JP4165911B2 - 新規なビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規なビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、新規なビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）
【化８】
Figure 0004165911
［ここで、
Ａはカルボキシ、シアノ、ニトロ、ＨＯＮＨＣＯ−基又は窒素複素環を表わし、
Ｂa は単結合、（ＣＨ2 ）n 基（ここで、ｎは１〜６まで変わり得る整数である。）、（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＨ（Ａｌｋ1 ）基（ここで、Ａｌｋ1 は１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基であり、ｎは前記の通りである。）又はＯ−（ＣＨ2 ）n'基（ここで、ｎ' は１〜６まで変わり得る整数である。）を表わし、
Ｒa 及びＲb は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基又はトリチル基を表わすか或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてよい５又は６員の飽和又は不飽和の窒素複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有することができる。）を形成し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ6 は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよい線状若しくは分岐状アルキル基、１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくはアルキルチオ基、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3 、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。）又は−ＮＲ'aＲ'b基（ここで、Ｒ'a及びＲ'bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の飽和若しくは不飽和の窒素複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有することができ、また１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよい。）を形成する。）を表わし、
Ｒ4 及びＲ5 は同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ6 と同じ意味を表わし、或いは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する。］
の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩にある。
【０００３】
【発明の実施の形態】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 基は、次の基：ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルチオ、１〜１２個の炭素原子を含有するアシルオキシ、２〜１２個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（それぞれのアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。）及び−ＮＲ"aＲ"b基（ここで、Ｒ"a及びＲ"bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の飽和又は不飽和の窒素複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有できる。）を形成する。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されたアルキル基を表わすことができる。
【０００４】
「１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基」とは、下記の意味：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル等のアルキル基を意味する。好ましくは、それはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。
１〜１２個の炭素原子を含有するアシル基のうちでは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル又はピバロイル基を挙げることができる。
【０００５】
Ｒa とＲb 、Ｒ'aとＲ'b又はＲ"aとＲ"bは、それぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環を形成するときは、それは、飽和の複素環、好ましくはピロリジン又はペイピペリジンであるか、或いは不飽和の複素環、好ましくはピロール又はピリジンであるか、或いは適当ならば窒素、酸素及び硫黄原子から選択される別の複素原子を含有する飽和又は不飽和の複素環である。特に、それはモルホリン、ピペラジン又はピリミジン基であり、その第二の窒素原子はアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基により置換されていてもよい。
Ｒa とＲb は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（これは第二の複素原子を含有できる。）を形成する。
Ａが窒素複素環を表わすときは、それは好ましくはテトラゾール基である。
【０００６】
「１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基」とは、特に、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ基のようなアルコキシ基を意味することができる。「１〜８個の炭素原子を含有するるきるチオ基」とは、特に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオ基のようなアルキルチオ基を意味することができる。
「１〜１２個の炭素原子を含有するアシルオキシ基」とは、特に、飽和又は不飽和の脂肪酸又はシクロ脂肪酸の誘導体、特に、
・アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル酸、
・シクロアルキルカルボン酸又はシクロアルキルアルカン酸、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルカルボン酸、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル酢酸又はシクロペンチル若しくはシクロヘキシルプロピオン酸
の誘導体を意味する。それは、好ましくは酢酸、プロピオン酸又は酪酸の誘導体である。
ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩類、即ち、式（Ｉ）の化合物がアミノ官能基を含有するときに形成される塩類、例えば、下記の酸類：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキサル酸、アスパラギン酸、メタン若しくはエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン若しくはｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸及びアリールカルボン酸によって形成される塩類、或いは、式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときに形成される塩類、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は置換されていてもよいアンモニウム基によて形成される塩類まで及ぶ。好ましくは、それはナトリウム塩である。
【０００８】
本発明の特別の主題は、Ａがカルボキシル基を表わし、−Ｂa −が単結合、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ2 −基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、Ａがテトラゾール基を表わし、−Ｂa −が単結合、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ2 −基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。
【０００９】
さらに本発明の特別の主題は、Ｒa 及びＲb がそれぞれ１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。Ｒa 及びＲb は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基を表わす。特に好ましくは、これはイソプロピル基である。
さらに、本発明の主題は、Ｒa が水素原子を表わし、Ｒb がトリチル基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。
【００１０】
本発明の特別の主題は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ6 が同一であっても異なっていてもよく、水素、塩素、沃素、臭素、弗素原子、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオルメチルを表わし、Ｒ4 及びＲ5 が同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ6 と同じ意味を表わすか或いは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。
【００１１】
さらに、本発明の全く特別の主題は、Ａがカルボキシル基を表わし、Ｂa が単結合、−ＣＨ2 −又は−Ｏ−ＣＨ2 −基を表わし、
Ｒa 及びＲb がそれぞれ１〜８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基を表わすか、或いは
Ｒa が水素原子を表わし、Ｒb がトリチル基を表わし、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して水素、塩素、沃素、臭素、弗素原子、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオルメチルを表わす
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。
また、本発明の主題は、Ａがカルボキシル基を表わし、Ｂa が−Ｏ−ＣＨ2 −基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩にある。
【００１２】
さらに、本発明の特別の主題は、化合物名が下記の通りの一般式（Ｉ）の化合物：
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' ，５' −ビス（１−メチルエチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' −フルオル−５' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・３' −フルオル−５' −ニトロ−４' −［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' −エチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' −エチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−クロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−（トリフルオルメチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸、
・並びにそれらの付加塩
にある。
【００１３】
また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩を製造するにあたり、触媒の存在下に次式（II）
【化９】
Figure 0004165911
の化合物に次の一般式(III)
【化１０】
Figure 0004165911
［上記の式（II）及び(III) において、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 は前記の通りであり、
Ａ' は次の基：保護されていてもよいホルミル、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、窒素複素環、ニトロ、メチル又は保護されていてもよいＣＨ2 ＯＨを表わし、
Ｚ' はＢa −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基又は保護されていてもよいＯＨ基を表わし、さらに
（ａ）ＹはＢ（ＯＨ）2 又はＳｎＢｕ3 基を表わし且つＸはＯＳＯ2 ＣＦ3 基、臭素原子又は沃素原子を表わすか、
（ｂ）或いはＹはＯＳＯ2 ＣＦ3 基、臭素原子又は沃素原子を表わし且つＸはＢ（ＯＨ）2 又はＳｎＢｕ3 基を表わすか、
（ｃ）或いはＹは沃素原子を表わし且つＸは塩素原子を表わすか、
（ｄ）或いはＹは塩素原子を表わし且つＸは沃素原子を表わすか、
（ｅ）或いはＹは臭素原子を表わし且つＸは水素原子を表わすか、
（ｆ）或いはＹは水素原子を表わし且つＸは臭素原子を表わす。］
の化合物を作用させて次式（Ｉ')
【化１１】
Figure 0004165911
［ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ａ' 又はＺ' は前記の通りである。］
の化合物（この化合物は、場合によっては、式（Ｉ）のある種の化合物に相当することがある。）を得、式（Ｉ')の化合物を、所望ならば又は必要ならば、下記の反応：
・Ａ' により表わされ得るホルミル基の酸化、
・Ａ' により表わされ得るメチル基の酸化、
・Ａ' により表わされ得るＣＨ2 ＯＨ基の酸化、
・Ａ' により表わされ得るエステルのけん化、
・Ａ' がシアノ基を表わすときにアジドｔ−ブチル錫（Ｂｕ3 ＳｎＮ3 ）、次いで塩酸を作用させてＡ' がテトラゾール基を表わす式（Ｉ）の化合物を得る反応、
・Ａ' がＣＯ2 Ｈを表わすときにベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させてＡ' がＣＯＮＨＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物を得る反応、
・Ａ' により表わされ得るＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＯ2 Ｈ基の保護、
・Ｚ' により表わされ得るＯＨ基の保護、
・Ａ' により表わされ得る保護されたＣＨ2 ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＯ2 Ｈ基の脱保護、
・Ｚ' により表わされ得る保護されたＯＨ基の脱保護、
・Ｚ' がヒドロキシル基を表わすときにＨａｌ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基の作用、
・Ａ' 又はＺ' が（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基を表わすときに強塩基の存在下にＡｌｋ1 −Ｘを作用させてＡが（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＨ（Ａｌｋ1 ）−ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基である式（Ｉ）の化合物を得る反応、
・Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＯ2 基の完全な又は部分的な還元、
・Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＨ2 基の臭素又は沃素原子による置換、
・酸又は塩基による塩形成
一つ又は適当ならばいくつかの反応に適当な順序で付して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩の製造方法にある。
【００１４】
式（II）の芳香族化合物と式(III) の芳香族化合物とのカップリングによる式（Ｉ')のビフェニルの形成は、下記のような触媒の存在下に行われる。
まず、
（ａ）ＹがＢ（ＯＨ）2 又はＳｎＢｕ3 を表わし且つＸがＯＳＯ2 ＣＦ3 、臭素原子又は沃素原子を表わす場合、及び
（ｂ）ＹがＯＳＯ2 ＣＦ3 、臭素原子又は沃素原子を表わし且つＸがＢ（ＯＨ）2 又はＳｎＢｕ3 を表わす場合
には、パラジウムの誘導体から選択される触媒の存在下に行われ、しかして、
Ｘ又はＹがＢ（ＯＨ）2 基を表わすときは、下記の文献に記載の条件：
・Ａ．ハス、Ｉ．ビーツ及びＩ．シューマン、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９）４５，６６７９；条件：Ｎａ2 ＣＯ3 ２Ｍ／Ｐｄ（Ｐφ3 ）4 ／トルエン／ＬｉＣｌ／ＥｔＯＨ／Δ、
・Ｊ．Ｋ．スチル他、Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（１９８６）２５，５０８；条件：Ｐｄ（Ｐφ3 ）4 ／ＬｉＣｌ／ジオキサン、
・Ｔ．オオエ、Ｎ．ミガワ及びＡ．スズキ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）５８，２２０１〜２２０８；条件：Ｋ3 ＰＯ4 ／ＫＢｒ／Ｐｄ（Ｐφ3 ）4 ／ジオキサン／Δ、
・スズキ他、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９２），２０８；条件：Ｐｄ（Ｐφ3 ）4 ／Ｂａ（ＯＨ）2 ／ＤＭＥａｑ
で行うことができる。
或いは、Ｘ又はＹがＳｎＢｕ3 基を表わすときは、下記の文献に記載の条件：
・Ｊ．Ｋ．スチル他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８７）５４７８〜５４８０又は
・Ｖ．ファリナ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）５８，５４３４
で行うことができる。
或いは、
（ｃ）Ｙが沃素原子を表わし且つＸが塩素原子を表わす場合、及び
（ｄ）Ｙが塩素原子を表わし且つＸが沃素原子を表わす場合
には、銅の存在下に行われ、しかして、下記の文献に記載の条件：
・Ｐ．Ｅ．ファンタ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９６４）３８，１３９又はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７４），９；条件：Ｃｕ／ＤＭＦ／１２０℃
で行うことができる。
或いは、
（ｅ）Ｙが臭素原子を表わし且つＸが水素原子を表わす場合、及び
（ｆ）Ｙが水素原子を表わし且つＸが臭素原子を表わす場合
には、強塩基及びＺｎＣｌ2 の存在下、次いでパラジウムの誘導体から選択される触媒の存在下に行われ、しかして下記の条件：
１）ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−７８℃
２）ＺｎＣｌ2
３）ＡｒＢｒ／Ｐｄ（Ｐφ3 ）4 ／Δ
４）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
で行うことができる。
【００１５】
オルト金属化反応は、例えば、下記の文献：
・Ｔ．クレス、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８３），８０３
・Ｎ．イワオ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）５５，３６２３
に記載されている。
さらに、ＺｎＣｌ2 との交換反応、次いでカップリング反応は、Ｅ．ネギシによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７７）４２，１８２に記載されている。
【００１６】
Ａ' により表わされ得るＣＨＯ基のＣＯ2 Ｈ基への酸化反応は、アセトンのような中性溶媒中でジョーンズ試薬（クロム酸／硫酸）を作用させて、又はテトラヒドロフラン及び２Ｎ苛性ソーダ液中で酸化銀（Ａｇ2 Ｏ）を作用させて、又はアミノスルホン酸の存在下に亜塩素酸ナトリウムを作用させて行うことができる。
Ａ' 基より表わされ得るメチル基のＣＯ2 Ｈ基への酸化反応は、塩基性媒体中でＫＭｎＯ4 を作用させることによって行うことができる。
Ａ' により表わされ得るＣＨ2 ＯＨ基のＣＯ2 Ｈ基への酸化反応は、アセトン中でジョーンズ試薬を作用させて行うことができる。
【００１７】
Ａ' により表わされ得るエステル官能基の対応する酸へのけん化反応は、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で苛性ソーダ又はカリのようなアルカリ塩基を作用させることにより行われる。
Ａ' がシアノ基を表わすときに、Ａがテトラゾールである式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｂｕ3 ＳｎＮ3 、次いでＨＣｌの作用は、バラクロウ他によりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ（１９８９），１８１５に記載の反応に従って行われる。
Ａ' がＣＯ2 Ｈ基を表わすときに、ＡがＣＯＮＨＯＨ基である式（Ｉ）の化合物を得るために、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩の作用は、トリエチルアミンのような塩基、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に行われる。
【００１８】
Ｚ' が保護基Ｐにより保護されていてよいＯＨ基であるときは、Ｐは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル基、ＲC ＲD ＲE Ｓｉ基（ここで、ＲC 、ＲD 及びＲE は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はアリール基、特にフェニル基を表わす。）である。
さらに、Ａ' により表わされ得るＣＯ2 Ｈ基はエステル化することができ、Ａ' により表わされ得るホルミル基はｐ−トルエンスルホン酸の存在下にグリコールの作用によりジオキソランのようなアセタールの形態で保護することができ、またＡ' により表わされ得るＣＨ2 ＯＨ基はジヒドロピランの作用によりテトラヒドロピラニルオキシ基の形態で保護することができる。
【００１９】
脱保護反応は、当業者に知られた標準的な脱保護反応である。もっとも概説的なレビューが次の研究：「有機合成における保護基」（Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９８１）に見出される。
例えば、Ｐがメチル基であるときに脱保護反応はジクロルメタン中でトリブロムボランを作用させ又はピリジン中で塩酸を作用させて行うことができ、Ｐがベンジル基であるときに脱保護反応は酢酸エチル中でパラジウム炭の存在下に水素を作用させて又はトリフルオル酢酸を作用させて行うことができ、Ｐがｔ−ブチルジフェニルシリル基であるときに脱保護反応はテトラヒドロフランに弗化テトラブチルアンモニウムを溶解してなる溶液を作用させて行うことができる。
Ｐがテトラヒドロピラニル基であるときは、脱保護は、アルコール媒体中で水性の酸を作用させて、好ましくはメタノール中で塩酸を作用させて行われる。
【００２０】
Ｚ' がヒドロキシル基を表わすときに、Ｈａｌ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基（ここで、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素である。）の作用は、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性の双極性溶媒中で苛性ソーダの存在下に又はジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド中で水素化カリウム若しくはナトリウムの存在下に行われる。
Ａ又はＡ' が（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基を表わすときに強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下にＡｌｋ1 −Ｘを作用させるとＡが（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＨ（Ａｌｋ1 ）−ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００２１】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＯ2 基のＮＨ2 基への還元反応は、還流エタノール中で二塩化錫の作用によって行うことができる。一還元反応は、好ましくは、還流エタノール中でパラジウム二水酸化物の存在下にシクロヘキセンを作用させることによって行われる。
・Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＨ2 基の臭素原子による置換反応は、好ましくは、０℃の水中で亜硝酸ナトリウム及び臭化銅の存在下に臭化水素酸を作用させて行われる。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＨ2 基の沃素原子による置換反応は、好ましくは、亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下に沃化カリウムを作用させて行われる。
【００２２】
けん化は、通常の条件下で行うことができる。。例えば、操作はエタノール性苛性ソーダ中で行われる。炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩も使用できる。
同様に、酸による塩形成は、通常の条件下で行われる。操作は、例えば、エーテル溶液中で塩酸により行われる。
【００２３】
さらに詳しくいえば、本発明の主題は、Ｐｄの誘導体から選択される触媒の存在下に次式（II1)
【化１２】
Figure 0004165911
の化合物に次の一般式(III1)
【化１３】
Figure 0004165911
［上記の式（II1)及び(III1)において、Ｒa 、Ｒb 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 は上で記載の通りであり、Ａ'1はホルミル又はエステル化されていてもよいカルボキシ基を表わし、Ｘ1 はＯ−ＳＯ2 ＣＦ3 基、臭素又は沃素原子を表わし、Ｂ1 は単結合、ＣＨ2 基又はＯＣＨ2 基を表わす］
の化合物を作用させて次式（Ｉ'1）
【化１４】
Figure 0004165911
［ここで、Ｒa 、Ｒb 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｂ1 及びＡ'1は前記の通りである。］
の化合物（この化合物は、場合によっては、式（Ｉ）のある種の化合物に相当することがある。）を得、式（Ｉ'1) の化合物を、所望ならば又は必要ならば、下記の反応：
・Ａ'1により表わされ得るホルミル基の酸化、
・Ａ'1により表わされ得るエステルのけん化、
・Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＯ2 基の完全な又は部分的な還元、
・Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 により表わされ得るＮＨ2 基の臭素又は沃素原子による置換、
・酸又は塩基による塩形成
一つ又は適当ならばいくつかの反応に適当な順序で付して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩の製造方法にある。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質を有する。
式（Ｉ）の化合物は、ある種のアンドロゲン物質、特に４，５−α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の生合成における重要な鍵となる酵素であるテストステロン酵素５−α−レダクターゼの阻害剤として有意義な仕方で応答することがわかった。
ビフェニル化合物、従って非ステロイド性の化合物が従来技術から決して予見できなかったテストステロン５−α−レダクターゼ酵素の阻害剤として有意義な仕方で作用することが決定されたことはこれが初めてである。
【００２５】
特に、従来技術は、フィナステロイド（ＭＫ９０６）のようなステロイド系の物質は別にして、インドール又はキノリン系においてテストステロン酵素５−α−レダクターゼの阻害剤であるいくつかの誘導体が存在することを教示している。
例えば、キノリン系では、
・１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ−５３１０２６に記載）、
・ｔｒａｎｓ−ＤＬ−８−クロル−４−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（ＬＹ１９１７０４）（ヨーロッパ特許出願ＥＰ−５３２１９０に記載）
が挙げられ、インドール系では、
・４−［３−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）ペンチルオキシ］ベンゾイル］インドール−１−イル］酪酸（国際出願ＷＯ９３０５０１９に記載）、
・（Ｒ，Ｓ）−４−［（３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ）フェニルエタノイル］インドール−１−イル）ブタン酸（国際出願ＷＯ９３０２０５１に記載）
が挙げられる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、５−α−レダクターゼの阻害剤として特異的な活性を有する。５−α−レダクターゼは、アンドロゲン受容体（ＲＡ）に対してテストステロンよりも大きい親和性を有する５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）にテストステロンが転化するための主因となる酵素である。
このホルモンは、男性において、外部生殖器官の子宮内での発現、次いで思春期からのある種の第二次性徴（毛髪系、顔面及び身体）の出現にとって必須である。
５−α−レダクターゼは本質的には前立腺及び皮膚に見出されるが、その場合にテストステロンは活性であるためにはＤＨＴに転化されなければならないものと思われる。
過剰のＤＨＴは、坐そう又はアンドロゲン性脱毛症、女性の多毛症の原因となり、またその前立腺レベルでの蓄積は前立腺の良性過形成（ＢＨＰ）又は癌の原因となり得る。８０才以上の老齢の男性の８０％はＢＨＰを持っており、７０％は癌性の病巣を有するものと推定される。
従って、ステロイド代謝におけるこの酵素段階を抑制すれば、インビボでのＤＨＴの量は当然に低下する。このＤＨＴレベルの削減は男性における前立腺の大きさを減少させる効果を有し、従って前立腺の良性過形成、前立腺癌及びある種のアンドロゲン依存性の病気の治療において有益な効果を有する。
【００２７】
従って、５−α−レダクターゼを阻害する治療は非常に有用であって、受容体をブロックする抗アンドロゲンの欠点を有しない。
従って、この５−α−レダクターゼ阻害性は、式（Ｉ）の化合物を、男性化と結びついた障害、特に、前立腺の良性過形成、前立腺癌、坐そう、アンドロゲン性の脱毛症、脂漏又は女性の多毛症の治療に使用するのを好適にさせるものである。
しかして、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物からなる薬剤、特に男性化と結びついた障害の治療用の薬剤にある。
薬量は、治療すべき病気及び投与経路によって変わる。
例えば、これは、成人について経口投与で１日当たり５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｋｇの間であってよい。
【００２８】
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、それらを活性成分として含有する製薬組成物を製造するにに使用することができ、しかして本発明の主題はこのような製薬組成物にある。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口的に、非経口的に又は局所経路で、例えば経皮的に投与することができる。これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、ペッサリー、軟膏、クリーム、ゲル、パッチの形態で提供できる。これらは通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００２９】
ＹがＯＳＯ2 ＣＦ3 基である式（II）の化合物又はＸがＯＳＯ2 ＣＦ3 基である式（III ）の化合物は、Ｗ．Ｊ．スコット及びＪ．Ｋ．スチルによりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６）１０８，３０３３に記載の方法に従って、一般式（II')又は(III')
【化１５】
Figure 0004165911
の相当するアルコールから、ピリジン中で０℃でトリフルオルメタンスルホン酸無水物を作用させて得られる。
【００３０】
Ｙが沃素原子を表わす式（II）の化合物又はＸが沃素原子を表わす式(III) の化合物は、それぞれ一般式（II")又は(III")
【化１６】
Figure 0004165911
の相当する沃素化されていない芳香族化合物（これらは、それぞれ、Ｙが水素原子を表わす式（II）の化合物及びＸが水素原子を表わす式(III) の化合物に相当する。）からオルト金属化によって、特に、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に−７８℃でＮ−ヨードスクシンイミド又は沃素を作用させることによって得ることができる。
【００３１】
ＹがＢ（ＯＨ）2 基を表わす式（II）の化合物又はＸがＢ（ＯＨ）2 基を表わす式（III)の化合物は、それぞれ、次式（II"'）又は(III"')
【化１７】
Figure 0004165911
の化合物（これらは、それぞれ、Ｙが臭素原子を表わす式（II）の化合物及びＸが臭素原子を表わす式(III) の化合物に相当する。なお、式(III"') の化合物に関しては、Ｚ' により表わされ得るＯＨ基は前記したように保護される。）から、特に、還流下に無水ジエチルエーテル中でマグネシウム削り屑を作用させ、次いで無水ジエチルエーテル中で−７０℃で硼酸トリエチルを作用させ、次いで硫酸のような強無機酸による加水分解によって又はｎ−ブチルリチウムによる臭素−金属交換、次いで硼酸トリアルキルによる処理及び水性加水分解によって得ることができる。
【００３２】
また、それらは、テトラヒドロフラン中で−７８℃でｎ−ブチルリチウムの存在下に相当する臭素化化合物（必要な保護を行って）を作用させ、次いで硫酸のような強無機酸又は水による加水分解によって得ることができる。
【００３３】
ＹがＳｎＢｕ3 基を表わす式（II）の化合物又はＸがＳｎＢｕ3 基を表わす式（III)の化合物は、式（II"'）又は(III"') の相当する化合物（なお、(III"') の化合物に関しては、Ｚ' により表わされ得るＯＨ基は前記したように、特にｔ−ブチルジフェニルシリル基により保護される。）から、テトラヒドロフラン中で−７８℃でｎ−ブチルリチウムの存在下に塩化トリブチル錫を作用させて得ることができる。
【００３４】
Ｚ' がＢａ−ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基である一般式(III) 、(III')、(III")及び(III"') の化合物は、下記の式
【化１８】
Figure 0004165911
（これらの式で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 又はＲ6 は前記の通りであり、Ｘは水素、臭素又は塩素原子である。）
に従う化合物から、即ち
・塩基の存在下に一般式(III'a) 又は(IIIa)の化合物にＨａｌ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基を作用させるか、又は
・ＳＯＣｌ2 の存在下に一般式(III'b) 又は(IIIb)の化合物にＨ−ＮＲa Ｒb 基を作用させるか、又は
・ＳＯＣｌ2 の存在下に一般式(III'c) 又は(IIIc)の化合物にＨ−ＮＲa Ｒb 基を作用させる
ことによって製造される。
【００３５】
一般式（II）、（II')、（II")、（II"'）、(IIIa)、(III'a) 、(IIIb)、(III'b) 、(IIIc)及び(III'c) の化合物は一般に既知であるか、又は当業者に知られた芳香族化合物の化学における一般原則を適用することによって得ることができる。他にもあるが、次の文献を参照できる。Ｍ．Ｆ．アンセル編「ドッドの炭素化合物の化学Ｖｏｌ．III 芳香族化合物」（エルスビアー・サイエンテフィック・パブリッシング社、１９８１）。
Ｚ' が保護されていてよいヒドロキシル基である一般式(III) 、(III')、(III")及び(III"') の化合物はやはり既知であるか、又は当業者により容易に得ることができる。
Ｚ' がＢａ−ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基であり且つＸが水素、沃素、臭素又は塩素原子である一般式(III) 、(III')、(III")及び(III"') の化合物はやはり既知であるか、又は当業者により容易に得ることができる。
【００３６】
一般式Ｈａｌ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯＮＲa Ｒb の化合物は、塩基の存在下に式Ｈａｌ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ2 Ｈの化合物に式ＨＮＲa Ｒb の化合物を作用させて形成される。Ｈａｌは好ましくは臭素又は塩素原子であり、ｎは好ましくは１に等しい。
Ｚ' が保護されていてよいＯＨ基である一般式（Ｉ')の化合物は、既知であるか又は前述した種々の文献に記載されたカップリング反応を実施する当業者ならば容易に入手できよう。
Ｚ' がＢa −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基であり且つＸがＯＳＯ2 ＣＦ3 、Ｂ（ＯＨ）2 又はＳｎＢｕ3 基である式(III) の化合物は、特に、本発明の方法を実施するのに有用である。これらは、Ｚ' がＢa −ＣＯ−ＮＲa Ｒb 基である式（Ｉ')の化合物がそうであるように、新規な物質であって、本発明の主題をなす。
【００３７】
【実施例】
下記の例は本発明を例示するものであって、これを何ら制限するものではない。
【００３８】
製造例１：（４−メトキシフェニル）ボロン酸
１０ｇのｐ−ブロムアニソールを無水ジエチルエーテルに溶解してなる１００ｍｌの溶液を、１．３ｇのＭｇ削り屑を５ｍｌの無水ジエチルエーテルに加えてなる懸濁液に還流下に滴下し、混合物を２時間還流させる。次いで、混合物を、９．０２ｍｌの硼酸トリエチルを６０ｍｌの無水エーテルに溶解し−７０℃に冷却してなる溶液に注ぎ入れる。−７０℃で１時間、周囲温度で１時間撹拌した後、その溶液を１１ｍｌの硫酸と５０ｇの氷及び水を含有する混合物中に注ぎ入れ、１時間撹拌する。有機相を１００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出し、水性相を一緒にし、６Ｎ塩酸により再酸性化し、次いでエーテルで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。３．９ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル：（ヌジョール）
複雑な吸収ＯＨ／ＮＨ領域：１６０９，１５７３及び１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ
３．７６（ｓ）：ＣＨ 3 Ｏ
６．８８（ｄ）Ｊ＝９Ｈｚ：Ｈ3 及びＨ5
７．７８（ｄ）Ｊ＝９Ｈｚ：Ｈ2 及びＨ6
７．８６：Ｂ（ＯＨ）2
【００３９】
製造例２：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
工程Ａ：１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン
５０ｇのｐ−ブロムフェノールを３２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス不雰囲気下に１５．２６ｇの水素化ナトリウム５０％油中懸濁液を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３７．７ｍｌの臭化ベンジルを添加する。２時間３０分撹拌し、温度を２０℃に上昇させ、次いで反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、沈殿をろ過し、乾燥する。７３．３５ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ：０．８５（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲスペクトル：（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
芳香族：１５９２，１５８０及び１４８８ｃｍ-1
【００４０】
工程Ｂ：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
工程Ａで得た４７．０８ｇの化合物を３７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、１４３ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液を不活性雰囲気下に−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで３６．５ｍｌの硼酸トリエチルを添加する。終夜撹拌して温度を２０℃に上昇させ、反応媒体を４５ｍｌの濃硫酸を含有する氷冷水溶液を使用して２０℃で１時間加水分解する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ苛性ソーダ液で洗浄し、水性相を１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ＝１まで酸性化してボロン酸を沈殿させる。沈殿をろ過し、乾燥した後、２８．５４ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ：０．１６（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲスペクトル：（ヌジョール）
一般的な吸収：３６５０，３６１５，３５１０及び３４２０ｃｍ-1
ＯＨ／ＮＨ領域
芳香族：１６０５，１５７０及び１５１０ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ：１４１０，１３４０ｃｍ-1
【００４１】
製造例３：４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニルボロン酸
工程Ａ：１−ブロム−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ベンゼン
８０．８９ｇのｐ−ブロムフェノール、４００ｍｌのジメチルホルムアミド、３１．１８ｇのイミダゾール及び１２５．８９ｇの１，１−ジメチルエチルジフェニルクロルシランを周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を２リットルの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いでデカンテーションし、乾燥し、減圧下に蒸発させる。ペンタンから結晶化した後、分離を行い、次いで乾燥し、１７９．２４ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ：０．５３（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９５／５）。
融点：５６℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
１．０９（ｓ）：ＳｉｔＢｕ
６．６３（ｍ）：Ｈ3 、Ｈ5
７．１７（ｍ）：Ｈ2 、Ｈ6
７．６９（ｄｄ）：ＳｉＯ2 について４Ｈ
７．４：ＳｉＯ2 について６Ｈ
【００４２】
工程Ｂ：４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニルボロン酸
上記の工程で得た３０ｇの化合物を１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、６０ｍｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．２４Ｍ）を−７８℃で不活性ガス雰囲気下に滴下し、次いで、−７８℃で３０分間撹拌した後、９．９５ｍｌの硼酸トリメチルを滴下する。２時間３０分撹拌して浴の温度を１２℃に上昇させた後、２０ｍｌの水を滴下し、周囲温度で７２時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させた後、水性相をエーテルで抽出し、乾燥し、減圧下に油状物（２６．３５ｇ）が得られるまで濃縮し、油状物をシリカでのろ過クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル混合物１／１）して７．７３ｇの所期化合物を三量体及び単量体として得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＳｉ：９１５及び１２５５ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ：１３５０及び１３７０ｃｍ-1
芳香族：１５１５，１５７０及び１６０２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．１１：ｔＢｕ
６．８１及び７．８８：（Ｐｈ−Ｏ）
７．３〜７．５（６Ｈ）及び７．７２（４Ｈ）：（ＰｈＳｉ）
【００４３】
製造例４：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］トリブチル錫
製造例３の工程Ａで得た５０ｇの化合物を３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、１２３．８９ｍｌのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液を−５０℃で不活性ガス雰囲気下に滴下し、次いで−５０℃で撹拌した後、３６．２９ｍｌの塩化トリブチル錫を添加する。３０分間撹拌して温度を周囲温度に上昇させた後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。３８．５ｇの所期化合物を油状物（Ｔeb：１０-2ｍｂａｒで２３０℃）として得た。
Ｒｆ：０．３６（薄層クロマトグラフィー、支持体：シリカ、溶離剤：シクロヘキサン）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
芳香族：１５６９，１５８３，１５１０及び１４９３ｃｍ-1
【００４４】
製造例５：（４−ホルミルフェニル）ボロン酸
この化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，６０６，０６５に記載の方法に従って製造した。
【００４５】
製造例６：［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸
１．５ｇの（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を４０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に３８０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを０℃で不活性雰囲気下に添加し、次いで３０分間撹拌した後、２００ｍｌの２Ｎ塩酸を添加する。減圧下に蒸発させた後、得られた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、減圧下に蒸発させて１．５ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
芳香族：１６１４，１５６５，１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
４．５０（ｄ）：ＣＨ 2 ＯＨ
７．９２（ｓ）：Ｂ（ＯＨ）2
７．２６及び７．７４：芳香族Ｈ
５．１４（ｔ）：ＣＨ2 ＯＨ
【００４６】
製造例７：４−ヨード安息香酸メチル
１０ｇの４−ヨード安息香酸を１００ｍｌのメタノールに加えてなる懸濁液に２．９５ｍｌのＳＯＣｌ2 を添加し、反応混合物を２４時間加熱還流し、次いで減圧下に１０．４９ｇの乾燥抽出物が得られるまで蒸発させる。このものは、所期化合物に相当する。
Ｒｆ＝０．５５（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＣＯエステル：１７２４ｃｍ-1
芳香族：１５８８ｃｍ-1
【００４７】
製造例８：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド
１２．９５ｍｌの臭化ブロムアセチルを１６０ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液を、５２ｍｌのジイソプロピルアミンを２００ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液に−４０℃で不活性ガス雰囲気下に滴下し、全体を−４０℃で１時間撹拌する。沈殿をろ過した後、ろ液を減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（９／１））。１２．９２ｇの所期化合物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．２６（ｄ），１．３９（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４３及び３．９６（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
３．８（ｓ）：Ｂｒ−ＣＨ2 −ＣＯ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
１６４１，１６３３ｃｍ-1
【００４８】
製造例９：２−ブロム−Ｎ−（トリフェニルメチル）アセトアミド
１９．２３ｇのトリチルアミンを５０ｍｌのクロロホルムに溶解してなる溶液に３．２２ｍｌの臭化ブロムアセチルを０℃で不活性ガス雰囲気下に滴下し、次いで全体を１時間撹拌しながら温度を周囲温度に上昇させる。沈殿をろ過した後、有機相を１Ｎ苛性ソーダで洗浄し、乾燥し、減圧下に残留物が得られるまで蒸発させ、得られた残留物をエーテルから結晶化させて再精製する。８．５ｇの所期アミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
３．９（ｓ）：Ｂｒ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．１８〜７．３４（ｍ）：芳香族Ｈ
７．７０（ｓ、広い）：ＮＨ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
３４０８，１６８４，１５９８，１５８５，１５１４，１４９６ｃｍ-1
【００４９】
例１：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−（１，１−ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
５．６ｇの４−ヒドロキシ安息香酸を１００ｍｌのジクロルメタンに加えてなる懸濁液に不活性雰囲気下に５．９２ｍｌの塩化チオニル、次いで４滴のジメチルホルムアミドを滴下し、全体を５０分間還流させ、次いで減圧下に濃縮乾固し、１００ｍｌのジクロルメタンを添加し、次いで反応混合物を氷冷浴を使用して冷却する。次いで、２８．３６ｍｌのジイソプロピルアミンを滴下し、混合物を周囲温度で１時間放置する。これを２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで有機相を減圧下に濃縮し、１００ｍｌのメタノール及び１０ｍｌの濃苛性ソーダ（３２％）を添加し、３０分間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させてメタノールを除去し且つ生成物を結晶化させる。ろ過した後、７．１５ｇの所期アミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．６：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７４：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
６．８０及び７．１６（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ
８．９２（ｓ）：ＯＨ
ＩＲ（ヌジョール）
３２４０，１６０９，１５８８及び１５２０ｃｍ-1
【００５０】
工程Ｂ：トリフルオルメタンスルホン酸４−［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル
工程Ａで製造した３．４ｇの化合物を３０ｍｌのピリジンに溶解して０℃に冷却してなる溶液に３．９ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を不活性ガス雰囲気下に滴下し、全体をこの温度で１時間撹拌し、混合物を約１５０ｍｌの氷冷水中に注ぎ入れる。結晶化した生成物をろ過し、次いで乾燥する。５．０７ｇの所期のトリフルオルメタンスルホン酸エステルを白色粉末として得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
１４２７及び１１４０ｃｍ-1：（ＯＴｆ）
１６２７ｃｍ-1：（ＣＯ）
１６０３及び１５０２ｃｍ-1：（芳香族）
【００５１】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−４' −メチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサミド
上記工程で製造した７００ｍｇの化合物を１８ｍｌのトルエンに溶解してなる溶液に７６ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、２．６ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、８ｍｌの９９％エタノール、２９８ｍｇの４−メチルフェニルボロン酸（ランカスター社）及び１７０ｍｇの無水塩化リチウムを不活性ガス雰囲気下に続けて添加し、全体を９５℃に３時間もたらし、２０ｍｌの蒸留水を添加し、有機溶液を塩化アンモニウム飽和溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。結晶化する褐色油状物が得られた。これを酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（１−１）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーすることにより精製し、５９４ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．３５（広いｍ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７１（広いｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
２．４（ｓ）：ＣＨ 3 Ｐｈ
７．２５及び７．５９（ＡＡ' ＢＢ' ）：Ａｒ
７．３７及び７．４９（ＡＡ' ＢＢ' ）：Ａｒ
【００５２】
工程Ｄ：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−（１，１−ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で製造した２９３ｍｇのビフェニル化合物を１ｍｌのピリジン及び４ｍｌの２０％ＫＯＨ水溶液に４６６ｇの過マンガン酸カリウムを９５〜１００℃で添加し、全体をこの温度に８時間保持する。冷却し、軽量の沈殿を除去した後、ろ液を２Ｎ塩酸溶液で酸性化する。得られた沈殿を水洗し、次いで乾燥する。このようにして、２３４ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．０８〜１．６：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７６（広いｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．４０及び７．７８：Ａｒ
７．８３及び８．０４：Ａｒ
１３．０２：ＣＯＯＨ
ＩＲ（ヌジョール）
１６８８，１６２４，１６０６，１５７２ｃｍ-1
【００５３】
例２：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−（４−ヨードフェノキシ）アセトアミド
５．２ｇのｐ−ヨードフェノールを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に１．３８ｇの５０％水素化ナトリウム（油中に懸濁させた）を添加し、０℃で撹拌し、次いで６．３０ｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）を添加する。２時間撹拌しながら温度を２０℃に上昇させた後、反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れ、ろ過し、次いで乾燥して９．３ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２０（ｄ）及び１．３９（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４２（ｍ）及び４．０３（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．５８（ｓ）：ＣＯ−ＣＨ 2 −Ｏ
６．７３及び７．５５：Ａｒ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
（ＣＯ）：１６３８ｃｍ-1
芳香族：１５８６，１５７６及び１４８６ｃｍ-1
【００５４】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［４' −ホルミル−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド
上記工程で製造された３．１４ｇの化合物を４０ｍｌのジオキサンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０．５ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、３．０ｇの燐酸三カリウム一水塩、１．４３ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸（製造例５）を続けて添加し、全体を２時間還流させ、次いで反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮する。３．９４ｇの生成物を得た。これをクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（２／８））して精製し、８３３ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２４（ｄ）及び１．４３（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４６（ｍ）及び４．０９（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６９（ｓ）：ＣＯ−ＣＨ 2 −Ｏ
７．０６（ｄ）及び７．５９（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．７１（ｄ）及び７．９３（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＨＯ）
１０．０４（ｓ）：ＣＨＯ
【００５５】
工程Ｃ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で製造された７４１ｍｇの化合物を１０ｍｌのアセトンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０．８５ｍｌのジョーズ試薬を導入し、７日間撹拌し、生成した沈殿をろ過し、乾燥する。このようにして、６２０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．１８（ｄ）及び１．３１（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４８（ｍ）及び３．９９（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．７７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．０２（ｄ）及び７．６８（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．７５（ｄ）及び７．９９（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
１２．８５（拡大した）：ＣＯ2 Ｈ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
吸収ＯＨ／ＮＨ領域
１７１２ｃｍ-1：（ＣＯ）
１６２２ｃｍ-1：（ＣＯ）＋
１６０６，１５８７，１５３０及び１４９８ｃｍ-1：芳香族
微量分析
計算％：Ｃ７０．９６ Ｈ７．０９ Ｎ３．９４
実測％：Ｃ７０．９ Ｈ７．２ Ｎ３．９
【００５６】
例３：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' ，５' −ビス（１−メチルエチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例２の工程Ａ及びＢと同じ方法に従い、２ｇの２' ，６' −ジイソプロピル−４−ブロムフェノールから出発して操作を行い、ホルミル基の酸化（工程Ｃ）を後記の例１０の工程Ｂに記載のようにしてＡｇ2 Ｏにより行う。この方法で５４ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２３（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの領域に従って判定される酸の存在
カルボニル：１７２８，１６９１，１６５５，１６３９ｃｍ-1
芳香族：１６０９，１５６５，１５１５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
１．３０（ｄ）及び１．４９（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．５４（ｂｍ）及び４．１０（ｂｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
３．３９（ｍ）：Ｐｈ−ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．４５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．３４（ｓ）：芳香族Ｈ'2，Ｈ'6（Ａｒ−Ｏ）
７．６４（ｄ）及び８．０５（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
【００５７】
例４：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' −フルオル−５' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例２の工程Ａ、Ｂ及びＣと同じ方法に従い、５ｇの２−フルオル−４−ブロム−６−ニトロフェノールから出発して操作を行う。１．８ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２０２℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの領域に従って判定される酸の存在
カルボニル：１７０３，１６４８ｃｍ-1
芳香族：１６１１，１５６９，１５４３，１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．１６（ｄ）及び１．２７（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４８（ｂｍ）及び３．７７（ｂｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
５．０５（ｓ）及び５．０６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．９５〜８．１０：芳香族Ｈ'2，Ｈ'6（Ａｒ−Ｏ）
７．８８（ｍ）及び８．０３（ｍ）（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
【００５８】
例５：４' −［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：２−（４−ブロムフェノキシ）−Ｎ−（トリフェニルメチル）アセトアミド
例２の工程Ａと同じ方法に従うが、ただし５６０ｍｇのｐ−ブロムフェノールと１．３ｇの２−ブロム−Ｎ−（トリフェニルメチル）アセトアミド（製造例９）から出発して、１．８１ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
＝Ｃ−ＮＨ：３４２０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６８９ｃｍ-1
芳香族アミド：１５９２，１５８５，１５１０及び１４９０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
４．４７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
６．７９及び７．４１（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ
７．１５〜７．３２：トリチル
７．７４（ｂｓ）：ＮＨＣＯ
【００５９】
工程Ｂ：４' −［［４' −ホルミル−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］−Ｎ−（トリフェニルメチル）アセトアミド
例２の工程Ｂと同じ方法に従い（１．１当量の臭化カリウムを添加）、１．５ｇの上記工程の化合物及び５２５ｍｇのボロン酸から出発して、１６０ｍｇの純粋な所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
４．５６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．７１及び７．９５（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ（Ａｒ−ＣＨＯ）
７．０３及び７．６１（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ（Ａｒ−ＣＯ）
７．２０〜７．３３（ｍ）：トリチル
７．８３（ｂｓ）：ＮＨＣＯ
１０．０５：ＣＨＯ
【００６０】
工程Ｃ：４' −［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例３の工程Ｃと同じ方法に従うが、ただし２７０ｍｇの上記工程の化合物から出発して、６０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ジクロルメタン／メタノール９８／２）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ
Ｃ＝Ｏ：１６９２，１６７２ｃｍ-1
芳香族＋アミドII：１６０８，１５８５，１５２５及び１４９２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
４．７６（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
６．９６及び７．６５（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．７５及び７．９９（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
７．１８〜７．３５（ｍ）：トリチル
８．７２（ｓ）：ＮＨＣＯ
１２．９５：ＣＯ2 Ｈ
【００６１】
例６：３' −フルオル−５' −ニトロ−４' −［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸例５の工程Ａ及びＢと同じ方法に従って、０．６３８ｇの２−フルオル−４−ブロム−６−ニトロフェノールから出発し、例９の工程Ｃにおいてさらに説明するＮａＣｌＯ／Ｈ2 ＮＳＯ3 Ｈによるホルミル基の酸化（工程Ｃ）を行い、クロロホルムから再結晶を行うことによって、４３ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２３６〜７℃。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＮＨ：３４１０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１７３０，１６９５ｃｍ-1
アミドII、芳香族、ＮＯ2 ：１６１３，１５８３，１５６６，１５４５，１５１６及び１４９２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
４．７８（ｄ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
８．０１（ｍ）：Ｈ'2、Ａｒ−Ｏ
７．６９（ｄｄ）：Ｈ'6、Ａｒ−Ｏ
６．６８及び８．２３（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族４Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
７．３１（ｍ）：トリチル
８．０６（ｂｓ）：ＮＨＣＯ
１２．９５：ＣＯ2 Ｈ
【００６２】
例７：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' ，３' −ジシアノ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−（２，３−ジシアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）アセトアミド
１．６ｇの２，３−ジシアノ−４−ヒドロキシフェノールを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に９６０ｍｇの水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２．３ｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）を添加する。４８時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、２００ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）、次いで純酢酸エチル、最後に酢酸エチル／メタノール混合物（９８／２））。１．８ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００６３】
工程Ｂ：トリフルオルメタンスルホン酸［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，３−ジシアノフェニル］
工程Ａで得た９００ｍｇの化合物を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解してなる溶液に０．５８ｍｌのエチルジイソプロピルアミン及び０．５９ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を添加し、反応混合物を１時間還流させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０））。このようにして、６００ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ニトリル：２２４５ｃｍ-1
カルボニル：１６５６，１６４４ｃｍ-1
芳香族：１５９４ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２８（ｄ），１．３８（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４９（ｍ），３．９４（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．９０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．３８（ｄ），７．６２（ｄ）：芳香族Ｈ
【００６４】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［２，３−ジシアノ−４' −（ヒドロキシメチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド
工程Ｂで製造した１．１ｇの化合物、８７５ｍｇの燐酸三カリウム一水塩、３３０ｍｇの臭化カリウム、７５ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、４２５ｍｇのボロン酸（製造例６）及び５０ｍｌのジオキサンを不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を１６時間還流撹拌する。減圧下に蒸発させた後、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）、次いで酢酸エチル）。１４０ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ニトリル：２２４０ｃｍ-1
アルコール：３６１２ｃｍ-1
カルボニル：１６５５，１６４２ｃｍ-1
芳香族：１５９５，１５６２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２８−１．３９（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
１．８４：ＯＨ
３．４８−４．０８（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．８８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．３９−７．６４（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．５（ｓ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＨ2 ＯＨ）
４．７８：ＣＨ 2 −ＯＨ
【００６５】
工程Ｄ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' ，３' −ジシアノ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で製造した３０ｍｇの化合物、０．１ｍｌのジョーンズ試薬及び１０ｌのアセトンを不活性ガス雰囲気下に１５分間混合し、次いで混合物を水中に注ぎ入れる。固体をろ過し、乾燥し、次いで２ｍｌの酢酸エチルから再結晶する。１２ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２（酢酸エチル）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ニトリル：２２４０ｃｍ-1
カルボニル：１７００，１６５６ｃｍ-1
芳香族：１６１２，１５９５，１５５８，１５１５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２５（ｄ），１．３９（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４８（ｍ），４．０７（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．９３（ｂｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．４４（ｄ），７．６８（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．６２（ｄ），８．２２（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
【００６６】
例８：４−［４−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−１−ナフタレニル］安息香酸
例７の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと同じ方法に従って、３．２ｇの１，４−ジヒドロキシナフタリンから出発し、２０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１４（シクロヘキサン／酢酸エチル５０／５０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７２５，１６９２，１６５３，１６３８ｃｍ-1
芳香族：１６０９，１５９６，１５８５，１５６４，１５１０，１５０７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２４（ｄ），１．４７（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４８（ｍ），４．２５（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．８７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
６．９７（ｄ）Ｊ＝８
７．３４（ｄ）Ｊ＝８
７．８４（ｍ）：ナフタリンの芳香族Ｈ
８．４１（ｍ）
７．５０（ｍ）
７．５９−８．２２：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯ2 Ｈ）
【００６７】
例９：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−エチルエチル）−４−ブロムベンゼンアセトアミド４．３ｇの４−ブロムベンゼン酢酸（ＢｒＰｈＣＨ2 ＣＯＯＨ）を１５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に４．２１ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）及び３．０８ｍｌのジイソプロピルアミンを添加し、全体を周囲温度で１０分間撹拌する。減圧下に蒸発させた後、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（２／８））。このようにして３．７ｇの油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル／シクロヘキサン２／８）。
【００６８】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−エチルエチル）−４' −ホルミル−（１，１' −ビフェニル）−４−アセトアミド
上記工程で製造した３ｇの化合物、１．６６ｇのボロン酸（製造例５）、３．５ｇの燐酸カリウム一水塩、１．３２ｇの臭化カリウム及び３００ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を５０ｍｌのジオキサンに加えてなる混合物を１２時間還流させる。反応媒体を水−氷混合物中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８５／１５））して精製する。１．９５ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．０５（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物８５／１５）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
アルデヒド及びアミド：１７０２，１６３２ｃｍ-1
芳香族：１６０６，１５７９，１５６０，１５２４，１４９０ｃｍ-1
【００６９】
工程Ｃ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で製造した６００ｍｇの化合物を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、４１８ｍｌの亜塩素酸ナトリウム一水塩を１．５ｍｌの水に溶解してなる溶液及び４９７ｍｇのアミノスルホン酸を添加し、周囲温度で１０分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を２Ｎ苛性ソーダ液により抽出する。水性相を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、次いで減圧下に蒸発させて所期の粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：アセトニトリル／水混合物（８／２））。４０ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．０２（ｄ）及び１．３２（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４２（ｍ）及び４．０５（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
３．７１（ｓ）：ＣＨ 2 ＣＯ
７．３４（ｄ），７．６９（ｄ）：芳香族
７．８０（ｄ），８．０１（ｄ）：芳香族
１２．８６（拡がった）：易動性Ｈ
ＩＲ（ヌジョール）
ＣＯ：１７０８ｃｍ-1
芳香族、アミド：１６０８，１５８４，１５６２，１５３０及び１４９９ｃｍ-1
【００７０】
例１０：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−エチルエチル）−４' −ホルミル−α−メチル−（１，１' −ビフェニル）−４−アセトアミド
例９の工程Ｂで得た１．２９ｇの化合物を０．４２ｍｌのエチレングリコール、３５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸及び４０ｍｌのトルエンと３時間加熱還流し、０．４２ｍｌのエチレングリコールを添加し、混合物をさらに２時間加熱還流する。次いで、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発させて１．２３ｇの保護された化合物を得た。この化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した後、１．２当量のリチウムジイソプロピルアミン（ヘキサン中で０．５４ｍｌのジイソプロピルアミンと３．３ｍｌのｎ−ブチルアミンから製造）を−７８℃で添加し、この温度で１時間撹拌し、０．３１ｍｌの沃化メチルを添加する。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３））。９２２ｇの中間体ケタールを得た。
上で得た４６０ｍｇのケタール、１．６ｍｌの６Ｎ塩酸及び５ｍｌのエタノールからなる混合物を１２時間還流させ、次いで氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて３９３ｍｇの所期のアルデヒドを得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００７１】
工程Ｂ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た３８０ｍｇの化合物を８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に１８．０４ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液及び３．１４ｇのＡｇ2 Ｏを添加し、全体を周囲温度で２４時間撹拌する。６Ｎ塩酸を添加した後、酢酸エチルで抽出する。このようにして３８０ｍｇの所期化合物を得た。これをイソプロパノールから再結晶する。
Ｒｆ＝０．１１（酢酸エチル／シクロヘキサン１／１）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
０．５９（ｄ）：ＣＨ−ＣＨ 3
１．１（ｄ）及び１．２６（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
１．２８（ｄ）及び１．３５（ｄ）
３．３３（マスクされた、ｍ）及び４．０７（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2 及びＣＨ−ＣＨ3
７．３６（ｄ），７．７１（ｄ）：芳香族
７．７９（ｄ），８．００（ｄ）：芳香族
１２．９７（拡がった）：易動性Ｈ
ＩＲ（ヌジョール）
ＣＯ：１７１６ｃｍ-1
芳香族、アミド：１６０６，１５８０及び１４９２ｃｍ-1
【００７２】
例１１：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' −エチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ
化合物Ａ：２−エチル−４−（フェニルメトキシ）フェノール。
化合物Ｂ：３−エチル−４−（フェニルメトキシ）フェノール。
１）５ｇの２−エチル−３−ヒドロキシフェノールを１００ｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に７．５ｇのイミダゾール及び９．３ｍｌのジフェニルｔ−ブチルクロルシランを添加し、周囲温度で４８時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５））して１０ｇの２種の粗生成物の混合物（Ｒｆ＝０．１２（シクロヘキサン／酢酸エチル９８／２）を得た。
２）上記の混合物を２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１．４ｇの水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液）、次いで３．６ｍｌの臭化ベンジルを添加し、周囲温度で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、粗生成物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発させて１２ｇの２種の粗生成物の混合物を得た。
３）次いで、上記の生成物の混合物を４０ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウム及び３００ｍｌのテトラヒドロフランと周囲温度で１時間混合し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）した後、９００ｍｇの化合物Ａ及び１．９ｇの化合物Ｂを得た。
【００７３】
化合物Ａ：２−エチル−４−（フェニルメトキシ）フェノール。
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
３６０５ｃｍ-1：フェノール
１６００，１５０６ｃｍ-1：芳香族
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
７．２５，７，４７（ｍ）：ベンジルの芳香族Ｈ
５．００（ｓ）：ベンジルのＣＨ 2
６．６８（ｍ）２Ｈ：フェノールの芳香族Ｈ
６．８０（ｂｓ）１Ｈ：フェノールの芳香族Ｈ
２．６０（ｑ）：ＣＨ 2 ＣＨ3
１．２５（ｔ）：ＣＨ2 ＣＨ 3
４．３７（ｓ）：ＯＨ
化合物Ｂ：３−エチル−４−（フェニルメトキシ）フェノール。
Ｒｆ＝０．４０（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
３６０３ｃｍ-1：フェノール
１５９９，１５０２ｃｍ-1：芳香族
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
７．２５，７，４７（ｍ）：ベンジルの芳香族Ｈ
５．０１（ｓ）：ベンジルのＣＨ 2
６．５９（ｄｄ），６．６９（ｄ），６．７７（ｄ）：フェノールの芳香族Ｈ
２．６６（ｑ）：ＣＨ 2 ＣＨ3
１．２０（ｔ）：ＣＨ2 ＣＨ 3
４．４２（ｓ）：ＯＨ
【００７４】
工程Ｂ：２' −エチル−４' −（フェニルメトキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
１）トリフルオルメタンスルホン酸エステルの形成
上記工程で得た９００ｍｇの化合物Ａを５０ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に１．６４ｇのジｔ−ブチルメチルピリジン及び１．３ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を不活性ガス雰囲気下に添加し、周囲温度で３時間撹拌する。水洗した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）。１．４ｇのトリフルオルメタンスルホン酸エステルを得た。これは次のカップリング反応で使用する。
Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０）。
２）カップリング
１．４ｇの上記トリフルオルメタンスルホン酸エステル、１５０ｍｌのジオキサン、２ｇの燐酸三カリウム一水塩、９２０ｍｇの臭化カリウム、２００ｍｇのパラジウムテトラキス及び１０４０ｍｇのボロン酸を不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を４時間還流させる。減圧下に蒸発させた後、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５））、８３０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１７０１ｃｍ-1
芳香族：１６０６，１５７３，１５６３，１５１６，１４８７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
７．２〜７．５（ｍ）：ベンジルの芳香族Ｈ
５．１２（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 Ｐｈ
６．９７（ｄ）：Ｈ'3
６．８８（ｄｄ）：Ｈ'5
７．０７（ｄ）：Ｈ'6
２．５８（ｑ）：ＣＨ 2 ＣＨ3
１．１（ｔ）：ＣＨ2 ＣＨ 3
７．４６，７．９１：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＨＯ）
１０．２４（ｓ）：ＣＨＯ
【００７５】
工程Ｃ：２' −エチル−４' −（フェニルメトキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記のように製造した４００ｍｇの化合物を２０ｍｌのアセトンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０．３ｍｌのジョーンズ試薬を添加し、周囲温度で３０分間撹拌する。次いで、媒体を１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルとの混合物で溶解し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に粗生成物が得られるまで蒸発させ、粗生成物を２０ｍｌのエーテル／ペンタン５０／５０混合物から再結晶する。
４００ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６７６ｃｍ-1
芳香族：１６１０，１５６６，１５１８，１４９６ｃｍ-1
【００７６】
工程Ｄ：２' −エチル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
１００ｍｇのパラジウム炭を５０ｍｌの酢酸エチルに加えてなるものに４００ｍｇの上記の化合物を添加する。水素雰囲気下に周囲温度で２４時間撹拌した後に、反応媒体をろ過し、次いで減圧下に粗生成物が得られるまで蒸発させ、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＨ混合物（９９７／００３））。１１０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９５／５）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ヒドロキシル：３６００ｃｍ-1
カルボニル：１７２３，１６９３ｃｍ-1
芳香族：１６１１，１５８２，１５６６，１５１４ｃｍ-1
【００７７】
工程Ｅ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' −エチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例２の工程Ａと同じ態様であるが、ただし、上記のように製造した７０ｍｇの化合物を使用して、実施する。４０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ヒドロキシル：３５００ｃｍ-1
カルボニル：１７３４，１７２０，１６９２，１６５４，１６３７ｃｍ-1
芳香族：１５７５，１５６４，１５１８，１４８７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
１．２５（ｄ），１．４４（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４７（ｍ），４．１１（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
６．８３（ｄｄ）：Ｈ'3
７．１２（ｄ）：Ｈ'5
６．９３（ｄ）：Ｈ'6
２．５７（ｑ）：ＣＨ 2 ＣＨ3
１．０９（ｔ）：ＣＨ2 ＣＨ 3
７．３９，８．１４：芳香族Ｈ（Ｐｈ−ＣＯＯＨ）
１２．９６（ｓ）：ＣＯＯＨ
【００７８】
例１２：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３' −エチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例１１の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥと同じ態様であるが、ただし例１１の工程Ａで製造した１．９ｇの化合物Ｂから出発して、実施する。
４０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５（エタノール）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６９０，１６３６ｃｍ-1
芳香族：１６７０，１５６５，１５２０，１４９３ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
１．２４（ｄ），１．４２（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４６（ｍ），４．１９（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．７０（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５）：Ｈ'5
７．４４（ｍ）：Ｈ'2，Ｈ'6
２．７５（ｓ）：ＣＨ 2 ＣＨ3
１．２４（ｍ）：ＣＨ2 ＣＨ 3
７．６５，８．１４：芳香族Ｈ（Ｐｈ−ＣＯＯＨ）
微量分析
％計算：Ｃ７２．０４ Ｈ７．６２ Ｎ３．６５ Ｏ１６．６９
％実測：Ｃ７１．７ Ｈ７．７ Ｎ３．３
【００７９】
例１３：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−クロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：３−クロル−４−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル
３ｇの３−クロル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル、５．３ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物及び３０ｍｌのピリジンよりなる混合物を不活性ガス雰囲気下に０℃で６時間撹拌し、次いでこれを氷冷水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して６．８４ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
３．９０（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ 3
８．０９（ｄｄ）：Ｈ6
７．８３（ｄ）：Ｈ5
８．２３（ｄ）：Ｈ2
ＩＲ（ヌジョール）
１７４０ｃｍ-1：ＣＯ
１６６０ｃｍ-1：ＣＯ
１６４０，１６２８，１６０３（ｓｈ），１５４６及び１４９２ｃｍ-1：芳香族
【００８０】
工程Ｂ：２−クロル−４' −（フェニルメトキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
上で製造した１．５８ｇのトリフルオルメタンスルホン酸エステル、１．１３ｇの（４−（フェニルメトキシ）フェニル）ボロン酸（製造例２）、０．２９ｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、１．７２ｇの燐酸三カリウム一水塩、０．６５ｇの臭化カリウム及び１５ｍｌのジオキサンよりなる混合物を３時間加熱還流し、次いでこれを氷冷水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して１．８３ｇの褐色油状物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９８／２））して精製し、０．９５６ｇの所期化合物を単離した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
３．９５（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ 3
７．９５（ｄｄ）：Ｈ5
７．３，７．５（ｍ）：芳香族６Ｈ：Ｈ6 ＋ベンジルの５Ｈ
８．１３（ｄ）：Ｈ3
７．０４及び７．４１（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
５．１２（ｓ）：ベンジルのＣＨ 2
【００８１】
工程Ｃ：２−クロル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
上記工程で製造した２８６ｍｇの化合物、９１ｍｇの９．５％パラジウム担持炭及び２０ｍｌの酢酸エチルよりなる混合物を水素雰囲気下に置き、２０℃で２４時間撹拌する。ろ過し、減圧下に濃縮した後、２１１ｍｇの所期化合物を単離した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）
３．９（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ 3
７．８５（ｄ）：Ｈ5
７．７５（ｍ）３Ｈ：Ｈ6 ，Ｈ'2，Ｈ'6
８．０５（ｓ）：Ｈ3
６．９（ｄ）２Ｈ：Ｈ'3，Ｈ'5
【００８２】
工程Ｄ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−クロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
１）アルキル化
上記工程で製造した２６０ｍｇの化合物と５ｍｌのテトラヒドロフランからなる混合物に不活性ガス雰囲気下に０℃で４８ｍｇの水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液）及び２２０ｍｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）を添加し、全体を３時間３０分撹拌しながら温度を２０℃に上昇させる。反応媒体を５０ｍｌの氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した後、３８５ｍｇの油状物を単離した。これはそのまま次のけん化に使用する。
２）けん化
上記工程で得た２０３ｍｇの油状物、１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ及び５ｍｌのテトラヒドロフランからなる混合物を２４時間撹拌還流し、反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。１６９ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３９（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２３，１．４２ＣＨ：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４５，４．０５：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６４（ｓ）：ＯＣＨ 2 ＣＯ
６．９５，７．２８：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
８．１６（ｂｓ）：Ｈ3
７．２８，７．９８：Ｈ5 ，Ｈ6
ＩＲ（ヌジョール）
複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域
１６６５ｃｍ-1：ＣＯ
１６２８ｃｍ-1：ＣＯ
１６１０，１５４２，１５２０ｃｍ-1：芳香族
【００８３】
例１４：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジメチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：トリフルオルメタンスルホン酸（２，６−ジメチル−４−ホルミルフェニル）
３．０ｇの３，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２０ｍｌのピリジンとからなる混合物に不活性ガス雰囲気下に０℃で４．３ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を添加し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れる。ジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１））。このようにして４．１１ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
２．４９（ｓ）：６Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ 3
７．６６（ｓ）：芳香族２Ｈ
９．９７（ｓ）
【００８４】
工程Ｂ：２，６−ジメチル−４' −［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
上記工程で得た４ｇの化合物、１．５８ｇの塩化リチウム、６００ｍｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、１５．５６ｇのスタンニル化誘導体（製造例４）及び５０ｍｌのジオキサンからなる混合物を不活性ガス雰囲気下に１００℃で１６時間撹拌する。減圧下にジオキサンを蒸発させて後、ジクロルメタンを添加し、有機相を弗化カリウム飽和法益で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロルメタンを蒸発させ、残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９９／１）を使用してクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．３９２ｇの所期の純化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＣＯ：１６９３ｃｍ-1
芳香族：１６０７，１５９１，１５７１，１５１０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．１４（ｓ）：ＳｉｔＢｕ
２．０３（ｓ）：Ｐｈ−ＣＨ 3
７．５６（ｓ）：ＣＯのｏ−位の芳香族Ｈ
６．８３（ｍ）：芳香族Ｈ
７．３０〜７．８０（ｍ）：芳香族Ｈ
９．９５（ｓ）：ＣＨＯ
【００８５】
工程Ｃ：２，６−ジメチル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
上記工程で製造した１．８ｇの保護されたビフェニルを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に３．５ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムを添加し、全体を周囲温度で１０分間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させた後、残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１）を使用してシリカでクロマトグラフィーする。６３４ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨ：３５９７ｃｍ-1
ＣＯ：１６９５ｃｍ-1
芳香族：１６１３，１６０３，１５９２，１５１８ｃｍ-1
【００８６】
工程Ｄ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［２' ，６' −ジメチル−４' −ホルミル−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド上記工程で製造した１８９ｍｇの化合物から出発して、例１３の工程Ｄと同じ態様でアルキル化反応を行う。２３１ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
ＣＯ：１６９５，１６５６及び１６３７ｃｍ-1
芳香族：１６１０，１５７７，１５６８，１５１４ｃｍ-1
【００８７】
工程Ｅ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジメチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程Ｄで製造した１６０ｍｇの化合物から出発して、例９の工程Ｃと同じ態様で酸化反応を行う。１１８ｍｇの所期化合物を得た。これをエーテルから再結晶する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２５（ｄ），１．４３（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４５（ｍ），４．１４（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６９（ｓ）：ＯＣＨ 2 ＣＯ
２．０８（ｓ）：Ｐｈ−ＣＨ 3
７．０４（ＡＡ' ＢＢ' ）：Ｐｈ−Ｏ
７．８５：ＣＯのｏ−位のＨ3 ，Ｈ5
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
酸：３５２０ｃｍ-1
ＣＯ：１６９０，１６５３及び１６３６ｃｍ-1
芳香族：１６１１，１５７６，１５１４ｃｍ-1
【００８８】
例１５：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−（トリフルオルメチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：４' −（フェニルメトキシ）−２−トリフルオルメチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
０．９１１ｇの３−トリフルオルメチル−４−ブロムベンズアルデヒド、０．９０３ｇの製造例２のボロン酸、０．２０８ｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、１．２４ｇの燐酸三カリウム一水塩及び１０ｍｌのジオキサンを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで混合物を３時間撹拌還流する。水で希釈し、酢酸エチル、エーテル及びジクロルメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて１．５８４ｇの所期化合物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５／５））して精製した後、１．０９３ｇの純粋な化合物を単離した。
Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
２７３６，１７０６ｃｍ-1：ＣＨＯ
１６１１（Ｆ），１５８０，１５６５（ｓｈ），１５２０ｃｍ-1：芳香族
【００８９】
工程Ｂ：４' −ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１' −ビフェニル）−４−メタノール
１）脱ベンジル
上記工程で得た３０８ｍｇの化合物と２９０ｍｇの９．５％パラジウム担持活性炭を１５ｍｌの酢酸エチルと共に水素雰囲気下に２０℃で終夜混合し、次いで反応混合物をろ過する。減圧下に蒸発させた後、２１５．７ｍｇの粗生成物を得た。これは次の還元反応に直接使用する。
２）還元
上で得た２１５．７ｍｇの化合物と４８ｍｇの９５％水素化硼素ナトリウムを３ｍｌのメタノールとアルゴン雰囲気下に２０℃で３時間混合し、次いで反応媒体を減圧下に蒸発させる。残留物をジクロルメタンで溶解し、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて１１３ｍｇの白色粉末を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２））することにより精製する。９９ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２０（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
Ｍｐ＝１３２〜１３４℃。
ＩＲ（ヌジョール）
Ｃ＝Ｏの不存在
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ領域
芳香族：１６１５，１６００，１５２０（ｓｈ），１４９２ｃｍ-1
【００９０】
工程Ｃ：４' −ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た９９ｍｇの化合物から出発して、例２の工程Ｃに記載のような条件下でジョーズ試薬を使用して酸化を行う。９８．５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３３（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
【００９１】
工程Ｄ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−（トリフルオルメチル）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程により得た５０５ｍｇの化合物、１．８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ、８ｍｌのジメチルスルホキシドからなる混合物を８０℃で３０分間撹拌し、３９７ｍｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミドを添加する。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を８０ｍｌの水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いでジメチルスルホキシドが除去されるまで水洗し、次いで２Ｎ苛性ソーダ液により洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させて４２４ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン／メタノール混合物（９５／５））することにより精製する。１２４ｍｇの所期の純化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２６（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２４（ｄ），１．４３（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４６（ｍ），４．１１（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６９（ｓ）：ＯＣＨ 2 ＣＯ
７．０１及び７．２６（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．４６（ｄ）：ＡｒＣＯＯＨのＨ6
８．２５（ｄｄ）：ＡｒＣＯＯＨのＨ5
８．４７（ｄ）：ＡｒＣＯＯＨのＨ3
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
酸ＯＨ：３５２０ｃｍ-1＋一般的吸収
酸Ｃ＝Ｏ：１７３８（ｓｈ），１７０２ｃｍ-1（ｍａｘ）
アミドＣ＝Ｏ：１６５７（ｓｈ），１６３８ｃｍ-1（ｍａｘ）
芳香族：１６１８（Ｆ），１５８２，１５７０，１５２０，１４９０ｃｍ-1
【００９２】
例１６：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジクロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：３，５−ジクロル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
１５ｇの４−ヒドロキシべンズアルデヒドを７５ｍｌの塩化チオニル中で３６時間撹拌還流し、次いで反応媒体を減圧下に蒸発させて所期の粗生成物を得た。これをアセトン／ｎ−ペンタン混合物から再結晶する。２０ｇの二塩素化／一塩素化化合物の８５／１５混合物を得た。シクロヘキサン／アセトン混合物（４／１）から再結晶すると純二塩素化化合物が得られた。
Ｒｆ＝０．１５（ジクロルメタン／メタノール９９／１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨ：３５１１ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ：１６００ｃｍ-1
芳香族：１６００，１５８８，１５７４ｃｍ-1
【００９３】
工程Ｂ：トリフルオルメタンスルホン酸（２，６−ジクロル−３−ホルミルフェニル）
上記工程で得た１４．６ｇの化合物の混合物を１００ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０〜５℃で１５ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を滴下し、１時間３０分撹拌する。反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発させる。２５ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１））。次いで、２０．２２ｇの所期化合物の混合物：二塩素化９２／一塩素化８）を得た。
二塩素化物
Ｒｆ＝０．５３（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｏ：１７１１ｃｍ-1
ＯＳＯ2 ＣＦ3 ：１４３４，１１３３ｃｍ-1
芳香族：１５７３ｃｍ-1
【００９４】
工程Ｃ：２，６−ジクロル−４' −［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
上記工程で製造した２０．２ｇの化合物を１２５ｍｌのジオキサンに溶解してなる溶液に、不活性ガス雰囲気下に８．２ｇの臭化カリウム、１５．８ｇの燐酸カリウム一水塩、２２．４ｇのボロン酸（製造例３）及び３．６ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを添加し、全体を１５時間還流させる。次いで、反応媒体をろ過し、次いで残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９２／８、次いで９／１、最後に８／２））。３８％の一塩素化化合物と６２％の二塩素化化合物を含有する１２．５ｇの生成物を得た。
Ｒｆ＝０．６３（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１７０８ｃｍ-1
芳香族：１６０９，１５９２，１５４８，１５１６ｃｍ-1
【００９５】
工程Ｄ：２，６−ジクロル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
上記工程で得た１．５ｇの化合物を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に２ｍｌの１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム溶液を添加し、周囲温度で３０分間撹拌する。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＣＨＯ：１７０７ｃｍ-1
Ａｒ：１６１２，１５９３，１５４９，１５１９ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
４．９７（ｓ）：ＯＨ
６．９７及び７．１６（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ｐｈ−ＯＨ）
７．８９（ｓ）：Ｈ4 ，Ｈ6 （ＰｈＣＨＯ）
９．９６（ｓ）：ＣＨＯ
【００９６】
工程Ｅ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［２' ，６' −ジクロル−４' −ホルミル−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド上記工程で得た１１６．４ｍｇの二塩素化化合物から出発し、例２の工程Ａに記載のような条件下でブロムアセトアミド（製造例９）を使用してアルキル化を行う。
１２４ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２６（シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）。
ＩＲ（ヌジョール）
酸、アミドＣ＝Ｏ：１７０９ｃｍ-1，１６４０ｃｍ-1
芳香族：１６１０，１５８０，１５５０，１５１８ｃｍ-1
【００９７】
工程Ｆ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジクロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た１２４ｍｇの化合物を２ｍｌのテトラヒドロフラン、３．５ｍｌの水、９８ｍｇの亜塩素酸ナトリウム一水塩及び８７ｍｇのアミドスルホン酸と混合し、混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌し、減圧下に残留物が得られるまで蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶解する。有機相を１Ｎ苛性ソーダ液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて９７．８ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．２６（シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）。
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００ＭＨｚ）
１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．５７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５），４．１３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．７７（ｓ）：ＯＣＨ 2 ＣＯ
７．０７及び７．１８（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
８．０２（ｓ）：Ｈ3 ，Ｈ5 （ＡｒＣＯＯＨ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
酸Ｃ＝Ｏ：１７０４ｃｍ-1
アミドＣ＝Ｏ：１６３６ｃｍ-1
芳香族：１６１０，１５８１，１５４３，１５１７ｃｍ-1
【００９８】
例１７：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジフルオル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：保護
２−［（３，５−ジフルオルフェニル）メトキシ］テトラヒドロフラン
１．２８ｇの３，５−ジフルオルベンジルアルコール、１．３ｍｌの３，４−ジヒドロピラン及び１５５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を２０ｍｌのジオキサン中でアルゴン雰囲気下に周囲温度で２時間３０分撹拌し、次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ入れる。ジオキサンを減圧下に蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。１．８１ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン／酢酸エチル９／１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
１６３２，１６０２ｃｍ-1：芳香族
【００９９】
工程Ｂ：２，６−ジフルオル−４' −フェニルメトキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−メタノール
上記工程で得た１．０４５ｇの化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に−７８℃で３．７ｍｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５Ｍ）を滴下し、−７８℃で１５分間撹拌し、５．５ｍｌの塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を添加する。−７８℃で３０分後に、温度を２０℃に上昇させ、１．４４ｇの１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン（製造例２の工程Ａ）及び２６５ｍｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を添加する。反応媒体を５時間加熱還流し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に黄色油状物が得られるまで蒸発させる。得られた油状物は加水分解反応に直接使用する。
この粗油状物を３０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に２．３ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、２０℃で２４時間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ入れ、メタノールを減圧下に蒸発させる。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させて１．８５ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９／１））することにより精製する。このようにして、８７３ｍｇの所望化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲ（ヌジョール）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ
１６４０，１６１２，１５８２，１５６９，１５２８，１４９２ｃｍ-1：芳香族
【０１００】
工程Ｃ：２，６−ジフルオル−４' −（フェニルメトキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た１０７ｍｇの化合物から出発して、例２の工程Ｃに記載のような条件下でジョーズ試薬を使用して酸化を行う。８６ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．０６（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３）。
ＩＲ（ヌジョール）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ
１７０４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ
１６１０，１５８０，１５６４，１５２２ｃｍ-1：芳香族
【０１０１】
工程Ｄ：２，６−ジフルオル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た３４２ｍｇの化合物を３０ｍｌの酢酸エチル中で１１３ｍｇのパラジウム担持活性炭と共に水素雰囲気下に２０℃で終夜撹拌する。反応混合物をろ過する。減圧下に蒸発させた後、２３２．６ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ヌジョール）
一般的吸収ＯＨ／ＮＨ
１７０５ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ
１６１５，１５９７，１５７２，１５２９ｃｍ-1：芳香族
【０１０２】
工程Ｅ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２，６−ジフルオル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た３７０ｍｇの化合物から出発し、例１３の工程Ｄに記載のような条件下でブロムアセトアミド（製造例９）を使用してアルキル化を行う。２８２ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３５（ジクロルメタン／メタノール／酢酸９５／４／１）。
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００ＭＨｚ）
１．２５（ｄ），１．４４（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４７（ｍ），４．０９（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．７０（ｓ）：ＯＣＨ 2 ＣＯ
７．０６（ｄ）及び７．４５（ｄ）：芳香族Ｈ（Ｐｈ−Ｏ）
７．７０（ｄ，Ｊ＝８）：Ｈ3 ，Ｈ5 （Ｐｈ−ＣＯＯＨ）
５．２０（拡がった）：易動性Ｈ（ＣＯＯＨ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
酸Ｃ＝Ｏ：１７００ｃｍ-1
アミドＣ＝Ｏ：１６３７ｃｍ-1
芳香族：１６１０，１５８３，１５６８，１５２３ｃｍ-1
【０１０３】
例１８：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' ，６' −ジクロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：３，５−ジクロル−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼン
５．０２ｇの３，５−ジクロルフェノール、５．５７ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、５．２４ｇのイミダゾール及び５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮し、９ｇの残留物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：エッセンスＧ、トリエチルアミンを１／００で含む。）。７．４５ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）
７．０５（ｓ）１Ｈ：Ｈ4
６．８（ｓ）２Ｈ：Ｈ2 ，Ｈ6
１．０５（ｓ）９Ｈ：Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ 3 ）3
０．３（ｓ）６Ｈ：Ｓｉ−（ＣＨ 3 ）2
【０１０４】
工程Ｂ：２' ，６' −ジクロル−４' −ヒドロキシ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
１）カップリング
工程Ａで製造した１．０４ｇの塩素化誘導体を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に−７８℃で３．９ｍｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．１６Ｍ）、次いで４．５ｍｌの塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）を導入し、この温度で３０分間撹拌し、次いで温度を徐々に２０℃に上昇させた後、０．９６６ｇの４−ブロム安息香酸メチル、０．２１７ｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を添加し、全体を２４時間加熱還流する。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固させ、１．９３ｇの油状物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
２）脱保護
上記工程からの１．７０９ｇの粗製化合物を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０℃で５ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムを添加し、１時間３０分撹拌する。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れ、ジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、２．５６ｇの油状物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０／１０）を使用してシリカでクロマトグラフィーする。所期の化合物及び相当するブチルエステルを含有する２６０ｍｇの混合物を得た。
【０１０５】
工程Ｃ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２' ，６' −ジクロル−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た１９４．３ｍｇのエステル混合物、０．６５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ及び４ｍｌのジメチルスルホキシドからなる混合物を１時間３０分還流させた後、１４４ｍｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）を添加し、全体を終夜撹拌還流させる。次いで反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、１９６ｍｇの油状物を得た。これを溶離剤としてジクロルメタン／メタノール混合物（９０／１０）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。５１ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５（ジクロルメタン／メタノール（９／１）。
ＩＲ（ヌジョール）
吸収ＯＨ／ＮＨ
Ｃ＝Ｏ：１７１２ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏアミド＋芳香族：１６２８，１６１４，１６００（ｓｈ（，１５５２，１５１６ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）
１３．０７（広い）：ＣＯ2 Ｈ
７．３８（ｄ），８．０２（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
７．１７（ｓ）２Ｈ：Ｈ'3及びＨ'5
４．８８（ｓ）２Ｈ：ＯＣＨ 2 ＣＯ
３．４９（ｍ），３．９１（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
１．１９（ｄ），１．３１（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
【０１０６】
例１９：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' −ヨード−６' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−４−クロル−３，５−ジニトロベンゼンカルボキサミド
１０ｇの４−クロル−３，５−ジニトロベンゼン−１−カルボン酸を３００ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３ｍｌのＳＯＣｌ2 及び５ｍｌのジメチルホルムアミドを滴下し、全体を２０時間加熱還流する。次いで３００ｍｌのジクロルメタンを添加し、反応混合物を０℃に冷却し、１８ｍｌのジイソプロピルアミンを添加し、周囲温度で１２時間撹拌する。反応混合物を２５０ｍｌの２Ｎ塩酸で希釈し、ジクロルメタンで抽出し、次いで減圧下に蒸発させ、エーテルを添加し、これにより得られた沈殿（ｉＰｒ2 ＮＨ2 + Ｃｌ- ）をろ過する。エーテル相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで減圧下に濃縮して所期化合物に相当する５．３１ｇの乾燥抽出物を得た。
Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ、芳香族、ＮＯ2 ：１６３７ｃｍ-1，１６１０ｃｍ-1，１５５０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）
１．２〜１．５：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．５〜３．７：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．９：芳香族Ｈ
【０１０７】
工程Ｂ：２' −アミノ−４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−６' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸メチル（化合物Ａ）及び４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' ，６' −ジニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸メチル（化合物Ｂ）
工程Ａで製造した１．６７ｇのアミド、１．３９ｇのヨード安息香酸メチル（製造例７）、２．５ｇの銅及び４ｍｌのジメチルホルムアミドをオートクレーブで２００℃で１時間３０分混合する。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、塩化メチレンで抽出し、次いで減圧下に濃縮し、シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３））。３３７．５ｍｇの化合物Ａ及び７６６ｍｇの化合物Ｂを得た。
化合物Ａ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
１７２３ｃｍ-1：ＣＯ
１６２５ｃｍ-1：アミド
１６１０，１５３５ｃｍ-1：芳香族＋ＮＯ2
３４９４，３４０４ｃｍ-1：−ＮＨ2
化合物Ｂ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
１７２４ｃｍ-1：ＣＯ
１６３６ｃｍ-1：アミド
１６１２，１５４６ｃｍ-1：芳香族＋ＮＯ2
【０１０８】
工程Ｃ：２' −アミノ−４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−６' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た２３５ｍｇの化合物Ａを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に０．６４ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、混合物を２時間加熱還流する。次いで反応混合物を１０ｍｌの水で希釈し、ｐＨを１Ｎ塩酸により９に調節し、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを１Ｎ塩酸により５に調節し、エーテルで抽出し、エーテル相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで減圧下に蒸発させ、生成物をエーテルから再結晶して１９１．７ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
１７３５，１６９６，１６２４ｃｍ-1：ＣＯ
１５３６，１４８７ｃｍ-1：芳香族＋ＮＯ2
３５００，３４１０ｃｍ-1：−ＮＨ2
【０１０９】
工程Ｄ：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' −ヨード−６' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
上記工程で得た７６．６ｍｇの化合物を０．６ｍｌの０℃に冷却した濃硫酸に溶解してなる溶液に、２．７ｍｇのＮａＮＯ2 水溶液を滴下し、温度を０℃に３時間保持し、反応媒体を２０ｇの氷に注ぎ入れ、最後に１００ｍｇの沃化カリウムを１．５ｍｌの水に溶解してなる溶液を滴下する。混合物を８０℃に１５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した後、１０ｍｌのジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、溶離剤として１％の酢酸を含むシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。８２．２ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３４（ジクロルメタン／メタノール）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２〜１．４：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．３２，８．２：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
７．８４（ｄ），８．１４（ｄ）：ｍ−位の結合２Ｈ（Ａｒ−ＣＯＮｉＰｒ2 ）
【０１１０】
例２０：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' ，６' −ジニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例１９の工程Ｃと同じ態様であるが、ただし例１９の工程Ｂで製造した２４４．４ｍｇの化合物Ｂから出発して、操作を行う。２４４．５ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．１４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＣＯ（酸）：１６９６ｃｍ-1
芳香族、アミド、ＮＯ2 ：１６２８（Ｆ），１６０９，１５６７（ｓｈ），１５４１（Ｆ），１５３０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２〜１．７：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７５：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．３９，８．２０：Ａｒ−ＣＯＯＨ
８．０３（ｓ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＮｉＰｒ2 ）
【０１１１】
例２１：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' ，６' −ジアミノ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
３４９．７ｍｇの例２０の化合物、１．５５ｇの塩化第一錫及び１０ｍｌのエタノールからなる混合物を不活性ガス雰囲気下に１時間加熱還流し、次いで３０ｍｌの水、次いでアンモニアを続けて添加してｐＨを７に調節する。酢酸エチルで抽出し、水性相を５のｐＨに調節すると、沈殿が生成する。これをエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、濃縮して３４９．６ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒ＝０．１３（ジクロルメタン／メタノール９／１）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
Ｃ＝Ｏ：１６９６，１６１３ｃｍ-1
＝Ｃ−ＮＨ2 ：３４９０，３４００ｃｍ-1
芳香族＋ＮＨ2 ：１５６９，１４６４ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２〜１．５１（ｓ，ｂ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．５〜４．０５（ｂ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．４４（ｄ），８．１９（ｄ９：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＨ）
６．１３（ｓ）：芳香族Ｈ、α−ＮＨ2
【０１１２】
例２２：２' −アミノ−４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−６' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸ナトリウム
例１９の工程Ｂで製造した２３５．３ｍｇのビフェニル（化合物Ａ）を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不活性雰囲気下に０．６４ｍｌの２ＮのＮａＯＨ溶液を添加し、周囲温度で４時間、次いで１時間３０分還流撹拌する。反応媒体を冷却した後、ｐＨを１Ｎ塩酸の添加により３に調節し、エーテルで抽出し、エーテル溶液を３．７ｍｌの０．１Ｎ苛性ソーダ液により洗浄する。水性相を分離し、凍結乾燥した後、７４．５ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，２５０ＭＨｚ）
１．２１（ｄ）〜１．５（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．７７（ｍ）及び３．９（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．１１（ｄ）：Ｈ'3
７．３７（ｄ）：Ｈ'5
７．３９及び７．９９（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯＯＮａ）
【０１１３】
例２３：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' ，６' −ジヨード−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
例１９の工程Ｄにおけるようにするが、ただし２２６ｍｇの例２１の化合物から出発して操作を行う。８７．７ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．４７（塩化メチレン／メタノール９０／１０）。
ＩＲ（ヌジョール）
１６９０，１６２８ｃｍ-1：ＣＯ
１６１２，１５６５，１５１０ｃｍ-1：芳香族
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
１．２〜１．７：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４〜４．０：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．２５，８．２４：Ａｒ−ＣＯ
７．８８（ｓ）：Ｉのα−芳香族Ｈ
【０１１４】
例２４：４' −［［ビス（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−２' ，６' −ジブロム−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボン酸
１００ｍｇの例２１の化合物を２ｍｌの水及び０．３４ｍｌの臭化水素酸に溶解してなる溶液を０℃で調製し、２９ｍｇの亜硝酸ナトリウムを０．５ｍｌの水に溶解してなる溶液を添加し、次いでこの溶液を、１２１ｍｇの臭化銅を０．４ｍｌの６６％臭化水素酸に加えて０℃で撹拌した混合物に、０℃で滴下し、周囲温度で１６時間撹拌する。２０ｍｌの氷冷水で希釈し、１Ｎ塩酸により酸性化して１のｐＨとなし、エーテルで抽出した後、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物を１％の酢酸を含むシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）を溶離剤として使用してシリカでクロマトグラフィーし、４３．９ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．４７（塩化メチレン／メタノール９０／１０）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２〜１．６：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４〜３．９５：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
７．３５，８．２３：Ａｒ−ＣＯ
７．５９（ｓ）：Ｂｒのα−芳香族Ｈ
【０１１５】
例２５：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサミド
工程Ａ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（フェニルメトキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサミド
例２で得た１７０ｍｇの化合物を不活性ガス雰囲気下に８０ｍｇのベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、０．０７１ｍｌのトリエチルアミン、７０ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、１２０ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド及び１０ｍｌのクロロホルムと混合し、混合物を周囲温度で８時間撹拌する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に蒸発乾固させて粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０））。１００ｍｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
５．０６（ｓ）：ＣＨ 2 Ｐｈ
【０１１６】
工程Ｂ：４' −［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−（１，１' −ビフェニル）−４−カルボキサミド
上記工程で得た８０ｍｇのヒドロキアム酸ベンジルを５０ｍｇのパラジウム炭、５ｍｌのエタノール及び４０ｍｌの酢酸エチルと混合し、水素雰囲気下に８時間撹拌する。反応媒体をろ過し、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０／５０）、次いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル／酢酸混合物（９９／１））することにより精製する。最後に生成物を酢酸エチルから再結晶する。５．２ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
カルボニル：１６３０ｃｍ-1
芳香族：１６０６，１５８４，１５５５，１４９４ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２４（ｄ），１．４３（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４６（ｍ），４．０８（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６７：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
７．００（ｄ），７．４９（ｄ）：Ｐｈ−Ｏ
７．５３（ｄ），７．５７（ｄ）：Ｐｈ−ＣＯ
【０１１７】
例２６：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［４' −ニトロ−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド
この化合物は、例２の工程Ａにおけるようにするが、ただし９００ｍｇの４' −ヒドロキシ−（４−ニトロビフェニル）（アルドリッチ社）及び９５８ｍｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）から出発して、製造する。１．２６ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＯＨの不存在
ＣＯ：１６５５，１６３８ｃｍ-1
芳香族＋ＮＯ2 ：１６００，１５８０，１５２０，１４９０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．２４（ｄ），１．４２（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４６（ｍ），４．１８（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６９：Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ
７．０７（ｄ），７．５７（ｄ）：芳香族Ｈ（Ａｒ−Ｏ）
７．６９（ｄ），８．２７：芳香族Ｈ（Ａｒ−ＣＯ）
微量分析
％計算：Ｃ６７．４０ Ｈ６．７９ Ｎ７．８６
％実測：Ｃ６７．３ Ｈ６．８ Ｎ７．８
【０１１８】
例２７：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［４' −シアノ−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド
この化合物は、例２の工程Ａにおけるようにするが、ただし７８０ｍｇの４' −ヒドロキシ−（４−ビフェニルカルボニトリル）（アルドリッチ社）及び１．３３ｇのＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−ブロムアセトアミド（製造例８）から出発して、製造する。１．２ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）
ＣＮ：２２２９ｃｍ-1
ＣＯ：１６５６及び１６３８ｃｍ-1
芳香族：１６０６，１５８４，１５１８，１４９５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
１．２４（ｄ），１．４２（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４５（ｍ），４．８（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．６８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
７．０６，７．５３：芳香族
７．６７（ＡＡ' ＢＢ' ）：芳香族
【０１１９】
例２８：Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−２−［［４' −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（１，１' −ビフェニル）−４−イル］オキシ］アセトアミド
８００ｍｇの例２７の化合物及び１．４ｍｌのアジドトリブチル錫（Ｂｕ3 ＳｎＮ3 ）と４ｍｌの無水トルエンとの混合物を１２時間還流させる。混合物中にガス状塩酸を数秒間吹き込んだ後、得られた沈殿をろ過する。９３１ｍｇの所期化合物を得た。
ＩＲ（ヌジョール）
複合吸収ＯＨＮｈ
ＣＯ：１６２６ｃｍ-1
芳香族、テトラゾール：１６０３，１５８５，１５６７，１５５８及び１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）
１．１９（ｄ），１．３２（ｄ）：ＣＨ（ＣＨ 3 ）2
３．４９（ｍ），４．００（ｍ）：ＣＨ（ＣＨ3 ）2
４．７８（ｓ）：Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ
７．０４及び７．７２：芳香族
７．８８及び８．１０：芳香族
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的研究
５−α−レダクターゼ活性の測定試験は、酵素及びその基質（テストステロン）をインキュベートし、形成された５−α−還元代謝産物（ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）及び５−α−アンドロスタンジオール）の量をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより測定することによってインビトロで行う。
前立腺の良性過形成（ＢＨＰ）：ＰＨ６のために徹底的な前立腺除去術によって得られたヒト前立腺のホモジネートを使用する。
【０１２１】
方法
ホモジネートの調製
前立腺は、手術台を出るとすぐに集め、ドライアイスを詰めた容器内に入れたアルミ箔内に充填する。研究室において、ホモジネートをただちに調製しない場合には、前立腺は−８０℃に保持することができる。
前立腺を氷上で非常に小さい断片に細断し、これをポリトロン、次いでポッターガラスフラスコにおいて媒体Ａ（２０ｍＭの燐酸カリウム、ｐＨ６．５、０．３２Ｍのサッカロース、１ｍＭのジチオトレイット（ＤＴＴ）、５０μＭのＮＡＤＰＨ）中でホモジネートする。１４００００Ｇで４℃で６０分間遠心分離した後、得られたペレットを１０〜２０ｍｌの媒体Ｂ（２０ｍＭの燐酸カリウム、ｐＨ６．５、２０％のグリセリン、１ｍＭのジチオトレイット）中に懸濁させる。この媒体をナンク（Ｎｕｎｃ）試験管に分配し、これらを−８０℃に保持する。試験で将来使用するためにホモジネートの少量についてたんぱく質の定量を 行い、しかしてホモジネート１ｍｌ当たり少なくとも１０ｍｇのたんぱく質を有することが確認された。
【０１２２】
５−α−レダクターゼ活性の測定
くえん酸塩の存在下に（前立腺の標準媒体及びＰＨ）、試験管１本当たり１ｍｌの媒体の割合でｐＨ５．５でインキュベーションを行う。
１）基質（Ｓ）、即ち、くえん酸三ナトリウム緩衝液ｐＨ５．０中で１００の等張希釈度を有する“未標識”テストステロン及び“トリチウム化”テストステロンの混合物の調製
ａ）４０ｍＭのくえん酸三ナトリウム緩衝液：１１．７６ｇのくえん酸３Ｎａ・２Ｈ2 Ｏ（メルク社、ｒｅｆ．Ａｒｔ６４４８）を秤量し、１リットルの蒸留水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ社）に溶解し、溶液をｐＨ５．０に調節する。
ｂ）１００の等張希釈度を有する“未標識”テストステロン及び“トリチウム化”テストステロンの混合物：１ｍＭのテストステロンの溶液を得るためには、２．８８ｇの“未標識”テストステロンを秤量し、１０ｍｌのエタノールに溶解する。この溶液を０．９９／１０００に希釈する。即ち、１０ｍｌのくえん酸塩緩衝液中に９．９μｌとする（＝１０-6Ｍ溶液）。この溶液の１０ｍｌに９μｌの 3Ｈ−テストステロン（ＮＥＴ−３７０）を添加する（＝１００の等張希釈度）。この基質（Ｓ）は使用できる状態にある。
２）酵素＋ＤＴＴ＋ＮＡＤＰＨ混合物の調製
ａ）燐酸カリウム緩衝液、４０ｍＭ、ｐＨ６．５
５．４４ｇのＫＨ2 ＰＯ4 （リデル・デ・ハーエン社、ｒｅｆ．３０４０７）を秤量し、１リットルの蒸留水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ社）に溶解し、溶液をｐＨ６．５に調節する。
ｂ）１ｍＭのＤＴＴ（シグマ社）
３．１ｍｇのＤＴＴを秤量し、１ｍｌの燐酸塩緩衝液に溶解する。
ｃ）５００μＭのＮＡＤＰＨ（シグマ社）
８．３３ｇのＮＡＤＰＨを秤量し、１ｍｌの燐酸塩緩衝液に溶解する。
ｄ）酵素＋ＤＴＴ＋ＮＡＤＰＨ混合物（Ｅ）
一つの試験のために、０．５ｍｇの前立腺ホモジネートたんぱく質、５０μｌのＤＴＴ及び５０μｌのＮＡＤＰＨを４℃で混合する。混合物を燐酸塩緩衝液により５００μｌにする。
３）インキュベーション（５−α−還元）
試験毎に１本の試験管を準備する。５００μｌの混合物（Ｓ）及び１０μｌの所望濃度の阻害剤（又は対照例についてはエタノール）を各試験管に入れる。
混合物（Ｓ）を入れた試験管及び混合物（Ｅ）を入れたフラスコを水浴において３〜５分間予備インキュベーションする。
反応を開始させるために、５００μｌの混合物（Ｅ）を混合物（Ｓ）＋阻害剤を入れた各試験管に素早く移し、全体を穏やかに撹拌しながら３７℃で３０間インキュベーションする。次いで、インキュベーションの終了時に、試験管を氷中に入れて反応を停止させる。
４）抽出
反応を停止させたならばすぐに、各試験管に２ｍｌの酢酸エチルを添加し、マルチ試験管渦式振盪機で１分間撹拌する。溶液を１０分間デカンテーションさせ、次いで抽出物（＝８０％）の（上層）有機相の１．６ｍｌを他の試験管に回収する。酢酸エチルを完全に蒸発させた後、８００μｌのＨＰＬＣクロマトグラフィー易動相を各試験管に添加する。
５）ＨＰＬＣクロマトグラフィー
インキュベーション中に生成した代謝産物の量を、生成した化合物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することによって測定する。ＯＤＳ−ハイパーシルカラム（粒子直径＝５μｍ）並びに４５／１５／４０の比率のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2 Ｏからなる易動相を使用する。抽出後に集めた抽出物をＨＰＬＣ系に自動的に注入するが、インラインの放射能測定系（ベルソルド社）のために、気質により標識付けされたテストステロンから生じた放射性代謝産物のみが評価される。この測定は非常に鋭敏であって、全ての可能な内因性生成物を除去する。
【０１２３】
結果の表現及び計算の方法
形成された代謝産物の量は、ＨＰＬＣ系を稼働させるソフトウエアに記憶させた参照曲線と比較して計算される。計算機のレベルでは、それらは注入量１μｌ当たりのｐモル量に変換される。テストステロンの２種の５−α−還元代謝産物である５−α−ＤＨＴ及び５−α−アンドロスタンジオールについて参照曲線が存在する。
量は、各試験を２回おこなって、前立腺たんぱく質１ｍｇ当たり生成産物のモル数で表わされ、対照例試験と比較した残留５−α−レダクターゼ活性の％を次式から計算する。
【数１】
Figure 0004165911
【０１２４】
結果
本発明の化合物のヒト前立腺酵素（ＰＨ6 ）の５−α−レダクターゼ活性の阻害のＩＣ50を下記の表１に示す。
【表１】
Figure 0004165911
結論
これらの化合物の全ては、２．０・１０-6〜９．６・１０-9の間のＩＣ50を持っている。この５−α−レダクターゼ阻害活性は、これらの化合物を男性化に関連した障害の治療に使用するのを好適ならしめるものである。

Claims (12)

  1. 次の一般式（Ｉ）
    Figure 0004165911
    ［ここで、
    Ａはカルボキシ基を表わし、
    Ｂaは単結合、（ＣＨ2）n基（ここで、ｎは１〜６まで変わり得る整数である。）、（ＣＨ2）n-1−ＣＨ（Ａｌｋ1）基（ここで、Ａｌｋ1は１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基であり、ｎは前記の通りである。）又はＯ−（ＣＨ2）n'基（ここで、ｎ'は１〜６まで変わり得る整数である。）を表わし、
    Ｒa及びＲbは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基、１〜１２個の炭素原子を含有するアシル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基又はトリチル基を表わすか或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の飽和又は不飽和の窒素複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有することができる。）を形成し、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよい線状若しくは分岐状アルキル基、１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくはアルキルチオ基、ニトロ、シアノ、−ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、各アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。）又は−ＮＲ'aＲ'b基（ここで、Ｒ'a及びＲ'bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の飽和若しくは不飽和の窒素複素環（これは窒素、酸素及び硫黄原子から選択される第二の複素原子を含有することができ、また１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されていてもよい。）を形成する。）を表わし、
    Ｒ4及びＲ5は同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ6と同じ意味を表わし、或いは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する。］
    の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  2. Ａがカルボキシル基を表わし、−Ｂa−が単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ2−基を表わす請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの酸及び塩基との付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  3. Ｒa及びＲbがそれぞれ１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基を表わす請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  4. Ｒa及びＲbがそれぞれイソプロピル基を表わす請求項３記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  5. Ｒaが水素原子を表わし、Ｒbがトリチル基を表わす請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物からなる薬剤或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  6. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6が同一であっても異なっていてもよく、水素、塩素、沃素、臭素、弗素原子、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオルメチルを表わし、Ｒ4及びＲ5が同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ6と同じ意味を表わすか或いは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  7. Ａがカルボキシル基を表わし、Ｂaが単結合、−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ2−基を表わし、
    Ｒa及びＲbがそれぞれ１〜８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基を表わすか、或いは
    Ｒaが水素原子を表わし、Ｒbがトリチル基を表わし、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が同一であっても異なっていてもよく、互いに独立して水素、塩素、沃素、臭素、弗素原子、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオルメチルを表わす
    請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  8. Ａがカルボキシル基を表わし、Ｂaが−Ｏ−ＣＨ2−基を表わす請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  9. 化合物名が下記の通りの請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物：
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３'，５'−ビス（１−メチルエチル）−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３'−フルオル−５'−ニトロ−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・３'−フルオル−５'−ニトロ−４'−［２−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］エトキシ］−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２'−エチル−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−３'−エチル−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−クロル−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    ・４'−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−（トリフルオルメチル）−（１，１'−ビフェニル）−４−カルボン酸、
    或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤。
  10. 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害剤を製造するにあたり、触媒の存在下に次式（II）
    Figure 0004165911
    の化合物に次の一般式(III)
    Figure 0004165911
    ［上記の式（II）及び(III)において、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は請求項１に記載の通りであり、
    Ａ'は次の基：保護されていてもよいホルミル、エステル化されていてもよいカルボキシ、メチル又は保護されていてもよいＣＨ2ＯＨを表わし、
    Ｚ'はＢa−ＣＯ−ＮＲaＲb基又は保護されていてもよいＯＨ基を表わし、さらに
    （ａ）ＹはＢ（ＯＨ）2又はＳｎＢｕ3基を表わし且つＸはＯＳＯ2ＣＦ3基、臭素原子又は沃素原子を表わすか、
    （ｂ）或いはＹはＯＳＯ2ＣＦ3基、臭素原子又は沃素原子を表わし且つＸはＢ（ＯＨ）2又はＳｎＢｕ3基を表わすか、
    （ｃ）或いはＹは沃素原子を表わし且つＸは塩素原子を表わすか、
    （ｄ）或いはＹは塩素原子を表わし且つＸは沃素原子を表わすか、
    （ｅ）或いはＹは臭素原子を表わし且つＸは水素原子を表わすか、
    （ｆ）或いはＹは水素原子を表わし且つＸは臭素原子を表わす。］
    の化合物を作用させて次式（Ｉ'）
    Figure 0004165911
    ［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ'又はＺ'は前記の通りである。］
    の化合物（この化合物は、場合によっては、式（Ｉ）のある種の化合物に相当することがある。）を得、式（Ｉ'）の化合物を、所望ならば又は必要ならば、下記の反応：
    ・Ａ'により表わされ得るホルミル基の酸化、
    ・Ａ'により表わされ得るメチル基の酸化、
    ・Ａ'により表わされ得るＣＨ2ＯＨ基の酸化、
    ・Ａ'により表わされ得るエステルのけん化、
    ・Ａ'により表わされ得るＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＯ2Ｈ基の保護、
    ・Ｚ'により表わされ得るＯＨ基の保護、
    ・Ａ'により表わされ得る保護されたＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＯ2Ｈ基の脱保護、
    ・Ｚ'により表わされ得る保護されたＯＨ基の脱保護、
    ・Ｚ'がヒドロキシル基を表わすときにＨａｌ−（ＣＨ2）n−ＣＯ−ＮＲaＲb基の作用、の化合物を得る反応、
    ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6により表わされ得るＮＯ2基の完全な又は部分的な還元、
    ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6により表わされ得るＮＨ2基の臭素又は沃素原子による置換、
    ・酸又は塩基による塩形成
    一つ又は適当ならばいくつかの反応に適当な順序で付して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物或いはそれらの付加塩からなる５αレダクターゼ阻害 剤の製造方法。
  11. Ｐｄの誘導体から選択される触媒の存在下に次式（II1）
    Figure 0004165911
    の化合物に次の一般式(III1)
    Figure 0004165911
    ［上記の式（II1）及び(III1)において、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6は請求項１に記載の通りであり、Ａ'1はホルミル又はエステル化されていてもよいカルボキシ基を表わし、Ｘ1はＯ−ＳＯ2ＣＦ3基、臭素又は沃素原子を表わし、Ｂ1は単結合、ＣＨ2基又はＯＣＨ2基を表わす］
    の化合物を作用させて次式（Ｉ'1）
    Figure 0004165911
    ［ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｂ1及びＡ'1は前記の通りである。］
    の化合物（この化合物は、場合によっては、式（Ｉ）のある種の化合物に相当することがある。）を得、式（Ｉ'1）の化合物を、所望ならば又は必要ならば、下記の反応：
    ・Ａ'1により表わされ得るホルミル基の酸化、
    ・Ａ'1により表わされ得るエステルのけん化、
    ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6により表わされ得るＮＯ2基の完全な又は部分的な還元、
    ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6により表わされ得るＮＨ2基の臭素又は沃素原子による置換、
    ・酸又は塩基による塩形成
    一つ又は適当ならばいくつかの反応に適当な順序で付して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
  12. 請求項１〜９何れか一項に記載の５αレダクターゼ阻害剤の少なくとも１種を活性成分として含有する５αレダクターゼ阻害用製薬組成物。
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