CS229940B2 - Production method substiuted pyridazine derivatives - Google Patents
Production method substiuted pyridazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS229940B2 CS229940B2 CS825799A CS579982A CS229940B2 CS 229940 B2 CS229940 B2 CS 229940B2 CS 825799 A CS825799 A CS 825799A CS 579982 A CS579982 A CS 579982A CS 229940 B2 CS229940 B2 CS 229940B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compounds
- solvent
- test
- Prior art date
Links
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N minaprine Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN=C1NCCN1CCOCC1 LDMWSLGGVTVJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004758 minaprine Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMAFCJHRSYKZCH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-morpholin-4-ylethylamino)pyridazin-4-yl]phenol dihydrobromide Chemical compound Br.Br.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=CC1C1=CC=C(C=C1)O QMAFCJHRSYKZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AXMMVYLSXYIGDK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4-methoxyphenyl)pyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NN=C1Cl AXMMVYLSXYIGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YUALUOPIVGNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBHNUMTLZPNDY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyridazin-3-amine Chemical class NC1=NN=CC=C1C1=CC=CC=C1 YWBHNUMTLZPNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDRJDYVPYUJY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyridazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NN=C1 VYPDRJDYVPYUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORAVCUWJRVGHR-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyridazin-3-amine Chemical class N1=NC(N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MORAVCUWJRVGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 CDXUNFOKYLKPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N N-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-phenylpyridazin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCN(CC1)CCNC=1N=NC=C(C1)C1=CC=CC=C1 JHWDLBAVCJAFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-O hydrazinium(1+) Chemical compound [NH3+]N OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (W) POPIS VYNÁLEZU KPATENTU 229940 (11) (11) ORAD PRO VYNÁLEZY (22) Přihlášeno 03 08 82 (21) (PV 5799-82) (32) (31) (33) Právo přednosti od 07 08 81(81/15380) Francie (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 11 86 (51) Int. C!3 C 07 D 413/12 A OBJEVY {72)
Autor vynálezu ΚΑΝ JEAN-PAUL, BIZIERE KATHLEEN dr., CLAPIERS, WERMUTH CAMILLE GEORGES prof., STRASBOURG (Francie) (73)
Majitel patentu SANOFI S.A., PAŘIZ (Francie) (54J Způsob výroby substituovaných derivátů pyriidazinu 1
Vynález se týká způsobu výroby substi-tuovaných derivátů pyridazinu; sloučeninyvyrobené tímto· způsobem jsou použitelnéjako látky účinné na centrální nervovousoustavu.
Již řadu let se deriváty pyridazinu dopo-ručují jako léčiva. Ve velkém počtu přípa-dů jde o látky působící na kardiovaskulár-ní soustavu, které se vyznačují zejménahypotensivním nebo vasodilatačním účin-kem. Řidčeji byla u derivátů pyridazinu u-váděna protizánětlivá a analgetická účin-nost. Ve francouzském patentovém spisu č. 2 141697 se popisuje skupina látek obecné-ho vzorce
(CH2)n—-N \ \
Z kde n znamená 2 nebo 3 a každý ze sym-bolů Y a Z znamená nižší alkylovou sku-pinu, nebo zbytek
Y
kde R1 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,
Ar znamená aromatický zbytek a R2 znamená zbytek tvoří heterocyklickou skupinu.
Tyto· sloučeniny se vyznačují psychotrop-ním účinkem typu psychostimulačního ú- činkiu. Z dalšího studia této sloučeniny, kde R1znamená methylovou skupinu, Ar znamenáfenylovou skupinu a R2 znamená skupinuvzorce —CH2—CJlz 229940 229940 3 4 kterážto sloučenina obdržela mezinárodnío-značení „Minaprin“, vyplynulo, že farma-kologická účinnost minaprinu se vyznačujenoradrenergním, dopaminergním a seroto-ninergním mechanismem účinku [viz ze-jména článek K. Bizierové a spolupracov-níků, uveřejněný v časopisu Arzneimittel-forschung 32 (II), č. 8 (1982)).
Dopaminergní mechanismus účinku uka-zoval na možnost použití minaprinu pro lé-čení hyperkinézy u dětí (patentový spisUSA č. 3 232 020), a zejména noradrenerg-ní účinek ukazoval na možnost použití mi-naprinu jako antidepresantu.
Tyto tři typy mechanismu působení všakvedou k tomu, aby se minaprin považovalza produkt mající mnohostrannou, málo se-lektivní účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že některé 4- (nebo 5-) fenyl-3-amino-pyridaziny mají selektiv-ní antidepresivní účinnost noradrenergní-ho typu.
Vynález se týká tedy derivátů pyridazi-nu obecného vzorce I
kde X znamená vodík nebo v případě, že ben-zenové jádro je vázáno v poloze 4 pyrida-zinového kruhu, může X znamenat také—OH nebo —OCH3 skupinu, a R znamená vodík nebo fenylovou skupi-nu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob vý-roby výše uvedených sloučenin obecnéhovzorce I, který se vyznačuje tím, že se na3-chlorpyridazin obecného vzorce II
kde
X a R mají výše uvedený význam a vněmž je popřípadě přítomná hydroxylováskupina chráněna, působí aminem vzorceIII inu v organickém rozpouštědle, jako je napří-klad alkohol, při teplotě mezi 50 °C a teplo-tou varu použitého rozpouštědla, popřípa-dě se odstraní ochranná skupina chráněnéhydroxylové skupiny a popřípadě se taktozískaný produkt přemění ve svou farmaceu-ticky vhodnou sůl. ’ Výrazem „chráněná hydroxylová skupi-na“ se zde rozumí hydroxylová skupinachráněná snadno odstranitelnou ochrannouskupinou pro hydroxylovou skupinu nebojakákoliv jiná skupina, kterou je možnopřeměnit na hydroxylovou skupinu. Ochran-nými skupinami, snadno odstranitelnými ky-selou hydrolýzou, jsou například acylovéskupiny, jako je formylová, acetylová,chloracetylová, trifluoracetylová, methoxy-acetylová, benzoylová nebo ethoxykarbony-lová skupina, nebo ochranné skupiny, kte-ré lze odstranit za mírně kyselých podmí-nek, jako jsou například skupiny tetrahyd-ropyranylová, tetrahydrothiofuranylová, me-thoxytetrahydropyranylová apod., nebo me-thoxyskupina, kterou je popřípadě možnodemetylovat známým postupem, napříkladpůsobením roztoku kyseliny bromovodíko-vé v kyselině octové.
Reakce chlorované sloučeniny obecnéhovzorce II s aminem obecného vzorce III sezpravidla provádí zahříváním v prostředívhodného rozpouštědla, jako je napříkladalkohol, nejčastěji při teplotě varu rozpouš-tědla. Trvání reakce je v rozmezí od něko-lika hodin do několika dní, podle teplotya povahy použitých reakčních složek. Kdyžreakce probíhá příliš pomalu, je možno je-jí průběh urychlit přidáním malého množ-ství práškové mědi jakožto katalyzátoru.
Reakce se s výhodou provádí v přítom-nosti látky vázající vznikající kyselinu chlo-rovodíkovou; nejčastěji se k tomuto účelupoužívá nadbytku aminu obecného vzorce III.
Izolace sloučeniny obecného vzorce I seprovádí vyjmutím vodou a následnou ex-trakcí vhodným rozpouštědlem, jakým jenapříklad ethylacetát, po případném, od-stranění ochranné skupiny chránící hydro-xylovou skupinu, jak bylo výše uvedeno.
Sloučeniny obecného· vzorce I je možnoobvyklým postupem převést v soli. působe-ním kyseliny na zahřátý roztok zásady, při-čemž se použije takového rozpouštědla, abysůl vykrystalovala ochlazením. 3-chlorpyridaziny, použité jako výchozílátky, se získají z příslušných 3-pyridazonů-- (2H) působením nadbytku oxychloridu fos- 229940 6
S forečného. 3-pyrldazony-(21I), z nichž ně-které jsou známé, je možná připravit zná-mými postupy, například působením hydra-ziniu na ketokyseliny nebo na jejich aktiv-ní deriváty.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ja-kož i jejich farmaceuticky vhodné soli ma-jí významné farmakologické vlastnosti, kte-ré se liší cd vlastností sloučenin popsanýchve francouzském patentovém spisu č.2 141 657, zejména od vlastností minaprinu.
Nové 4-fenyljnebo 5-fenylj-3-aminopyrid-aziny vyrobené způsobem podle vynálezu ajejich soli působí proti ptóze vyvolané re-serpinem, což svědčí o noradrenergní účin-nosti; jsou neúčinné při testu „reakce zou-falství“ a při testu „kroužení“, což nazna-čuje, že nemají dopaminergní účinek.
Test svědčící o antagonismu vůči ptózevyvolané reserpinem, popsaný Gouretem včasopise Journal de Pharmacologie [PařížJ,1973, 4 (1), sír. 105—128, byl proveden nasamičce myši GDI {Charles Riverj, o hmot-nosti 20 + 1 g. Řeserpin vyvolává ptózuhodinu po intravenosní aplikaci; některéantidepresanty působí proti této ptóze, cožnaznačuje noradrenergní mechanismus účin-ku.
Zkoumané látky byly aplikovány intra-peritoneálně. Řeserpin se podá současně in-travenosně v dávce 2 mg/kg. Hodinu po ap-likaci -reserpinu se zjišťuje počet zvířat, unichž k ptóze nedošlo.
Tento test byl proveden na skupinách po10 myších; výsledky, tj. počet zvířat, z nichžnedojde k ptóze, jsou vyjádřeny v procen-tech a představují průměr z alespoň dvoupokusů.
Test „reakce zoufalství“ byl proveden nasamičce myši GDI (Charles Riverj o hmot-nosti v rozmezí 18 až 23 g podle metody po-psané Porsoltem v časopisu Archives Inter-nationales de Pharmacodynamie, 1977, 229,str. 327—336.
Princip tohoto testu je v tomto: Když semyš umístí do malé nádoby naplněné vo-dou, zmítá se, načež po uplynutí asi 2 až 4minut znehybní a plave na břiše s nahrbe-ným hřbetem, zadní tlapy zatažené pod tě-lo, a vykonává jen několik pohybů nutných k tomu, aby udržela hlavu nad vodou. Je toreakce označovaná jako zoufalá {reakcezoufalstvíj, která naznačuje mechanismuspůsobení dopaminergního typu. Některé psychotropní dopaminergní látkyprodlužují dobu, během níž se myš zmítá.
Zkoumané produkty byly aplikovány in-traperitoneálně hodinu před testem. Při pro-vádění tohoto testu se pokusná zvířata u-místí do malé nádoby o rozměrech 10 XX 10 x 10 cm, která je naplněna vodou dovýšky 6 cm, přičemž teplota vody je 24 +2stupně Celsia. Pokusná zvířata se ponecha-jí 6 minut ve vodě a měří se čas, po-kterýzvíře zůstává nehybné mezi 2. a 6. minu-tou. Čím je tento čas kratší, tím účinnějšíje aplikovaná látka.
Každá ze zkoumaných látek byla zkouše-na na skupině 10 myší. Výsledky předsta-vují průměr alespoň dvou zkoušek.
Rovněž byla studována dopaminomlme-tická účinnost sloučenin vyrobených způ-sobem podle vynálezu, na pruhovanýchdopaminergních -receptcrech myši při tes-tu „kroužení“, popsaném P. Portaisem a J.Costentinem v časopise Journal de Pharma-cologie (Paříž), 7, str. 251—255 (1976J.
Jednostranné poškození černě pruhova-ných dopaminergních neuronů vyvolává hy-persensibilitu receptorů dopaminu ve výšipruhů. Asymetrie, která z toho vyplývá, seprojevuje rotací zvířete ve směru opačnémvůči nejintenzívněji stimulovaným -recepto-rům.
Po intraperitoneální aplikaci zkoumanýchsloučenin se stanoví počet otoček provede-ných zvířetem během 2 minut. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech ja-ko změny oproti chování kontrolních zví-řat, 'která neobdržela zkoumané sloučeni-ny. V tabulce I jsou shrnuty údaje o akutnítoxicitě při intraperitoneálně aplikaci u my-ši jakož i výsledky získané při výše uve-dených třech testech s reprezentantemsloučenin, které se získají způsobem podlevynálezu, tj. s hydrochloridem 3-(2-morfo-linoethylamiiK>)-5-fenylpyridazinem (CM30 364) a s minaprinem jako referenční lát-kou.
Tabulka I test sloučenina CM 30 364 minaprin DL50 (mg/kg intraperitoneálněJ 350 63 Antagonismus vůči ptóze vyvo-lané reserpinem DE50(mg/kg intraperitoneálně) 6 (5—8) 5 (5-7) reakce zoufalosti bez účinku 10 mg/kg: 35 i%*‘ kroužení 5,3 mmolu/kgintraperitoneálně bez účinku β -91 % 229940 7 8 Z této tabulky je zřejmé, že hydrochlorid3- (2-morf olinoethylamino) -5-f enylpyridazi-nu jako představitel sloučenin, které lzevyrobit způsobem podle vynálezu, se vy-značuje antidepresivní účinností noradre-nergního typu téhož řádu jako referenčnílátka při velmi nízké toxicitě, mnohem niž-ší, než má referenční látka. Dále z výsled-ků v tabulce vyplývá, že sloučenina vyrobe-ná způsobem podle vynálezu se na rozdílod referenční látky — nevyznačuje účin-ností dopaminertního typu.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu mají tedy antidepresivní vlastnostise selektivnějším působením než referenč-ní sloučenina.
Je proto sloučenin výše uvedeného vzor-ce I jakož i jejich farmaceuticky vhodnýchsolí možno použít pro léčení vážných de-presivních stavů, při stařecké depresi jakoži při potížích spojených s pamětí a se stár-nutím.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu je možno podávat orálně nebo ja-ko injekce v tuhých nebo kapalných farma-ceutických prostředcích, například v podo-bě tablet, pilulek, granulí, čípků nebo in-jekčních preparátů, samotné nebo ve smě-si s farmaceutických nosičem.
Farmaceutické prostředky obsahující slou-čeniny vyrobené způsobem podle vynálezujsou výhodně v podobě jednotkové dávky,obsahující 0,010 až 150 mg účinné složky.
Podávané množství může kolísat v širo-kých mezích, zejména podle typu a závaž-nosti případu a podle způsobu aplikace.Při orálním podávání bývá nejčastěji v roz-mezí 0,010 g až 0,500 g účinné složky, po-případě je toto množství rozloženo v něko-lik dílčích dávek. Dále uvedené příklady vynález blíže ob-jasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Příklad 1
Dihydrochlorid 3-(2-morf olinoethylamino )--5-fenylpyridazinu (CM 30 364)
Směs 8 g 3-chlor-5-fenylpyridazinu s 10gramy 2-morfolinoethylaminu v 80 ml bu-tanolu se vaří pod zpětným chladičem 12hodin.
Pak se vzniklý roztok za tepla vlije do200 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltru- je a promyje malým množstvím etheru. Vod-ná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spo-jené etherová fáze se extrahují 1N rozto-kem kyseliny sírové.
Vzniklý vodný roztok se zalkalizuje přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného. Re-akční směs se ponechá přes noc, vzniklásraženina se odfiltruje a překrystaluje zesměsi isopropanolu a isopropyletherem.
Teplota tání: 121 °C. Příprava dihydrochloridu K roztoku 8 g výše získané zásady v 50mililitrech isopropanolu se přidá 5,5 ml kon-centrované kyseliny chlorovodíkové. Vylou-čené krystaly se odfiltrují a překrystalujíz isopropanolu. Teplota tání 250 °C.
Obdobným postupem, avšak za použití ji-né příslušné chlorované výchozí látky a//nebo výchozího aminu, se získají sloučeni-ny obecného vzorce I, uvedené v tabulceII. Příklad 2
Dihydrobromid 3- (2-morf olinoethylamino) --4-(4-hydroxyfenyl)pyridazinu (SR 95 095) a) 3- (2-morf olinoethylamino) -1- (4-me-thoxyf enyl) -pyridazin
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se mís-to 3-chlor-5‘-fenylpyridazinu použije jakovýchozí látky 3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)--pyrldazinu.
Vzniklý surový produkt se ihned použijev následujícím postupu. bj Příprava dihydrobromidu 3-(2-morfolino-ethylamino j -4- (4-hydroxyf enyl j -pyrida-zinu.
Roztok 15 g sloučeniny, získané v odstav-ci aj, ve 150 ml směsi 48% kyseliny bro-movodíkové a kyseliny octové 2 : 1 (obj.//obj.) se vaří 6 hodin pod zpětným chladi-čem. Poté se reakční směs odpaří do su-cha, Zbývá nahnědlá olejovitá kapalina,která ve směsi ethanolu s etherem vykrys-taluje.
Po překrystalování z vodného· ethanolumá vzniklý dihydrobromid teplotu tání 284stupňů Celsia.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby substituovaných derivátů pyridazinu obecného vzorce IA (II) (n kde kdeX znamená vodík nebo v případě, že benzenové jádro je vázáno v poloze 4 pyridazinového kruhu, může X znamenat také —OH nebo —ОСНз skupinu, aR znamená vodík nebo fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 3-chlorpyridazin obecného vzorce IIX a R mají výše uvedený význam a popřípadě přítomná hydroxylová skupina je chráněna, nechá reagovat s aminem vzorce Ш tlil) v prostředí organického rozpouštědla, jako je například alkohol, při teplotě od 50 QC do teploty varu rozpouštědla, načež se popřípadě odštěpí ochranná skupina hydroxylové skupiny.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 3-chlorpyridazin obecného vzorce II, kde X a R mají význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat s aminem vzor се III v prostředí organického rozpouštědla, jako je alkohol, při teplotě od 50 °C do teploty varu rozpouštědla.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti akceptoru vznikající kyseliny.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti práškové mědi jakožto katalyzátoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115380A FR2510998B1 (fr) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229940B2 true CS229940B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=9261294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825800A CS229941B2 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-03 | Production method of aminated pyridazine derivatives |
| CS825799A CS229940B2 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-03 | Production method substiuted pyridazine derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825800A CS229941B2 (en) | 1981-08-07 | 1982-08-03 | Production method of aminated pyridazine derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508720A (cs) |
| EP (2) | EP0072726B1 (cs) |
| JP (2) | JPS5877868A (cs) |
| KR (2) | KR890001569B1 (cs) |
| AR (2) | AR231637A1 (cs) |
| AT (2) | ATE18216T1 (cs) |
| AU (2) | AU548930B2 (cs) |
| CA (2) | CA1174240A (cs) |
| CS (2) | CS229941B2 (cs) |
| DD (2) | DD202715A5 (cs) |
| DE (2) | DE3269383D1 (cs) |
| DK (2) | DK148537C (cs) |
| EG (2) | EG15747A (cs) |
| ES (2) | ES8305737A1 (cs) |
| FI (2) | FI72968C (cs) |
| FR (1) | FR2510998B1 (cs) |
| GR (2) | GR76429B (cs) |
| HU (2) | HU190028B (cs) |
| IE (2) | IE53388B1 (cs) |
| IL (2) | IL66409A (cs) |
| MA (2) | MA19560A1 (cs) |
| NO (2) | NO157861C (cs) |
| NZ (2) | NZ201518A (cs) |
| OA (2) | OA07176A (cs) |
| PH (1) | PH18545A (cs) |
| PL (2) | PL137199B1 (cs) |
| PT (2) | PT75350B (cs) |
| SU (2) | SU1140685A3 (cs) |
| YU (2) | YU172082A (cs) |
| ZA (2) | ZA825512B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
| US4628088A (en) * | 1984-07-17 | 1986-12-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted pyridazines |
| EP0190563B1 (de) * | 1985-01-14 | 1989-08-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| PT93060B (pt) | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642754B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-05-24 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2654727B1 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-03-27 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| US5656631A (en) * | 1989-02-07 | 1997-08-12 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US20030176437A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-18 | D.M. Watterson | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death |
| EP1532120B1 (en) * | 2002-08-13 | 2009-01-14 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| ES2441718T3 (es) | 2004-11-02 | 2014-02-06 | Northwestern University | Compuestos de piridazina, composiciones y métodos |
| CA2589102C (en) * | 2004-11-02 | 2013-08-13 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases |
| CA2650711A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| CA2650625A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| EP2015751A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-01-21 | Northwestern University | Salts of pyridazine compounds |
| RU2555969C1 (ru) * | 2014-07-09 | 2015-07-10 | Юлия Алексеевна Щепочкина | Керамическая масса для изготовления облицовочной плитки |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-07 FR FR8115380A patent/FR2510998B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 NO NO822509A patent/NO157861C/no unknown
- 1982-07-21 NO NO822510A patent/NO157102C/no unknown
- 1982-07-23 IE IE1779/82A patent/IE53388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1778/82A patent/IE53387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 GR GR68868A patent/GR76429B/el unknown
- 1982-07-26 GR GR68873A patent/GR76430B/el unknown
- 1982-07-27 IL IL66409A patent/IL66409A/xx unknown
- 1982-07-27 IL IL66408A patent/IL66408A/xx unknown
- 1982-07-29 US US06/402,906 patent/US4508720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-29 AU AU86553/82A patent/AU548930B2/en not_active Ceased
- 1982-07-29 AU AU86554/82A patent/AU548931B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 EP EP82401425A patent/EP0072726B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401424T patent/DE3269383D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 DE DE8282401425T patent/DE3262671D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 AT AT82401424T patent/ATE18216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PT PT75350A patent/PT75350B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825512A patent/ZA825512B/xx unknown
- 1982-07-30 ZA ZA825513A patent/ZA825513B/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401425T patent/ATE12227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 EP EP82401424A patent/EP0074863B1/fr not_active Expired
- 1982-07-30 PT PT75351A patent/PT75351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 MA MA19771A patent/MA19560A1/fr unknown
- 1982-08-02 MA MA19773A patent/MA19562A1/fr unknown
- 1982-08-03 CS CS825800A patent/CS229941B2/cs unknown
- 1982-08-03 CS CS825799A patent/CS229940B2/cs unknown
- 1982-08-04 EG EG82474A patent/EG15747A/xx active
- 1982-08-04 EG EG473/82A patent/EG15788A/xx active
- 1982-08-06 NZ NZ201518A patent/NZ201518A/en unknown
- 1982-08-06 YU YU01720/82A patent/YU172082A/xx unknown
- 1982-08-06 OA OA57768A patent/OA07176A/xx unknown
- 1982-08-06 YU YU01718/82A patent/YU171882A/xx unknown
- 1982-08-06 PL PL1982237808A patent/PL137199B1/pl unknown
- 1982-08-06 FI FI822747A patent/FI72968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 DK DK354382A patent/DK148537C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 HU HU822545A patent/HU190028B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 OA OA57767A patent/OA07175A/xx unknown
- 1982-08-06 AR AR290243A patent/AR231637A1/es active
- 1982-08-06 JP JP57137833A patent/JPS5877868A/ja active Pending
- 1982-08-06 FI FI822748A patent/FI72969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 SU SU823476698A patent/SU1140685A3/ru active
- 1982-08-06 NZ NZ201520A patent/NZ201520A/xx unknown
- 1982-08-06 JP JP57137832A patent/JPS5877867A/ja active Granted
- 1982-08-06 AR AR290242A patent/AR231441A1/es active
- 1982-08-06 CA CA000408843A patent/CA1174240A/en not_active Expired
- 1982-08-06 HU HU822542A patent/HU189166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 PH PH27679A patent/PH18545A/en unknown
- 1982-08-06 CA CA000408844A patent/CA1179346A/en not_active Expired
- 1982-08-06 PL PL1982237809A patent/PL130647B1/pl unknown
- 1982-08-06 ES ES514794A patent/ES8305737A1/es not_active Expired
- 1982-08-06 SU SU823475704A patent/SU1138024A3/ru active
- 1982-08-06 ES ES514795A patent/ES514795A0/es active Granted
- 1982-08-06 DK DK354482A patent/DK148795C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-07 KR KR8203557A patent/KR890001569B1/ko not_active Expired
- 1982-08-07 KR KR8203558A patent/KR880001624B1/ko not_active Expired
- 1982-08-09 DD DD82242356A patent/DD202715A5/de unknown
- 1982-08-09 DD DD82242359A patent/DD202549A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| CH522668A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone | |
| KR880002710B1 (ko) | 4-메틸 6-페닐 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| CS208660B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| JPS5980663A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| JPS601161A (ja) | Ｎ−ホルミル、ｎ−ヒドロキシメチル−３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| FR2539741A1 (fr) | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent | |
| DE2307708A1 (de) | Indolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| PL92564B1 (cs) | ||
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US4205073A (en) | Anti-diarrheal anilino nicotinic acids and method of using same | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3956501A (en) | N-substituted glycinates | |
| US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA1142183A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| JPS6128644B2 (cs) | ||
| HU208118B (en) | Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU193257B (en) | Process for preparing 1-/4-quinolyl/-2-/4-piperidyl/-ethane-amine and 1-/4-quinolyl/-3-/4-piperidyl/-propane-amine derivatives |