KR880001624B1 - 피리다진 치환 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 피리다진의 치환 유도체의 제조방법에 관한 것으로서 ; 이 방법에 의하여 수득된 생성물은 중추신경계에 작용하는 물질로서 사용될 수 있다.
수년간, 피리다진 유도체가 약으로서 제안되어 왔다. 많은 경우에 있어서, 이들은 심장 혈관계에 작용하여, 특히 고혈압 방지 또는 혈관 확장 작용을 나타내는 물질이다. 드물게는, 피리다진 유도체들 중에서 소염작용 및 진통작용을 나타내는 것들이 있는 것으로 언급되어 왔다. 마침내, 프랑스 특허 제2141697호에 하기 일반식의 생성물족이 기재되어 있다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고
Ar은 방향족기를 나타내며
이들 화합물은 부활형의 정신 치료 작용의 특징을 갖는다. 국제관용명"미나프린(minaprine)"의 R1=CH3, Ar=페닐 및인 화합물을 계속 연구한 결과 미나프린의 약학적 활성이 노르아드레날린, 도파민 및 세로토닌 작용의 메카니즘으로 특징지워짐을 알았다 : 비교 K.BIZIERE 등, Arzneimittel Forschung 32(Ⅱ), No. 8(1982).
도파민 작용의 메카니즘은 소아의 운동항진증 치료에서 미나프린의 사용을 암시하며(미합중국 특허 제4,232,020호), 특히 노르아드레날린의 작용은 항울약(anti-depressant)으로서 미나프린의 사용을 암시하였다.
그러나, 이 세가지 유형의 작용 메카니즘은 미나프린을 거의 선택적이 아닌 복합작용을 갖는 물질로 간주하게 만들었다.
최근, 노르아드레날린 유형의 선택적인 항울작용을 갖는 4-(또는 5-) 페닐 3-아미노 피리다진류가 개발되었다.
본 발명은 하기식의 피리다진 유동체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 수소, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 OH기를 나타내고 ; R은 수소, 페닐기, 히드록시페닐기 또는 (저급 알콕시)페닐기를 나타내며 ; A는 C2~C5)의 직쇄 도는 측쇄 알킬렌기를 나타낸다.
여기에서 사용된 용어 "저급알킬"은 탄소원자를 1~5개 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기를 나타낸다. 저급알콕시라 함은 전술한 저급 알킬을 의미하는 저급알킬기-0-로 이해된다.
그러므로, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은, 가능하다면 존재하는 히드록실기가 보호된 상태인 하기식(Ⅱ)의 3-클로로피리다진을 하기식(Ⅲ)의 아민과 유기 용매중 50℃내지 사용 용매의 비점 사이의 온도에서 처리하고, 이어서 가능하면 히드록실기를 탈보호시킨후, 이와 같이 수득된 생성물을 가능하다면 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키는 단계로 이루어진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "보호된 히드록실기"는 쉽게 제거될 수 있는 히드록실 보호용(protector)가 또는 히드록실기로 전환될 수 있는 기타 다른기에 의하여 보호된 OH기를 의미한다. 산가수분해에 의하여 쉽게 제거될 수 있는 보호용기로는, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 에톡시카르보닐기 같은 아실기 또는 온화한 산성 조건하 제거될 수 있는 보호용기(에, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 메톡시테트라히드로피라닐기 등), 또는 공지의 방법, 예를 들면 아세트산중에서 브롬화 수소산 용액을 작용시킴으로써 탈메틸화 할 수 있는 메톡시기 등이 속한다.
염소화 유도체 Ⅱ와 아민 Ⅲ간의 반응은 일반적으로 알코올과 같은 적절한 용매중에서 대체로 용매의 비점온도로 가열함으로써 수행된다. 반응시간은 온도 및 사용된 반응물의 성질에 따라 수시간 내지 수일 사이에서 변화된다. 반응이 너무 느리다고 판단되었을때는 소량의 구리 분말을 가하여 촉진시켜도 무방하다.
반응은 생성된 염산을 고정시키기에 적합한 수소산(hydracid) 수용체 존재하 바람직하게 수행되는데 ; 과량의 아민 Ⅲ이 대체로 이러한 목적으로 사용된다.
화합물(Ⅰ)의 분리는 물에 용해시키고 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매로 추출한 후 상술한 바와 같이 OH기를 탈보호시킴으로써 수행된다.
화합물(Ⅰ)은 산을 뜨거운 염기 용액에 작용시킴으로써 종래의 방법으로 염류화될 수 있는데, 용매를 선택하여 염을 냉각에 의하여 결정화 시킨다.
출발물질로서 사용된 3-클로로피리다진은 과량의 옥시염화 인을 작용시킴으로써 상응하는 2H 3-피리다존으로 부터 수득된다. 공지의 2H 3-피리다존은 히드라진을 케톤산류 또는 그의 활성화 유도체에 작용시키는것과 같은 공지의 방법으로 수득할 수 있다.
상술한 식(Ⅰ)의 신규 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 혀용되는 이들의 염은 프랑스 특허 제2141697호에 기재된 화합물, 특히 미나프린과는 다른 흥미 있는 약학적 성질들을 갖는다.
본 발명의 신규 4-(또는 5-)페닐 3-아미노피리다진류 및 그의 염은 노르아드레날린 활성을 나타내는 리서파인(reserpine)에 의하여 유도된 안검하수증에 대하여 길항작용을 하는데 ; 그들은 "절망반응(despair reactien)"시험 및 도파민 효과가 존재하지 않음을 암시하는 "서클링(circling)"시험에 있어서 불활성이다.
리서파인에 의한 안검하수증의 길항작용 시험은, 구레(GOURET, Journal of Pharmacologie (Paris), 1973, 4(1), 105~128)에 의하여 기술되었는데, 체중 20±1g의 암컷 생쥐 CDI(촬스리버)에 행한다. 이 리서파인은 정맥내 투여한지 1시간후에 안검하수증을 일으키며, 특정한 항울약이 이 안검하수증을 방지하는데, 이 안검하수증은 노르아드레날린 작용 메카니즘의 표시이다.
조사하고자 하는 물질을 복강내 경로로 투여한다. 동시에 리서파인을 2㎎/㎏의 양으로 정맥내 투여한다. 리서파인 투여 1시간후, 안검하수증을 나타내지 않는 동물의 수를 조사한다.
이 시험은 10마리의 생쥐군에 대해 행한 것이고 그 결과는 안검하수증을 나타내지 않는 동물의 백분율을 나타낸 것이며 2회 이상 실험의 평균치이다.
"절망반응"시험은 포르솔트(PORSOLT, Archives, internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336)에 기재된 방법에 따라 체중 18~23g의 암컷 생쥐 CDI(촬스리버)에 대해 행한다.
이 실험의 원리는 다음과 같다 : 쥐를 물이 가득찬 좁은 용기에 넣으면 허우적 거리다가 2~4분 후면 잠잠해지고 복부가 위로 뜨고 등이 둥글게 되며 몸체 아래로 뒷발이 늘어지게 되고 물위로 머리를 내밀기 위하여 몇번 움직일 뿐이다. 이것이 소위 도파민형의 작용 메카니즘임을 나타내는 절망 반응이다.
특정한 도파민형 정신요법제는 쥐가 허우적거리는 시간을 연장시킨다.
시험하기 1시간 전에 조사하고자 하는 물질을 복강내 경로로 투여한다. 이 시험을 수행하기 위하여, 동물을 20℃±2℃으 물로 6㎝까지 채운 좁은 용기 (10×10×10㎝)에 넣는다. 동물을 물속에 6분간 놓아두고 동물이 2~6분 사이에서 움직이지 않게 되는 시간을 측정하는데 이 시간이 짧을 수록 물질은 더욱 활성적이다.
각 물질은 10마리의 생쥐군에 대해서 조사한다. 결과는 2회 이상의 실험의 평균치이다.
본 발명 생성물의 도파민(dopaminominetic)활성을 포테이스 및 코스텐틴〔P.PORTAIS & J.COSTENTIN,journal de Pharmacologie(Paris), 7,251-255, (1976)〕에 의하여 기술된 "써클링"시험에 따라 쥐의 줄무늬 도파민 수용체에 대하여 조사한다.
검은줄 무늬 도파민 뉴우론의 일측성 상처(Unilateral lesion)는 선조체(striatum)의 레벨에서 도파민의 수용기의 과민성을 유발한다. 결과적으로 생성된 비대칭은 매우 강하게 작극된 수용기에 반대측 세늣(sens)에서 동물의 회전에 의하여 나타내진다.
시험할 물질은 복강내로 투여한 후, 동물에 의하여 회전된 수를 2분간 센다.
결과는 시험 물질은 투여하지 않은 대조군과의 차이를 백분율로 나타낸다.
하기의 표 1에, 복강내 투여에 의한 급성 독성의 데이타, 뿐만 아니라 본 발명의 대표적인 화합물, 3-(2- 포르폴리노 에틸아미노) 5-페닐피리다진(CM 30364) 및 참고 화합물인 미나프린에 대해 상기 3가지 시험에서 얻은 결과가 나타나 있다.
[표 1]
상기 표로 부터, 본 발명의 대표적인 화합물이 참고 화합물 보다는 훨씬 낮은 독성을 가지며, 참고 화합물과 같은 강도의 노르아드레날린형의 항울활성을 가짐을 알 수 있다. 또한, 이 표로 부터 본 발명의 대표적인 화합물은 참고 화합물과는 반대로 도파민형의 활성은 갖지 않는다는 것을 알 수 있다.
그러므로, 본 발명의 생성물은 참고 화합물보다 더 선택적인 방식의 항울성을 가진다.
상기식(Ⅰ)의 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그의 염은, 그러므로, 심한 우울상태, 기억력 및 노인들의 기억력 장해 및 노쇠현상으로 인해 나타나는 우울상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
이들 물질들은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 입제, 좌제, 또는 주사제와 같은 고상 또는 액상 약학 조성물의 형태로, 단독으로 또는 약학적 부형제와 혼합되어, 경구 또는 주사로 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분 0.010~150㎎을 함유하는 투여단위 형태가 바람직하다.
약용량은 큰 비율로, 특히 치료하고자 하는 질병의 종류 및 심각성 그리고 투여 방식에 따라 변화될 수 있다, 경구 투여시에는 0.010g~0.500g의 양을 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
하기의 비제한 적인 실시예들은 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
3-(2-모로폴리노 에틸아미노)-5-페닐 피리다진 디히드로클로라이드(CM 30364)
8g의 3-클로로 5-페닐 피리다진 및 10g의 2-모르폴리노 에틸아민을 80ml부탄올 중에 용해시킨 혼합물을 12시간 동안 환류하 가열한다.
상기 뜨거운 용액을 200ml의 물에 부어 넣고 침전물을 여과하여 소량의 에테르로 세척한다. 수상을 분리하여 에테르로 추출한다. 에테르 상을 합하여 IN 황산 용액으로 추출한다.
수용액에 10% 탄산나트륨 용액을 가하여 알칼리성으로 만든다. 하룻밤 지난후, 고체를 분리하여 이소프로파놀-이소프로필 에테르 혼합물로 재결정한다. 융점 121℃. 디히드로클로라이드 : 50ml이소프로파놀중의 염기성 용액(8g)에 5.5ml의 농염산을 가한다. 결정을 회수하여 이소프로파놀로 재결정한다. 융점 : 250℃.
사용된 출발 염소화 유도체 및/또는 아민을 변화시키는 것만 제외하고 동일한 조작에 의하여 표 2에 있는 물질이 수득된다.
[실시예 2]
3-(2-모르폴리노 에틸아미노) 4-(4-히드록시페닐)피리다진 디히드로브로마이드(SR 95050)
a) 3-(2-모르폴리노 에틸아미노) 4-(4-메톡시페닐)피리다진
3-클로로 4-(4-메톡시페닐)피리다진으로 부터 실시예 1과 같은 조작을 행한다.
이와 같이 수득한 조생성물을 다음단계에서 사용한다.
b) SR 95050
상기에서 수득한 생성물 15g을 48%브롬화 수소산과 아세트산의 혼합물 150ml(부피비 2 : 1)에 녹인 용액을 6시간 동안 환류하 가열한다.
생성물을 건조상태까지 증발시킨다. 갈색상의 오일이 남는데 이를 에탄올-에테르 혼합물로 결정화한다.
에탄올 수용액으로 재결정한 후, 디히드로브로마이드는 284℃에서 용융된다.
[실시예 3]
[표 2]
Claims (3)
- 제 1 항에 있어서, 반응이 수소산 수용체 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 및 2항중의 하나에 있어서, 반응이 촉매로서 사용된 구리 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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