnoat způsobená podávanými produkty byla vyhodnocena běhen 24 hodin, které následovaly po podiáií uvedených produktů.
I a b u 1 k a III
Produkt 1 000 mg/kg Úurtnost' (#) při dávce: 500 ng/kg .....- - · 259 ng/kg
Minaprine 100 100 .. 100
CM 30 094 0 0 0
CM 30 096 100 20 0
CM 30 097 100 0 0
CM 30 310 100 0 0
CM 30 320 100 80 0
CM 30 339 60 60 0
CM 30 340 20 0 0
CM - 30 434 0 0 0
CM 30 451 0 0 0
CM 30 462 40 20 0
Výsledky, které jsou vyjádřeny jako procentní podíly zvířat, které uhynuly p© aplikaci jednotlivých produktů podle vynálezu, jsou shrnuty v předcházející tabulce III.
Všechny studované produkty nemají při dávce 250 mg/kg žádnou toxicitu. Při dávce 500 mg/kg mají toxický účinek pouze deriváty CM 30 096, CM 30 320, CM 30 339 a CM 30 462. Minaprine má naproti tomu daleko výraznější toxický účinek, i při dávce 100 mg/kg per oa způsobuje u myší úmrtnost 20 %.
Výše uvedeným způsobem provedené testy ukazují, že produkty, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají využitelný farmakologický účinek a nízkou toxicitu. Následkem toho mohou být použity v humánní terapii, zejména pro léčení psychických, neurologických a neuromuskulárních onemocnění.
Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu mohou být použity pro léčení nervozity, podrážděnosti, úzkostných stavů a nespavosti.
Uvedené produkty mohou být podávány perorálně nebo injekčně. Farmaceutické přípravky, které tyto produkty obsahují, mohou být pevné nebo kapalné a mají například formu tablet, želatinových tobolek, granulí, čípků nebo injekčních preparátů.
Dávkování těchto produktů se může pohybovat v širokých mezích, což je závislé zejména na typu léčeného onemocnění a způsobu podávání. Nejčastěji se denní dávka pohybuje pro dospělého pacienta a perorální aplikaci mezi 0,050 a 0,500 g, přičemž tato denní dávka může být podávána na několikrát.
Jakožto příklad lze uvést následující galenický přípravek:
Tablety
Produkt CM 30 ЗЮ 200 mg
Mikrokrystalická celulóza 100 mg
Laktóza 197 mg
Stearát hořečnatý 3 mg
500 mg

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby pyridazinových derivátů obecného vzorce I:
    /I/ ve kterém
    Rj znamená alkylovou skupinu z 1 až 3 atomy Uh.íku, z výhodou metylovou skupinu,
    R2 znamená vodík nebo
    R, a R2 tvoří dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH- vytváejíc takto benzenové Jádro připojené k p;yridazinovému jádru,
    Rj zjamtexá. vodík nebo eeiýroovou slupinu, R
    R4 znraená slupinu (CCH2)ncCIffigRg , kde n namená ceéé čísoo od 0 do 7,
    Rg znamená vodík nebo metylovou skupinu,
    Rg znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxy-skupinu ORy, alkvxykarbonylvovu skupinu OCOR?, kde Ry znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se chlorovaný derivát obecného vzorce:
    uvede v reakci s aminem vzorce
    H2N-(CH2)n-^CH-R6 ve kterém Rg a Rg maaí výše uvedený význam, přičemž se uvedená reakce provádí v rozpouštědle, jakým je alkohol, s výhodou při teplotě varu uvedeného rozpouštědla v příoom.nosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové a mědi jako katalyzátoru.
CS825913A 1981-08-11 1982-08-09 Processing of pyridazine derivatives CS239929B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8115546A FR2511366A1 (fr) 1981-08-11 1981-08-11 Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS239929B2 true CS239929B2 (en) 1986-01-16

Family

ID=9261385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS825913A CS239929B2 (en) 1981-08-11 1982-08-09 Processing of pyridazine derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4710499A (cs)
EP (1) EP0073161B1 (cs)
JP (1) JPS5838263A (cs)
KR (1) KR880002711B1 (cs)
AR (1) AR231537A1 (cs)
AT (1) ATE23042T1 (cs)
AU (1) AU579570B2 (cs)
CA (1) CA1179347A (cs)
CS (1) CS239929B2 (cs)
DD (1) DD202550A5 (cs)
DE (1) DE3273893D1 (cs)
DK (1) DK148596C (cs)
EG (1) EG15749A (cs)
ES (1) ES8305736A1 (cs)
FI (1) FI72970C (cs)
FR (1) FR2511366A1 (cs)
GR (1) GR76236B (cs)
HU (1) HU189608B (cs)
IE (1) IE53493B1 (cs)
IL (1) IL66424A (cs)
MA (1) MA19559A1 (cs)
NO (1) NO158871C (cs)
NZ (1) NZ201553A (cs)
OA (1) OA07179A (cs)
PH (1) PH18921A (cs)
PL (1) PL137200B1 (cs)
PT (1) PT75372B (cs)
SU (1) SU1356960A3 (cs)
YU (1) YU171682A (cs)
ZA (1) ZA825515B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS60218377A (ja) * 1984-04-16 1985-11-01 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
EP0190563B1 (de) * 1985-01-14 1989-08-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
EP0628550B1 (en) 1993-06-08 1998-02-25 Sanofi Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20030176437A1 (en) * 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
ES2441718T3 (es) 2004-11-02 2014-02-06 Northwestern University Compuestos de piridazina, composiciones y métodos
CA2589102C (en) * 2004-11-02 2013-08-13 Northwestern University Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases
CA2650625A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2015751A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2131839A2 (en) * 2007-03-02 2009-12-16 Northwestern University Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders
WO2024148148A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pyridazine based small molecule inhibitor of cognitive impairment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2473522A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Synthelabo Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
IE53493B1 (en) 1988-11-23
KR880002711B1 (ko) 1988-12-26
IE821822L (en) 1983-02-11
NZ201553A (en) 1985-08-16
FI822768L (fi) 1983-02-11
DK358782A (da) 1983-02-12
PL237836A1 (en) 1983-02-28
JPS5838263A (ja) 1983-03-05
DD202550A5 (de) 1983-09-21
PT75372B (en) 1984-12-10
FR2511366A1 (fr) 1983-02-18
NO158871B (no) 1988-08-01
SU1356960A3 (ru) 1987-11-30
CA1179347A (en) 1984-12-11
US4710499A (en) 1987-12-01
ATE23042T1 (de) 1986-11-15
NO822717L (no) 1983-02-14
PH18921A (en) 1985-11-11
DE3273893D1 (en) 1986-11-27
FI72970C (fi) 1987-08-10
AR231537A1 (es) 1984-12-28
KR840001147A (ko) 1984-03-28
JPH0456032B2 (cs) 1992-09-07
NO158871C (no) 1988-11-09
FI72970B (fi) 1987-04-30
ES514887A0 (es) 1983-04-16
YU171682A (en) 1985-03-20
OA07179A (fr) 1984-04-30
IL66424A0 (en) 1982-11-30
ZA825515B (en) 1983-06-29
EG15749A (en) 1986-09-30
IL66424A (en) 1985-10-31
MA19559A1 (fr) 1983-04-01
FI822768A0 (fi) 1982-08-09
EP0073161A1 (fr) 1983-03-02
PT75372A (en) 1982-09-01
DK148596C (da) 1986-01-13
HU189608B (en) 1986-07-28
DK148596B (da) 1985-08-12
GR76236B (cs) 1984-08-04
FR2511366B1 (cs) 1984-12-14
AU579570B2 (en) 1988-12-01
PL137200B1 (en) 1986-05-31
EP0073161B1 (fr) 1986-10-22
AU8702982A (en) 1983-05-12
ES8305736A1 (es) 1983-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS239929B2 (en) Processing of pyridazine derivatives
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
KR880002710B1 (ko) 4-메틸 6-페닐 피리다진 유도체의 제조방법
CH662563A5 (fr) Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2619818A1 (fr) Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0172058A1 (fr) Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
EP0032856B1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
PL77035B1 (cs)
US4927821A (en) Enol ethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, and their use
GB2193210A (en) Glycine derivatives
CN111233820B (zh) 含有冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
JPS6197274A (ja) 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0204172B1 (en) Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
KR800001132B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
KR810000473B1 (ko) N-2,6-디클로로페닐-2-아미노피리미딘의 제법