CS229941B2

CS229941B2 - Production method of aminated pyridazine derivatives

Info

Publication number: CS229941B2
Application number: CS825800A
Authority: CS
Inventors: Jean-Paul Kan; Kathleen Biziere; Camille G Wermuth
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-08-07
Filing date: 1982-08-03
Publication date: 1984-07-16
Also published as: IL66409A; OA07175A; NO157861C; FI72968B; NZ201518A; ES8305738A1; JPS5877867A; NO157102C; EG15747A; YU171882A; IL66408A; FI822747L; MA19562A1; HU189166B; PL237808A1; PT75350A; IE821779L; ZA825513B; PL130647B1; IE53387B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby animovaných derivátů pyridazinu; tyto -sloučeniny se ukázaly být účinnými na centrální nervovou soustavu.

Již řadu let se deriváty pyridazinu navrhují jako léčiva. Ve velkém počtu případů jde o látky působící na kardiovaskulární soustavu, které se vyznačují zejména hypotensivním nebo vasodilatačnírn účinkem. Řidčeji byla u derivátů pyridazinu uváděna protizánětlivá a analgetická účinnost. Ve francouzském patentovém spisu č. 2 141 697 se popisuje skupina látek obecného vzorce

kde

Y /

-(CH2 )_n-N^Z \

\ z

kde n znamená 2 nebo 3 a každý ze symbolů Y a Z znamená nižší alkylovou skupinu nebo -zbytek

Y /

—N \

Z tvoří -heterocyklickou skupinu.

Tyto sloučeniny se vyznačují psychotropním účinkem psychostímulačního typu.

Z -dalšího -studia této- sloučeniny, kde R¹znamená methylovou skupinu, Ar -znamená fenylovou skupinu a R² znamená skupinu vzorce

R¹ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu,

Ar znamená aromatický -zbytek a

R² znamená zbytek •kterážto · sloučenina obdržela mezinárodní označení „minaprin“, vyplynulo) .že < jde'· o psychotropní účinek nového typu, který byl označen jako „desinhibiční“ účinnost... V dávce vyšší než 100i mg/kg p. o. má tato sloučenina též., konvulsivní účinek.··

Nyní..bylo! zjištěno,: že některé 3-aminopyridaziriy mají tytéž farmakologlcké vlastnosti jako minaprin, přičemž však jsou méně toxické a prakticky nemají konvulsivní účinek.

Předmětem vynálezu je způsob; výroby, sk-u-. piny aminovaných derivátů pyridazinu obecného vzorce I

NH-A-HH-X

N~N.

(I)

R¹ znamená vodík, nebo í alkyloivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R² znamená vodík nebo fenylovou skupí-1nu,

R³ znamená vodík nebo fenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, přičemž jeden z těchto symbolů, a to pouze jeden, znamená fenylovou nebo p-hydroxyfenylovou skupinu,

A znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a

X znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, kterýžto způsob spočívá v tom, že se 3-chlorpyridazin obecného vzorce II

R² R

N-N (II) kde

R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s (aminem obecného vzorce III

H2N—A—NH—X (III0 kde ·

А а X mají výše uvedený význam, v .prn- středí rozpouštědla, jako je alkohol, při teplotě blízké teplotě vanu rozpouštědla v rozmezí 60 až 100 °C a v přítomnosti akceptoru vznikající kyseliny, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede působením kyseliny v sůl.

Jestliže reakce probíhá příliš pomalu, jo možno její průběh urychlit přidáním malér hó množství' práškové mědi. jakožto kata- >

lyzátoru.

Reakce se provádí v přítomnosti' látky váaajíéí vznikající kyselinu chlorovodíkovou·;·· ne-jčastěji -se к -Tomuto účelu používá nadbytku aminu obecného vzorce III.

Izolace sloučeniny obecného vzorce I se provádí vyjmut-ím-uvody. a následnou extrakcí vhodným:rozpouštědlem, jakým je například ethylacetáít.

Sloučeniny obecného, vzorce I je možno obvyklým·.· p(?6tupém převést v soli působením kyseliny na zahřátý roztok :zásad.y< přičemž se použije takového rozpouštědla, aby sůáu vy krystalovala’ ochlazením.

3-chlorpyridaziny, použité jako výchozí látky, j se> : získají i -.z /příslušných 3-pyridažonů-(2H) působením nadbytku o-xychlolňdu ‘fosforečného. 3-pyridazony-(2H), z nichž některé jsou známé, je možno připravit známými postupy, například působením hydra-i zinn na .kyseliny •gamaketonové-nebcb nai jeh:! jich adiční deriváty.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.·.

Příklad 1

Hydrochlorid 3- (2-aminoethylamino) -4-methyl-6-fenylpyridazinu (CM 30 099} obecného vizorce I, kde R¹ = CH3, R² = H, R³ === = —-(G H2-)^ /X Hř ·

V inertní aftmosféře argonu se pod zpětným chladičem vaří směs 4,1 g 3-chlor-4-methyl-6-fenylpyridazinu s 10 g 1,2-diaminoethanu.n

Průběh i reakce·;se -sleduje tím,;že ’se:.ode·-; braný vzorek reakčního- prostředí!i.pQdrobl· chromatografické analýze na tenké. >.vrstvě·.

Po -úplném odstraněnícchlorovanéhti) .derivátu se nadbytek aminu .odpaří do suchar К odstranění posledních stop aminu se zby< tek : vyjme ethanolem a; odpaří; do sucha,kterýžto postup se ještě Opakuje^

Příprava hydrochloridu ^:

Takto i-získaná hygroskopická «zásaůau se;> rozpusití v methanolu a přidá se plynným chlorovodík v množství 1,1 ekvivalentu. Přidáním bezvodého etheru vzniklý hydrochlorid se vyloučí. Krystaluje · se 3 molekulami vody. Teplota tání: 255 °C.

Stejným postupem, avšak za použití 1,3-diaminopropanu místo 1,2-diaminoethanu se získá 3- (3-aminopropylamino) -4-methyl-6-fenylpyridazin (CM 30 486} jako bídy hygroskopický prášek v podobě dihydrochtoridu’: krystalujícího s 1 ^! molekulou -vody. Teplota tání: 160 °C (za rozkladu)./.

Stejnými,postupem ise/zaupoužití .il,4,diaminobutanu získá 3- (4’amnOhu«tyd'ímiuoi)-4-methyl-6-feinyl.pyridazin (CM 30 487} jako bílý hygroskopický prášek, izolovaný v podobě dihydrochloridu krystalujícího s 1 molekulou vody. Teplota tání: 150 °C (za rozkladu).

Příklad 2

3- (2-methylaminoe - thy lamino) -4-methy 1-6-fenyl-pyridazin (SR 95 029)

Postupuje se jako v příkladu 1, jen se místo 1,2-diamínoethanu použije ekvivalentního množství l-amino-2-methylamn,oethanu.

Obdobným postupem jako v příkladu 1 se získá výše uvedená sloučenina v podobě dihydrochloridu o teplotě tání 252 °C.

Příklady 3 až 6

Postupuje - se jak popsáno v příkladu 1, přičemž se však jako· výchozích látek použije jednak různě substituovaných 3-chlorpyridazinů obecného vzorce II, jednak různých -diaminů obecného vzorce III. Získané sloučeniny obecného vzorce· I jsou uvedeny v tabulce I.

kódové	R¹	R²	R³	A	sůl
označení					teplota tání
					°C

SR 95 002

II — ÍCH₂)₂— dihydrochlorid (monohydrát) 191 °C

SR 95 030 <

— CIT

CH₃

I — CH₂—CH—

CH—CH₂—

CH₃ směs dvou isomerů dihydrochlorid (semihydrát) 271 °C

SR 95 085 H

dihydrochlorid 170 °C

SR 95 086

— (CH₂)₂— dihydrochlorid 200 °C

Příklad 7

Dihydrobr omid 3- (2-amino-eihylamino) -4-methyl-6- (4-hydroxyfenyl) pyr idazinu (SR 95 073) obecného vzorce I, kde R^J= CH₃, R2 = H, R3 =

A = (CH₂)2, X = H

a) 2- (2-amm.oet'hylamino) -4-methyl.-6- [ 4-methoxy feny.l) pyridazin

Postupuje -se jako v příkladu 1, jen se místo 3-chlor-4-methyl-6ffonyypyridazin.u použije ekvivalentního množství 3-chlco-4-me^hyl--- (4-methoxy-fenyl) pyridazinu.

Očekávaný produkt se získá v podobě olejovité kapaliny.

b) Dihydrobromid 3-(2-aminoeⁱthylamino)-4-me'thyl-6- (4~byd.rox f ny 1) -pyridazinu (SR 95 073)

Roztok 15 g produktu, získaného podle odstavce a), ve 150 ml -směsi 48% kyseliny bromovodíkové s kyselinou octovou (2 : : 1) (obj./obj.) se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha, čímž zbývá nahnědlá olejovitá kapalina, která ve směsi ethanolu s etherem -vykrystaluje.

Po překrystalování z vodného ethanolu má vzniklý dihydrobromid teplotu tání 284 stupňů Celsia.

Produkty, získané způsobem podle vynálezu, byly podrobeny farmakologickým zkouškám pro zjištění jejich účinnosti na centrální nervovou soustavu, jakož i jejich toxicity.

Akutní toxicita

Testované produkty se intraperitoneálně 'aplikují ve zvyšujících se dávkách skupinám po 10 myších. Po uplynutí 24 hodin od podání testovaných sloučenin se zjišťuje počet pokusných zvířat, uhynulých po podání testovaných sloučenin.

Ze získaných výsledků se pro každou z ,testovaných sloučenin určí letální dávka LD₅₀, tj. dávka, která způsobí uhynutí 50 % pokusných zvířat.

Při těchto pokusech se rovněž zjišťuje prahová dávka testované sloučeniny, která vyvolá křeče, tj. minimální dávka, při níž se začíná projevovat konvulsivní účinek.

Získané výsledky jsou sestaveny v dále uvedené tabulce II. Do této tabulky jsou rovněž pojaty výsledky získané pro porovnání se třemi dosavadními produkty;

mlnaprin (DCI)

CM 30 071

CM 30 070

Z hodnot uvedených v Itabulce II vyplývá, že sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se vyznačují itoxicitou a konvulsivním účinkem, které jsou mnohem nižší než u uvedených referenčních sloučenin.

sloučeniny

Tabulka II

Toxicita

DL₅o (mg/kig; i. p.) prahová dávka, vyvolávající křeče (mg/kg; i. p.)

mlnaprin	63	( 52— 771	35
CM 30 070	80	{ 61—106)	60
CM 30 071	118	(101—139)	100
CM 30 099		>200	200
CM 30 486		>200	>200
CM 30 487		>200	>200
SR 95 002		sl50 mg/kg	100
SR 95 029		>200	200
SR 95 030		>200	>200
SR 95 073		>200	>200
SR 95 085		>200	>200
SR 95 086		>200	>200

223341

Káždá ze zkoumaných látek byla zkoušena na skupině 10 myší. Výsledky představují průměr alespoň dvou zkoušek.

Antagomsmus vůči ptóze vyvolané reserpinem

Antidepresivní účinnost

Reakce zoufalství

Touto test byl proveden na samičce myši CDI (Charles River), o hmotnosti 18 až 23 g, podle metody popsané Porsodtem v časopisu Archives Internationales de Pharmacodynamic, 1977, 229, str. 327—336.

Princip tohoto testu je tento: když se myš umístí do malé nádoby naplněné vodou, zmítá se, načež po uplynutí asi 2 až 4 minut znehybní a plave na břiše s nahrbeným hřbetem, zadní tlapy zatažené pod tělo, a vykonává jen několik pohybů nutných к tomu, aby udržela hlavu nad vodou. Tato reakce se označuje jako reakce zoufalství.

Některé psychotropní látky, zejména sloučeniny s antidepresivním účinkem, prodlužují dobu, po kterou se myš zmítá.

Při tomto se postupovalo takto:

testované sloučeniny byly aplikovány íntraperitoneálně 1 hodinu před testem. Při testu se pokusná zvířata umístí do malé nádoby o rozměrech 10 x 10 x 10 cm, naplněné vodou do výšky 6 cm; teplota vody je 24 °C + 2 °C. Zvířata se ponechají 6 minut ve vodě a měří se čas, po který zvíře zůstává mezi 2. až 6. minutou nehybné. Čím je tento čas kražší, tím ie aplikovaná dávka účinnější.

Tento test, popsaný Gouretem v časopise Journal de Pharmacologie (Paříži, 1973, 4, (1), sír. 105—128, byl proveden na samičce myši CDI (Charles River), o hmotnosti 20 ψ 1 g. Reserpin vyvolává ptózu 1 hodinu po intravenosní aplikaci; některé antidepresanty působí proti této ptóze.

Při tomto testu se postupuje takto: Zkoumané látky se .aplikují initraperitoneálně. Současně se intravenosně aplikuje reserpin v dávce 2 mg/kg. Po uplynutí 1 hodiny od podání reserpinu se zjistí počet zvířat, u nichž nedošlo к ptóze.

Tento test byl proveden na skupinách po 10 myších. Výsledky, tj. počet zvířat, u nichž nedošle· к ptóze, jsou vyjádřeny v procentech a představují průměr z alespoň dvou pokusů.

Výsledky, získané se sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou sestaveny v tabulce III.

Pro porovnání jsou rovněž uvedeny výsledky, získané se třemi dosavadními známými sloučeninami tj. minaprinem, CM 30 070 a CM 30 071.

Tabulka III

Antidepresivní účinnost

sloučenina	antidepresivní účinnost
	antagonismus vůči ptóze „reakce zoufalství“ vyvolané reserpinem

minaprin	DE50
CM 30 070	DE50
CM 30 071	DE₅₀

= 5 mg/kg (4—7) = 50 mg/kg mg/kg mg/kg: —35 %** mg/kg: bez účinku mg/kg: bez účinku

CM 30 099

CM 30 486

DE₅₀ = 16 mg/kg (14-18)

DE₅₀ - 10 mg/kg mg/kg: —50 %** mg/kg: —20 %*

Z tabulek I, II а III vyplývá, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají celkově antidepresivní účinnost téhož řádu jako minaprin.

V porovnání s minaprinem a zejména se sloučeninami CM 30 070 a CM 30 071 jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu velmi málo toxické a nevyznačují se prakticky konvulsivní účinností.

Je proto možno nových sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu použít v lékařství při všech poruchách psychomotorického chování.

Mezi jinými je možno je předepisovat při skryté depresi dospělých pacientů, při vážných depresivních stavech, při stařecké depresij jakož i při potížích paměti a stárnutí.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat orálně nebo v podobě injekcí, v tuhých nebo kapalných farmaceutických proistředcích, například v podobě táhlet, pilulek, granulí, čípků nebo v podobě injekčních preparátů.

Dávky těchto slo-učenin mohou kolísat v širokých rozmezích, zejména podle typu a vážnosti onemocnění a podle· způsobu aplikace. U dospělých pacientů činí dávka při orální aplikaci nejčastěji 0,010 g až 0,500 g může být popřípadě rozdělena do několika dílčích dávek.

Jako příklad je možno uvést tento galenický přípravek:

atrosil 0,5 mg stearát horečnatý 1,5 mg škrob STA RX 1500 48 mg

Pilulky

CM 30 099 100 mg [ hydrochlorid 3- (2-aminoethylamino) -4-meÍthyl-6-fe'nylpyridazinu ]

150 . mg

Claims

1. Způsob výroby aminovaných. derivátů pyridazinu obecného vzorce I .

NH-A-NH-X (I) kde

R1 znamená . vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až . 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R2 znamená vodík nebo fenylovou skupinu,

R³ znamená vodík nebo fenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, přičemž jeden z .těchto symbolů, a to pouze jeden, znamená fenylovou nebo p-hydroxyfenylovou . skupinu,

X .znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí .s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že ’ se 3-chiorpyridazin obecného· vzorce ll

R^z ď

N-N (II) kde

R¹, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce lll

H2N—A—NH—X (III) kde

A a X mají výše uvedený význam, v prostředí rozpouštědla, jako je alkohol, při teplotě blízké teplotě varu rozpouštědla v rozmezí 60 až 100 °C a v přítomnosti akceptoru vznikající kyseliny, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede působením kyseliny v sůl.

2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že .se reakce provádí . v přítomnosti mědi použité jakožto katalyzátor.