MX2007005247A - Compuestos de piridazina, composiciones y metodos. - Google Patents

Compuestos de piridazina, composiciones y metodos.

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D Martin Watterson
Linda Van Eldik
Jacques Haiech
Marcel Hibert
Anastasia Velentza
Wenhui Hu
Magdelena Zasadzki
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos quimicos novedosos, a composiciones y metodos para elaborarlos y utilizarlos. En particular, la invencion provee compuestos de piridazina y/o derivados heterociclicos relacionados, a composiciones que los comprenden, y a metodos para elaborar y utilizar compuestos de piridazina y/o derivados heterociclicos relacionados y composiciones que los comprenden, para modulacion de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transduccion de senal), para tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), para investigacion, seleccion de farmacos, y aplicaciones terapeuticas.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDAZINA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a composiciones y métodos para elaborarlos y utilizarlos. En particular, la invención provee compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados, a composiciones que los comprenden, y a métodos para utilizar compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados y composiciones que los comprenden, para modulación de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señal), para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), para investigación, selección de fármacos, y aplicaciones terapéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mayoría de condiciones y enfermedades inflamatorias son el resultado de una disrupción en el balance homeostático entre respuestas benéficas y perjudiciales del organismo. Por ejemplo, puede existir una reducción en la producción de moléculas tróficas que median la supervivencia celular y otros procesos celulares benéficos, o puede existir una sobreproducción de moléculas pro-inflamatorias u otras moléculas perjudiciales que median las respuestas celulares tóxicas. La regulación anormal de las rutas de transducción de señal que involucran proteína cinasas con frecuencia está implicada en la generación o avance de estas enfermedades. Por ejemplo, la neuro-inflamación es un proceso que resulta principalmente de una activación anormalmente elevada o crónica de la glía (microglía y astrocitos). Este estado sobre-reactivo de la glía da como resultado niveles incrementados de moléculas de estrés inflamatorias y oxidativas, las cuales pueden conducir a daño o muerte de la neurona. El daño/muerte neuronal también puede inducir activación de la glía, lo que facilita la propagación de un ciclo de neuro-inflamación localizado, perjudicial [7]. Se ha propuesto el ciclo de inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) como un objetivo terapéutico potencial en el desarrollo de nuevas estrategias para tratar enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . Sin embargo, la -eficacia y perfil lexicológico de compuestos que se enfocan únicamente en objetivos de fármaco anti-inflamatorio no esteroidales clásicos han sido desalentadores hasta la fecha, por ejemplo, la mayoría de agentes terapéuticos anti-inflamatorios son paliativos, que proveen alivio de corta duración, mínimo, de los síntomas con efectos limitados sobre el progreso de enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedades neuroinflaraatorias tales como enfermedad de Alzheimer) . Debido a que se espera que el impacto principal en la sociedad de las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedades neuroinflamatorias tales como enfermedad de Alzheimer) se incrementen en gran manera en las siguientes décadas, existe una necesidad urgente respecto a agentes terapéuticos anti-inflamatorios que impacten el progreso e la enfermedad cuando se administran poco después de la diagnosis (por ejemplo, diagnosis de disminución cognitiva) , o en un paradigma quimio-preventivo a medida que se construyen combinaciones de factores de riesgo con valor de prognosis. En cualquier paradigma terapéutico, los nuevos fármacos deben tener un buen índice terapéutico, especialmente con respecto a toxicidad potencial a los adultos mayores. A pesar de una necesidad abrumadora, y de la presencia de objetivos moleculares bien definidos, la línea de desarrollo de fármaco anti-inflamatorio actual carece de compuestos químicamente diversos que funcionen dentro de la ventana terapéutica relevante y el paradigma de tratamiento necesario para alterar el avance de la enfermedad. Un área de negligencia comparativa que se ajusta a esta ventana terapéutica es neuroinflamación [I]. Por lo tanto, se necesita urgentemente el desarrollo de clases novedosas de compuestos anti-inflamatorios gue pueden modular rutas relevantes para la enfermedad inflamatoria.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos químicos novedosos, a composiciones y a métodos para elaborarlos y utilizarlos. En particular, la presente invención provee compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados, composiciones que los comprenden, y métodos para utilizar los corapuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados, y composiciones que los comprenden, para la modulación de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señal), para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , para investigación, selección de fármacos, y aplicaciones terapéuticas . La invención provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria en un individuo que comprende administrar al individuo un radical piridazinilo colgante con un arilo o arilo sustituido, en particular fenilo o fenilo sustituido, un heteroarilo o heteroarilo sustituido, en particular piperazinilo sustituido con pirimidinilo, o piridinilo . En un aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria, en un individuo que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula I, que comprende la y Ib: en la cual R1, R2, y R3 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida o R7 puede estar ausente y existe un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6; R4, R5, y R6 son de manera independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, o nitro; o R1 y R2, R1 y R7, o R2 y R3 pueden formar un anillo heteroarilo o heterocíclico; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, R1 es un piperazinilo o piperazinilo sustituido, en particular un piperazinilo sustituido con un pirimidinilo de la siguiente fórmula A.
A Por lo tanto, la invención también provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria, en un individuo que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula II: II en la cual R,10 y R,11 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria, en un individuo que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula III: III en la cual R15 y R16 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria, en un individuo que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula IV: IV en la cual R ,70 es hidrógeno sustituido o no sustituido, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida, especialmente heterocíclico, heteroarilo, amino, y amino sustituido y R71 es arilo o arilo sustituido; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la invención provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular una enfermedad inflamatoria, en un individuo que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula V: V en la cual R50, R51, y R52 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farraacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, se provee un método para tratar una enfermedad descrita en la presente invención en un individuo que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V como los definidos en la presente invención, con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1. La invención se refiere a un método para tratar enfermedades descritas en la presente invención en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención provee efectos benéficos después del tratamiento. Los métodos de la invención se pueden utilizar en forma terapéutica o profiláctica en un individuo susceptible a o que tiene una predisposición genética a una enfermedad descrita en la presente invención. En otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar en un individuo una enfermedad que implica o que se caracteriza por inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticaraente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, se provee un método para tratar en un individuo una condición que implica inflamación, en particular neuroinflaraación, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable . En un aspecto adicional, la invención provee un método que implica administrar a un individuo un compuesto terapéutico de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable el cual inhibe o reduce neuroinflamación, activación de la glía, citocinas pro-inflamatorias, enzimas oxidativas relacionadas con el estrés, proteínas de fase aguda y/o componentes de la cascada del complemento. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar en un individuo una enfermedad asociada con neuroinflamación que se puede reducir o inhibir con un compuesto descrito en la presente invención que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, en particular los compuestos representados en las figuras y en las tablas, de manera más particular en la tabla 2, 3, 4 o 5 y derivados de los mismos y un isómero o portador, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable . Los métodos de la invención se pueden utilizar para evitar o inhibir la activación de proteína cinasas, en particular proteína cinasa asociada con muerte (DAPK); reducir o inhibir la actividad de cinasa, activación de la glía, daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal; inhibir la producción de molécula de señalización de célula (por ejemplo, IL-lß y TNFa), mejorar el progreso de una enfermedad u obtener una etapa menos grave de una enfermedad en un individuo que padece de dicha enfermedad (por ejemplo, enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer) ; retrasar el progreso de una enfermedad (por ejemplo enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer) , incrementar la supervivencia de un individuo que padece de una enfermedad (por ejemplo enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer; tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, en particular enfermedad de Alzheimer; tratar debilitamiento cognitivo ligero (MCI); revertir o inhibir neuroinflamación, activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal, después del inicio de déficits cognitivos y de neuropatología de enfermedad de Alzheimer en un individuo; mejorar la memoria de un individuo sano o la memoria de un individuo con memoria debilitada por la edad; mejorar la memoria, especialmente memoria a corto plazo y otra disfunción mental asociada con el proceso de envejecimiento; tratar a un mamífero en necesidad de memoria mejorada, en la cual al mamífero no se ha diagnosticado enfermedad, trastorno, estado anormal o padecimiento que se sepa debilite o de alguna otra manera disminuya la memoria; y/o mejorar la expectativa de vida de un individuo que padece de enfermedad de Alzheimer. La invención provee un método para prevenir una enfermedad descrita en la presente invención en un individuo con una predisposición genética a dicha enfermedad administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1. La invención se refiere a compuestos de la fórmula II con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula III con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula IV con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1.
La invención también se refiere a compuestos de la fórmula V con la condición que se excluyan los compuestos representados en la tabla 1. Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede comprender opcionalmente un portador que interactúe con uno o más radicales en el compuesto, por ejemplo R1, R2, R3, R4, R5, R6 o R7 en la fórmula I. Un portador puede ser un polímero, carbohidrato, o péptido, o combinaciones de los mismos, y éste puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxilo, halógeno, o amino. De conformidad con aspectos de la invención se proveen compuestos de piridazina y/o derivados heterocíclicos relacionados de los mismos (Véase, por ejemplo, las figuras y tablas en los mismos, en particular la tabla 2, 3, 4 o 5 o derivados de los mismos) para uso en investigación, selección de fármacos, para modulación de rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señal), y para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer). En algunas modalidades, la presente invención provee nuevas clases de compuestos químicos capaces de modular rutas de señalización celular, oxidativas relacionadas con estrés y pro-inflamatorias (por ejemplo, en células de la glía activadas). En algunas modalidades, uno o más compuestos de las figuras y tablas en la presente invención se utilizan para modular la actividad de cinasa solos o en combinación con otros compuestos o terapias. En algunas modalidades, los compuestos, y métodos para utilizar los compuestos suministrados son aquellos representados en las figuras y tabla 2, 3, 4, y/o 5 y derivados de los mismos. En algunas modalidades, la invención provee MW01-3-5-183WH, MW01-5-188WH, MWO1-2-065LKM, MW01-2-184WH, MW01-2-189WH y MW01-2-151SRM y métodos para sintetizarlos. En algunas modalidades, la invención provee MW01- 3-5-183WH, MW01-5-188WH, MWO1-2-065LKM, MW01-2-184WH, MW01-2-151SRM, MW01-2-189WH, MW01-1-01-L-D07 , y/o derivados heterocíclicos relacionados de estos compuestos y métodos para elaborarlos y utilizarlos para modular las rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señal) para uso en investigación, selección de fármacos, y aplicaciones terapéuticas. En un aspecto, la invención provee composiciones para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad descrita en la presente invención. Por lo tanto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, en particular una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, de manera más particular un compuesto representado en las figuras y en la tabla 2, 3, 4, y/o 5 o derivados de los mismos, para tratar una enfermedad. De manera más particular, la invención provee una composición farmacéutica en una forma adaptada para administración a un individuo para proveer efectos terapéuticos, en particular efectos benéficos para tratar una enfermedad descrita en la presente invención. En otro aspecto, la composición está en una forma tal que la administración a un individuo que padece de una enfermedad da como resultado un decremento o la reversión de una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal). Una composición de la invención puede estar en una forma que dé como resultado uno o más de un decremento o reversión de una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF), respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales corao producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte) , daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) en un individuo . En un aspecto, la invención presenta una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva para la reducción o reversión de una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte) , daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) en un individuo. La composición puede estar en un portador, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. De manera adicional, la invención contempla un método para preparar una composición farmacéutica estable que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V. Después que se prepara una composición, ésta se puede colocar en un contenedor apropiado y se etiqueta para el tratamiento de una enfermedad indicada. Para la administración de una composición de la invención, dicho marcado puede incluir cantidad, frecuencia, y método de administración. En algunos aspectos la invención provee métodos para elaborar pildoras, tabletas, capletas, cápsulas de gelatina blanda y dura, pastillas, bolsitas, obleas, cápsulas con coraza de celulosa vegetal (vegicaps), gotas de líquido, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) supositorios, soluciones inyectables estériles, y/o polvos empacados estériles, comercialmente disponibles, las cuales contienen un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V de la invención. En un aspecto, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar en forma terapéutica o profiláctica para tratar una enfermedad descrita en la presente invención. Aunque sin desear estar limitado a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones pueden actuar para mejorar el curso de una enfermedad utilizando sin limitación uno o más de los siguientes mecanismos: prevenir, reducir y/o inhibir inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) . La invención se refiere al uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad descrita en la presente invención. La invención adicionalmente se refiere a los usos de una composición farmacéutica de la invención en la preparación de medicamentos para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad descrita en la presente invención. El medicamento puede estar en una forma apropiada para consumo por parte de un individuo, por ejemplo, una pildora, tabletas, capleta, cápsula de gelatina suave y dura, pastilla, bolsita, oblea, vegicap, gota de líquido, elíxir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol (como un sólido o en un medio líquido) supositorio, solución inyectable estéril, y/o polvo empacado estéril. La invención también se refiere a un estuche que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. En un aspecto, la invención provee un estuche para prevenir y/o tratar una enfermedad descrita en la presente invención que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, un contenedor, e instrucciones para uso. La composición de un estuche de la invención también puede comprender un portador, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V (en particular los compuestos representados en la tabla 2, 3, 4 y/o 5 o derivados de los mismos) proveen un andamio estructural sobre el cual se basan las composiciones para reducir o revertir una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) , en el cual el compuesto comprende una estructura de la fórmula I, II, III, IV, o V. Por lo tanto, la invención también contempla grupos o colecciones de compuestos de los cuales todos son representados por un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, en particular un compuesto representado en la tabla 2, 3, 4, y/o 5 o derivados de los mismos. En particular, la invención contempla una colección combinatoria que comprende compuestos para reducir o revertir una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal), en el cual el compuesto comprende una estructura de la fórmula I, II, III, IV, o V. Estos y otros aspectos, características, y ventajas de la presente invención deberán ser evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra un esquema de síntesis para la síntesis de MW01-3-183WH . Las figuras 2A y B son gráficas que muestran la inhibición dependiente de la concentración de la producción de citocina pro-inflamatoria mediante MW01-3-183WH en células BV-2. Las figuras 3A-H muestran gráficas y micrografías de actividad de MW01-5-188WH . "A" es una gráfica de niveles de ) IL-lß y (B) TNFa por parte de la línea de células BV2 de la microglía. (C) No se inhibe la acumulación del metabolito NO, nitrito; análisis Western blot de la producción de iNOS, COX-2 o apoE en glía activada en (D) ; iNOS, (E) COX-2 y (F) apoE provenientes de cultivos de glía. En (G) y (H) se muestran micrografías del tratamiento con diluyente y compuesto. Las figuras 4A-H muestra gráficas y micrografías de actividad de MW01-5-188WH después de administración por vía oral. Las figuras 5A-C muestran gráficas de los resultados de administración de MW01-5-188WH por vía oral. Las figuras 6A-D muestran gráficas e inmunoblots que ilustran la actividad basada en célula de MW01-2-151SRM en células BV-2 de la microglía.
Las figuras 7A-G muestran gráficas que ilustran la actividad in vivo de MW01-2-151SRM en el modelo en ratón de infusión de Aß . Las gráficas son de supresión por MW01-2-15ISRM de neuroinflamación inducida por Aß y daño sináptico y actividad en el laberinto Y. Se evalúan secciones o extractos de hipocampo provenientes de ratones infundidos con vehículo (control) , ratones infundidos con Aß inyectados con solvente, y ratones infundidos con Aß inyectados con MW01-2-151SRM respecto a neuroinflamación mediante medición de los niveles de las citocinas pro-inflamatorias IL-lß (A), TNFa (B) , y S100B (C) , y el número de astrocitos GFAP-positivos, (D) y el marcador pre-sináptico, sinaptofisina, (E) , y se evalúan respecto a daño sináptico mediante análisis de los niveles de la proteína 95 de densidad post-sináptica (PSD-95) (F), y laberinto Y. Los datos provienen de uno de dos experimentos independientes, y son la media + SEM para 4-5 ratones por grupo experimental. La figura 8 es un esquema de síntesis para MW01-7-084WH. La figura 9 es un esquema de síntesis para MW01-7-085WH. La figura 10 es un esquema de síntesis para MW01-7-091WH. La figura 11 es un esquema de síntesis para MW01-2-065LKM. La figura 12 es un esquema de síntesis para MW01-2-069A-SRM. La figura 13 es un esquema de síntesis para MW01-2-151SRM. La figura 14 es un esquema de síntesis para MW01-2-151SRM. La figura 15 es un esquema de síntesis para MW01-2-151SRM. La figura 16 es un esquema de síntesis para MW01- 5-188WH. La figura 17 es un esquema de síntesis para MW01-5-188WH. La figura 18 es un esquema de síntesis para MW01-5-188WH. Las figuras 19A y B son esquemas de síntesis para MW01-6-189WH. La figura 20 es un esquema de síntesis para MW01-7-029WH. La figura 21 es un esquema de síntesis para MW01- 7-027B-WH. La figura 22 es un esquema de síntesis para MW01-3-065SRM. La figura 23 es un esquema de síntesis para MW01-3-066SRM.
La figura 24 es un esquema de síntesis para MW01-7-133WH. La figura 25 es un esquema de síntesis para MW01-7-107WH. La figura 26 es un esquema de síntesis para MW01- 7-057WH. La figura 27 es un esquema de síntesis para MW01-2-163MAS. La figura 28 es un esquema de síntesis para MW01-7-084WH. Las figuras 29A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-2-056WH. Las figuras 30A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-2-056WH. Las figuras 31A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-7-057WH . Las figuras 32A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-7-057WH. Las figuras 33A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-2-065LKM.
Las figuras 34A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-2-065LKM. Las figuras 35A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-2-069A-SRM. Las figuras 36A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-2-069A-SRM. Las figuras 37A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-7-085WH. Las figuras 38A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-7-085WH. Las figuras 39 A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-7-091WH . Las figuras 40A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-7-091WH. Las figuras 41A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-7-107WH. Las figuras 42A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-7-107WH. Las figuras 43A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-7-127WH . Las figuras 44 A-E muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-7-127WH. Las figuras 45 A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-2-151SRM. Las figuras 46A-H muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-2-151SRM. Las figuras 47A y B son gráficas de respuesta a MW01-2-151SRM, en una prueba para toxicidad en la cual DMSO en solución salina es el control, y medición del intervalo QTc. Los intervalos QT se obtienen en la línea basal y a los 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, y 60 minutos después de la administración del compuesto. Las figuras 48A-F son gráficas de datos de estabilidad utilizando microsomas de humano (A,B) y de rata (C,D) con MW01-2-151SRM en dos cantidades diferentes, durante dos periodos de tiempo. E y F muestran microsomas de humano (E) y (F) de rata con estabilidad de MW01-2-151SRM para intervalos de tiempo diferentes en comparación con minaprina. Las figuras 49A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-2-163MAS . Las figuras 50A-C muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención e inmunoblots para actividad biológica de MW01-6-189WH . Las figuras 51 A-D muestran datos gráficos de las pruebas utilizadas en la presente invención para MW01-6-189WH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Por conveniencia, algunos términos empleados en la descripción, ejemplos, y reivindicaciones anexas se reúnen en esta parte. Los intervalos numéricos indicados en la presente invención mediante puntos finales incluyen todos los números y fracciones comprendidos dentro de dicho intervalo (por ejemplo 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4, y 5) . También se debe entender que se considera que todos los números y fracciones de los mismos serán modificados por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" significa más o menos 0.1 a 50%, 5-50%, o 10-40%, de preferencia 10-20%, de manera más preferida 10% o 15%, del número al cual se hace referencia. Además, se debe entender que "un", "uno", y "el (la)" incluyen los referentes en plural a menos que el contenido claramente dicte lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que comprende "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Tal como se utilizan en la presente invención los términos "administrar" y "administración" se refiere a un procedimiento mediante el cual una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición contemplada en la presente invención se suministra a un individuo para propósitos de prevención y/o tratamiento. Las composiciones se administran de conformidad con las buenas prácticas médicas tomando en consideración la condición clínica del individuo, el sitio y método de administración, dosis, edad del paciente, sexo, peso corporal, y otros factores conocidos por los médicos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "co-administración" se refiere a la administración de por lo menos dos compuestos o agente (s) (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V o piridazinas) o terapias a un individuo. En algunas modalidades, la coadministración de dos o más agentes/terapias es concurrente. En otras modalidades, se administra un primer agente/terapia antes de un segundo agente/terapia. Los expertos en la técnica entienden que pueden variar las formulaciones y/o vías de administración de los diversos agentes/terapias. El experto en la técnica puede determinar fácilmente la dosis apropiada para co-administración. En algunas modalidades, cuando se co-administran agentes/terapias, los agentes/terapias respectivos se administran a dosis más bajas que las apropiadas para su administración solos. Por lo tanto, la co-administración es especialmente deseable en modalidades en las cuales la coadministración de los agentes/terapias reduce la dosis necesaria de un agente (s) potencialmente peligroso (s) (por ejemplo, tóxico) conocido (s). El término "tratar" se refiere a revertir, aliviar, o inhibir el progreso de una enfermedad, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, a los cuales se aplica dicho término. Dependiendo de la condición del individuo, el término también se refiere a prevenir una enfermedad, e incluye prevenir el inicio de una enfermedad, o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad. Un tratamiento se puede efectuar ya sea en una forma aguda o crónica. El término también se refiere a reducir la gravedad de una enfermedad o síntomas asociados con dicha enfermedad antes de padecer la enfermedad. Dicha prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad antes de la aflicción se refiere a la administración de un compuesto o composición de la presente invención a un individuo que al momento de la administración no está afligido con la enfermedad. "Prevenir" también se refiere a prevenir la recurrencia de una enfermedad o de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad. "Tratamiento" y "terapéuticamente", se refieren al acto de tratar, como se definió "tratar" anteriormente Los términos "sujeto", "individuo", o "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención y se refieren a un animal, de preferencia un animal de sangre caliente tal como un mamífero. Mamífero incluye sin limitación cualesquiera miembros de Mamma lia . En general, los términos se refieren a un humano. Los términos también incluyen animales domésticos criados para alimento o como mascotas, incluyendo equinos, bovinos, ovejas, pollos, peces, porcinos, caninos, felinos, y animales de zoológico, cabras, simios (por ejemplo gorila o chimpancé), y roedores tales como ratas y ratones. En aspectos de la invención, los términos se refieren a organismos que serán tratados mediante los métodos de la presente invención. Dichos organismos de preferencia incluyen, pero no se limitan a, mamíferos (por ejemplo, múridos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos, y similares), y de manera más preferida incluye humanos. En el contexto de aspectos particulares de la invención, el término "sujeto" generalmente se refiere a un individuo que va a recibir o que ya recibió tratamiento (por ejemplo, administración de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V o un compuesto(s) de piridazina, y opcionalmente uno o más de otros agentes) para una condición caracterizada por inflamación, la regulación anormal de actividad de proteína cinasa, y/o regulación anormal de procesos apoptóticos. Los individuos típicos para tratamiento incluyen personas afligidas con o que se sospecha que tienen o están predispuestos a una enfermedad descrita en la presente invención, o personas susceptibles a, que padecen de o que han padecido de una enfermedad descrita en la presente invención. Un individuo puede o puede no tener una predisposición genética para una enfermedad descrita en la presente invención tal como enfermedad de Alzheimer. En aspectos particulares, un individuo muestra signos de déficits cognitivos y neuropatología de enfermedad de Alzheimer. En modalidades de la invención los individuos son susceptibles a, o padecen de enfermedad de Alzheimer. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "individuo sano" significa un individuo, en particular un mamífero, al que no se le ha diagnosticado enfermedad, trastorno, estado anormal, o padecimiento, de manera más particular una enfermedad, trastorno, estado anormal o padecimiento que se sepa debilite o de alguna otra manera disminuya la memoria. El término "diagnosticado", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al reconocimiento de una enfermedad mediante sus signos y síntomas (por ejemplo, resistencia a terapias convencionales), o análisis genético, análisis patológico, análisis histológico, y similares . Tal como se utiliza en la presente invención, el término "modular" se refiere a la actividad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o un compuesto de piridazina) para afectar (por ejemplo, para promover o retardar) un aspecto de la función celular, incluyendo, pero sin limitarse a, crecimiento, proliferación y apoptosis celular, y similares. Un "efecto benéfico" se refiere a un efecto de un compuesto de la invención o composición del mismo en algunos aspectos de la invención, incluyendo efectos farmacológicos y/o terapéuticos favorables, y actividad biológica mejorada. En aspectos de la invención, los efectos benéficos incluyen sin limitación prevención, reducción, reversión, o inhibición de una más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF), respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte) , daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal) , y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal). En algunos aspectos, un efecto benéfico es una característica favorable de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V incluyendo sin limitación estabilidad incrementada, un tiempo de vida media más largo, y/o absorción y transporte incrementado a través de la barrera hemato-encefálica. El efecto benéfico puede ser un efecto estadísticamente significativo en términos del análisis estadístico de un efecto de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V contra los efectos sin el compuesto o compuesto que no está dentro del campo de la invención. Efectos o niveles "estadísticamente significativos" o "significativamente diferentes" pueden representar niveles que sean más altos o más bajos que un nivel de referencia.
En aspectos de la invención, la diferencia puede ser 1.5, 2, 3, 4, 5, o 6 veces más alto o más bajo en comparación con el efecto obtenido sin un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. El término "portador, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio que no interfiere con la efectividad o actividad de un ingrediente activo y el cual no es tóxico a los hospederos a los cuales éste se administra. Un portador, excipiente, o vehículo incluye diluyentes, aglutinantes, adhesivos, lubricantes, desintegrantes, agentes para volumen, agentes humectantes o emulsificantes, agentes reguladores de pH, y materiales misceláneos tales como absorbentes que pueden ser necesarios con el fin de preparar una composición particular. Los ejemplos de portadores etc., incluyen pero no se limitan a solución salina, solución salina regulada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, y combinaciones de los mismos. El uso de dichos medios y agentes para una sustancia activa es bien conocido en la técnica. Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V descritos en la presente invención también incluyen "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) " . Con la frase sales farmacéuticamente aceptables se quiere decir aquellas sales que son apropiadas para uso en contacto con los tejidos de un individuo o paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, y están conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se describen por ejemplo, en S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Los ejemplos de sales incluyen MW01-1-01-L-D10, MW01-1-01-L-E02 , MW01-1-01-L-E08 , MW01-1-03-L-A05, MW01-1-16-L-D09, y MW01-1-17-L-G04. Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede contener uno o más centros asimétricos y puede dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas las cuales pueden ser definidas en términos de estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V incluyen todos los posibles diastereómeros y enantiómeros así como sus formas racémica y ópticamente pura. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar utilizando unidades estructurales de retrcsíntesis (sintetón) quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Cuando un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V contiene centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como A. Todas las formas tautoméricas también están incluidas dentro del campo de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V.
Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas se pueden considerar equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad o dosis de un compuesto activo de la fórmula I, II, III, IV, o V o composición que comprende al mismo, que pueda llevar a uno o más efectos deseados, en particular, uno o más efectos terapéuticos, de manera más particular efectos benéficos. Una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia puede variar de conformidad con factores tales como el estado patológico, edad, sexo, y peso del individuo, y la capacidad de la sustancia para inducir una respuesta deseada en el individuo. Se puede ajustar un régimen de dosificación para proveer la respuesta terapéutica óptima (por ejemplo efectos benéficos sostenidos). Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o la dosis se puede reducir proporcionalmente según quede indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "puro" en general significa más del 95% puro, y "sustancialmente puro" significa un compuesto que se sintetiza de manera tal que el compuesto, tal como se elabora o como esté disponible para considerarlo en una composición o dosis terapéutica descrita en la presente invención, tenga únicamente aquellas impurezas que no se pueden eliminar fácilmente ni en forma razonable utilizando procedimientos de purificación convencionales. El término "derivado" de un compuesto, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto químicamente modificado en el cual la modificación química toma lugar ya sea en un grupo funcional del compuesto o en el anillo aromático. Los ejemplos no limitativos de derivados de compuestos de la formula I, II, III, IV, o V (por ejemplo, derivados de piridazina de la presente invención) pueden incluir grupos N-acetilo, N-metilo, N-hidroxi en cualquiera de los nitrógenos disponibles en el compuesto. Un "polímero" se refiere a moléculas que comprenden dos o más subunidades monoméricas que pueden ser subunidades repetitivas idénticas o subunidades repetitivas diferentes. Un monómero generalmente comprende una molécula de bajo peso molecular, de estructura sencilla que contiene carbono. Los polímeros pueden estar opcionalmente sustituidos. Los polímeros que se pueden utilizar en la presente invención incluyen sin limitación vinilo, acrilo, estireno, polímeros obtenidos a partir de carbohidrato, polietilenglicol (PEG), polioxietileno, polimetilenglicol, poli-trimetilenglicoles, polivinilpirrolidona, polímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, y copolímeros, sales, y derivados de los mismos. En aspectos de la invención, el polímero es poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propansulfónico) ; poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propansulfónico-coacrilonitrilo, poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propansulfónico-co-estireno) , poli (ácido vinilsulfónico); poli (ácido 4-estirenosulfónico sódico); y sulfatos y sulfonatos derivados a partir de los mismos; poli (ácido acrílico), poli (acrilato de metilo), poli (metacrilato de metilo), y poli (alcohol vinílico). Un "carbohidrato" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un polihidroxialdehído, o polihidroxicetona y derivados de los mismos. El término incluye monosacáridos tales como eritrosa, arabinosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, treosa, xilosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, aldohexosa, fructosa, cetohexosa, ribosa, y aldopentosa. El término también incluye carbohidratos constituidos por unidades de monosacárido, incluyendo disacáridos, oligosacáridos, o polisacáridos. Los ejemplos de disacáridos son sacarosa, lactosa, y maltosa. Los oligosacáridos generalmente contienen entre 3 y 9 unidades de monosacárido y los polisacáridos contienen más de 10 unidades de monosacárido. Un grupo carbohidrato puede estar sustituido en una, dos, tres o cuatro posiciones, además de la posición de enlazamiento a un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. Por ejemplo, un carbohidrato puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo, amino, nitro, halógeno, tiol, carboxilo, o hidroxilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los carbohidratos sustituidos ilustrativos son glucosamina, o galactosamina. En aspectos de la invención, el carbohidrato es un azúcar, en particular una hexosa o pentosa y puede ser una aldosa o una cetosa. Un azúcar puede ser un miembro de la serie D o L y puede incluir amino-azúcares, desoxi-azúcares, y sus derivados con ácido urónico. En modalidades de la invención en las cuales el carbohidrato es una hexosa, la hexosa es glucosa, galactosa, o mañosa, o residuos de azúcar de hexosa sustituida tal como un residuo de amino-azúcar tal como hexosamina, galactosamina, glucosamina, en particular D-glucosamina (2-amino-2-desoxi-D-glucosa) o D-galactosamina (2-amino-2-desoxi-D-galactosa) . Los azúcares de tipo pentosa ilustrativos incluyen arabinosa, fucosa, y ribosa. Un residuo de azúcar puede estar ligado a un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V a partir de un enlace 1,1, enlace 1,2, enlace 1,4, enlace 1,5, o enlace 1,6. Un enlace puede ser a través de un átomo de oxígeno de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. Un átomo de oxígeno puede ser reemplazado una o más veces con grupos -CH2- o -S-. El término "carbohidrato" también incluye glucoproteínas tales como lectinas (por ejemplo concanavalina A, aglutinina de germen de trigo, aglutinina de cacahuate, seromucoide, y orosomucoide) y glucolípidos tales como cerebrósido y gangliósido. Un portador "péptido" para uso en la práctica de la presente invención incluye uno, dos, tres, cuatro, o cinco o más aminoácidos ligados en forma covalente través de un enlace peptídico. Un péptido puede comprender uno o más aminoácidos de origen natural, y análogos, derivados, y congéneres de los mismos. Un péptido se puede modificar para incrementar su estabilidad, biodisponibilidad, solubilidad, etc. "Análogo de péptido" y "derivado de péptido" tal como se utiliza en la presente invención incluyen moléculas que imitan la estructura química de un péptido y conservan las propiedades funcionales del péptido. Un portador para uso en la presente invención puede ser un aminoácido tal como alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina, histidina, asparagina, alanil-alanilo, prolil-metionilo, o glicil-glicilo. Un portador puede ser un polipéptido tal corao albúmina, antitripsina, macroglobulina, haptoglobina, ceruloplasma, transferrina, a- o ß-lipoproteína, ß- o ?- globulina o fibrinógeno.
Las estrategias para diseñar análogos, derivados e imitadores de péptido son conocidas en la técnica. Por ejemplo, véase Farmer, P. S. en Drug Design (E. J. Ariens, ed.) Academic Press, New York, 1980, vol. 10, pp. 119-143; Ball. J. B. y Alewood, P. F. (1990) J Mol. Recognition 3:55; Morgan, B. A. y Gainor, J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; y Freidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:270. Véase también Sawyer, T. K. (1995) "Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide Metabolism" en Taylor, M. D. y Amidon, G. L. (eds.) Peptide-Based Drug Design: Controlling Transport and Metabolism, capítulo 17; Smith, A. B. 3a, et al. (1995) J.
Am. Chem. Soc. 117:11113-11123; Smith, A. B. 3a, et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:9947-9962; y Hirschman, R. , et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:12550-12568. Un péptido se puede unir a un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V a través de un grupo funcional en la cadena lateral de algunos aminoácidos (por ejemplo serina) u otros grupos funcionales apropiados. Un portador puede comprender cuatro o más aminoácidos con grupos unidos a tres o más de los aminoácidos a través de grupos funcionales en las cadenas laterales. En un aspecto, el portador es un aminoácido, en particular un derivado sulfonato de un aminoácido, por ejemplo ácido cistéico. El término "alquilo", ya sea sólo o dentro de otros términos tales como "tioalquilo" y "arilalquilo", significa un radical hidrocarburo, saturado, monovalente el cual puede ser una cadena recta (es decir lineal) o ramificada. Un radical alquilo para uso en la presente invención por lo general comprende de 1 a 20 átomos de carbono aproximadamente, en particular aproximadamente de 1 a 10, 1 a 8 o 1 a 7, de manera más particular aproximadamente 1 a 6 atoraos de carbono, o 3 a 6. Los radicales alquilo ilustrativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, ter-butilo, terpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, pentadecilo, n-hexadecilo, heptadecilo, n-octadecilo, nonadecilo, eicosilo, dosilo, n-tetracosilo, y similares, junto con variaciones ramificadas de los mismos. En algunos aspectos de la invención un radical alquilo es un alquilo inferior de Ci-Cß que comprende o que se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, tributilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, y n-hexilo. Un radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes como los definidos en la presente invención en posiciones que no interfieran de manera significativa con la preparación de los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V y que no reduzcan de manera significativa la eficacia de los compuestos. En algunos aspectos de la invención, un radical alquilo está sustituido con uno a cinco sustituyentes incluyendo halógeno, alcoxi inferior, alifático inferior, un alifático inferior sustituido, hidroxi, ciano, nitro, tio, amino, ceto, aldehido, éster, amida, amino sustituido, carboxilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, sulfato, sulfóxido, carboxilo sustituido, alquilo inferior halogenado (por ejemplo CF3) , alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, cicloalifático, cicloalifático sustituido, o arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir bencilo)). Los sustituyentes en un grupo alquilo por sí mismos pueden estar sustituidos. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "alifático sustituido" se refiere a un alquilo o un alcano que posee menos de 10 carbonos en los cuales por lo menos uno de los átomos de hidrógeno alifático ha sido reemplazado con un halógeno, un amino, un hidroxi, un nitro, un tio, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido, etc.). Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, 1-cloroetilo y similares. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "amino sustituido con alquilo inferior" se refiere a cualquier unidad alquilo que contiene hasta e incluyendo ocho átomos de carbono en los cuales uno de los átomos de hidrógeno alifático está reemplazado con un grupo amino. Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, etilamino y similares. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de . la invención, el término "halógeno sustituido con alquilo inferior" se refiere a cualquier cadena alquilo que contiene hasta e incluyendo ocho átomos de carbono en los cuales uno de los átomos de hidrógeno alifático está reemplazado con un halógeno. Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, cloroetilo y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "acetilamino" debe significar cualquier amino primario o secundario que esté acetilado. Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, acetamida y similares . Tal como se utiliza en la presente invención el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada o recta, acíclico insaturado que comprende por lo menos un doble enlace. Un radical alquenilo puede contener de 2 a 10 átomos de carbono aproximadamente, en particular de 3 a 8 átomos de carbono aproximadamente y de manera más particular 3 a 6 átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquenilo apropiados incluyen sin limitación etenilo, propenilo (por ejemplo, prop-1-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo) , buten-1-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-l-ilo, hepten-1-ilo, y octen-1-ilo, y similares. Un radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido en forma similar a alquilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insaturado que comprende uno o más triples enlaces. Un radical alquinilo puede contener aproximadamente 1 a 20, 1 a 15, o 2-10 átomos de carbono, en particular aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y de manera más particular aproximadamente 3 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinilo apropiados incluyen sin limitación radicales etinilo, tales como prop-1-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, butinilo tales como but-1-in-l-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, pentinilo tales como pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-l-ilo, hexinilo tales como hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, y 3, 3-dimetilbutin-l-ilo y similares. Un alquenilo puede estar opcionalmente sustituido en forma similar a alquilo. El término "cicloalquinilo" se refiere a grupos alquinilo cíclico. Tal como se utiliza en la presente invención el término "alquileno" se refiere a un radical lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono aproximadamente y que tiene puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Los ejemplos de dichos radicales son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilideno, metiletileno, e isopropilideno. Cuando está presente un radical alquenileno como un sustituyente en otro radical éste típicamente es considerado como un solo sustituyente en vez de un radical formado por dos sustituyentes . Tal como se utiliza en la presente invención el término "alquenileno" se refiere a un radical lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono aproximadamente, por lo menos un doble enlace, y que tiene puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Los ejemplos de radicales alquenileno incluyen 1 , 1-vinilideno (-CH2=C-), 1,2-vinilideno (-CH=CH-) , y 1 , 4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-) .
Tal como se utiliza en la presente invención el término "halógeno" se refiere a un halógeno tal como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Tal como se utiliza en la presente invención el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Tal como se utiliza en la presente invención el término "ciano" se refiere a un radical de carbono que tiene tres de cuatro enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno, en particular -C=N. Un grupo ciano puede estar sustituido con sustituyentes descritos en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención el término "alcoxi" se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene oxígeno que tiene una porción alquilo de uno a diez átomos de carbono aproximadamente, tal como un radical metoxi, el cual puede estar sustituido. En aspectos de la invención un radical alcoxi puede comprender aproximadamente 1-10, 1-8 o 1-6 átomos de carbono. En modalidades de la invención, un radical alcoxi comprende aproximadamente 1-6 átomos de carbono e incluye un radical alquil (Ci-Cß) -O- en el cual alquilo de Ci-Cß tiene el significado indicado en la presente invención. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi y ter-butoxi alquilos. Un radical "alcoxi" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente invención incluyendo átomos de alquilo para proveer radicales "alquilalcoxi"; átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales "halógeno-alcoxi" (por ejemplo fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y fluoropropoxi) y radicales "halógeno-alcoxialquilo" (por ejemplo fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluoro-metoximetilo, difluorometoxietilo, y trifluoroetoxiraetilo) . Tal como se utiliza en la presente invención el término "alqueniloxi" se refiere a radicales lineales o ramificados que contienen oxígeno que tienen una porción alquenilo de aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono, tal como un radical eteniloxi o propeniloxi. Un radical alqueniloxi puede ser un radical "alqueniloxi inferior" que tiene aproximadamente 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alqueniloxi incluyen sin limitación eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, e isopropeniloxi alquilos. Un radical "alqueniloxi" puede estar sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente invención incluyendo átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales "halógeno-alqueniloxi" (por ejemplo trifluoroeteniloxi, fluoroeteniloxi, difluoroeteniloxi, y fluoropropeniloxi) .
Un "carbocílico" incluye radicales derivados a partir de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros cuyos átomos formadores de anillo (además del hidrógeno) son únicamente carbono. Los ejemplos de radicales carbocíclicos son cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, en particular fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenilciclohexilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo, y homólogos de bibencililo relacionados, octahidronaftilo, tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetra-hidronaftilo y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales que tienen de 3 a 15 átomos de carbono aproximadamente y que contienen uno, dos, tres, o cuatro anillos en los cuales dichos anillos pueden estar unidos en una forma colgante o pueden estar fusionados, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, adamantilo, y similares. En algunos aspectos de la invención los radicales cicloalquilo son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de 3 a 8 átomos de carbono aproximadamente, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. En algunos aspectos de la invención el término "cicloalquilo" abarca radicales en los cuales los radicales cicloalquilo están fusionados con radicales arilo o radicales heterociclilo. Un radical cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "cicloalifático" se refiere a un cicloalcano que tiene menos de 8 carbonos o un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos cicloalifáticos fusionados. Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, decalina y similares. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "cicloalifático sustituido" se refiere a un cicloalcano gue tiene menos de 8 carbonos o un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados, y en los cuales por lo menos uno de los átomos de hidrógeno alifático ha sido remplazado con un halógeno, un nitro, un tio, un amino, un hidroxi, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido) . Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, 1-clorodecal?lo y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cicloalquenilo" se refiere a radicales que comprenden 2 a 15 átomos de carbono aproximadamente, uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y uno, dos, tres, o cuatro anillos en los cuales dichos anillos pueden estar unidos en una forma colgante o pueden estar fusionados. En algunos aspectos de la invención los radicales cicloalquenilo son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen sin limitación ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo . Un radical cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención, en particular 1, 2, o 3 sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes. Tal como se utiliza en la presente invención el termino "cicloalcoxi" se refiere a radicales cicloalquilo unidos a un radical oxi. Los ejemplos de radicales cicloalcoxi incluyen ciclohexoxi y ciclopentoxi . Un radical cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo", sólo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los cuales dichos anillos pueden estar unidos entre sí en una manera colgante o pueden estar fusionados. El término "fusionado" significa que está presente un segundo anillo (es decir, unidos o formado) que tiene dos átomos adyacentes en común o compartidos con el primer anillo. Los radicales "arilo" ilustrativos incluyen sin limitación radicales aromáticos tales como fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, benzociclo-octenilo, benzociclo-heptenilo, pentalenilo, azulenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, aceftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, y antracenilo. Un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención, en particular hidroxilo, alquilo, carbonilo, carboxilo, tiol, amino, y/o halógeno, en particular un arilo sustituido incluye sin limitación arilamina y arilalquilamina . Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "arilo sustituido" se refiere a un anillo aromático, o sistema de anillos aromáticos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados de los cuales por lo menos uno es aromático, y en los cuales por lo menos uno de los átomos de hidrógeno en un carbono del anillo ha sido reemplazado con un halógeno, un amino, un hidroxi, un nitro, un tio, un alquilo, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido). Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, hidroxifenilo, clorofenilo y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ariloxi" se refiere a radicales arilo, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos ariloxi de ejemplo incluyen naftiloxi, quinoliloxi, isoquinoliziniloxi, y similares. Tal como se utiliza en la presente invención el término "arilalcoxi", se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alcoxi. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi . Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aroilo" se refiere a radicales arilo, como se definió anteriormente, unidos a un radical carbonilo como se define en la presente invención, incluyendo sin limitación benzoilo y toluoilo. Un radical aroilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención el término "heteroarilo" se refiere a radicales aromáticos con forma de anillo que contienen heteroátomos, completamente insaturados, que tienen por lo menos un heteroátomo que se selecciona a partir de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno. Un radical heteroarilo puede contener uno, dos o tres anillos y los anillos pueden estar unidos en una manera colgante o pueden estar fusionados. Los ejemplos de radicales "heteroarilo", incluyen sin limitación, un grupo heteromonociclilo, insaturado, de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares; un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, en particular, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, quinazolinilo, pteridinilo, quinolizidinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, carbazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo y similares; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en particular, 2-furilo, 3-furilo, piranilo, y similares; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, en particular, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, y similares; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular, furazanilo, benzofurazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y similares; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo y similares. El término también incluye radicales en los cuales los radicales heterocíclicos están fusionados con radicales arilo, en particular radicales bicíclicos tales como benzofuranilo, benzotiofenilo, ftalazinilo, cromenilo, xantenilo, y similares. Un radical heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como los descritos en la presente invención, por ejemplo con un alquilo, amino, halógeno, etc., en particular una heteroarilamina . El término "heterocíclico" se refiere a radicales con forma de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados que tienen por lo menos un heteroátomo que se selecciona a partir de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno. Un radical heterocíclico puede contener uno, dos o tres anillos en los cuales dichos anillos pueden estar unidos en una manera colgante o pueden estar fusionados. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen sin limitación un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo] ; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] ; y, un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] etc. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen sin limitación dihidrotiofeno, dihidropiranilo, dihidrofuranilo y dihidrotiazolilo. Los radicales heterocíclicos ilustrativos incluyen sin limitación aziridinilo, azetidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, azepinilo, 1, 3-dioxolanilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1 , 4-dioxanilo, morfolinilo, pirazolinilo, 1, 4-ditianilo, tiomorfolinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiopiranilo, tioxanilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo, quinolizinilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "heterocíclico" se refiere a un cicloalcano y/o un sistema de anillo arílico, que posee menos de 8 carbonos, o un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados, en los cuales por lo menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos del misrao incluyen, pero no se limitan a, morfolino y similares. Tal como se utiliza en la presente invención con respecto a algunos aspectos de la invención, el término "heterocíclico sustituido" se refiere a un cicloalcano y/o un sistema de anillos arílicos, que posee menos de 8 carbonos, o un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados, en los cuales por lo menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con oxígeno, nitrógeno o azufre, y en los cuales por lo menos uno de los átomos de hidrógeno alifáticos ha sido remplazado con un halógeno, hidroxi, un tio, nitro, un amino, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido). Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, 2-cloropiranilo . Los grupos heteroarilo y heterocíclico anteriores pueden estar unidos a C o a N (en casos en los que esto sea posible) . Tal como se utiliza en la presente invención el término "sulfonilo", utilizado sólo o vinculado a otros términos tales como alquilsulfonilo o ariisulfonilo, se refiere a los radicales divalentes -S0". En aspectos de la invención un grupo sulfonilo, el grupo sulfonilo puede estar unido a un hidroxilo, grupo alquilo, grupo éter, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquinilo, grupo heterocíclico, carbohidrato, péptido, o derivado de péptido, sustituidos o no sustituidos. El término "sulfinilo", utilizado sólo o vinculado a otros términos tales como alquilsulfinilo (es decir -S (O) -alquilo) o ariisulfinilo, se refiere a los radicales divalentes -S(O)-. Tal como se utiliza en la presente invención el término "amino", sólo o en combinación, se refiere a un radical en el cual un átomo de nitrógeno (N) está unido a tres sustituyentes que son cualquier combinación de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, sililo, heterocíclico, o heteroarilo con la fórmula química general -NR21R22 en la cual R21 y R22 pueden ser cualquier combinación de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbonilo, carboxilo, amino, sililo, heteroarilo, o heterocíclico los cuales pueden o no estar sustituidos. De manera opcional, un sustituyente en el átomo de nitrógeno puede ser un grupo hidroxilo (-0H) para proveer una amina conocida como una hidroxilamina. Los ejemplos ilustrativos de grupos amino son amino (-NH2) , alquilamino, acilamino, cicloamino, acicloalquilamino, arilamino, arilalquilamino, y alquilsililamino inferior, en particular metilamino, etilamino, dimetilamino, 2-propilamino, butilamino, isobutilamino, ciclopropilamino, bencilamino, alilamino, hidroxilamino, ciclohexilamino, piperidinilo, hidrazinilo, bencilamino, difenilmetilamino, tritilamino, trimetilsililamino, y dimetil-ter-butilsililamino, los cuales pueden estar o no sustituidos. Tal como se utiliza en la presente invención el término "tiol" significa -SH. Un tiol puede estar sustituido con un sustituyente descrito en la presente invención, en particular alquilo (tioalquilo) , arilo (tioarilo), alcoxi (tioalcoxi) o carboxilo. El término "sulfenilo" utilizado sólo o vinculado a otros términos tales como alquilsulfenilo, se refiere al radical -SR24 en la cual R24 no es hidrógeno. En aspectos de la invención R24 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, sililo, sililalquilo, heterocíclico, heteroarilo, carbonilo, carbamoilo, alcoxi, o carboxilo, substituidos o no sustituidos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tioalquilo", sólo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico en el cual un átomo de azufre (S) está unido a un alquilo, el cual puede estar sustituido. Los ejemplos de grupos tioalquilo son tiometilo, tioetilo, y tiopropilo. Un tioalquilo puede estar sustituido con un carboxilo, arilo, heterocílico, carbonilo, o heterocíclico, substituidos o no sustituidos. Un tiol puede estar sustituido con un heteroarilo o heterocíclico sustituido o no sustituido, en particular un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo] o un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] , especialmente un morfolinilo o piperidinilo sustituido. Tal como se utiliza en la presente invención el término "tioarilo", sólo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico en el cual un átomo de azufre (S) está unido a un grupo arilo con la fórmula química general -SR25 en la cual R25 es arilo el cual puede estar sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos tioarilo y grupos tioarilo sustituidos son tiofenilo, clorotiofenilo, para-clorotiofenilo, tiobencilo, 4-metoxi-tiofenilo, 4-nitro-tiofenilo, y para-nitrotiobencilo . Tal como se utiliza en la presente invención el término "tioalcoxi", sólo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico en el cual un átomo de azufre (S) está unido a un grupo alcoxi con la fórmula química general -SR30 en la cual R30 es un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido. Un "grupo tioalcoxi" puede tener 1-6 átomos de carbono es decir un grupo -S- (O) -alquilo de C?-C6 en el cual alquilo de Ci-Cß tiene el significado como se definió anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de un grupo o radical tioalcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, también conocido como a tioalcoxi de Ci-Cß, incluyen tiometoxi y tioetoxi. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carbonilo" se refiere a un radical de carbono que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos con un átomo de oxígeno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carboxilo", sólo o en combinación, se refiere a -C(0)OR14- o -C(=0)OR14 en la cual R14 es hidrógeno, alguilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, tiol, arilo, heteroarilo, tioalquilo, tioarilo, tioalcoxi, un heteroarilo, o un heterocíclico, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos carboxilo son metoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-alcoxicarbonilo tal como ter-butoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo que tiene uno o dos radicales arilo incluyendo sin limitación fenilo opcionalmente sustituido con por ejemplo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halógeno, y/o nitro, tales como benciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo, difenil-metoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-yodoetoxi-carbonil-ter-butiIcarbonilo, 4 -nitrobenciloxicarbonilo, difenilmetoxi-carbonilo, benzhidroxicarbonilo, di- (4-metoxifenil-metoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-yodoetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, o 2-trifenilsililetoxicarbonilo . Los grupos carboxilo adicionales en forma esterificada son grupos sililoxicarbonilo incluyendo sililoxicarbonilo orgánico. En aspectos de la invención, el grupo carboxilo puede ser un alcoxi-carbonilo, en particular metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, o heptiloxi-carbonilo, especialmente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carbamoilo", sólo o en combinación, se refiere a radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino, monociclo-alquilamino, alquilcicloalquilamino, y dicicloalquilamino, unidos a uno de los dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo . Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH-. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "nitro" significa -N02-. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "acilo", sólo o en combinación, significa un grupo carbonilo o tiocarbonilo unido a un radical que se selecciona a partir de, por ejemplo, hidrido, alquilo (por ejemplo halógeno-alquilo), alquenilo, alquinilo, alcoxi ("aciloxi" incluyendo acetiloxi, butiriloxi, iso-valeriloxi, fenilacetiloxi, benzoiloxi, p-metoxibenzoiloxi, opcionalmente sustituidos y aciloxi sustituido tal como alcoxialquilo y halógeno-alcoxi) , arilo, halógeno, heterociclilo, heteroarilo, sulfinilo (por ejemplo alquilsulfinilalquilo) , sulfonilo (por ejemplo alquilsulfonilalquilo) , cicloalquilo, cicloalquenilo, tioalquilo, tioarilo, amino (por ejemplo alquilamino o dialquilamino), y aralcoxi. Los ejemplos ilustrativos de radicales "acilo" son formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, ftaloilo, malonilo, nicotinilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, "ureido" se refiere al grupo "-NHCONH-". Un radical ureido incluye un alquilureido que comprende un ureido sustituido con un alquilo, en particular un alquilo inferior unido al nitrógeno terminal del grupo ureido. Los ejemplos de un alquilureido incluyen sin limitación N' -metilureido, N' -etilureido, N' -n-propilureido, N' -i-propilureido y similares. Un radical ureido también incluye un grupo N' , ' -dialquilureido que contiene un radical -NHCON en el cual el nitrógeno terminal está unido a dos radicales opcionalmente sustituidos incluyendo alquilo, arilo, heterocílico, y heteroarilo. Los términos utilizados en la presente invención para radicales que incluyen "alquilo", "alcoxi", "alquenilo", "alquinilo", "hidroxilo" etc. se refieren a radicales tanto no sustituidos como sustituidos. El término "sustituido", tal como se utiliza en la presente invención, significa que cualesquiera de una o más porciones en un átomo designado (por ejemplo, hidrógeno) están reemplazadas con una selección proveniente de un grupo descrito en la presente invención, con la condición que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Son permitidas combinaciones de sustituyentes y/o radicales únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" se refiere a un compuesto que sea lo suficientemente robusto para que resista el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación como un agente terapéutico eficaz. Un radical en un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede estar sustituido con uno o más sustituyentes evidentes para un experto en la técnica incluyendo sin limitación grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquileno, alquenileno, hidroxialquilo, halógeno-alquilo, halógeno-alquileno, halógeno-alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, halógeno-alcoxi, halógeno-alqueniloxi, heterocíclico, heteroarilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfenilo, alquilsulfinilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, amino, oxi, halógeno, azido, tio, =0, =S, ciano, hidroxilo, fosfonato, fosfinato, tioalquilo, alquilamino, arilamino, ariisulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilamino, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo, arilacetamidoilo, ariloxi, aroilo, aralcanoilo, aralcoxi, ariloxialquilo, halógeno-ariloxialquilo, heteroaroilo, heteroaralcanoilo, heteroaralcoxi, heteroaralcoxialquilo, tioarilo, aríltioalquilo, alcoxialquilo, y acilo. Estos sustituyentes por sí mismos pueden estar sustituidos. Un sustituyente químico está "colgante" a partir de un radical si éste está unido a un átomo del radical. En este contexto, el sustituyente puede estar colgante a partir de un átomo de carbono de un radical, un átomo de carbono conectado a un átomo de carbono del radical mediante un extensor de cadena, o un heteroátomo del radical . Una "enfermedad" que puede ser tratada y/o prevenida utilizando un compuesto, composición, o método de la invención incluye una condición asociada con o que requiere la modulación de uno o más de inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , rutas de señalización implicadas en inflamación (por ejeraplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF), respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte (DAPK)), daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) . En particular una enfermedad es un trastorno de demencia, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno de des-mielinización del SNC, un trastorno auto-inmune, o una enfermedad inflamatoria periférica. Una enfermedad se puede caracterizar por un proceso inflamatorio debido a la presencia de macrófagos activados por una proteína o péptido amiloidegénico . Por lo tanto, un método de la invención puede implicar inhibir la activación de macrófago y/o inhibir un proceso inflamatorio. Un método puede comprender reducir, desacelerar, mejorar, o revertir el curso o grado de la invasión de macrófago o inflamación en un paciente. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar y/o prevenir utilizando los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados, formas presenil y senil; angiopatía amiloide; debilitamiento cognitivo ligero; demencia relacionada con enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, demencia vascular o demencia de Alzheimer) ; demencia relacionada con SIDA, enfermedades degenerativas ocasionadas por agregación de proteína tau (tauopatías) (por ejemplo, demencia de grano argirofílico, degeneración corticobasal, demencia pugilística, marañas (tangles) neurofibrilares difusas con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad relacionada con prión, enfermedad de Hallervorden-Spatz, distrofia miotónica, Enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de neurona motora no proveniente de Guam con marañas neurofibrilares, enfermedad de Pick, parkinsonismo post-encefalítico, angiopatía amiloide cerebral, gliosis progresiva subcortical, parálisis progresiva supranuclear, panencefalitis esclerosante subaguda, y demencia de tipo solo maraña neurofibrilar) , a-sinucleinopatía (por ejemplo, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia de sistema múltiple con inclusiones citoplasmáticas de la glía), atrofia de sistema múltiple, síndrome de Shy-Drager, ataxia espinocerebelosa (por ejemplo, DRPLA o enfermedad de Machado-Joseph) ; degeneración estriatonigra, atrofia olivopontocerebelosa, neurodegeneración con acumulación de hierro en cerebro tipo I, disfunción olfatoria, y esclerosis lateral amiotrófica); enfermedad de Parkinson (por ejemplo, familiar o no familiar); Esclerosis Lateral Amiotrófica; paraplejía espástica (por ejemplo, asociada con función defectuosa de proteínas chaperonas y/o triple A) ; enfermedad de Hungtington, ataxia espinocerebelosa, ataxia de Freidrich; enfermedades cerebrovasculares incluyendo apoplejía, hipoxia, isquemia, infarto, hemorragia intracerebral; daño cerebral traumático; síndrome de Down; trauma cefálico con acumulación post-traumática de péptido amiloide beta; demencia británica familiar; demencia danesa familiar; demencia presenil con ataxia espástica; angiopatía amiloide cerebral, tipo británica; demencia presenil con ataxia espástica angiopatia amiloide cerebral, tipo danesa; encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); polineuropatía amiloide (por ejemplo, polineuropatía amiloide senil o amiloidosis sistémica) ; miositis de cuerpo de inclusión debida a péptido amiloide beta; amiloidosis familiar y de tipo finlandesa; amiloidosis sistémica asociada con mieloma múltiple; fiebre familiar del Mediterráneo; esclerosis múltiple, neuritis óptica; síndrome de Guillain-Barre; polineuropatía des-mielinizante inflamatoria crónica; infecciones e inflamaciones crónicas; encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) ; enfermedad autoinmune del oído interior (AIED) ; diabetes; isquemia del miocardio y otros trastornos cardiovasculares; pancreatitis; gota; enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis; arteriosclerosis, aneurisma aórtico inflamatorio; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; restenosis; daño por isquemia/reperfusión; glomerulonefritis; sacoidosis cáncer; restenosis; fiebre reumática; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Reiter; artritis psoriática; espondilitis anquilosante; coxoartritis; enfermedad inflamatoria de la pelvis; osteomielitis; capsulitis adhesiva; oligoartritis; periartritis; poliartritis; psoriasis; enfermedad de Still; sinovitis; dermatosis inflamatoria; y, curación de heridas. En aspectos de la invención, se puede utilizar un compuesto, composición, o método descrito en la presente invención para prevenir y/o tratar una enfermedad que implica neuroinflamación (es decir, enfermedad neuroinflamatoria) . Neuroinflamación es un rasgo característico de la patología y avance de la enfermedad en un arreglo diverso de trastornos neurodegenerativos cuyo impacto en la sociedad es cada vez mayor (para una revisión reciente, véase, por ejemplo, Prusiner, S. B. (2001) New Engl. J. Med. 344,1516-1526). Estos trastornos relacionados con neuro-inflamación incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) , esclerosis lateral amiotrófica, trastornos auto-inmunes, enfermedades ocasionadas por priones (priori diseases), apoplejía y daño cerebral traumático. La neuroinflamación es producida por activación de célula de la glía (por ejemplo, astrocitos y microglía) , la cual normalmente cumple un papel benéfico como parte de la respuesta homeostática de un organismo hacia el daño o cambio de desarrollo. Sin embargo, la regulación anormal de este proceso a través de activación crónica o excesiva de la glía contribuye al proceso patológico a través de la producción incrementada de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias, enzimas oxidativas relacionadas con el estrés, proteínas de fase aguda, y varios componentes de las cascadas del complemento. (Véase, por ejemplo, Akiyama et al., (2000) Neurobiol. Aging 21,383-421). El vínculo directo de activación de la glía con la patología que es una característica de la enfermedad enfatiza la importancia de entender las rutas de transducción de señal que median estas respuestas críticas de célula de la glía y el descubrimiento de ligandos permeables a célula que puedan modular estas rutas relevantes para la enfermedad. Para la enfermedad de Alzheimer (AD) en particular, la deposición de ß-amiloide (Aß) y marañas neurofibrilares están asociadas con activación de la glía, pérdida neuronal y disminución cognitiva. A un nivel molecular, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por; expresión incrementada de óxido nítrico sintetasa (NOS) en células de la glía que rodean las placas amiloides; evidencia neuropatológica de daño neuronal mediado por peroxinitrito; y sobre-producción de óxido nítrico (NO) implicada en disfunción cerebral inducida por Aß . NOSH (iNOS) es inducida como parte de la respuesta de activación de la glía y es una enzima oxidativa relacionada con el estrés que genera NO. Cuando el NO está presente en niveles altos junto con superóxido, se genera la molécula derivada de NO altamente reactiva peroxinitrito, lo que conduce a muerte de célula neuronal. La citocina pro-inflamatoria IL-lß también se sobre-expresa en glía activada én cerebro con AD y los polimorfismos en los genes IL-lß están asociados con un riesgo incrementado de AD esporádica de inicio temprano (Véase, por ejemplo, Du et al., (2000) Neurology 55, 480-483) . IL-lß también puede influenciar el desarrollo de placa amiloide y está implicada en respuestas inflamatorias de la glía y disfunción neuronal adicionales (Véase, por ejemplo, Griffin, et al., (1998) Brain Pathol. 8, 65-72; y Sheng, et al., (1996) Neurobiol. Aging 17, 761-766) . Por lo tanto, debido a que la activación de la glía y los productos de la glía específicos están asociados con trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , los compuestos y composiciones descritos en la presente invención que sean capaces de modular las rutas de señalización celular (por ejemplo, rutas de activación de la glía) tendrán aplicación particular en el tratamiento y prevención de enfermedad inflamatoria. En aspectos de la invención, un compuesto, composición, o método descrito en la presente invención se puede utilizar para prevenir y/o tratar una enfermedad que implica regulación anormal de señalización de proteína cinasa. La regulación anormal de señalización de proteína cinasa con frecuencia acompaña la regulación anormal de rutas de señalización celular (por ejemplo, rutas de activación de célula de la glía) . Las proteína cinasas son una familia grande de proteínas que juegan un papel central en la regulación de un número de funciones celulares incluyendo crecimiento, diferenciación y muerte celular. Se cree que existen más de 500 proteína cinasas y 130 proteína fosfatasas que ejercen control estricto sobre la fosforilación de proteína. Cada proteína cinasa transfiere el ?-fosfato del ATP a un residuo (s) específico (s) de un substrato proteínico. Las proteína cinasas también se pueden clasificar como tirosina, serina/treonina o específicas duales basado en el residuo aceptor. Los ejemplos de serina/treonina cinasas incluyen MAP cinasa, MAPK cinasa (MEK), Akt/PKB, Jun cinasa (INK), CDKs, proteína cinasa A (PRA), proteína cinasa C (PKC), y cinasas dependientes de calmodulina (CaM) (CaMKs). La actividad regulada anormal de proteína cinasa (por ejemplo, hiperactiva o hipoactiva) conduce a fosforilación anormal de proteína, subyace un gran número de enfermedades que incluyen diabetes, artritis reumatoide, inflamación, hipertensión, y enfermedades proliferativas tales como cáncer. Por lo tanto, debido a que la actividad aberrante de cinasa está asociada con enfermedad inflamatoria (por ejemplo, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer) , los compuestos y composiciones que están descritos en la presente invención que sean capaces de modular las cinasas implicadas en las rutas de señalización celular tendrán aplicación particular para el tratamiento y prevención de enfermedad inflamatoria.
Compuestos La invención provee un compuesto aislado y puro, en particular, sustancialmente puro, de la fórmula I en la cual R1, R2, y R3 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, 71 tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; R4, R5, y R6 son de manera independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, o nitro o R7 puede estar ausente con un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6; o R1 y R2, R1 y R7, o R2 y R3 pueden formar un anillo heteroarilo o heterocíclico; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos aspectos, uno o más de los siguientes compuestos no caen dentro del campo de la presente invención : En algunos aspectos, uno o más de los siguientes compuestos no caen dentro del campo de la presente invención: a) un compuesto en el cual cuando R1 es =0, R3 es -COOCH3, CH=CHC00CH3, -CH=CHC(=0) -fenilo, -CH=CH (C (=0) 0CH3) 2, -S-fenilo, -CH=CH(C0CH3) (COOCH3) , CH=CH (COOCH2CH3) 2, -fenil-C00CH3, -CH=CHC0-fenilo, -CH2CH (Cl) (CH20H) , -metilfenilo, R7 es hidrógeno o -CH2OCH3, y R1, R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; b) un compuesto en el cual cuando R1 es =0, R2 es ciano, R3 es -C(=0)0CH3, y R3, R4, R5, y R6 son hidrógeno; c) un compuesto en el cual cuando R1 es =0, R2 es -metiltiofeno o bencilo, R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno; d) un compuesto en el cual cuando R es =0, R es metilo, R5 es hidrógeno, hidroxilo, cloro, o bromo, R7 es hidrógeno o etilmorfolinilo, y R3, R4, y R6 son hidrógeno; e) un compuesto en el cual cuando R2 es metilo, R5 es cloro, bromo, o hidrógeno, R7 es hidrógeno o -CH2CH2-morfolinilo, y R1, R3, R4, y R6 son hidrógeno; f) un compuesto en el cual cuando R1 es piperazinilo, piperazinilo sustituido con piridinilo, fenilo, o metilo, R2 es hidrógeno o metilo, y R3, R4, R5, y R6 son hidrógeno; g) un compuesto en el cual cuando R1 es cloro o bromo, R2 es alquilo de C?-C3, fenilo, amino, bencilo, morfolinilo, cloro, -C(=0)NH2, -NH2, alquil (C?~C3) fenilo, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -bencilcloro, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; h) un compuesto en el cual cuando R1 es cloro o bromo, R3 es hidroxilo, cloro, bromo, alquilo de C?~C3 fenilo, o -N(CH3)2, y R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; i) un compuesto en el cual cuando R1 es cloro, R2 es metilo, R5 es hidroxilo, y R3, R4, y R6 son hidrógeno; j) un compuesto en el cual cuando R1 es cloro, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; k) un compuesto en el cual cuando R1 es hidroxilo, R2 es alquilo de C?-C , y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; 1) un compuesto en el cual cuando R1 es -alcoxi de C?-C4, o alcoxi de C?-C4 sustituido con -N(CH3)2, morfolinilo, o piperidinilo sustituido con bencilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, R7 está ausente, hidrógeno, o metilo; m) un compuesto en el cual cuando R1 es -SH, -SCH3, o -SCH2C (=0) CH3, R2 es hidrógeno o metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; n) un compuesto en el cual cuando R1 es =S, R2 es hidrógeno o metilo, R7 es metilo o bencilo, y R3, R4, y R6 son hidrógeno; o) un compuesto en el cual cuando R1 es =S, R2 es metilo y R5 es cloro o R7 es metilo, y R3, R4, y R6 son hidrógeno; p) un compuesto en el cual cuando R1 es hidroxilo, R2 es hidrógeno, metilo, o butilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; q) un compuesto en el cual cuando R1 es metoxi, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; r) un compuesto en el cual cuando R1 es alcoxi de C?-C2 o alcoxi de C?-C sustituido con morfolinilo, -N(CH3)2, o piperidinilo sustituido con bencilo, R2 es metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; s) un compuesto en el cual R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; t) un compuesto en el cual R1 es ciano o ciano sustituido con -C (OCH2CH3) 2, -CH (OH) (CH3) , -Si (CH2CH3) 2, ciclohexol, -CH20-trimetildifenilsililo o ciciohexilo sustituido con hidroxilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; u) un compuesto en el cual R1 es ciano sustituido con -CH(OH) (CH3)2, -Si (CH2CH3) 2, morfolinilo, trimetil-difenilsililo, o -CH (OCH2CH3) 2, R2 es metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; v) un compuesto en el cual R7 es oxi, y R2 es hidrógeno o metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; w) un compuesto en el cual R1 es metilo, y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; x) un compuesto en el cual R2 es metilo, y R1, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; y) un compuesto en el cual R1 es metoxicarbonilo, R3 es hidrógeno, y R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; z) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R2 es metilo, clorofenilo, metoxifenilo, etilfenilo, etilmetoxifenilo, propilfenilo, o -CH(CH3)2, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y R7 está ausento o -CH2CH2CH2COOH; aa) un compuesto en el cual R1 es -OR80 en la cual R80 es etilmorfolinilo o -CH2CH2N (CH3) 2 y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; bb) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R3 es -NH2, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; ce) un compuesto en el cual R1 e: -NH; R5 y RÉ son metoxi, y R3 y R4 son hidrógeno; dd) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R3 es metilo y R4, R5 y R6 son hidrógeno; ee) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R5 es cloro, y R3, R4 y R6 son hidrógeno; ff) un compuesto en el cual R1 es -NH-cloro-fenilo, y R2 y R3 forman un grupo fenilo, y R4, R5 y R6 son hidrógeno; gg) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R4 y R5 son metoxi, y R2, R3 y R6 son hidrógeno; hh) un compuesto en el cual R1 es -NH2, R2 es etilmetoxifenilo, R7 es carboxietilo o carboxipropilo, y R3, R4 y R6 son hidrógeno; ii) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es etilmorfolinilo, etilmorfolinilo sustituido con =0, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OH, o -CH2CH2OCH3, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, -CHO, -CH20H, -COOH, cloro, -CH2CH2NH2, -N02, -C=N, -C(=0)OCH2CH3, o -C(=0)NH2, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; jj) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es etanol, metilpiperidinilbencilo, etilpiperidinilo, etilpiperidinilbencilo, o butil-piperidinilbencilo, R2 es hidrógeno, metilo, o -C(CH3)2, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; kk) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es hidrógeno, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; 11) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es -CH2CH2N (CH2CH3) 2 o etilmorfolinilo, R3 es etilo, y R4, R5 y R6 son hidrógeno; mm) un compuesto en el cual R1 es -NHNH2, R3 es hidrógeno, alquilo, o fenilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; nn) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es NH2, -CH2CH2OH, CH2CH (OH) (CH3) , etilmorfolinilo, etilmorfolinilo sustituido con =0, etilfenilo, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (-CH2CH2CH3) 2, etilpiperidinilo, o etilpiperidinil-bencilo, R2 es metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; oo) un compuesto en el cual R1 es morfolinilo, R2 es -C(F)3, -C(=0), -CH20H, -C(=0)H, -COOH, cloro, -N02, o ciano, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; pp) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es heptilo, fenilo, bencilo, o etilfenilo, R2 es hidrógeno, metilo, o clorofenilo, R4, R5 y R6 son hidrógeno; qq) un compuesto en el cual R1 es -NR21 en la cual R21 es fenilo y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; rr) un compuesto en el cual R1 es morfolinilo y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; ss) un compuesto en el cual R1 es metilpiperazinilo y R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; tt) un compuesto en el cual R1 es -NHCH2CH2OH o NHCH2CH2OCH3, R2 es fenilo y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; uu) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es etilamino, butilamino, etilaminometilo, y R2 es hidrógeno, metilo, o -C(=0)NH2, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; vv) un compuesto en el cual R1 es -NHR22 en la cual R22 es etilpiperidinilo, metilpiperidinilbencilo, piperidinil-bencilo, etilpiperidinilbencilo, metilpirrolidinilmetilo, etilpiperazinilbencilo, -CH2C (=0) -piperazinilbencilo, -C(=0) -metilnaftilo, -CH2CH2CH2CH2CH2N (CH3) (C7H7) , -CH2C(=0)-piperidinilbencilo, -C (=0) -metilpiperidinilbencilo, o -CH(CH3)2, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno; ww) un compuesto en el cual R1 es -CHCH2CH2-isoquinolinilo, -NHCH2CH2N (CH2CH2CH3) 2, propilo sustituido con piperidinilo fusionado a fenilo, -NHCH2CH2, o -NHCH2CH2CH2CH2CH2 sustituido con un piperidinilo fusionado a dos átomos de carbono adyacentes de una porción fenilo; xx) un compuesto en el cual R1 es -NH sustituido con dos grupos pirrolidinilo; R3 es metilo, y R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; yy) un compuesto en el cual R1 es -C00CH3, R3 es metilo, y R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; zz) un compuesto en el cual R1 es hidrógeno, R2 es metilo, R7 es oxígeno; aaa) un compuesto en el cual R7 es metilo u oxígeno, y R1, R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; bbb) un compuesto en el cual R1 es -NHCH2CH2N(CH2CH3)2, R3 es etilo, y R2, R4, R5 y R6 son hidrógeno; y ecc) un compuesto en el cual R1 es -NHCH2CH(OH) (CH3) o -NHCH2CH2NHCH2CH20H, R2 es metilo, y R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En un aspecto, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual: (a) R1 es halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, ciano, amino, cicloalquilo, -sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, tioarilo, tioalquilo, carbonilo, sililo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, opcionalmente sustituidos, -SR24 en la cual R24 es alquilo, carbonilo, carboxilo, carbamoilo, arilo, heterocíclico, o heteroarilo opcionalmente sustituidos; (b) R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, carbonilo, carboxilo, fenilo, bencilo, amino, arilo, ciano, -COH, piperazinilo, alcohol, piperidinilo, morfolinilo, o naftilo, opcionalmente sustituidos; (c) R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiol, sulfenilo, sulfonilo, sulfinilo, o nitro; (d) R4 es hidrógeno, halógeno, o nitro; (e) R5 es hidrógeno, halógeno, alcoxi, o amido; (f) R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, carboxi, morfolino; imidazolilo; piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o R7 está ausente y existe un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6; y/o (g) R1 y R2, R1 y R7 o R2 y R3 pueden formar un anillo heteroarilo o heterocíclico . En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es Cl o Br, -NH2, alquilo, -CN, =S, sililo, sulfonilo, tioalquilo, tioarilo, piperazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, =0, alcoxi, alquenilo, alquilo, alquilo sustituido, -CN, -SR24 en la cual R24 es metilo, etilo, fenilo, heterocíclico, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o -CO sustituido con fenil o fenilo sustituido. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R2 es carbonilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, o fenilo, -CN, -COH, CH2OH, -OCH2CH3, o alquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, amino, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, hidroxilo, amino, piperidinilo, o morfolinilo. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R3 es piperazinilo; piperazinilo sustituido; alquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con amino; fenilo; fenilo sustituido; amino el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o alquilamina (por ejemplo, NHCOOC (CH3) 3) , carboxilo, carboxilo sustituido; hidroxilo; o nitro. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R4 es nitro o hidrógeno. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R5 es hidrógeno, halógeno, -OCH2CH2CH2NHCOOC (CH3) 3, o -OCH3. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R7 es alquilo, morfolinilo, bencilo, imidazolilo, -CH2COOCH2CH3, CH2C=COOCH2CH3, CH2CH2CH2SO2OH, CH2CH2CH2SO3", CH2CH2CH2CH2PO(OH)2, o CH2CH2CH2PO (OH) 2. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R7 está ausente y existe un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6. En un aspecto adicional, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1, R2, R3, y R7 son de manera independiente alifático sustituido, amino sustituido con alquilo inferior, halógeno sustituido con alquilo inferior, cicloalifático, o cicloalifático sustituido. En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es un piperazinilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo, con una porción pirimidinilo) ; halógeno; amino el cual puede estar sustituido; ciano; -SR24 en la cual R2 es alquilo o arilo (por ejemplo fenilo) el cual puede estar sustituido (por ejemplo, halógeno); alquilo sustituido [por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno, tal como CH(Br)2]; morfolinilo; pirrolilo el cual puede estar sustituido; hidroxilo; -OR >35 en la cual R 35 es alquilo; -C=CHR36 en la cual R36 es alquilo; o pirrolidinilo. En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R2 es hidrógeno; morfolinilo; piperazinilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo, con una porción pirimidinilo); fenilo; alquilo; alcoxi (por ejemplo CH(OCH3)2); alquilo sustituido; arilo sustituido (por ejemplo, fenilo); ciano; o hidroxilo. En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R3 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo, halógeno); amino el cual puede estar sustituido; -COR37 en la cual R37 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (por ejemplo -OCH3) ; o, arilo (por ejemplo fenilo) el cual puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo). En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno o halógeno. En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R7 es hidrógeno; alquilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo con fenilo) ; -CH2CH2COOR38 en la cual R38 es alquilo, -CH2C=COOR38 en la cual R38 es alquilo, CH2CH2CH2S (O) 2OH, morfolinilo, bencilo, imidazolilo, o [CH2] nPO (OH) 2 en la cual n es 1 a 6, en particular 3 ó 4. En un aspecto incluso adicional la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 y R2 forman un anillo piperidinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con un carboxilo. En un aspecto incluso adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 y R7 forman un anillo pirimidinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, halógeno, o hidroxilo . En un aspecto particular R1 es -NR21R22 en la cual R21 es hidrógeno, y R22 es hidrógeno, alquilo, carbonilo, arilo, amino, cicloalcano, heterocíclico, o heteroarilo el cual puede estar sustituido. En modalidades R22 puede comprender o se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-C6 (por ejemplo metilo o etilo) el cual puede estar sustituido con hidroxilo, alquilo, amino, carbonilo, carboxilo, morfolinilo, isoquinolinilo opcionalmente sustituidos, o un amino el cual puede estar sustituido con uno o más de alquilo, bencilo, carboxilo, grupo alcohol, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituidos, un grupo propanol, fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, bencilo el cual puede estar sustituido con alcoxi, ciciohexilo, piperidinilo el cual puede estar sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo o pirrolidinilalquilo el cual puede estar sustituido con alquilo, -COOR40 en la cual R40 es alquilo el cual puede estar sustituido, o [CH2] m-piperidinilo en el cual m es 1 a 4, en particular 1 a 3 y el piperidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo, fenilo, o bencilo opcionalmente sustituidos. En modalidades, R22 es -R60R61 en la cual R60 es -NH[CH2]WNH en la cual w es 1 a 4, en particular 2 ó 3, y R51 es piperazinilo sustituido con pirimidinilo el cual puede estar sustituido, en particular sustituido con alquilo.
En modalidades, R22 es -R62R63 en la cual R62 es - [CH2] WN (CH3) en la cual w es 1 a 4, en particular 2 ó 3, y R63 es piperazinilo sustituido con pirimidinilo el cual puede estar sustituido, en particular sustituido con alquilo. En un aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es halógeno especialmente cloro o brorao, R2 es alquilo el cual puede estar sustituido, en particular sustituido con alcoxi (por ejemplo, metoxi, dimetoxi), arilo sustituido el cual puede estar sustituido con alquilo, alcoxi, (por ejemplo, bencilo, metoxi fenilo), halógeno (por ejemplo bromo o cloro) , o carbonilo, un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, piperidinilo, y piperazinilo] o un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] , en particular un morfolinilo sustituido, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un heteroarilo en particular un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, especialmente pirimidinilo, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es halógeno especialmente cloro o bromo, y R3 es un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido, saturado, de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, piperidinilo, y piperazinilo] o un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] , en particular un morfolinilo sustituido, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con alquilo o una heteroarilo en particular un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, especialmente pirimidinilo, o R2 es un amino sustituido, en particular amino sustituido con alquilo o alquilo sustituido, en particular alquilo sustituido con alcoxi carbonilo, y opcionalmente R2, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional R1 es halógeno, especialmente bromo o cloro, y R2 y R3 forman un anillo insaturado, en particular fenilo, R5 es un heteroarilo, en particular un grupo heteromonociclilo sustituido o no sustituido, insaturado, de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, especialmente imidazolilo, y opcionalmente R4, R6 y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional, R1 es halógeno, especialmente bromo o cloro, y R4 es nitro, y opcionalmente R2, R3, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional, la invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es un tiol sustituido con alquilo (tioalquilo) ; alquilo sustituido, en particular alquilo sustituido con un grupo heteromonocíclico sustituido o no sustituido saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo] o un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] , especialmente un morfolinilo o piperidinilo sustituido; arilo; arilo sustituido; carboxilo el cual puede estar sustituido con arilo sustituido o no sustituido; opcionalmente R2 es alquilo, en particular alquilo inferior; Opcionalmente R3 es alquilo, en particular alquilo inferior o nitro; opcionalmente R5 es alcoxi; opcionalmente R7 es alquilo; y opcionalmente R4, R5, y R6, son hidrógeno.
En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es =S, y opcionalmente R2 es alquilo, en particular alquilo inferior, R5 es alcoxi, y R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es sulfonilo el cual puede estar sustituido con arilo sustituido o no sustituido, en particular fenilo sustituido, y opcionalraente R2 es alquilo y R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es alquilo o alquinilo sustituido o no sustituido, en particular alquilo sustituido con arilo, arilo sustituido, halógeno, ciano, o alquinilo sustituido con alquilo; y opcionalmente R2 es alquilo, R7 es alquilo, y R3, R4, R5, y R6 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es ciano y R2 es arilo o alquilo, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual uno o ambos de R1 y R2 son un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 mierabros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] , especialmente un morfolinilo sustituido, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo] , el cual puede estar sustituido con carboxilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo o halógeno, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno . En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es hidroxilo; R2 es alquilo o alquilo sustituido o R3 es un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo piperidinilo, y piperazinilo] el cual puede estar opcionalmente sustituido con un heteroarilo [por ejemplo, pirimidinilo] , y el otro de R2 o R3 es hidrógeno, y opcionalmente R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, piperidinilo y piperazinilo] el cual puede estar sustituido con carboxilo o carboxilo sustituido con alquilo o alcoxi o con purinilo o purinilo sustituido; R2 es alquilo o alquilo sustituido, en particular alquilarilo, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es =0, y R2 es alquilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, o alcoxi sustituido, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un corapuesto de la fórmula I en la cual R1 es alcoxi, R2 es alquilo, alquilo sustituido, o alcoxi, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 y R2 forman un heterocíclico, en particular un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 mierabros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular un anillo de 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno [por ejemplo, piperidinilo y piperazinilo] el cual puede estar sustituido por ejemplo con alquilo, halógeno, carboxilo, o alcoxi carbonilo, y opcionalmente R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno . En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 y R7 forman un heteroarilo, en particular un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, R2 es hidrógeno o alquilo, y R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es sililo el cual puede estar sustituido, en particular sustituido con alquilo, R2 es alquilo, y R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno . En una modalidad, R1 es un piperazinilo o piperazinilo sustituido, en particular un piperazinilo sustituido con un pirimidinilo de la siguiente Fórmula II.
II Por lo tanto, la invención también provee un compuesto aislado y puro, en particular, sustancialmente puro, de la fórmula II en la cual uno o ambos de R10 y R11 son de raanera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililalquilo, sililoxi, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, o carbamoilo, sustituido o no sustituido, o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto se provee el compuesto de la fórmula II en la cual R10 es hidrógeno; hidroxilo; alquilo; arilo [por ejemplo fenilo el cual está opcionalmente sustituido (por ejemplo, halogenuro)]; piperazinilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo sustituido con un pirimidinilo) ; -NR55R56 en la cual R55 es hidrógeno o alquilo, y R56 es fenilo el cual puede estar sustituido o alquilo el cual puede estar sustituido (por ejemplo amino, en particular -CH2CH2NH2; CH2CH2NHCOOC (CH3) 3) ; morfolinilo el cual puede estar sustituido; o -SR25 en la cual R25 es fenilo el cual puede estar sustituido; y R11 es hidrógeno, o arilo (por ejemplo fenilo) el cual puede estar sustituido. En un aspecto particular de la invención se provee un compuesto de la fórmula II en la cual R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo opcionalmente sustituido, alquilo, piridinilo, fenilo, bencilo, piperazinilo, amino, morfolinilo, o -SR24 en la cual R24 es alquilo o arilo. En una modalidad, R10 es -NH [CH2] mNR60R61 en la cual m es 1 a 6, en particular 2 a 4, R60 es hidrógeno, R61 es un carboxilo, en particular -COOC(CH3)3. En un aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula II en la cual R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o fenilo. En otro aspecto de la invención se provee un compuesto de la fórmula II en la cual ambos R10 y R11 no son hidrógeno. En modalidades particulares de la invención uno o más de R10 y R11 son alquilo, en particular alquilo de C?-C6 y el otro de R10 y R11 es hidrógeno. En modalidades particulares de la invención uno o más de R10 y R11 son arilo en particular fenilo o bencilo y el otro de R10 y R11 es hidrógeno. En modalidades particulares de la invención un compuesto de la fórmula II es un compuesto en la tabla 3, de manera más particular MW01-2-065LKM, MW01-2-069SRM, MW01-2-151SRM, MW01-5-188WH, MW01-6-127WH, W01-6-189WH, MW01-7-107WH, y derivados de los mismos. La invención también provee un compuesto aislado y puro, en particular, sustancialmente puro, de la fórmula III en la cual R15 y R16 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, o carbamoilo, sustituidos o no sustituidos, o un isómero o sal farmacéuticaraente aceptable del mismo. La invención también provee un compuesto aislado y puro, en particular, sustancialmente puro, de la fórmula IV en la cual R70 y R71 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, o carbamoilo, sustituidos o no sustituidos, o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula IV en la cual R70 es un heterocíclico, en particular un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, de manera más particular, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo, especialmente piperazinilo o piperidinilo, el cual puede estar sustituido con alquilo especialmente metilo, dimetilo, cicloalquilo especialmente ciciohexilo, arilo especialmente fenilo, un grupo heterocíclico condensado, insaturado, sustituido o no sustituido, que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, en particular, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, quinazolinilo, pteridinilo, quinolizidinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, carbazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o indazolilo, especialmente bencimidazolilo sustituido con oxi . La invención también se refiere a un compuesto de la fórmula IV en la cual R70 es amino o amino sustituido, y opcionalmente R71 es arilo, en particular fenilo. En un aspecto R70 es -N-R21 en la cual R21 es hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de Ci-Cß, de manera más particular metilo o dimetilo, o -N-R21R22 en la cual R21 es hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de Ci-Ce, de manera más particular metilo y R22 es alquilo sustituido con amino o amino sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, o cicloalquilo. En una modalidad, R70 es -N-R21R22 en la cual R21 es hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de C?-C6, de manera más particular metilo y R22 es alquilo de C?-C6, especialmente metilo o etilo sustituido con un cicloalquilo especialmente ciclopropilo, un heterocíclico especialmente piperidinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo el cual puede estar sustituido en particular sustituido con arilo, especialmente bencilo. Un compuesto de la fórmula IV puede comprender la estructura 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, o 139 en la tabla 5 o derivados de los mismos. La invención también provee un compuesto aislado y puro, en particular, sustancialmente puro, de la fórmula V en la cual R50 y R51 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, o carbamoilo, sustituidos o no sustituidos, o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere a un compuesto de la fórmula V en la cual R50 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heterocíclico sustituidos o no sustituidos; R51 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, y R52 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o halógeno sustituidos o no sustituidos. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula V en la cual R50 es hidrógeno, alquilo de C?-C5 el cual puede estar sustituido con alquilo, especialmente metilo o trimetilo, fenilo, o un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno de manera más particular, piperidinilo o morfolinilo, R51 es hidrógeno o alquilo especialmente metilo, y R52 es hidrógeno, alquilo especialmente metilo, dimetilo, etilo, o propilo, ciciohexilo, cloro, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, especialmente piridinilo. En una modalidad, R50 es arilo, R51 es hidrógeno, y R52 es alquilo de C?-C6. Un compuesto de la fórmula V puede comprender el compuesto MW01-7-057WH, o la estructura 32, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 63, 69, 70, 71, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, y 82 en la tabla 5 o derivados de los mismos . En algunas modalidades, la presente invención provee compuestos orgánicos novedosos, y/o derivados heterocíclicos de los mismos, representados en las tablas 2, 3, 4 o 5. Los grupos derivados que se pueden utilizar para modificar los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V se pueden encontrar en la solicitud de patente E.U.A. No. 20030176437 (incorporada en la presente invención para referencia en su totalidad para todos los propósitos) . Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede estar en forma de un profármaco que es convertido in vivo hasta un compuesto activo. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I uno o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 pueden comprender un grupo disociable que se corta después de la administración a un individuo para proveer un compuesto activo (por ejemplo, terapéuticamente activo), o un compuesto intermediario que posteriormente produce el compuesto activo. Un grupo susceptible de corte puede ser un éster que se elimina ya sea en forma enzimática o no enzimática . Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V puede comprender un portador, tal como uno o más de un polímero, carbohidrato, péptido o derivado de los mismos, el cual puede estar unido covalentemente en forma directa o indirecta al compuesto. Un portador puede estar sustituido con sustituyentes descritos en la presente invención incluyendo sin limitación uno o más grupos alquilo, amino, nitro, halógeno, tiol, tioalquilo, sulfato, sulfonilo, sulfinilo, sulfóxido, hidroxilo. En aspectos de la invención el portador es un aminoácido incluyendo alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina, asparagina, alanil-alanilo, prolil-metionilo, o glicil-glicilo . Un portador también puede incluir una molécula que dirija un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V a un tejido un órgano particular. Por lo tanto, un portador puede facilitar o incrementar el transporte de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV o V hacia el cerebro.
Procedimiento Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V se pueden preparar utilizando reacciones y métodos conocidos generalmente por el experto en la técnica, considerando dicho conocimiento y la descripción de esta solicitud incluyendo los ejemplos. Las reacciones se efectúan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales utilizados y adecuado para las reacciones que se están efectuando. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que los grupos funcionales presentes en los compuestos deben ser consistentes con los pasos de reacción propuestos. Esto algunas veces requiere de modificación del orden de los pasos de síntesis o selección de un esquema de procedimiento particular con respecto a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Se reconocerá que otra consideración importante en el desarrollo de una ruta de síntesis es la selección del grupo protector utilizado para protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una referencia confiable que describe las muchas alternativas al experto en la técnica es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) . Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de los compuestos o la invención se pueden conseguir a partir de proveedores comerciales o se preparan utilizando métodos bien conocidos por el experto en la técnica, siguiendo procedimientos descritos en referencias tales corao Fieser and Fieser' s Reagen ts for Organic Syn thesi s, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1-5 y suplementos, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991; March J. : Advanced Organi c Chemistry, 4a ed., John Wiley and Sons, New York, N. Y.; y Larock: Comprehensive Organic Transforma tions, VCH Publishers, New York, 1989. Los materiales de partida, intermediarios, y compuestos de la Fórmula I, II, III, IV, o V se pueden aislar y purificar utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V se pueden caracterizar utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y métodos espectroscópicos, en particular HPLC. Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. En la práctica es deseable aislar primero un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después se convierte ésta último al compuesto en forma de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente se convierte la base libre en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales acidas de adición de los compuestos base de la Formula I, II, III, IV, o V se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en medio solvente acuoso o en un solvente orgánico apropiado tal como metanol o etanol. Después de evaporar cuidadosamente el solvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V que son de naturaleza acida pueden formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Estas sales se pueden preparar utilizando técnicas convencionales tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contienen los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después se evapora la solución resultante hasta sequedad, de preferencia a presión reducida. De manera alternativa, éstos se pueden preparar mezclando soluciones de alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos y evaporando después la solución resultante hasta sequedad en la misraa manera indicada anteriormente. En cualquier caso, típicamente se utilizan cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que la reacción se lleve a cabo completamente y se obtengan los rendimientos máximos de producto. En aspectos particulares, la presente invención provee métodos para elaborar los compuestos descritos en la misma, que comprenden los pasos suministrados (Véase, por ejemplo, las figuras y la sección de Materiales y Métodos) .
Descripción general del procedimiento para Solicitud del PCT para Pyr En un aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es hidrógeno y RIO es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de raanera más particular piridinilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es halógeno, en particular cloro, y Rll es hidrógeno, con ácido borónico sustituido con un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es hidrógeno y RIO es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo. En una modalidad, RIO es fenilo sustituido con halógeno. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es hidrógeno y RIO es un arilo sustituido que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es halógeno, en particular cloro, y Rll es hidrógeno, con un ácido aril borónico sustituido bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es hidrógeno y RIO es un arilo sustituido. En una modalidad, RIO es fenilo sustituido con halógeno . En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es alquilo que coraprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es halógeno, en particular cloro, y RIO es hidrógeno, con un ácido alquilborónico bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es alquilo. En una modalidad, Rll es alquilo inferior, en particular metilo o etilo, y se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es cloro con ácido alquil borónico inferior, en particular ácido metilborónico o etilborónico bajo condiciones apropiadas . En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un alquilo, el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno (por ejemplo, cloro), en la posición C4 con alquilo, y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi) pirimidina bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un alquilo. En una modalidad, Rll es metilo o etilo. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es arilo que comprende hacer reaccionar un corapuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es halógeno (por ejemplo, cloro), con piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno (por ejemplo, cloro) , en la posición C4 con arilo, y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi) pirimidina bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es arilo. En una modalidad, Rll es fenilo. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es halógeno, en particular cloro, y RIO es hidrógeno, con un ácido borónico sustituido con un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 mierabros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo. En una modalidad, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piridinilo el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es halógeno, en particular cloro, y RIO es hidrógeno, con un ácido piridinil-borónico bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piridinilo.
En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi) pirimidina bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo.
En una modalidad, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piridinilo el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con piridinilo, y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi ) pirimidina bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piridinilo. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piperidinilo o piperidinilo sustituido gue comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual Rll es halógeno, en particular cloro, y RIO es hidrógeno con piperazinilo o piperazinilo sustituido bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual RIO es hidrógeno y Rll es piperidinilo o piperidinilo sustituido. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo, R2 es arilo, R3, R4 , R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente, el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con arilo con un piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo, bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo, R2 es arilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo, R2 es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de raanera más particular piridinilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente, el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, con piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es piperazinilo o piperazinilo sustituido con alquilo, arilo, o cicloalquilo, R2 es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es amino sustituido en particular amino sustituido con morfolinilo sustituido, en particular morfolinoetilo, R2 es arilo o un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, en particular piridinilo, R3, R4 , R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente, el cual comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con arilo o un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo, con amino sustituido en particular amino sustituido con morfolinilo sustituido, en particular morfolinoetilo, bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es amino sustituido en particular amino sustituido con morfolinilo sustituido, R2 es arilo, R3, R4 , R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula V en la cual R50 es arilo, R51 es hidrógeno, y R52 es alquilo que comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con arilo y en la posición 6 con alquilo con 1- (2-pirimidil) piperazina bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula V en la cual R50 es arilo, R51 es hidrógeno, y R52 es alquilo. En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es amino sustituido, R2 es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, en particular piridinilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente que comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3 con halógeno, en la posición C4 con un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, en particular piridinilo, y en la posición C6 con fenilo, y un amino sustituido bajo condiciones apropiadas para preparar un compuesto de la fórmula I en la cual Rl es amino sustituido, R2 es un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, en particular piridinilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 está ausente. En la preparación de los compuestos de la fórmula II, un precursor clave (Véase, por ejemplo, Figura 1) que se puede utilizar se obtiene comercialmente y se utiliza directamente para la síntesis del compuesto ilustrado MW01-3-183WH sin purificación adicional. Los compuestos se pueden sintetizar con rendimientos de 81-96%. Todos los compuestos purificados se pueden caracterizar mediante HPLC, espectrometría de masas y RMN con el fin de confirmar la síntesis. En la figura 1, se muestra un esquema de síntesis, para la síntesis de MW01-3-183WH con anillo aromático no restringido en la posición 6 y sin modificación en la posición 5. Reactivo y condición: (a) 1-BuOH, NH4C1, 2- (piperazin-l-il) pirimidina. Por lo tanto, en un aspecto, la invención provee un método para preparar un compuesto de la fórmula II en la cual se hace reaccionar una 6-fenilpiridazina sustituida con 2- (piperazin-l-il) pirimidina para producir un compuesto de la fórmula II en la cual R10 y R11 son hidrógeno. Un compuesto de la fórmula II en la cual RIO y Rll son hidrógeno se puede hacer reaccionar bajo condiciones apropiadas y con reactivos apropiados para introducir los radicales R10 y R11 los cuales son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida. La eficacia terapéutica y toxicidad de los compuestos, composiciones y métodos de la invención se pueden determinar utilizando procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o con animales de experimentación calculando por ejemplo un parámetro estadístico tal como las estadísticas de DE0 (la dosis que es terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) o la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). El índice terapéutico es la relación de dosis de efectos terapéuticos a tóxicos y se puede expresar como la relación DE50/DL50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. A manera de ejemplo, se puede demostrar uno o más de los efectos terapéuticos, en particular los efectos benéficos descritos en la presente invención, en un individuo o modelo de enfermedad, por ejemplo, un ratón TgCRND8 con síntomas de enfermedad de Alzheimer . Se efectúan investigaciones biológicas con los compuestos descritos en la presente invención que son >95% homogéneos según se determina mediante análisis HPLC/MS. Una parte de un protocolo de selección jerárquico, basado en célula, los compuestos se seleccionan respecto a su capacidad para bloquear la producción de IL-lß y TNFa mediante células de microglía de ratón BV-2 estimuladas con LPS. Los datos para MW01-3-183WH se muestran en la figura 2. Los grupos de derivados que se pueden utilizar para modificar a los compuestos de la presente invención se pueden encontrar en la solicitud de patente E.U.A. No. 20030176437 (incorporada en la presente invención para referencia en su totalidad para todos los propósitos). Los compuestos descritos en la presente invención se pueden evaluar respecto a toxicidad hepática la cual es una consideración inicial importante para compuestos administrados por vía oral debido a que el hígado es el sitio principal de metabolismo inicial de fármaco y es crítico para el metabolismo y homeostasis general de un animal. Un ejemplo de una prueba de toxicidad hepática in vivo en animales se ilustra en el ejemplo 2. Los compuestos descritos en la presente invención también se pueden evaluar respecto a seguridad cardiaca evaluando para la inhibición de canal hERG, por ejemplo utilizando el método ilustrado en el ejemplo 3.
Composiciones y estuches Un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V de la invención se puede formular como una composición farmacéutica para administración a un individuo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención o fracciones de las mismas comprenden portadores, excipientes, y vehículos farmacéuticamente aceptables que se seleccionan tomando como base la forma pretendida de administración, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Los portadores, excipientes y vehículos farmacéuticos apropiados se describen en el texto estándar, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , EUA 1985). A manera de ejemplo para administración por vía oral en forma de una cápsula o tableta, los componentes activos se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, no tóxico, oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, glucosa, sulfato de calcio, fosfato dicálcico, manitol, sorbitol, y similares. Para administración por vía oral en una forma líquida, los componentes de fármaco se pueden combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua, y similares. También se pueden combinar aglutinantes apropiados (por ejemplo gelatina, almidón, edulcorantes de maíz, azúcares naturales incluyendo glucosa; gomas naturales y sintéticas, y ceras), lubricantes (por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, y cloruro de sodio) , agentes desintegrantes (por ejemplo almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, y goma xantano), agentes saborizantes, y agentes colorantes en las composiciones o componentes de las mismas. Composiciones como las descritas en la presente invención también pueden comprender agentes humectantes o emulsificantes, o agentes reguladores de pH . Una composición de la invención puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, tableta, pildora, cápsula, formulación para liberación sostenida, o polvo. Las composiciones se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos. Las formulaciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como los grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se conocen varios sistemas de suministro y se pueden utilizar para administrar una composición de la invención, por ejemplo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y similares. Las formulaciones para administración por vía parenteral pueden incluir soluciones acuosas, jarabes, suspensiones y emulsiones acuosas u oleosas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes dispersantes o para suspensión que se pueden utilizar para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, y polivinilpirrolidona . Las composiciones para administración por vía parenteral pueden incluir solventes acuosos o no acuosos estériles, tales como agua, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica, solución reguladora de pH, u otros solventes utilizados en forma conveniente para administración por vía parenteral de agentes terapéuticamente activos. Una composición pretendida para administración por vía parenteral también puede incluir aditivos convencionales tales como estabilizadores, reguladores de pH, o conservadores, por ejemplo antioxidantes tales como hidroxibenzoato de metilo o aditivos similares. Las composiciones de la invención se pueden formular como sales farmacéuticamente aceptables como se describió en la presente invención. Una composición de la invención se puede esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro para retención de bacterias, adición de agentes esterilizantes a la composición, irradiación de la composición, o calentamiento de la composición. De manera alternativa, los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden proveer como preparados sólidos estériles, por ejemplo polvo liofilizado, el cual se puede disolver fácilmente en solvente estéril inmediatamente antes del uso. Después que se preparan las composiciones farmacéuticas, éstas se pueden colocar en un contenedor apropiado y etiquetar para el tratamiento de una condición indicada. Para la administración de una composición de la invención, dicho etiquetado puede incluir cantidad, frecuencia, y método de administración. La invención también provee un paquete o estuche farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención para proveer un efecto benéfico, en particular un efecto benéfico sostenido. Con dicho contenedor o contenedores pueden estar asociados varios materiales escritos tales como instrucciones para uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula el etiquetado, fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la fabricación, uso, o venta para administración en humanos. La invención también provee un estuche que coraprende un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. El estuche puede ser un paquete el cual aloja un contenedor que contiene una composición de la invención y también aloja instrucciones para administrar la composición a un individuo.
Aplicaciones La invención contempla el uso de compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V y composiciones que los comprenden para tratar una enfermedad descrita en la presente invención, en particular prevenir, y/o mejorar la gravedad de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, y/o periodicidad de la recurrencia de una enfermedad descrita en la presente invención. La invención también contempla tratar enfermedades en mamíferos, utilizando los compuestos, composiciones o tratamientos de la invención. La presente invención en las modalidades puede proveer una composición que comprende un compuesto que provee efectos benéficos incluyendo mayor solubilidad, estabilidad, eficacia, potencia, y/o utilidad, en particular mayor solubilidad y estabilidad. Los compuestos novedosos y métodos para nuevas intervenciones terapéuticas son necesarios para muchas áreas de la medicina y tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, las condiciones inflamatorias crónicas y agudas forman la base para enfermedades que afectan todos los sistemas de órganos y incluyendo, pero sin limitarse a, asma, enfermedades inflamatorias agudas, enfermedad inflamatoria vascular, inflamación crónica, aterosclerosis, angiopatía, miocarditis, nefritis, enfermedad de Crohn, artritis, diabetes tipo I y II y patologías vasculares asociadas. La incidencia de estas condiciones inflamatorias está aumentando y el costo es grande. Por ejemplo, para solo una forma de enfermedad inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, se calcula que los costos directos (tales como medicamentos, honorarios del médico, y cuidados de enfermería en el hogar) y los costos indirectos (pérdida de productividad de aquellos que padecen de enfermedad de Alzheimer y pérdida de productividad de aquellos que cuidan de estos individuos) superan los cien mil millones de dólares por año. Con referencia a los siguientes ejemplos y discusiones relacionadas, la presente invención provee varios métodos relacionados con la modulación de inflamación, activación de la glía o rutas de fosforilación y/o nuevas rutas terapéuticas relacionadas con las mismas. Como se ilustra con mayor detalle en otras partes en la presente invención, dichos métodos incluyen pero no se limitan al uso de los compuestos y composiciones de esta invención, de preferencia en un modo dependiente de la dosis, para inhibir en forma selectiva la actividad de proteína cinasa, respuesta de activación de la glía, respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, apoptosis celular y/o actividad de proteína cinasa asociada con muerte, y/o respuestas de citocina pro-inflamatoria tal como producción de interleucina o factor de necrosis tumoral. Dichas métodos pueden incluir la preparación y/o formulación de una composición con administración y/o suministro subsiguiente a células, tejido, cultivo de la glía activados o un sistema o medio fisiológico relacionado, dicha administración/suministro en una dosis o a una concentración de composición suficiente para efectuar la regulación y/o inhibición deseada, sin inhibir sustancialmente otras respuestas anti-inflamatorias endógenas deseadas. En un aspecto, la presente invención se refiere a la inhibición de muerte de célula neuronal. La muerte selectiva de célula neuronal es un rasgo característico de la patología de un número de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer (AD) , y daño traumático al cerebro, y apoplejía. Los compuestos y composiciones seleccionados de la presente invención se pueden utilizar para reducir o inhibir la muerte de célula neuronal inducida por Aß y en particular para reducir o inhibir proteína cinasas reguladas por calmodulina, tal como proteína cinasa asociada con muerte (DAPK) . En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para inhibir la producción de molécula de señalización de célula (por ejemplo, IL-lß y TNFa), que comprende administrar composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, en particular uno o más compuestos representados en las figuras y tablas en la presente, en particular los compuestos representados en las tablas 2, 3, 4, o 5, o derivados de estos compuestos. La presente invención también provee compuestos (por ejemplo, compuestos listados en las figuras y tablas para uso en: 1) reducción de las cantidades de citocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, TNFa o IL-lp) y/o 2) mantener los niveles normales de proteínas post-sinápticas (por ejemplo, PSD-95). En algunas modalidades, la reducción de citocinas pro-inflamatorias reduce las citocinas hasta niveles encontrados en un individuo normal, sano. En algunas modalidades, los compuestos se proveen a un individuo que presenta características de una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), de modo tal que el tratamiento con los compuestos reduzca la producción de citocina pro-inflamatoria anormalmente elevada ocasionada por la enfermedad (por ejemplo, incremento en citocinas pro-inflamatorias inducido por Aß) . En otro aspecto, se pueden utilizar los compuestos y composiciones seleccionadas de la invención para modular la muerte de célula neuronal mediada por citocina, en particular para modularla generación de NO inducida por citocina, señalización de TNFa a través de la familia Fas/TNFR de receptores de muerte, y/o DAPK, en enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos, y daño al cerebro, y apoplejía. La evidencia para la implicación de citocinas pro-inflamatorias y NO en muerte de célula neuronal ha sido revisada en Akiyama, H., et al., (2000) Neurobiol. Agir g 21, 383-421; Prusiner, S.B. (2001) New Engl. J. Med. 344, 15 16-1526). La muerte neuronal inducida por citocina podría involucrar a DAPK. En parte, la presente invención también se refiere a la inhibición de muerte celular o pérdida de tejido y activación celular además de la glía y neuronas del cerebro. Por ejemplo, la activación de célula y daño tisular es una característica de otras enfermedades tales como daño pulmonar agudo (ALl) . ALl debido a sepsis, trauma o ventilación mecánica está asociado con mortalidad y morbilidad elevadas, aunque existen muy pocas terapias efectivas para el tratamiento de ALl. ALl es común durante la sepsis, la cual por sí misma tiene una mortalidad anual igual a la de infarto agudo al miocardio. La disfunción y activación de célula del endotelio (EC) han sido implicadas en las respuestas in vivo vinculadas con ALl, y las proteína cinasas de EC, tal como la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) , han demostrado ser críticas para la función de barrera y activación de EC . De manera similar, la respuesta del corazón hacia el estrés y daño agudo da como resultado lesiones agudas y crónicas en las cuales las rutas reguladas de fosforilación de proteína y activación celular han sido vinculadas con la muerte celular y daño tisular. MLCK y enzimas relacionadas tales como Rho cinasa han sido implicadas en estos procesos y pueden ser objetivos para nuevos agentes terapéuticos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V se pueden utilizar para reducir el daño proveniente de hipoxia-isquemia, daño pulmonar agudo y/o disfunción de célula del endotelio en tejido pulmonar o vascular. En otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar en un individuo una enfermedad que implica o que se caracteriza por inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del misrao. En un aspecto adicional, se provee un método para tratar en un individuo una condición que implica inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable . En un aspecto adicional, la invención provee un método que implica administrar a un individuo un compuesto terapéutico de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable el cual inhibe o reduce neuroinflamación, activación de la glía, citocinas pro-inflamatorias, enzimas oxidativas relacionadas con el estrés, proteínas de fase aguda y/o componentes de la cascada del complemento. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar en un individuo una enfermedad asociada con neuroinflamación que se puede reducir o inhibir con un compuesto descrito en la presente invención que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para prevenir o inhibir la activación de proteína cinasas, en particular DAPK, en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención provee un método para reducir o inhibir la actividad de cinasa, activación de la glía, daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la producción de molécula de señalización de célula (por ejemplo, IL-lß y TNFa), que comprende administrar composiciones que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I, II, DI, IV, o V, en particular los compuestos representados en las figuras y en las tablas, de manera más particular en la tabla 2, 3, 4 o 5, o derivados de estos compuestos. En algunas modalidades, uno o más de los compuestos, en particular los compuestos representados en las figuras y en las tablas, de manera más particular en la tabla 2, 3, 4 ó 5 o derivados de estos compuestos, se co-administran con otros agentes terapéuticos reconocidos para tratar enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedad neuroinflamatoria, en particular enfermedad de Alzheimer) . En algunas modalidades, la invención provee compuestos (por ejemplo, los compuestos listados en las figuras y las tablas) para uso en 1) reducir las cantidades de citocinas inflamatorias (por ejemplo, TNFa o IL-lß) y/o 2) mantener los niveles normales de proteínas post-sinápticas (por ejemplo, PSD-95) para propósitos de investigación, selección de fármacos, o terapéuticos. En algunas modalidades, la reducción de citocinas pro-inflamatorias reduce las citocinas hasta los niveles encontrados en un individuo normal, sano. En algunas modalidades, los compuestos se proveen a un individuo que presenta características de una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, enfermedad neuroinflamatoria, en particular enfermedad de Alzheimer) , de modo tal que el tratamiento con los compuestos reduzca la producción anormalmente alta de citocina pro-inflamatoria ocasionada por la enfermedad (por ejemplo, incremento inducido por Aß en citocinas pro-inflamatorias) . En un aspecto, la invención provee un método para mejorar el progreso de una enfermedad u obtener una etapa menos grave de una enfermedad en un individuo que padece de dicha enfermedad (por ejemplo, enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un corapuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere a un método para retrasar el progreso de una enfermedad (por ejemplo enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un método para incrementar la supervivencia de un individuo que padece de una enfermedad (por ejemplo enfermedad neuroinflamatoria, en particular una enfermedad neurodegenerativa, de manera más particular enfermedad de Alzheimer) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. La invención tiene aplicaciones particulares en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa, en particular enfermedad de Alzheimer. En un aspecto de la invención se utiliza un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se puede tratar administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. Dicho tratamiento puede ser efectivo para retardar los efectos degenerativos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo específicamente, pero no exclusivamente, neuroinflamación, deterioro del sistema nervioso central, pérdida de facultades mentales, pérdida de memoria a corto plazo, y desorientación. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer proveyendo una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para revertir o inhibir neuroinflamación, activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal durante un periodo prolongado después de la administración. En un aspecto adicional, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer en un paciente en necesidad de lo mismo el cual incluye administrar al individuo una composición que provee un compuesto de la invención en una dosis suficiente para revertir o inhibir neuroinflamación, activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o guimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF) , respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales corao producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte), daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal durante un periodo prolongado después de la administración. La invención en una modalidad provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, el método comprende administrar a un mamífero en necesidad de lo mismo una composición que comprende un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para reducir la disminución cognitiva durante un periodo prolongado después de la administración, con lo cual se trata la enfermedad de Alzheimer . En un aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable, el cual después de la administración a un individuo con síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, en particular enfermedad de Alzheimer, produce uno o más efectos terapéuticos, en particular un efecto benéfico, de manera más particular un efecto benéfico sostenido. En una modalidad, un efecto benéfico queda demostrado por un decremento o inhibición de una o más de las siguientes: inflamación (por ejemplo neuroinflamación) , activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF), respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte) , daño celular (por ejemplo, daño a célula neuronal), y/o muerte celular (por ejemplo, muerte de célula neuronal) . En una modalidad, en la cual la enfermedad es enfermedad de Alzheimer, los efectos benéficos de un compuesto o composición o tratamiento de la invención se pueden manifestar como uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, o todos de los siguientes, en particular cinco o más, de manera más particular 7 o más de los siguientes: a) Una reducción en la actividad de proteína cinasa (por ejemplo DAPK), en particular por lo menos un decremento de aproximadamente 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en la actividad de proteína cinasa. b) Una reducción en la respuesta de activación de la glía, en particular, por lo menos una reducción de aproximadamente 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en activación de la glía . c) Una reducción en la actividad de la glía en el cerebro, con relación a los niveles determinados en ausencia de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V en individuos con síntomas de enfermedad de Alzheiraer. En particular, los compuestos inducen por lo menos un decremento de aproximadaraente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% en la actividad de la glía. d) Una reducción en las respuestas oxidativas relacionadas con el estrés (por ejemplo, producción de óxido nítrico sintetasa y/o acumulación de óxido nítrico) , en particular por lo menos una reducción de aproximadamente 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en las respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico. e) Una reducción en apoptosis celular y/o actividad de proteína cinasa asociada con muerte, en particular una reducción de 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en apoptosis celular y/o actividad de proteína cinasa asociada con muerte. f) Una reducción en las respuestas de citosina pro-inflamatoria en particular una reducción de 0.05%, 0.1 > , 0.5-6, 1 "6 , 2 ?, > , lu í, 1 -6, 20*5, - -6, jj-s, 35-6, 40-6, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en las respuestas de citosina pro-inflamatoria. g) Una reducción en la producción de interleucina-lß y/o factor a de necrosis tumoral en particular una reducción de 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% en la producción de interleucina-lß y/o factor a de necrosis tumoral. h) Una desaceleración de la velocidad de avance de la enfermedad en un individuo con enfermedad de Alzheimer, i) Incremento en la supervivencia en un individuo con síntomas de enfermedad de Alzheimer. En aspectos particulares de la invención los efectos benéficos de los compuestos, composiciones o tratamientos de la invención se pueden manifestar como (a) y (b) ; (a), (b) y (c) ; (a) hasta (d) ; (a) hasta (e) ; (a) hasta (f); (a) hasta (g) ; (a) hasta (h) ; o (a) hasta (i). Los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención se pueden seleccionar de manera tal que tengan efectos benéficos sostenidos. En una modalidad, se provee una composición farmacéutica con efectos benéficos sostenidos estadísticamente significativos que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La invención provee un método para tratar debilitamiento cognitivo ligero (MCI) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farraacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la invención provee un método para revertir o inhibir neuroinflamación, activación de las rutas de señalización implicadas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación) , producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias (por ejemplo, interleucina (IL) o factor de necrosis tumoral (TNF), respuestas oxidativas relacionadas con el estrés tales como producción de óxido nítrico sintetasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa (por ejemplo, actividad de proteína cinasa asociada con muerte) , daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal, después del inicio de déficits cognitivos y de neuropatología de enfermedad de Alzheimer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticaraente aceptable. La invención provee un método para prevenir una enfermedad descrita en la presente invención en un individuo con una predisposición genética a dicha enfermedad administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticaraente aceptable . La invención provee un método para mejorar la memoria de un individuo sano o la memoria de un individuo con memoria debilitada por la edad administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farraacéuticamente aceptable del misrao, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. La invención también provee un método para mejorar la memoria, especialmente memoria a corto plazo y otra disfunción mental asociada con el proceso de envejecimiento que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, se provee un método para tratar a un mamífero en necesidad de memoria mejorada, en la cual al mamífero no se le ha diagnosticado enfermedad, trastorno, estado anormal o padecimiento que se sepa debilite o de alguna otra manera disminuya la memoria, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad efectiva para mejorar la memoria de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la invención se refiere a un método para mejorar la expectativa de vida de un individuo que padece de enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable . En algunos aspectos, la mayor eficacia y potencia de un tratamiento de la invención puede mejorar la relación terapéutica del tratamiento, lo que reduce los efectos secundarios perjudiciales y la toxicidad. Los métodos seleccionados de la invención también pueden mejorar enfermedades antiguas aun cuando el tratamiento comience mucho después de la aparición de los síntomas. Las composiciones y métodos descritos en la presente invención están indicados como agentes o métodos terapéuticos ya sea solos o en conjunto con otras formas de tratamiento. Estos se pueden combinar o formular con una o más terapias o agentes utilizados para tratar una condición descrita en la presente invención. Las composiciones de la invención se pueden administrar en forma concurrente, por separado, o en forma secuencial con otros agentes terapéuticos o terapias. Por lo tanto, los compuestos de la formula I, II, III, IV, y/o V se pueden co-administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyendo sin limitación inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de alfa-secretasa, e inhibidores de epsilon-secretasa, agentes que se utilizan para el tratamiento de complicaciones que resultan de o asociadas con una enfermedad, o medicamentos generales que tratan o previenen los efectos secundarios. La invención también contempla el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad descrita en la presente invención. En una modalidad, la invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para proveer efectos terapéuticos, en particular efectos benéficos, de manera más particular efectos benéficos sostenidos, en el tratamiento de un trastorno o enfermedad. En una modalidad incluso adicional la invención provee el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratamiento prolongado o sostenido de una enfermedad.
Administración Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante cualesquiera medios que produzcan contacto del agente o agentes activos con los sitios de acción del agente en el cuerpo de un individuo o paciente para producir un efecto terapéutico, en particular un efecto benéfico, en particular un efecto benéfico sostenido. Los ingredientes activos se pueden administrar en forma simultánea o secuencial y en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes para proveer los efectos benéficos deseados. Un compuesto y composición de la invención se puede formular para liberación sostenida, para suministro por vía local o sistémicamente. Está dentro de la capacidad de un médico o veterinario experto seleccionar una forma y vía de administración que optimicen los efectos de las composiciones y tratamientos de la presente invención para proveer efectos terapéuticos, en particular efectos benéficos, de manera más particular efectos benéficos sostenidos. Las composiciones se pueden administrar en formas de dosificación orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación sincronizada), pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Estas también se pueden administrar en formas para administración por vía intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, las cuales todas utilizan formas de dosificación bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas. Las composiciones de la invención se pueden administrar por vía intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales apropiados, o mediante una vía de administración trans-dérmica, por ejemplo utilizando parches para piel transdérmicos convencionales. Un protocolo de dosificación para administración utilizando un sistema de suministro trans-dérmico puede ser continuo en lugar de intermitente a través de todo el régimen de dosificación. También se puede utilizar una formulación para liberación sostenida para los agentes terapéuticos. Una cantidad de un agente terapéutico de la invención que sea efectiva en el tratamiento de un trastorno o enfermedad particular para proveer efectos, en particular efectos benéficos, de manera más particular efectos benéficos sostenidos, estará en función de la naturaleza de la condición o trastorno, y se puede determinar mediante técnicas clínicas estándar. La dosis precisa a ser utilizada en la formulación también depende en tela vía de administración, y de la gravedad de la enfermedad, y se debe decidir de conformidad con el juicio del practicante y de las circunstancias de cada paciente. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la invención puede variar en función de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas de los agentes y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del paciente, la naturaleza y grado de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia de tratamiento, la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Los intervalos de dosis apropiados para administración se seleccionan de manera particular para proveer efectos terapéuticos, en particular efectos benéficos, de manera más particular efectos benéficos sostenidos. Un intervalo de dosificación es generalmente efectivo para disparar las respuestas biológicas deseadas. Los intervalos de dosis por lo general son de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 2 g por kg, aproximadamente 1 rag hasta aproximadamente 1 g por kg, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg por kg, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg por kg, aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg por kg, o aproximadamente 30 mg hasta 70 mg por kg del peso de un individuo . Una composición o tratamiento de la invención puede comprender una dosis unitaria de por lo menos un compuesto de la invención para proveer efectos benéficos. Una "dosis unitaria" o "unidad de dosis" se refiere a una dosis unitaria es decir, una dosis individual la cual puede ser administrada a un paciente, y la cual puede ser manejada y empacada fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende ya sea los agentes activos como tal o como una mezcla con uno o más excipientes, portadores, o vehículos sólidos o líquidos. Un individuo se puede tratar con un compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V o composición o formulación del mismo sustancialmente en cualquier programa deseado. Una composición de la invención se puede administrar una o más veces por día, en particular 1 o 2 veces por día, una vez por semana, una vez al mes o de manera continua. Sin embargo, un individuo se puede tratar en forma menos frecuente, tal como cada tercer día o una vez por semana, o de manera más frecuente. Un compuesto, composición o formulación de la invención se puede administrar a un individuo durante aproximadamente o por lo menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas a 4 semanas, 2 semanas a 6 semanas, 2 semanas a 8 semanas, 2 semanas a 10 semanas, 2 semanas a 12 semanas, 2 semanas a 14 semanas, 2 semanas a 16 semanas, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 18 meses, o 2 semanas a 24 meses, periódicamente o en forma continua. La invención se describe a continuación con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no están pensados para limitar la invención en forma alguna.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos generales Química de síntesis Todo los reactivos y solventes se utilizan tal como se compran sin purificación adicional. Las síntesis se efectúan utilizando variaciones de métodos establecidos y esquemas de síntesis en paralelo. Brevemente, la diversificación de la posición 3 del anillo de piridazina se efectúa mediante reacción de un precursor de piridazina halogenado común. Para los compuestos utilizados en este reporte, se agita una mezcla de 0.01 moles de cloropiridazina sustituida, 0.05 moles de piperazina sustituida y 0.01 moles de clorhidrato de amonio en 30 ml de 1-BuOH a 130°C durante 48 horas. El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se extrae después con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, y se seca con NaiSO-i. La remoción del solvente es seguida por recristalización con etanol al 95%. La aminación de 3-cloro-6-fenilpiridazina con 2- (piperazin-l-il) pirimidina (figura 1 2) fácilmente conduce a 2- (4- (6-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-3-183WH) : Cristales de color amarillo claro, rendimiento 96.4% HPLC: 97.4% de pureza. HRMS calculado 318.1587, encontrado 318.1579. XH RMN(CDC13): 5 8.356 (d, J = 4.5, 2H) , 8.011 (d, J = 7.5,11 2H) , 7.692 (d, 3 = 9.5, ÍH) , 7.468 (t, 5 J = 6.0, 2H), 7.417 (d, J = 7.5, ÍH) , 7.047 (d, J = 9.5, ÍH) , 6.546 (t, J = 4.5, ÍH) , 4.013 (t, J = 5.0, 4H) , 3.826 (t, J = 5.0, 4H) . Las reacciones se monitorean mediante HPLC analítica (Rainin Instruments System Woburn, MA) , efectuada en una columna de fase inversa CIS (25 cm x 4.6 mm, 5 urn, Supelco, Bellefbnte, PA) con dos longitudes de onda de UV diferentes (X = 260 nm y X = 220 nm o 300 nm) . Los eluyentes son (A): 0.1% (v/v) de TFA en agua y (B) 80% (v/v) de acetonitrilo/agua que contiene 0.08% de TFA. Se utiliza un gradiente lineal de 100/0 a 0/100 de A/B en un lapso de 34 minutos a ImL/min. Los espectros de 1H-RMN se obtienen utilizando un espectrómetro INOVA (500 MHz) de Varian. Los espectros de masa de alta resolución se obtienen en un espectrómetro de masas VG70-250SE.
Pruebas de cultivo celular Se cultivan células de microglía de ratón BV-2 (5 x 103 células/cavidad en una placa de 48 cavidades) y se tratan durante 16 horas con el liposacárido para estímulo activador de la glía estándar (LPS, proveniente de Salmonella typhimuri um; concentración final 100 ng/ml) en presencia o ausencia de compuestos de aminopiridazina, como se describió previamente [4,17]. Se determinan los niveles de EL-1/3 y TNFa en lisados celulares mediante detección electro-quimioluminescente en un equipo Meso-Scale Discovery (MSD) , de conformidad con las instrucciones del fabricante .
Pruebas in vivo Las infusiones de Aß-42 y el tratamiento de ratones C57B1/6 con MW01-2-151WH se efectúan como se describió previamente [5]. Brevemente, se administra mediante infusión ICV A/31-42 oligomérico durante 28 días con una bomba micro-osmótica. En el día 21 después de la operación y continuando durante 14 días después de esto, los ratones se inyectan por vía intraperitoneal una vez al día con cualquiera de un compuesto de prueba (2.5 mg/kg por día) o control con solvente (DMSO al 10% en solución salina) . En el día 60 después de la operación, los ratones se perfunden y sacrifican, y se miden los puntos finales del hipocampo como se describió previamente [5]. Las pruebas de punto final incluyen detección inmunohistoquímica de astrocitos y microglía activadas mediante tinción de proteína acida fibrilar de la glía (GFAP) y de F4/80, medición de los niveles de las citocinas pro-inflamatorias IL-1|S, TNFa, y S100B mediante ELISA, y determinación de daño sináptico mediante análisis de los niveles de proteína de densidad post-sináptica-95 (PSD-95).
Pruebas de absorción cerebral Se administra MW01-2-151WH a los ratones (25-30 g) mediante alimentación con sonda oral utilizando 2.5 mg/kg del compuesto en un vehículo de carboximetilcelulosa al 0.5%. A diversos tiempos (0-60 minutos) después de la administración, se sacrifican los ratones, se elimina la sangre mediante perforación cardiaca, y se recolectan inmediatamente los cerebros, se pesan, se congelan rápidamente en nitrógeno líquido, y se almacenan a -80°C hasta que se analicen. El tejido cerebral se homogeniza en 1.5 ral de ácido perclórico 0.1 M. Después de centrifugar (12,000 x g durante 10 minutos), el sobrenadante se neutraliza con NaOH 1 M y después se extrae tres veces con 2 ml de diclorometano mediante centrifugación a 3,000 x g durante 5 minutos. Las fases orgánicas provenientes de las tres extracciones sucesivas se combinan y después se evaporan hasta sequedad a presión reducida. La muestra seca se reconstituye en 100 ul de fase móvil para HPLC (80% de acetonitrilo, 0.08% de ácido fórmico, 20% de H20) , y se inyectan 20 µl del material reconstituido en el sistema de HPLC. El sistema de HPLC para detección de MW01-2-151WH es una columna Luna 5 µm CIS, 250 mm x 2 mm de diámetro interno junto con columna de seguridad (Phenomenex, Torrance, CA, EUA) , con el solvente para HPLC suministrado a 0.2 ml/minuto (bomba Dionex, modelo P680) y la absorbancia se monitorea a 282 nm (detector Dionex, modelo UVD 170U) . Bajo estas condiciones experimentales, el tiempo de retención del compuesto de prueba es de 15.3 minutos. Se prepara una curva patrón del corapuesto de prueba agregando concentraciones cada vez mayores del compuesto al tejido cerebral de ratones no tratados, extrayendo después los cerebros y efectuando el análisis de HPLC como se describió anteriormente. El área bajo la curva se incrementa linealmente con la concentración del compuesto a través del intervalo de concentraciones investigadas, con un coeficiente de correlación de 0.99. Bajo las condiciones experimentales, el compuesto se extrae en forma reproducible, con recuperaciones promedio de 29 +/- 2%.
Pruebas de toxicidad aguda, dosis graduada Se administra vehículo (DMSO al 30%) o compuesto de prueba (3.1, 12.5 o 50 mg/kg) en carboximetilcelulosa al 0.5% mediante alimentación con sonda oral una vez al día durante 3 días. En el 4o día, los ratones se anestesian con pentobarbital, se intuban y se inflan los pulmones con una jeringa que contiene aire. Los ratones se perfunden a través del ventrículo derecho y los pulmones, hígado y riñones se recolectan después y se fijan en paraformaldehído al 4% para análisis histológico. Las secciones montadas en parafina y teñidas con hematoxilina y eosina de cada órgano se preparan utilizando técnicas estándar. Un patólogo "ciego" a los grupos de tratamiento efectúa la evaluación microscópica del tejido respecto a lesión .
Resultados MW01-3-183WH suprime la producción tanto de IL-lß como de TNFa en una manera dependiente de la concentración (Figura 2) . Como se muestra en las figuras 2A y B, la inhibición dependiente de la concentración de la producción de citocina pro-inflamatoria mediante MW01-3-183WH en células BV-2 se trata con LPS (100 ng/ml) en ausencia o presencia de concentraciones cada vez mayores de MW01-3-183WH durante 16 horas con niveles de IL-lß y TNFa en lisados celulares medidos utilizando la prueba de detección quimioluminiscente de Meso-Scale Discovery (véase, ejemplo 1, Materiales y Métodos) . Los datos son la media +/- SEM de determinaciones por triplicado. La figura 3 ilustra que MW01-5-188WH es un inhibidor selectivo y dependiente de la concentración de la producción de citocina pro-inflamatoria por parte de la glía activada y no ocasiona daño hepático después de administración crónica por vía oral. Como se muestra en la figura 3, la inhibición dependiente de la concentración mediante MW01-5-188WH de incrementos inducidos por LPS en los niveles de (A) IL-lß y (B) TNFa por parte de la línea de célula BV2 de la microglía. (C) La acumulación del metabolito NO, nitrito, no es inhibida a concentraciones de hasta 33 µM. MW01-5-188WH (188) no suprime la producción de iNOS, COX-2 o apoE en glía activada, como queda demostrado por los análisis western blot representativos para (D) iNOS, (E) COX-2 y (F) apoE provenientes de cultivos de glía. Los cultivos se tratan con solución reguladora de control, C, o se activan en ausencia, A, o presencia, A+188, de 7.5 µM de MW01-5-188WH. La administración oral diaria de MW01-5-188WH no produce daño hepático (G) . A los ratones se les administra cualquiera de diluyente o MW01-5-188WH (2.5 mg/kg/día) durante 2 semanas, después las secciones de hígado se tiñen con hematoxilina y eosina. Barra = 125 µm. La figura 4 ilustra que la administración oral de MW01-5-188WH suprime la neuro-inflamación inducida por Aß de humano en hipocampo de ratón en ausencia de un efecto detectable sobre el número de neuronas marcadas con nitrotirosina, o sobre la deposición de placa amiloide. La administración oral de MW01-5-188WH suprime la neuro-inflamación inducida por Aß de humano en hipocampo de ratón en ausencia de un efecto detectable sobre el número de neuronas marcadas con nitrotirosina, o sobre la deposición de placa amiloide. Se muestra un esquema del paradigma experimental. La administración oral diaria (2.5 mg/kg) de MW01-5-188WH (tratados con 188) durante 2 semanas da como resultado la supresión significativa del incremento inducido por Aß de humano en niveles de (A) IL-lß, (B) TNFa y (C) S100B en extractos de hipocampo (n = 10 ratones/grupo) . El tratamiento con MW01-5-188WH también reduce el número de (D) astrocitos activados GFAP-positivos y (E) microglía F4 /80-positiva en el hipocampo. (F) El tratamiento con MW01-5-188WH (tratados con 188) no altera el perfil de neuronas teñidas con nitrotirosina, un indicador de daño oxidativo vinculado al estrés. Se muestran micrografías representativas para secciones de hipocampo teñidas para neuronas nitrotirosina-positivas, provenientes de ratones con infusión de vehículo, ratones infundidos con Aß (sin tratamiento) , y ratones infundidos con Aß a los que se les administra por vía oral MW01-5-188WH (tratados con 188).
Barras = 25 µm. El número (G) de placas amiloides o el área ocupada por placas amiloides (H) no es alterado por terapia con MW01-5-188WH . La cuantificación de la carga de amiloide de todos los ratones (n = 5/grupo) se efectúa mediante determinación de la carga de amiloide. Los datos son la media ± SEM. Significativamente diferente de infundidos con Aß : *p<0.05, **p<0.01. La figura 5 ilustra que la administración oral de MW01-5-188WH atenúa la disfunción sináptica el hipocampo y los déficits de comportamiento vinculados al hipocampo. La administración de MW01-5-188WH atenúa en forma significativa la pérdida de sinaptofisina y PSD-95, y el déficit de comportamiento en el laberinto "Y". La administración oral de MW01-5-188WH atenúa la disfunción sináptica el hipocampo y los déficits de comportamiento vinculados con el hipocampo. En la figura 5 se muestra un esquema del paradigma experimental. La administración de MW01-5-188WH atenúa en forma significativa la pérdida de sinaptofisina y PSD-95, y el déficit conductual en el laberinto "Y". Se miden los niveles de (A) la proteína pre-sináptica sinaptofisina y (B) la proteína post-sináptica PSD-95 en extractos de hipocampo provenientes de ratones infundidos con vehículo (control), ratones infundidos con Aß (sin tratamiento), y ratones infundidos con Aß a los que se les administra MW01-5-188WH (tratados con 188) a 2.5 mg/kg mediante alimentación con sonda oral una vez diariamente durante 2 semanas. (C) se mide la alternación espontánea de ratones en el laberinto "Y", una tarea de aprendizaje espacial dependiente del hipocampo, por 10 días durante la 7a y 8a semanas después del inicio de la infusión de Aß . Los datos son la media ± SEM de n = 5 o 10 por grupo. Significativamente diferente de infundido con Aß (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001) . Se descubre que MW01-2-151SRM suprime IL-lß en una manera dependiente de la concentración. Los niveles inmuno-reactivos de proteína acida fibrilar de la glía (GFAP) , un marcador de astrocitos activados se incrementan en ratones infundidos con Aß (sin tratamiento) en comparación a ratones infundidos con vehículo (Control). El incremento infundido con Aß en los niveles de GFAP se suprime mediante la administración de MW01-2-151RSM. MW01-2-151RSM también bloquea el incremento inducido por Aß en las citocinas pro-inflamatoria IL-lß, TNF-a, y S100B y la pérdida inducida por Aß de la proteína pre-sináptica, sinaptofisina y proteína de densidad post-sináptica PSD-95. Estos resultados son consistentes con los resultados de la prueba basada en célula. (Véase figuras 6 y 7.) EJEMPLO 2 Pruebas de toxicidad aguda y crónica La toxicidad hepática es una consideración inicial especialmente importante para compuestos administrados por vía oral, debido a que el hígado es el sitio principal de metabolismo de fármaco inicial y es crítico para el metabolismo y homeostasis general de un animal. La lesión hepática es también un componente de lesión idiopática tisular observado en algunos fármacos administrados en forma crónica. Por lo tanto, es importante efectuar evaluaciones iniciales de toxicidad hepática después de la administración oral de compuestos a los ratones .
Métodos Una estrategia normal es evaluar los compuestos en dos pruebas de toxicidad inicial in vivo : un paradigma de dosis creciente, aguda y un régimen crónico, de dosis terapéutica. Para las pruebas de toxicidad aguda, de dosis creciente, a los ratones (5 por grupo experimental) se les administra ya sea compuesto o vehículo en carboximetilcelulosa al 0.5% (de manera alternativa, se puede utilizar aceite de ricino ó aceite de ajonjolí) mediante alimentación con sonda oral una vez al día durante 3 días. Las dosis de compuesto estándar son 3.1, 12.5, y 50 mg/kg; la dosis más alta es 20X una dosis terapéutica. En el 4° día, se sacrifican los ratones y el hígado se recolecta y se fija para análisis histológico. Las secciones montadas en parafina, teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) de tejido hepático, son analizadas microscópicamente respecto a daño por dos individuos "ciegos" a los grupos de tratamiento. Se aplica un sistema de puntuación histológica semi-cuantitativo de 0 (mejor) a 9 (peor) que considera los rasgos de arquitectura (fibrosis normal a extensiva) , características celulares (edema y necrosis diseminada normal a extensiva) , y grado de infiltrado inflamatorio (infiltrado normal a extensivo). Para cada prueba de toxicidad aguda, se requieren 15 mg del compuesto. Para las pruebas de toxicidad crónica, de dosis terapéutica, a los ratones (5 por grupo experimental) se les administra ya sea compuesto o vehículo en carboximetilcelulosa al 0.5% mediante alimentación con sonda oral una vez todos los días durante 2 semanas a una dosis terapéutica de 2.5 mg/kg/día. Después de dos semanas de tratamiento, se sacrifican los ratones y se analiza la toxicidad hepática como se describió anteriormente. Para cada prueba de toxicidad crónica, se requieren 5 mg de compuesto.
Resultados Se analiza MW01-5-188WH en la prueba de dosis creciente, aguda, y en la prueba de dosis terapéutica, crónica. No existe evidencia histológica de toxicidad tisular a las dosis más bajas pero se observa cierta formación de vacuolas a la dosis de 50 mg/kg. Se analiza MW01-2-151SRM en la prueba de dosis terapéutica, crónica. No existe evidencia histológica de toxicidad tisular; no se observan diferencias mediante histología en hígados provenientes de ratones tratados con vehículo o con compuesto. Este compuesto actualmente se está analizando en la prueba de dosis creciente, aguda. Se analiza MW01-6-189WH en la prueba de dosis terapéutica, crónica. No existe evidencia histológica de toxicidad tisular; no se observan diferencias mediante histología en hígados provenientes de ratones tratados con vehículo o con compuesto. Este compuesto actualmente se está analizando en la prueba de dosis creciente, aguda.
EJEMPLO 3 Pruebas de inhibición de canal hERG y pruebas de intervalo QT cardiaco Los compuestos se seleccionan respecto a unión e inhibición de canal de ion de potasio hERG (ether-a-go-go de humano) con el fin de eliminar en el inicio del procedimiento cualesquiera compuestos con potencial elevado para inducir la prolongación del intervalo QT cardiaco en estudios posteriores debido a toxicidades fuera de objetivo. El canal hERG conduce rápidamente las corrientes de potasio rectificadoras retardadas, activadoras, que contribuyen críticamente a la repolarización cardiaca. Las mutaciones en el gen del canal hERG y los bloqueos de las corrientes inducidos por fármaco se han vinculado a la repolarización retardada de los potenciales de acción lo que da como resultado un intervalo QT prolongado (Finlayson et al., 2004; Recanatini et al., 2005; Roden, 2004). La prolongación de QT se considera un factor de riesgo significativo contra la seguridad cardiaca de los nuevos fármacos. Por lo tanto, la consideración de la seguridad cardiaca al inicio en el procedimiento de desarrollo mediante análisis de inhibición del canal hERG provee medios eficientes y predictivos para evaluar los problemas de seguridad cardiaca del compuesto potencial. Además, la FDA (USA) está considerando esto como un criterio de aprobación en el futuro y tiene recomendaciones específicas en este momento. Las pruebas efectuadas hasta la fecha fueron realizadas por un servicio comercial (MDS PharmaService) . La prueba inicial es una prueba de unión a radioligando que analiza la capacidad del compuesto de prueba para competir con 3H-astemizol (un patrón de referencia que se une a los canales hERG con afinidad en nM) por la unión a canales hERG recombinantes expresados en forma estable en células HEK-293 de humano. Esta línea celular se elige debido a que es de origen humano, está completamente caracterizada con respecto a electro-fisiología y farmacología de hERG y presentan las características esperadas de corriente I?r así como las sensibilidades farmacológicas esperadas, y es fácil de mantener en cultivo (Zhou et al., 1998). Se analiza una sola concentración (10 µM) del compuesto de prueba, y se calcula el % de inhibición de unión de 3H-astemizol . En términos generales, se evalúan cualesquiera compuestos que muestren >50% de inhibición en forma adicional en la prueba de actividad de canal hERG. Esto es usual para pruebas de tamizaje de rendimiento medio pero no es recomendado en el documento de la FDA y tiende a dar falsos positivos, como queda demostrado por los resultados reportados más adelante. La prueba de inhibición de actividad de canal hERG provee datos electrofisiológicos de célula intacta acerca de los efectos del compuesto sobre la función del canal hERG K+. Generalmente se considera que la metodología de pinchamiento de membrana de célula intacta es la determinación estándar de actividad de canal de ion, en lugar de medir simplemente la unión al canal. El procedimiento de prueba estándar es utilizar 3 a 5 concentraciones del compuesto a diluciones logarítmicas con cada concentración analizada por triplicado (tres células). Esto permite un equilibrio entre lograr una medición de CIso razonablemente exacta contra un intervalo de concentración amplia, y reducir el desgaste celular que podría ocurrir durante duraciones experimentales más prolongadas. Después de completar los procedimientos de dosis-respuesta de un compuesto, se aplica un inhibidor de canal hERG conocido, tal como astemizol, como un control positivo . Los compuestos que presentan inhibición de actividad hERG se confirman como positivos (la prueba de actividad de canal hERG puede dar falsos positivos y falsos negativos) mediante evaluación in vivo respecto a la prolongación del intervalo QT cardíaco. Los estudios del intervalo QT se efectúan evaluando los compuestos respecto a efectos sobre el intervalo QT en electrocardiogramas de pluma II medidos en cobayos anestesiados (Hirohashi et al., 1991), una de las especies recomendadas en el documento blanco de la FDA. Se administra vehículo o corapuesto por vía oral a 15 mg/kg (volumen de dosificación de 10 ml/kg) a grupos de cobayos de género masculino (con peso de 330-350g) , con 5 animales por grupo. Esta dosis corresponde aproximadamente a 20 veces la dosis terapéutica tomando en consideración el área de superficie corporal de los animales. Se miden la frecuencia cardiaca, presión sanguínea arterial, e intervalos QT en la línea basal, y a los 15, 30, 45, y 60 minutos después se administra el compuesto. Sotalol administrado por vía intravenosa a 0.3 mg/kg sirve como el compuesto de control positivo. Los intervalos QT se corrigen con respecto a cambios en la frecuencia cardiaca utilizando las fórmulas tanto de Bazett como de Fridericia. Cualquier incremento en los valores de intervalo QT con respecto a los valores de línea basal que superen el límite superior de confianza de 95% de los cambios promedio en el punto de tiempo correspondiente en el grupo de control tratado con vehículo durante dos observaciones consecutivas indica prolongación significativa del intervalo QT en los animales tratados en forma individual. Está evaluación funcional en el descubrimiento inicial provee métodos rápido y efectivo en cuanto a costos para anticipar de manera más adecuada y eliminar los compuestos que puedan tener efecto potencial de prolongación adversa de QT en humanos.
Cálculos de la cantidad de compuesto necesaria Prueba de unión por competición: 1-2 mg Prueba de pinchamiento de membrana: 1-2 mg Prueba de intervalo QT : 5 mg/animal/dosis = 25 mg por prueba a dosis de 15 mg/kg. Debido que las pruebas de actividad ex vivo están sujetas a falsos positivos y negativos, se considera más adecuado completar estudios de una prueba de intervalo QT in vivo siguiendo los lineamientos del documento sobre la postura de la FDA.
Resultados Prueba de unión por competición: Se analizan MW01-5-188WH, MW01-2-151SRM, y MW01-6-127WH a una concentración de 10 µM. MW01-5-188WH muestra 91% de inhibición a 10 µM. MW01-2-151SRM y MW01-6-0127WH son negativos, mostrando únicamente 8% y 19% de inhibición, respectivamente.
Prueba de inhibición de pincharaiento de membrana Se analizan MW01-2-151SRM y MW01-6-189WH a tres concentraciones (0.1, 1, 10 µM) . Estos compuestos muestran inhibición mínima, con valores de CI50 de 4.81 µM para MW01-6-189WH y 9.21 µM para MW01-2-151SRM.
Prueba de prolongación del intervalo QT cardiaco Se administran MW01-5-188WH y MW01-2-151SRM por vía oral a 15 mg/kg a 5 cobayos (330-350 g de peso) . Los intervalos QT se obtienen en la línea basal y a los 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, y 60 minutos después de administrar el compuesto. Ningún compuesto incrementa el intervalo QT cardiaco por encima de la media + 2SD de los valores correspondientes en el grupo de control de vehículo. Tampoco existen efectos significativos sobre la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca promedio después de administrar el compuesto.
EJEMPLO 4 Preparación de 2- (4- (6-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l- il)pirimidina (MW01-3-183WH) La figura 1 muestra un esquema de síntesis para la preparación de 2- (4- ( 6-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-3-183WH) . Reactivo y condición: (a) 1-BuOH, NH4C1, y 2- (piperazin-l-il) pirimidina . Se prepara una mezcla de reacción típica constituida por aproximadamente 0.01 moles de 3-cloro-6-fenilpiridazina por 2- (piperazin-l-il) pirimidina, aproximadamente 0.05 moles de 2- (piperazin-l-il) pirimidina y aproximadamente 0.01 moles de clorhidrato de amonio en aproximadamente 15 ml de 1-BuOH. La mezcla se agita aproximadamente a 130°C durante 48 horas aproximadamente, y después se elimina el solvente a presión reducida. El residuo remanente se extrae después con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04 anhidro. La remoción del solvente seguido por recristalización con etanol al 95% produce cristales de color amarillo claro, rendimiento 96.4%. HPLC: 97.4% de pureza. HRMS calculado 318.1587, encontrado 318.1579. XH RMN (CDC13) : d 8.356 (d, J = 4.5, 2H) , 8.011 (d, J = 7.5, 11 2H) , 7.692 (d, J = 9.5, ÍH) , 7.468 (t, J = 6.0, 2H) , 7.417 (d, J = 7.5, ÍH) , 7.047 (d, J = 9.5, ÍH) , 6.546 (t, J = 4.5, ÍH), 4.013 (t, J = 5.0, 4H) , 3.826 (t, J = 5.0, 4H) .
EJEMPLO 5 Actividad biológica, estabilidad metabólica y toxicidad de 4-metil-6-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1- il) piridazina ( 01-2-151SRM) Como se muestra en las figuras 6A-D y 7A-G, se investiga la actividad biológica de MW01-2-151SRM utilizando las pruebas descritas en la presente invención para actividad biológica de los compuestos. El compuesto está disponible oralmente, y dirigido a respuestas de la glía para proteger contra neurodegeneración, pero no suprime los mismos puntos finales de respuesta inflamatoria fuera del cerebro. El compuesto es un supresor selectivo de respuestas de glía activada, especialmente respuestas pro-inflamatorias clave que han sido vinculadas con la patología de AD. Este también muestra eficacia en el modelo de ratón de neuro-inflamación y daño neuronal inducidos por Aß de humano como se muestra mediante las pruebas de la figura 7A-G. La estabilidad de MW01-2-151SRM en microsomas, como se muestra en las figuras 47 y 48, se demuestra para MW01-2-151SRM. La estabilidad de MW01-5-188WH (1 µM) en una incubación estándar con microsomas de hígado de rata (BD Biosciences) y un sistema regenerador de NADPH- se efectúa a 37°C durante los tiempos mostrados. Las reacciones se detienen con acetonitrilo, y la mezcla de reacción se centrifuga a 16,000 x g durante 10 minutos. Se analizan 10 µl del sobrenadante mediante HPLC calibrada para cuantificar el porcentaje de la cantidad inicial de MW01-2-151SRM que permanece después de la incubación. El sistema de HPLC (Dionex Corp., Sunnyvale, CA) incluye una bomba Dionex P480, una columna C18 Phenomenex Luna (250 x 2.0 mm, 5 ¿?m) con una columna de seguridad (Phenomenex, Torrance, CA) y un detector en ultravioleta (UV) Dionex UVD340U. la fase móvil consiste de ácido fórmico al 0.1% como reactivo A y ácido fórmico al 0.08%/agua en acetonitrilo al 80% como reactivo B, a una velocidad de flujo de 0.2 ml por minuto. El gradiente consiste de los siguientes cambios de elución de gradiente lineal e isocrático en el reactivo B: isocrático a 60% de 0 a 5 min, 60% a 90% de 5 a 39 min, isocrático a 90% hasta 44 min. La cuantificación del pico se efectúa tomando como base la absorción medida a 260 nm con relación a una curva patrón obtenida utilizando diluciones en serie de MW01-2-151SRM. Se investiga la toxicidad hepática después de administración crónica in vivo de MW01-2-151SRM, véase figura 47A. A los ratones se les administran mediante sonda oral cualquiera de MW01-2-151SRM (2.5 mg/kg/día) o diluyente (DMSO al 10%) en una suspensión al 0.5% (p/v) de carboximetilcelulosa una vez por día durante dos semanas. Los ratones se anestesian y sacrifican. Se extirpan los hígados, se fijan en paraformaldehído al 4% (v/v) y se montan en parafina para análisis histológico. Para evaluar la toxicidad histológica, se tiñen secciones de hígado de 4 ¿?m con hematoxilina y eosina. Dos observadores independientes "ciegos" a los grupos de tratamiento efectúan la evaluación microscópica del tejido respecto a lesión .
EJEMPLO 6 Preparación de N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4- il)piridazin-3-amina (MW01-7-084 H) Un esquema de síntesis para la preparación de N- ( ciclopropilmetil ) -6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3-amina (MW01-7-084WH) se representa en la figura 8, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención . 4-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-6-093WH) Se sintetiza 4-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2BT) -ona de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P. [18]. 4-cloro-2- (metoximetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-7-053WH) Una mezcla de cloropiridazinona 1 (25.5 g, 0.12 moles), 4-N, N-dimetilaminopiridina (0.20 g) e i-Pr2NEt (26.7 g, 0.21 moles) en CH2C12 anhidro (300 ml) se agita a 0°C (baño de hielo) durante 30 minutos. Se agrega cloruro de metoximetilo (25 g, 0.31 moles) y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y después se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que finaliza. El solvente se elimina después al vacío, el residuo se trata con agua, se lava con solución diluida de Na2C03 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica después mediante recristalización con etanol al 95% para obtener 20.1 de sólido de color amarillo claro. Rendimiento 66.9%. 6-feni1-4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (MW01-7-069WH) La piridazinona protegida MW01-7-053WH (1.0 equiv.) se mezcla con ácido arilborónico (1.37 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.05 equiv.) y K2C03 (3.1 equiv) y 200 ml de DME en un recipiente de presión de 350 ml, se purga con argón durante tres minutos, y la mezcla se agita después y se somete a reflujo (baño de aceite, 120°C) hasta que desaparece el material de partida. Después de enfriar, la solución se concentra hasta sequedad a presión reducida, el residuo se trata con agua y se filtra. La torta del filtro se lava con agua sobre un embudo de separación y después se utiliza para el siguiente paso directamente. El residuo obtenido anteriormente se disuelve en 200 ml de EtOH, se agrega HCl 6N (200 mL) y la mezcla de reacción se somete a reflujo (baño de aceite, 120°C) durante 6 horas, después se deja enfriar hasta temperatura ambiente, y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El residuo se neutraliza con solución diluida de NaOH. La suspensión se filtra después, se lava con agua y se seca sobre el embudo de filtración. La recristalización con etanol al 90% provee un sólido de color café. Rendimiento 80.4%. ESI-MS : m/z 294.3 (M+H+) 3-cloro-6-fenil-4-piridin-4-il) piridazina (MW01-7-076WH) Se suspende 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazina (MW01-7-076WH) (66 mmoles) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta con agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre hielo triturado. La mezcla se neutraliza después con solución de NaOH para obtener una suspensión de color blanco. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca con embudo de filtración para obtener un sólido de color amarillo claro. ESI-MS: m/z 268.4 (M+H+) .
N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3-amina (MWO1-7-084WH) Una mezcla de N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3-amina (MW01-7-084WH) (0.5 mmoles), C-ciclopropil-metilamina (2.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante 7 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, después acetato de etilo:éter de petróleo, 1:3, se seca sobre un embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color gris. ESI-MS: m/z 330.4 (M+H+) .
EJEMPLO 7 Preparación de 3- (4-metilpiperazin-l-il) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazina (MW01-7-085 H) Una mezcla de 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazina (MW01-7-076WH) (0.5 mmoles), 1-metil-piperazina (2.0 ramoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante aproximadamente 7 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, después acetato de etilo: éter de petróleo, 1:3, se seca sobre un embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color café. ESI-MS: m/z 332.2 (MH+H+) . Un esquema de reacción de síntesis para preparar 3- (4-metilpiperazin-l-il) -6-fenil-4- (piridin-4-il) -piridazina (MW01-7-085WH) se representa en la figura 9.
EJEMPLO 8 Preparación de N- (2-morfolinoetil) -6-fenil-4- (piridin-4- il)piridazin-3-amina (MW01-7-091WH) .
Una mezcla de 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-iDpiridazina (MW01-7-076WH) (0.5 mmoles), 2-morfolin-4-il-etilamina (2.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante aproximadamente 7 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, después acetato de etilo: éter de petróleo, 1: 3, se seca sobre un embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color gris. ESI-MS: m/z 362.2 (M+H+) . Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 3- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (2-morfolinoetil) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3-amina (MW01-7-091WH) se representa en la figura 10.
EJEMPLO 9 Preparación de 5- (4-fluorofenil) -3-fenil-6- (4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il) piridazina (M 01-2-065LKM) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 5- (4-Florofenil) -3-fenil-6- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-2-065LKM) se representa en la figura 11, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. 3-feni1-6- ( 4 -piriraidin-2-ilpiperazin-l-il) piridazin-5-ol (MW01-6-006WH) Este compuesto se prepara a partir de 3-cloro-5-hidroxi-6-fenilpiridazina (1.4 g, 6.8 mmoles) en la misma manera que la descrita para MW01-6-121WH, lo que produce sólido de color blanco (2.12 g, 6.15 ramoles, 90.4%). MALDI-TOF: m/z 335.7 (M+H+) . XH RMN (DMSO): d 8.433 (t, J = 2.0, J = 2.4, 2H) , 7.773 (d, J = 3.2, 2H) , 7.497 (t, J = 2.0, J = 3.6, 3H) , 7.182 (s, ÍH), 6.727 (s, ÍH) , 3.949 (s, 4H) . 5-cloro-3-fenil-6- ( 4-piriraidin-2-iIpiperazin-l-il) piridazina (MW01-6-015WH) Se suspende 3-cloro-5-hidroxi-6-fenilpiridazina (66 mmoles) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta con agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre hielo triturado. La mezcla se neutraliza después con solución de NaOH para obtener una suspensión de color blanco. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca con embudo de filtración para obtener sólido de color blanco (98.8%). ESI-MS: m/z 353.3 (M+H+) . XH RMN (CDC13) : d 8.375 (d, J = 5.0, 2H) , 7.776 (d, J = 7.0, 2H) , 7.487 (m, 3H) , 7.073 (s, ÍH) , 6.588 (t, J = 4.5, ÍH) , 4.046 (t, J = 4.5, J = 5.5, 4H) , 3.849 (t, J = 5.5, J = 5.0, 4H) . 5- (4-Florofenil) -3-fenil-6- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MWO1-2-065LKM) Este compuesto se prepara en la misma manera que la descrita para MW01-7-069WHWH, lo que produce un sólido de color blanco (60.4%). MALDI-TOF: m/z 413.4 (M+H+).
EJEMPLO 10 Preparación de 5- (4-piridil) -3-fenil-6- (4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-2-069A-SBM) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 5- ( 4-piridil) -3-fenil-6- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-2-069A-SRM) se representa en la figura 12, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. Este compuesto se prepara en la misma manera que la descrita para MW01-2-065LKM, lo que produce sólido de color blanco ( 65.4%) .
MALDI-TOF: m/z 396.2 (M+H+).
EJEMPLO 11 Preparación de 4-metil-6-fenil-3- (4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il) piridazina (M 01-2-151SRM) Se prepara 4-metil-6-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-2-151SRM) mediante varios esquemas de síntesis como los mostrados en la figura 13 (esquema de reacción 1), Figura 14 (esquema de reacción 2), y Figura 15 (esquema de reacción 3), los cuales se efectúan como se describe con detalle en la presente invención. Los diversos esquemas de reacción (esquema de reacción 1, 2, y 3) son generalmente aplicables a los compuestos de la presente invención y no están restringidos en cuanto a utilidad únicamente a la preparación de MW01-2-151SRM.
Esquema de reacción 1 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol Se sintetiza de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P., et al. [18]. 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) piridazin-4-ol (MW01-7-121WH) Este compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmoles) en la misma manera como la descrita más adelante, lo que produce sólido de color blanco(22.1 g, 66 mmoles, 97.3%). ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+). XH RMN (DMSO): XH RMN (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H) , 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H) , 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, ÍH), 6.841 (s, ÍH) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4-cloro-6-fenil-3- ( 4-piriraidin-2-iIpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-6-127WH) Se suspende 6-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazin-4-ol (22.0 g, 66 mmoles) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta con agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre hielo triturado. La mezcla se neutraliza después con solución de NaOH para obtener una suspensión de color blanco. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca con embudo de filtración para proveer un sólido de color blanco (21.3 g, 60.3 mmoles, 91.4%). ESI-MS: m/z 353.4 (M+H+) . lH RMN (CDC13) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, ÍH) , 7.508 (m, 3H) , 6.564 (t, J = 4.5, ÍH) , 4.073 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) . 4 -meti1-6-fenil-3- ( 4-piriraidin-2-iIpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-2-151SRM) En un tubo de reacción se agregan MW01-6-127WH (1.4 g, 4.0 mmoles), K2C03 en polvo (1.7 g, 12.4 mmoles), Pd(dppf)C12 (326 mg, 0.4 mraoles), óxido de plata (2.3 g, 10 mmoles), ácido metilborónico (324 mg, 5.4 mmoles) y 20 ml de THF. Después se hace pasar una purga de argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo se sella después herméticamente y se calienta con agitación a 80° durante 12 horas. Después de enfriar, la mezcla se extingue con solución de NaOH al 10% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo, 1:4. Se obtiene un sólido en polvo de color blanco (0.60g, 1.8 mmoles, rendimiento 45.2%). ESI-MS: m/z 333.4 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H) , 7.065 (d, J = 7.0, 2H) , 7.626 (s, ÍH) , 7.473 (m, 3H) , 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, ÍH) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t, J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) .
Esquema de reacción 2 En un tubo de reacción se agregan MW01-6-127WH (1.4 g, 4.0 mmoles), K2C03 en polvo (1.7 g, 12.4 mmoles), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmoles), óxido de plata (2.3 g, 10 mmoles), ácido metilborónico (324 mg, 5.4 mmoles) y 20 ml de DME. Se hace pasar una purga de argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo se sella después herméticamente y se calienta con agitación a 120°C durante 24 horas.
Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de tierra acelita, el material filtrado se concentra después y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo, 1:4. Se obtiene un sólido en polvo de color blanco (0.64 g, 1.93 mmoles, rendimiento 48.1%). ESI-MS: m/z 333.4 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H) , 7.065 (d, J = 7.0, 2H) , 7.626 (s, ÍH) , 7.473 (m, 3H) , 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, ÍH) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t, J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) .
Esqueraa de reacción 3 4 , 5-dihidro-4-raetil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-8-004WH) Se agregan 7.7 g (40 mmoles) de ácido 2-metil-4-oxo-4-fenilbutanoico a un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 100 ml seguido por 3.0 ml (60 mmoles) de monohidrato de hidrazina y después 20 ml de etanol grado reactivo (100%, 95% de etanol también debe ser adecuado). El matraz se equipa con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en un baño de aceite a 110 C (temperatura del baño de aceite) y se agita durante 2 horas. El matraz se retira después del baño de aceite y la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. Se retira la barra de agitación y el solvente se evapora al vacío en un baño de agua a 45°C. El residuo se trata después con 50 ml de agua Milli-Q y se agita durante 10 minutos para obtener una suspensión. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con 100 ml de NaHCÜ3 2N, después se lava con 60 ml de agua Milli-Q tres veces, y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 7.15 g de cristales de color blanco (ID de síntesis, WH-8-004). Rendimiento, 95%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS : m/z 189.2 (M+H+) . 4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-8-008WH) Se colocan 7.0 g (35 mmoles) de MW01-8-004WH en un matraz de fondo redondo de 100 ml de un solo cuello seguido por 9.4 g (70 mmoles) de cloruro de cobre (II) anhidro y después 30 ml de acetonitrilo para obtener una suspensión de color café. Se conecta un condensador de reflujo al matraz y se conecta un tubo seco lleno con CaC12 a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en un baño de aceite (110°C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambia a amarillo oscuro una vez que comienza el reflujo. Después que se completa la reacción (monitoreada mediante HPLC) , se retira el matraz del baño de aceite y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre 300g de hielo triturado y se agita vigorosamente durante 10 minutos para obtener un precipitado de color gris y un líquido azul. El precipitado se recolecta después mediante filtración (pH del filtrado es de 1.5-2.0), y se lava con 100 ml de una solución de HCl ÍN para eliminar el sólido de cualesquiera sub-productos de cobre remanentes. Esto es seguido por lavado con 100 ml de agua Milli-Q para eliminar el ácido en el sólido, y se monitorea verificando el valor de pH del filtrado. El sólido se lava hasta que el filtrado muestra un pH de 7, después de aproximadamente 5 lavados. El sólido se seca en un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 6.3 g de un sólido de color azul grisáceo. El rendimiento es de 96.7% y se confirma mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 187.3 (M+H+) . 3-cloro-4-raetil-6-fenilpiridazina (MW01-8-012WH) Se colocan 6.0 g (32 mmoles) de MW01-8-008WH y 30 ml (320 mmoles) de oxicloruro de fósforo en un matraz de fondo redondo de 100 ml de un solo cuello. El matraz se equipa con un condensador de reflujo y se conecta un tubo seco lleno con CaCl2 anhidro a la parte superior del condensador. (Se forma HCl gaseoso en la reacción de modo que podría ser necesaria una solución básica tal como NaOH para absorber el HCl en una síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agita en un baño de aceite (90°C) durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado, (el agua puede descomponer al oxicloruro de fósforo para producir HCl y H3PO4). La mezcla se agita después vigorosamente durante 10 minutos para producir una suspensión de color blanco. La suspensión se neutraliza con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión es pH = 7. El precipitado se filtra, se lava tres veces con 100 ml de agua Milli-Q y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para proveer 5.9 g de un polvo de color rosa pálido (ID de síntesis, WH-8-012). El rendimiento es de 89.4% y se confirma mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 205.4 (M+H+) . 2- (4- (4-metil-6-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il) piriraidina (MW01-2-151 SRM) Se colocan 0.82 g (4.0 mmoles) de WH-8-012 en un recipiente de presión de 30 ml seguido por adición de 2.6 g (16.0 mmoles) de 1- (2-pirimidil) piperazina y después 15 ml de 1-BuOH. El recipiente se sella herméticamente y se coloca en un baño de aceite y se agita a 130 C (temperatura del baño de aceite) durante 2.5 días. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente y se transfiere a un matraz de un solo cuello para evaporación a presión reducida. La remoción del solvente da origen a un residuo de color café rojizo que se trata con 30 ml de agua para obtener un aceite de color café pegajoso. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante la noche mientras el aceite solidifica gradualmente. El sólido formado se rompe después en piezas pequeñas con una espátula de acero. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con 50 ml de agua Milli-Q tres veces y se seca en un embudo de filtración al vacío para proveer 1.25 g de sólido de color amarillo claro (ID de síntesis, WH-8-020). El rendimiento es de 94%. (La separación alternativa es utilizar el procedimiento de precipitación en lugar del procedimiento de solidificación. La solidificación es una operación sencilla y económica, aunque tardada. La precipitación es eficiente en cuanto tiempo, aunque más costosa que la primera. Así que está en el químico de procesamiento decidir cuál procedimiento escoger para la fabricación. El procedimiento de precipitación es el siguiente: el producto oleoso se disuelve completamente en 10 ml de etanol o acetona de grado reactivo para formar una solución. La solución se agrega después mediante goteo a 150 ml de agua con hielo bajo agitación vigorosa. Entonces se forma una suspensión de color amarillo clara gradualmente. El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con agua Milli-Q, se seca sobre un embudo de filtración al vacío para obtener el producto deseado) . El compuesto final se confirma mediante ESI-MS y RMN. ESI-MS: m/z 333.8 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H) , 7.065 (d, J = 7.0, 2H), 7.626 (s, 1H) , 7.473 (m, 3H) , 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, ÍH) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t, J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) .
EJEMPLO 12 Preparación of 4 , 6-difenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l- il) piridazina (MW01-5-188WH) Se prepara 4 , 6-difenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-5-188WH) mediante varios esquemas de síntesis como se representa en la figura 16 (esquema de reacción 1), Figura 17 (esquema de reacción 2), y Figura 18 (esquema de reacción 3), los cuales se efectúan como se describe con detalle en la presente invención. Los diversos esquemas de reacción (esquemas de reacción 1, 2, y 3) son generalmente aplicables a los corapuestos de la presente invención y no quedan restringidos en cuanto a utilidad únicamente a la preparación de MW01-2-188WH .
Esquema de reacción 1 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol Se sintetiza de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P., et al. [18]. 6-fenil-3- (4- (piriraidin-2-il) piperazin-l-il) piridazin-4-ol (MW01-7-121WH) El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmoles). Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmoles), l-(2-pirimidil ) piperazina (656 mg, 4.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, se seca con embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color rosa pálido, lo que produce sólido de color blanco(22.1 g, 66 mmoles, 97.3%). ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+) . ÍH RMN (DMSO): ÍH RMN (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H), 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H) , 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, ÍH) , 6.841 (s, ÍH) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4 -cloro-6-feni1-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-iPpiridazina (MW01-6-127WH) Se suspende 6-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin- 1-il) piridazin-4-ol (22.0 g, 66 mmoles) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta con agitación a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre hielo triturado. La mezcla se neutraliza después con solución de NaOH para obtener una suspensión de color blanco. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca con embudo de filtración para proveer un sólido de color blanco (21.3 g, 60.3 mmoles, 91.4%). ESI-MS: m/z 353.4 (M+M+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, ÍH) , 7.508 (m, 3H) , 6.564 (t, J = 4.5, ÍH), 4.073 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) . 4, 6-difenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-iPpiridazina (MW01-5-188WH) Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmoles), 1- (2-pirimidil) piperazina (656 mg, 4.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, se seca con embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color rosa pálido. (320 mg, 0.81 mmoles, rendimiento 81.1%) . ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HRMS caled 395.1979, encontrado 395.1973; ÍH RMN (CDC13) : d 8.329 (d, J = 5.0, 2H) , 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, ÍH) , 7.509 (m, 6H) , 6.530 (t, J = 4.5, ÍH) , 3.836 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.394 (t, J = 5.0, J = 4.5, 4H) .
Esqueraa de reacción 2 4, 5-dihidro-6-fenil-4-fenilpiridazin-3 (2H) -ona 135 ml (135 mraoles) de una solución de bromuro de fenilmagnesio (ÍM) en THF se agrega a una suspensión caliente del compuesto 6-fenilpiridazinona 7.8 g (45 mmoles) en tolueno seco (50 ml) . La mezcla se somete reflujo durante 8 horas, se deja durante la noche a temperatura ambiente, después se descompone con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con 100 ml de acetato de etilo. El solvente se elimina y el residuo se cristaliza con etanol. Los cristales se recolecta mediante filtración y se secan sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 5.6 g de cristales de color blanco. El rendimiento es de 50%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 250.1 (M+H+) . 6-fenil-4-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se colocan 4.4 g (17.5 mmoles) de 6-piridazinona obtenida anteriormente en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 ml seguido por 4.7 g (35 mmoles) de cloruro de cobre (II) anhidro y después 20 ml de acetonitrilo para obtener una suspensión de color café. Se conecta un condensador de reflujo al matraz y se conecta un tubo seco lleno con CaC12 a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en un baño de aceite (110 C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambia a amarillo oscuro una vez que comienza el reflujo. Después que se completa la reacción (monitoreada mediante HPLC) , se retira el matraz del baño de aceite y se enfría hasta temperatura ambiente.
La mezcla se vierte sobre 200 g de hielo triturado y se agita vigorosamente durante 10 minutos para obtener un precipitado de color gris y un líquido azul. El precipitado se recolecta después mediante filtración (pH del filtrado es de 1.5-2.0), y se lava con 50 ml de una solución de HCl ÍN para eliminar el sólido de cualesquiera sub-productos de cobre remanentes. Esto es seguido por lavado con 100 ml de agua Milli-Q para eliminar el ácido en el sólido, y se monitorea verificando el valor de pH del filtrado. El sólido se lava hasta que el filtrado muestra un pH de 7, después de aproximadamente 5 lavados. El sólido se seca en un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 3.9 g de un sólido de color azul grisáceo. El rendimiento es de 90%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 248.1 (M+H+) . 3-cloro-6-fenil-4-fenilpiridazina Se colocan 2.0 g (8 mmoles) de 6-fenilpiridazinona obtenida anteriormente y 10 ml (54 mmoles) de oxicloruro de fósforo (grado reactivo, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 ml . El matraz se equipa con un condensador de reflujo y se conecta un tubo seco lleno con CaC12 a la parte superior del condensador. (Se forma gas HCl en la reacción de modo tal que podría ser necesaria una solución básica tal como NaOH para absorber el HCl en una síntesis de gran escala) . La mezcla de reacción se agita en un baño de aceite (90 C) durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado, (el agua puede descomponer al oxicloruro de fósforo para producir HCl y H3P04). La mezcla se agita después vigorosamente durante 10 minutos para producir una suspensión de color blanco. La suspensión se neutraliza con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión es pH = 7. El precipitado se filtra, se lava tres veces con 100 ml de agua y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para proveer 1.8 g de un polvo de color rosa pálido. El rendimiento es de 85%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 266.4 (M+H+) . 2- (4- (6-fenil-4-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina Se colocan 1.1 g (4.0 mmoles) de 3-cloropiridazina obtenida anteriormente en un recipiente de presión de 30 ml seguido por adición de 2.6 g (16.0 mmoles) de 1- (2-pirimidil) piperazina y después 15 ml de 1-BuOH (grado reactivo) . El recipiente se sella herméticamente y se coloca en un baño de aceite y se agita a 130°C (temperatura del baño de aceite) durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente y se transfiere a un matraz de un solo cuello para evaporación a presión reducida. La remoción del solvente da origen a un residuo de color café rojizo que se trata con 30 ml de agua para obtener una suspensión de color café. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con 50 ml de agua tres veces y se seca en un embudo de filtración al vacío para proveer 0.96 g de sólido de color amarillo claro. El rendimiento es de 90%. ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HRMS caled 395.1979, encontrado 395.1973. ÍH RMN (CDC13) : d 8.329 (d, J = 5.0, 2H) , 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, ÍH) , 7.509 (m, 6H), 6.530 (t, J = 4.5, ÍH) , 3.836 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.394 (t, J = 5.0, J = 4.5, 4H) .
Esqueraa de reacción 3 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol Se sintetiza de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P., et al. [18]. 4, 6-difeni1-3- (4-piriraidin—2-ilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-5-188WH) Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mraoles), 1- (2-pirimidil) piperazina (656 mg, 4.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130 C durante 3 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, se seca con embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color rosa pálido. (320 mg, 0.81 mmoles, rendimiento 81.1%). ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HRMS caled 395.1979, encontrado 395.1973. ÍH RMN (CDC13) : d 8.329 (d, J = 5.0, 2H) , 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, ÍH) , 7.509 (m, 6H), 6.530 (t, J = 4.5, ÍH) , 3.836 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.394 (t, J = 5.0, J = 4.5, 4H) .
EJEMPLO 13 Preparación de 4-piridil-6-fenil-3- (4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il) piridazina (M 01-6-189 H) Se prepara 4-piridil-6-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-6-189WH) utilizando dos esquemas de síntesis como se representan en las figuras 19a y 19b, los cuales se efectúan como se describe en detalle en la presente invención. Los diversos esquemas de reacción (esquemas de reacción 1 y 2) son generalmente aplicables a los compuestos de la presente invención y no están restringidos en cuanto a utilidad únicamente a la preparación de MW01-2- 189WH.
Esqueraa de reacción 1 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol Se sintetiza de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P., et al. [18]. 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-il)piridazin-4-ol (MW01-7-121WH) Este compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmoles). Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmoles), l-(2-pirimidil) piperazina (656 mg, 4.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, se seca con embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color rosa pálido, lo que produce sólido de color blanco (22.1 g, 66 mmoles, 97.3%). ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+) . ÍH RMN (DMSO): ÍH RMN (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H) , 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H) , 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, ÍH) , 6.841 (s, ÍH) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4-cloro-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-iIpiperazin-l-il) piridazina (MW01-6-127WH) Se suspende 6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin- 1-il) piridazin-4-ol lh (22.0 g, 66 mmoles) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta con agitación a 100 durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vierte sobre hielo triturado. La mezcla se neutraliza después con solución de NaOH para obtener una suspensión de color blanco. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se seca con embudo de filtración para proveer un sólido de color blanco (21.3 g, 60.3 mmoles, 91.4%). ESI-MS: m/z 353.4 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, ÍH) , 7.508 (m, 3H) , 6.564 (t, J = 4.5, ÍH), 4.073 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) . 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-piriraidin-2-iIpiperazin-l-il) piridazina (MW01-6-189WH) En un tubo de reacción se agregan WH-6-127 (1.4 g, 4.0 mmoles), K2C03 en polvo (1.7 g, 12.4 mraoles), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmoles), ácido 4-piridin-borónico (664 mg, 5.4 mmoles) y 20 ml de DME. Después se hace pasar una purga de argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo se sella después herméticamente y se calienta con agitación a 120 grados durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra a través de una tierra de celita, el material filtrado se concentra después y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 1:4. Se obtienen cristales aciculares de color amarillo claro (0.65 g, 1.65 mmoles, rendimiento 41.2%). Confirmado mediante ESI-MS y RMN. ESI-MS: m/z 396.2 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.809 (d, J = 6.0, 2H) , 8.335 (d, J = 5.0, 2H) , 8.090 (d, 3=7.5, 2H) , 0 7.750 (m, 6H) , 6.543 (t, J = 4.5, ÍH) , 3.868 (t, J = 5.0, 4H) , 3.404 (t, J = 5.0, 4H) .
Esquema de reacción 2 4 , 5-dihidro-6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona A un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 200 ml, equipado con una barra de agitación magnética, embudo de adición igualador de presión de 150 ml, condensador de reflujo y un tapón de vidrio, se agregan 21 g (135 5 mmoles) de 4-bromopiridina y 70 de THF anhidro. El sistema se seca en horno y se purga con argón antes de utilizarlo. Se colocan 135 ml (135 mmoles) de solución en THF de bromuro de fenilmagnesio (ÍM) en el embudo de adición igualador de presión. Después, se agrega mediante goteo la solución de Grignard en el lapso de un periodo de 10 minutos. Después de la adición, la reacción se agita durante 15 minutos para que llegue a su fin. La solución de reactivo de Grignard se obtiene después. Se agrega una solución de bromuro de 4-piridilmagnesio obtenido anteriormente a una suspensión caliente del compuesto 6-fenilpiridazinona 7.8 g (45 mmoles) en tolueno seco (50 ral) . La mezcla se somete a reflujo durante 8 horas, se deja durante la noche a temperatura ambiente, después se descompone con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con 100 ml de acetato de etilo. Se elimina el solvente y el residuo se cristaliza con etanol. Los cristales se recolecta mediante filtración y se secan en un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 5.6 g de cristales de color blanco. El rendimiento es de 50%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 252.1 (M+H+) . 6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Se colocan 4.4 g (17.5 mmoles) de 6-piridazinona obtenida anteriormente en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 ml seguido por 4.7 g (35 mmoles) de cloruro de cobre (II) anhidro y después 20 ml de acetonitrilo para obtener una suspensión de color café. Se conecta un condensador de reflujo al matraz y se conecta un tubo seco lleno con CaC12 a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en un baño de aceite (110 C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambia a amarillo oscuro una vez que comienza el reflujo. Después que se completa la reacción (monitoreada mediante HPLC) , se retira el matraz del baño de aceite y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre 200 g de hielo triturado y se agita vigorosamente durante 10 minutos para obtener un precipitado de color gris y un líquido azul. El precipitado se recolecta después mediante filtración (pH del filtrado es de 1.5-2.0), y se lava con 50 ml de una solución de HCl ÍN para eliminar el sólido de cualesquiera sub-productos de cobre remanentes. Esto es seguido por lavado con 100 ml de agua Milli-Q para eliminar el ácido en el sólido, y se monitorea verificando el valor de pH del filtrado. El sólido se lava hasta que el filtrado muestra un pH de 7, después de aproximadamente 5 lavados. El sólido se seca en un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 3.9 g de un sólido de color azul grisáceo. El rendimiento es de 90%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 250.1 (M+H+) . 3-cloro-6-fenil-4-(piridin-4-il) piridazina Se colocan 2.0 g (8 mmoles) de 6-fenilpiridazinona obtenida anteriormente y 10 ml (54 mmoles) de oxicloruro de fósforo (grado reactivo, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 50 ml . El matraz se equipa con un condensador de reflujo y se conecta un tubo seco lleno con CaCl2 a la parte superior del condensador. (Se forma HCl gaseoso en la reacción de modo que podría ser necesaria una solución básica tal como NaOH para absorber el HCl en una síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agita en un baño de aceite (90 C) durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado, (el agua puede descomponer al oxicloruro de fósforo para producir HCl y H3P04) . La mezcla se agita después vigorosamente durante 10 minutos para producir una suspensión de color blanco. La suspensión se neutraliza con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión es pH = 7. El precipitado se filtra, se lava tres veces con 100 ml de agua y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para proveer 1.8 g de un polvo de color rosa pálido. El rendimiento es de 85%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 268.4 (M+H+) . 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-iIpiperazin-l-il) piridazina (MW01-6-189WH) Se colocan 1.1 g (4.0 mmoles) de 3-cloropiridazina obtenida anteriormente en un recipiente de presión de 30 ml seguido por adición de 2.6 g (16.0 mmoles) de 1- (2-pirimidil) piperazina y después 15 ml de 1-BuOH (grado reactivo) . El recipiente se sella herméticamente y se coloca en un baño de aceite y se agita a 130°C (temperatura del baño de aceite) durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría después hasta temperatura ambiente y se transfiere a un matraz de un solo cuello para evaporación a presión reducida. La remoción del solvente da origen a un residuo de color café rojizo que se trata con 30 ml de agua para obtener una suspensión de color café. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava con 50 ml de agua tres veces y se seca en un embudo de filtración al vacío para proveer 0.96 g de sólido de color amarillo claro. El rendimiento es de 90%, confirmado mediante ESI-MS y RMN. ESI-MS: m/z 396.2 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.809 (d, J = 6.0, 2H) , 8.335 (d, J = 5.0, 2H) , 8.090 (d, J = 7.5, 2H) , 7.750 (m, 6H) , 6.543 (t, J = 4.5, ÍH), 3.868 (t, J = 5.0, 4H) , 3.404 (t, J = 5.0, 4H) .
EJEMPLO 14 Preparación de 4 , 6-difenil-3- (4-fenilpiperazin-l- il) piridazina (MW01-7-029WH) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3- (4-fenilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-7-029WH) se representa en la figura 20, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4,6-difenilpiridazina (100 mg, 0.37 mmoles) en la misma manera que la descrita para MW01-7-057 WH, lo que produce sólido de color blanco(123 rag, 0.31 mmoles, 83.1%). ESI-MS: m/z 393.2 (M+H+) . NMR (CDC13) : d 8.107 (d, J = 8.0, 2H) , 7.736 (d, J = 7.5, 2H), 7.651 (s, ÍH) , 7.500 (m, 5H) , 7.290 (t, J = 8.5, J = 6.5, 3H), 6.958 (d, J = 7.5, 2H) , 6.899 (t, J = 7.0, ÍH) , 3.487 (s, 4H) , 3.214 (s, 4H) .
EJEMPLO 15 Preparación de 4 , 6-difenil-3- (4-metilpiperazin-l- il) iridazina (MW01-7-027B-WH) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-7-027B-WH) se representa en la figura 21, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (100 mg, 0.37 mmoles) en la misma manera que la descrita para MW01-7-057WH, lo que produce sólido de color blanco(119 mg, 0.35 mmoles, 94.5%). ESI-MS: m/z 331.1 (M+H+) . NMR (CDC13) : d 8.089 (d, J = 7.5, 2H) , 7.643 (d, J = 7.5, 2H) , 7.611 (s, ÍH) , 7.510 (m, 6H) , 3.365 (s, 3H) , 2.472 (s, 4H) , 2.337 (s, 4H) .
EJEMPLO 16 Preparación de 4 , 6-difenil-3- (4-ciclohexilpiperazin-l- il) piridazina (MW01-3-065SRM) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-3-065SRM) se representa en la figura 22, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (300 mg, 1.1 mraoles) en la misraa raanera que la descrita para MW01-7-057WH, lo que produce sólido de color blanco (350 rag, 0.87 ramoles, 87%).
ESI-MS: m/z 399.2 (M+H+). ÍH RMN (CDC13) : d 8.09 (d, J = 7.5, 2H) , 7.68 (d, J = 7.5, 2H), 7.59 (s, ÍH) , 7.56-7.42 (m, 6H) , 3.39 (s, 4H), 2.62 (s, 4H) , 2.273(s, ÍH) , 2.01-1.78 (m, 4H) , 1.63 (d, J = 12.5, ÍH), 1.33-1.08 (m, 5H) .
EJEMPLO 17 Preparación de 4 , 6-difenil-3- (4-isopropilpiperazin-l- il) iridazina (M 01-3-066SRM) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-3-066SRM) se representa en la figura 23, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (300 mg, 1.1 mmoles) en la misma manera gue la descrita para MW01-7-057WH, lo que produce sólido de color blanco (290 mg, 0.81 mmoles, 72%). m/z 359.2 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.09 (d, J = 7.5, 2H) , 7.69 (d, J = 7.5, 2H), 7.61 (s, ÍH) , 7.54-7.46 (m, 6H) , 3.40 (s, 4H), 2.72(m, ÍH) , 2.59 (s, 4H) , 1.10 (d, J = 6, 6H) .
EJEMPLO 18 Preparación de 4 , 6-difenil-3-piperazinilpiridazina (MW01-7- 133 H) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3-piperazinilpiridazina (MW01-7-133WH) se representa en la figura 24, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de 3-cloro-4,6-difenilpiridazina (533 mg, 20 mmoles) en la misma manera que la descrita para MW01-7-057WH, lo que produce un sólido de color amarillo claro (550 mg, 17.4 mmoles, rendimiento 86.9%) . ESI-MS: m/z 317.3 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.086 (d, J = 7.5, 2H) , 7.705 (d, J = 7.5, 2H), 7.619 (s, ÍH) , 7.498 (m, 6H) , 3.318 (d, J = 4.0, 4H) , 2.932 (d, J = 4.0, 4H) 1.896 (s, ÍH) .
EJEMPLO 19 Preparación de 2- (4- (6-fenil-4- (piperidin-l-il) piridazin-3- il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-7-107WH) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 2- ( 4~ ( 6-fenil-4- (piperidin-l-il ) piridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-7-107WH) se representa en la figura 25, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. El compuesto se prepara a partir de MW01-6-127WH (200 mg, 0.57 mmoles) en la misma manera que la descrita para MW01-7-057WH, lo que produce un sólido de color amarillo claro (220 mg, 0.55 mmoles, rendimiento 96.3%) . ESI-MS: m/z 402.5 (M+H+) .
EJEMPLO 20 Preparación de 6-metil-4-fenil-3- (4-pirimidin-2- ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-7-057) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 6-metil-4-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) piridazina (MW01-7-057) se representa en la figura 26, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. Una mezcla de 3-cloro-6-metil-4-fenilpiridazina (100 mg, 0.5 mmoles), l-(2-pirimidil) piperazina (400 mg, 2.0 mmoles) en 3 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 130 C durante 7 días. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, después acetato de etilo: éter de petróleo, 1: 3, se seca sobre un embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color amarillo claro (68 mg, 0.20 mmoles, rendimiento 41.7%). Pureza >95%. ESI-MS: m/z 333.1 (M+H+) . ÍH RMN (CDC13) : d 8.310 (d, J = 5.0, 2H) , 7.678 (d, J = 7.5, 2H) , 7.476 (m, 3H) , 7.119 (s, H) , 6.509 (t, J = 4.5, ÍH), 3.785 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.277 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 2.669 (s, 3H) .
EJEMPLO 21 Preparación de 2- (4- (5-fenil-6- (piridin-4-il)piridazin-3- il) piperazin-l-il) pirimidina (M 01-2-163MAS) Un esqueraa de reacción de síntesis para la preparación de 2- ( 4- ( 5-fenil-6- (piridin-4-il) piridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-2-163MAS) se representa en la figura 27, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. 1, 2-dihidro-4-feniIpiridazina-3, 6-diona (MW01-2-077A-MAS) Se agregan 4.0 g (23 mmoles) de 3-fenilfuran-2 , 5-diona a un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 100 ml, seguido por 2.9 g (27.6 mmoles) de monohidrato de hidrazina y después 20 ml de etanol grado reactivo (95%) . El matraz se equipa con un condensador de reflujo y la raezcla de reacción se calienta a reflujo en un baño de aceite a 110 grados (temperatura del baño de aceite) y se agita durante 2 horas. El matraz se retira después del baño de aceite y la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente. Se retira la barra de agitación y el solvente se evapora al vacío en un baño de agua a 45 grados. El residuo se trata después con 50 ml de agua Milli-Q y se agita durante 10 minutos para obtener una suspensión. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con 100 ml de agua Milli-Q, y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para obtener 3.9 g de sólido de color blanco. Rendimiento, 91%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 189.2 (M+H+) . 3, 6-dicloro-4-fenilpiridazina (MW01-2-082A-MAS) Se colocan 1.5 g (8 mmoles) de 6-fenilpiridazinona obtenida anteriormente y 10 ml (54 mmoles) de oxicloruro de fósforo (grado reactivo, Aldrich) en un matraz de fondo redondo, de un solo cuello, de 50 ml . El matraz se equipa con un condensador de reflujo y se conecta un tubo seco lleno con CaCl2 a la parte superior del condensador. (Se forma HCl gaseoso de modo que podría ser necesaria una solución básica tal como NaOH para absorber el HCl en una síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agita en un baño de aceite (90°C) durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado, (el agua puede descomponer al oxicloruro de fósforo para producir HCl y H3P04). La mezcla se agita después vigorosamente durante 10 minutos para producir una suspensión de color blanco. La suspensión se neutraliza con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión es pH = 7. El precipitado se filtra, se lava tres veces con 100 ml de agua y se seca sobre un embudo de vidrio concrecionado de grado medio al vacío para proveer 1.5 g de sólido de color blanco. El rendimiento es de 85%, confirmado mediante ESI-MS. ESI-MS: m/z 226.1 (M+H+) . 2- (4- ( 6-cloro-5-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il) piriraidina (MW01-2-114B-MAS) Una mezcla de 3, 6-dicloro-4-fenilpiridazina (1.35g, 6 mmoles), 1- (2-pirimidil) piperazina (1.2 g, 6.0 mmoles) en 10 ml de 1-BuOH se calienta con agitación a 80°C durante 12 horas. El solvente se elimina mediante evaporación al vacío, el residuo se trata con agua para obtener una suspensión. El sólido después se filtra, se lava con agua, se seca con embudo de filtración al vacío para obtener un sólido de color blanco (1.8g, 5.2 mmoles, rendimiento 86.0%).
ESI-MS: m/z 353.9. 2- (4- (5-fenil-6- (piridin-4-il)piridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-2-163MAS) En un tubo de reacción se agregan MW01-2-114B-MAS (1.4g, 4.0 mmoles), K2CÜ3 en polvo (1.7 g, 12.4 mmoles), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmoles), ácido 4-piridin-borónico (664 mg, 5.4 mmoles) y 20 ml de DME. Después se hace pasar una purga de argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo se sella después herméticamente y se calienta con agitación a 120°C durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtra través de una tierra de celita, el material filtrado se concentra después y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo, 1:4,. Se obtienen cristales aciculares de color amarillo claro (0.69 g, 1.74 mmoles, rendimiento 43.5%). Confirmado mediante ESI-MS y RMN. ESI-MS: m/z 396.2 (M+H+) .
EJEMPLO 22 Preparación de N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4- il)piridazin-3-amina (M 01-7-084 H) Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3-amina (MW01-7-084WH) se representa en la figura 28, y la síntesis se efectúa como se describe en la presente invención. 4-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-6-093WH) Se sintetiza de conformidad con el procedimiento descrito por Coudert, P., et al. [18]. 4-cloro-2- (metoximetil) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-7-053WH) Una mezcla de cloropiridazinona 1 (25.5 g, 0.12 moles), 4-N, N-dimetilaminopiridina (0.20 g) e i-Pr2NEt (26.7g, 0.21 moles) en CH2C12 anhidro (300 mL) se agita a 0°C (baño de hielo) durante 30 min. Se agrega cloruro de metoximetilo (25 g, 0.31 moles) y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y después se deja calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que llega a su fin. El solvente se elimina después al vacío, el residuo se trata con agua, se lava con solución diluida de Na2C03 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica después mediante recristalización con etanol al 95% para obtener 20.1 de sólido de color amarillo claro. Rendimiento 66.9%. 6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona (MW01-7-069WH) La piridazinona protegida MW01-7-053WH (1.0 equiv.) se mezcla con ácido arilborónico (1.37 equiv.), Pd(PPh3)4 (0.05 equiv.) y K2C03 (3.1 equiv) y 200 ml de DME en un recipiente de presión de 350 ral, purgado con argón durante 3 minutos, y la mezcla se agita después y se somete a reflujo (baño de aceite, 120°C) hasta que desaparece el material de partida. Después de enfriar, la solución se concentra hasta sequedad a presión reducida, el residuo se trata con agua y se filtra. La torta del filtro se lava con agua en un embudo de filtración y después se utiliza para el siguiente paso directamente. El residuo obtenido anteriormente se disuelve en 200 ml de EtOH, se agrega HCl 6N (200 mL) y la mezcla de reacción se somete a reflujo (baño de aceite, 120°C) durante 6 horas, después se deja que está enfríe hasta temperatura ambiente, y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El residuo se neutraliza con solución diluida de NaOH. La suspensión se filtra después, se lava con agua y se seca sobre el embudo de filtración. La recristalización con etanol al 90% provee un sólido de color café. Rendimiento 80.4%. ESI-MS: m/z 294.3 (M+H+) . 3-cloro-6-fenil-4-piridin-4-il) piridazina (MW01-7-076WH) Este compuesto se prepara a partir de MW01-7-069WH en la misma manera que la descrita para MW01-6-127WH, lo que produce un sólido de color amarillo claro. ESI-MS: m/z 268.4 (M+H+) .
N- (ciclopropilmetil) -6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3-araina (MWO1-7-084WH) Este corapuesto se prepara a partir de MW01-7- 076WH en la misma manera que la descrita para MW01-7-057WH, para obtener un sólido de color gris. ESI-MS: m/z 330.4 (M+H+) .
La presente invención no queda limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas en la presente, debido a que dichas modalidades son sólo ilustraciones individuales de un aspecto de la invención y cualesquiera modalidades funcionalmente equivalentes están dentro del campo de esta invención. En efecto, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la misma serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras anexas. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro del campo de las reivindicaciones anexas.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente a las que se hace referencia en la presente invención quedan incorporadas en la misma para referencia en su totalidad en el mismo grado que si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada para referencia en su totalidad. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente invención quedan incorporadas en la misma para referencia con el propósito de describir y divulgar los métodos, etcétera, reportados en las mismas, que pudieran ser utilizados en conexión con la invención. Ninguna porción de la presente se debe considerar como una admisión de que la invención no tiene derecho a anteceder dicha descripción en virtud de la invención antecedente.
TABLA 1 TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont. ) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont. ) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont. ) TABLA (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont.) TABLA 1 (cont. ) TABLA 2 TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont. ) TABLA 2 (cont . ) Número de Estructura de compuesto Código de compuesto síntesis 238 MW01-1-03-L-G02 239 MW01-1-03-L-H04 241 OH MW01-1-04-L-D08 TABLA 2 (cont.) Número de Estructura de compuesto Código de compuesto síntesis 243 MW01-1-04-L-E03 244 MW01-1-04-L-E04 245 MW01-1-04-L-E09 TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont. ) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) TABLA 2 (cont.) Número de Estructura de compuesto Código de compuesto síntesis 348 MW01-1-18-L-A04 349 MW01-1-18-L-B05 351 MW01-2-33-L-A10 TABLA 2 (cont . ) TABLA 2 (cont. ) TABLA 2 (cont. ) TABLA 2 (cont. ) TABLA 3 Compuestos de la fórmula II 2- (4- (6-fenilpiridazin-3- il)piperizin-l-il) pirimidina y derivados TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) TABLA 3 (cont.) Número de Estructura de compuesto Código de compuesto síntesis 157 MW01-3-003WH 160 MW01-3-019A-WH 186 MW01-5-188WH 252 MW01-1-05-L-F05 TABLA 3 (cont. ) Número de Estructura de compuesto Código de compuesto síntesis 263 MW01- 1-07-L-H06 TABLA 4 TABLA 4 (cont. ) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont.) TABLA 4 (cont . ) TABLA 5 TABLA 5 (cont.) Estructura 7 Estructura 8 Estructura 13 Estructura 12 Estructura 17 Estructura 18 Estructura 22 Estructura 23 TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) Estructura 26 Estructura 27 Estructura 34 Estructura 35 Estructura 39 Estructura 40 Estructura 43 Estructura 44 TABLA 5 (cont.) Estructura 46 Estructura 47 Estructura 181 Estructura 188 Estructura 31 Estructura 63 Estructura 60 Estructura 61 TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) Estructura 64 Estructura 65 Estructura 69 Estructura 68 Estructura 75 Estructura 76 Estructura 79 Estructura 80 TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont. ) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) Estructura 135 Estructura 136 Estructura 139 Estructura 140 Estructura 145 Referencias REFERENCIAS [1]. Akiyama H., Barger S., Bamum S., Bradt B., Bauner J. , Colé GM et al . , Inflammation and Alzheimer disease. Neurobiol Aging 21:383-410 (2000). [2]. Mirzoeva S, Sawkar A., Zasadzki M., Quo L., Velentza AV, Dunlap V, et al . discovery of a 3-amino-6-phenyl-pyridazine derivative as a new synthetic anti-neuroinflammatory compound. J Med. Chem. 45: 563-566(2002). [3] . Watterson DM, Haiech J. y Van Eldik LJ. Discovery of new chemical classes of synthetic ligands that suppress neuroinflammatory responses. J Mol Neurosci 19: 89-94 (2002) . [4] Watterson DM, Velentza AV, Zasadzki M, Craft JM, Haiech J y Van Eldik LJ. Discovery of a new class of synthetic protein kinase inhibitors that suppress selective aspects of glial activation and protect against [J-amyloid induced injury. A foundation for future medicinal chemistry efforts focused on targeting Alzheimer disease progression. J Mol Neurosci 20: 411- 424 (2003). [5] Craft JM, Watterson DM, Frautschy SA y Van Eldik LJ. Aminopyridazines inhibit ß-amyloid induced glial activation and neuronal damage in vivo . Neurobiol. Aging 25: 1283-1292 (2004) . [6] Craft JM, Van Eldik LJ, Zasadzki M., Hu W., Watterson DM. Aminopyridazines attenuate hippocampus dependent behavioral déficits induced by human (J-amyloid in a murine model of neuroinflammation. J Mol Neurosci 24: 115-122 (2004) . [7] Griffin WST, Sheng JG, Royston MC, Gentleman SM, McKenzie IE, Graham DI, et al . Glial-neuronal interactions in Alzheimer disease: the potential role of a "cytokine cycle" in disease progression. Brain Pathol 8: 65-72 (1998) . [8] WermuthCG. Search for new lead compounds: The exampleof thechemical and pharmacological dissection of aminopyridazines. J Heterocyclic Chem 35: 1091-1100 (1998). [9] Frautschy SA, Yang F, Calderón L y Colé GM Rodent models of Alzheimer disease: rat A ß infusión approaches to amyloid deposits. Neurobiol Aging 17: 311-21 (1996) . [10] Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW y Kopple KD Molecular 30 properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem 45: 2615-2623 (2002) . [11] Vieth M., Siegel MG, Higgs RE, Watson IA, Robertson DH, Savin KA, et al (2004) Characteristic physical properties and structural fragments of marketed oral drugs. J Med. Chem. 47: 224-232 (2004). [12] Cignarella G, Barlocco D, Pinna G, Loriga M, Curzu MM, Tofanetti 0., et al . Synthesis and biological evaluation of substituted benzo [A] cinnolinones and 3H-benzo [ 6, 7 ] cyclohepta [1, 2-c] pyridazinones : higher homologues of the antihypertensive and antithrombotic 5H-indeno [1, 2-c]pyridazinones. J Med. Chem. 32: 2277-2282 (1989). [13] Costantino L., Rastelli G., Vescovini K. , Cignarella G., Vianello P., Corso AD, et al . Synthesis, activity, and molecular modeling of a new series of tricyclic pyridazinones as selective aldose reductase inhibitors. J Med. Chem. 39: 4396-4405 (1996). [14] Sotelo E. y Ravina E. Efficient aromatization of 4 , 5-dihydro-3- (2H) -pyridazinones substituted at 5 position by using anhydrous copper (II) chloride. Synthetic Coraraunications 30:1-7 (2000). [15] Wermuth CO, Bourguignon JJ, Schlewer G, Gies JP, Schoenfelder A, Meiikian A, et al . Synthesis and structure-activity relationships of a series of aminopyridazine derivatives of y-aminobutyric acid acting as selective GABAj , antagonists. J. Med. Chem. 30: 239-249 (1987) . [16] Wermuth CG, Schlewer G, Bourguignon JJ, Maghioros G, Bouchet MJ, Moire C, et al . (1989) 3-amiaopyridazine derivatives with atypical antidepressant , serotonergic, and dopaminergic activities. J. Med. Chem. 32: 528-537 (1989) . [17] Mirzoeva S., Koppal T., Petrova TV, Lukas TJ, Watterson DM y Van Eldik LJ Screening in a cell-based assay for inhibitors of microglial nitric oxide production reveáis calmodulin-regulated protein kinases as potential drug discovery targets. Brain Res 844: 126-134 (1999). [18] Coudert, P . ; Couquelet, J. ; Tronche, P. A., new synthetic route to 4 , 6-diarylpyridazinones and some of their derivatives. Journal of Heterocyclic Chemistry. 1988, 25(3), 799-802.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un individuo que comprende administrar al individuo un radical piridazinilo colgante con un arilo o arilo sustituido, un heteroarilo o heteroarilo sustituido.
2. - Un método de conformidad con la reivindicación 1 que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula la o Ib caracterizado porque R1, R2, y R3 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida o R7 puede estar ausente y existe un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6; R4, R5, y R6 son de manera independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, o nitro; o R1 y R2, R1 y R7, o R2 y R3 pueden formar un anillo heteroarilo o heterocíclico; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el heteroarilo es piperazinilo sustituido con pirimidinilo, o piridinilo.
4. - Un método de conformidad con la reivindicación 3 que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula II: II caracterizado porque R10 y R11 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
5.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula III: III caracterizado porque R15 y R16 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
6.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula IV: IV caracterizado porque R ,70 es hidrógeno sustituido o no sustituido, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida, especialmente heterocíclico, heteroarilo, amino, y amino sustituido y R71 es arilo o arilo sustituido; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 que comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula V: V caracterizado porque R50, R51, y R52 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
8. - Un método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque se excluyen los compuestos representados en la tabla 1.
9.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes .
10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que comprende también un portador.
11.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro de la fórmula la o Ib caracterizado porque R1, R2, y R3 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida o R7 puede estar ausente y existe un doble enlace entre N en la posición 1 y C en la posición 6; R4, R5, y R6 son de manera independiente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, o nitro; o R1 y R2, R1 y R7, o R2 y R3 pueden formar un anillo heteroarilo o heterocíclico; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que se excluyan los compuestos de la tabla 1.
12.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro del compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el heteroarilo es piperazinilo sustituido con pirimidinilo, o piridinilo.
13.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro de la fórmula I I II caracterizado porque R10 y R11 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición que se excluyan los compuestos de la tabla 1.
14.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro de la fórmula III: III caracterizado porque R15 y R16 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, o sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición que se excluyan los compuestos de la tabla 1.
15. Un compuesto aislado y sustancialmente puro de la fórmula IV: IV caracterizado porque R ,70 es hidrógeno sustituido o no sustituido, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida, especialmente heterocíclico, heteroarilo, amino, y amino sustituido y R71 es arilo o arilo sustituido; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición que se excluyan los compuestos de la tabla 1.
16.- Un compuesto aislado y sustancialmente puro de la fórmula V: V caracterizado porque R50, R51, y R52 son de manera independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halógeno, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; o un isómero o una sal farmacéuticaraente aceptable de los mismos; con la condición que se excluyan los compuestos de la tabla 1.
17.- Un profármaco que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más de los radicales del compuesto comprenden grupo susceptible de corte que es cortado después de la administración a un individuo para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.
18.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable.
19.- Un método para tratar una enfermedad que requiere modulación de uno o más de inflamación, rutas de señalización implicadas en inflamación, producción de molécula de señalización de célula, activación de la glía o activación de las rutas y respuestas de la glía, citocinas o quimiocinas pro-inflamatorias, respuestas oxidativas relacionadas con estrés, proteínas de fase aguda, componentes de la cascada del complemento, actividad de proteína cinasa, daño celular, y rutas de transducción de señal de muerte celular en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
20.- Un método para tratar en un individuo una enfermedad que implica o que se caracteriza por inflamación que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
21.- Un método para tratar en un individuo una condición asociada con neuro-inflamación que se puede reducir o inhibir con un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquier reivindicación precedente que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
22.- Un método para reducir o inhibir la actividad de cinasa, activación de la glía, daño a célula neuronal, y/o muerte de célula neuronal en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable.
23.- Un método para inhibir la producción de molécula de señalización celular que comprende administrar composiciones que comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
24.- Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la molécula de señalización es IL-lß y/o TNFa.
25.- Un método para retardar el avance de una enfermedad neuro-inflamatoria en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 y un vehículo, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable.
26.- Un método para mejorar el progreso de una enfermedad u obtener una etapa menos grave de una enfermedad en un individuo que padece de dicha enfermedad que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
27.- Un método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la enfermedad es un trastorno de demencia, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno de des-mielinización del SNC, un trastorno auto-inmune, o una enfermedad inflamatoria periférica.
28.- Un método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
29.- Un método para incrementar la supervivencia de un individuo que padece de enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
30.- Un método para tratar debilitamiento cognitivo ligero (MCI) en un individuo que coraprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10.
31.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad.
32. - Un estuche que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 para prevenir y/o tratar una enfermedad, un contenedor, e instrucciones para uso .
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
EP2592075B1 (en) 2004-11-02 2015-04-29 Northwestern University Pyridazine compounds for the treatment of inflammatory diseases
JP2008518955A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 ノースウェスタン ユニバーシティ ピリダジン化合物および方法
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
WO2007127474A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US20100168120A1 (en) * 2006-04-28 2010-07-01 Neuromedix Inc. Salts of pyridazine compounds
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
EP2063894B1 (en) * 2006-04-28 2019-08-28 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
ATE538116T1 (de) 2006-05-29 2012-01-15 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benyodioxol-5-yl)-6- (4- cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazin, dessen salze und solvate und dessen verwendung als histamin-h3-rezeptorantagonist
WO2008094208A2 (en) 2006-08-02 2008-08-07 Northwestern University Protein kinase targeted therapeutics
WO2008145681A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
US20100227793A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Scott Thomas Brady Compositions and Methods for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis
GEP20146124B (en) 2009-12-17 2014-07-25 Boehringer Ingelheim Int Novel ccr2 receptor antagonists and usage thereof
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
WO2011156901A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Waratah Pharmaceuticals Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of multiple sclerosis
WO2012012891A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Waratah Pharmaceuticals Inc. Compounds, compositions and methods for treatment of arthritis
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
WO2014043706A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof
EP3521284B1 (en) 2013-03-15 2020-12-02 The Trustees of Columbia University in the City of New York Pyrazine compounds as map kinase modulators and uses thereof
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
JP2019501979A (ja) 2016-01-15 2019-01-24 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． Ｅａａｔ２活性化剤としてのピリダジン誘導体
US20240051925A1 (en) * 2020-10-23 2024-02-15 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing pyridazinone derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL92451C (es) * 1955-08-19
US3464988A (en) * 1968-01-11 1969-09-02 Bristol Myers Co 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3217325A1 (de) 1982-05-08 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
JPS59212480A (ja) * 1983-05-17 1984-12-01 Nippon Soda Co Ltd ピリダジン誘導体及び除草剤
AU578496B2 (en) * 1984-11-01 1988-10-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Tricyclic heterocyclic compounds
DE3517617A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Neue pyridaziniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und algizide mittel
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
JPH0650381B2 (ja) 1985-08-05 1994-06-29 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−感光材料の処理方法
US4654343A (en) * 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
FR2601011B1 (fr) * 1986-07-03 1988-10-28 Sanofi Sa Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
JP2531678B2 (ja) 1987-05-27 1996-09-04 吉富製薬株式会社 トリアゾロピリダジン誘導体
DE3882982T2 (de) * 1987-11-02 1993-11-25 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte pyridazin-verbindungen und deren verwendung als arzneimittel.
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
CA2044564A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
EP0628550B1 (en) 1993-06-08 1998-02-25 Sanofi Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US5484940A (en) * 1994-11-28 1996-01-16 Grant; Francine S. Substituted 3-indolyl-5-pyrazolone compounds
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6602872B1 (en) * 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
PE20020451A1 (es) 2000-09-15 2002-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de cinasa proteina
DE60122015T2 (de) 2000-10-13 2006-11-23 Neurosearch A/S Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz
WO2003014110A1 (fr) * 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP4607458B2 (ja) * 2002-02-05 2011-01-05 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
GB0218876D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2847253B1 (fr) 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
KR20060054392A (ko) 2003-07-29 2006-05-22 노보 노르디스크 에이/에스 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 ｈ３ 수용체 리간드로서그들의 사용
TW200528455A (en) 2003-12-19 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CA2550435A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
JP4230380B2 (ja) 2004-02-24 2009-02-25 三菱電機株式会社 レンズクリーニングディスク
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
JP2008518955A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 ノースウェスタン ユニバーシティ ピリダジン化合物および方法
EP2592075B1 (en) 2004-11-02 2015-04-29 Northwestern University Pyridazine compounds for the treatment of inflammatory diseases
US20090029958A1 (en) 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists
EP2063894B1 (en) 2006-04-28 2019-08-28 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US20100168120A1 (en) 2006-04-28 2010-07-01 Neuromedix Inc. Salts of pyridazine compounds
WO2007127474A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
US7732445B2 (en) * 2006-07-21 2010-06-08 Northwestern University Myosin light chain kinase inhibitor compounds, compostions and related methods of use
EP2131839A2 (en) 2007-03-02 2009-12-16 Northwestern University Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders
US20100130442A1 (en) * 2007-05-07 2010-05-27 Raj Wadgaonkar Lung Injury Treatment

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