JPH0730001B2 - 新規な桂皮酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬品 - Google Patents
新規な桂皮酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬品Info
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- JPH0730001B2 JPH0730001B2 JP13946288A JP13946288A JPH0730001B2 JP H0730001 B2 JPH0730001 B2 JP H0730001B2 JP 13946288 A JP13946288 A JP 13946288A JP 13946288 A JP13946288 A JP 13946288A JP H0730001 B2 JPH0730001 B2 JP H0730001B2
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式 で示される新規な桂皮酸アミド誘導体、およびそれを有
効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関す
る。
効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関す
る。
［背 景］ 従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモ
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説、（４）栄養説等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（testostero
ne）が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係を実
験的に生化学のレベルで証明した安達らの説［Biochm.B
iophys.Res.Commun.,41,884（1970）参照］によると、
睾丸で生合成されたテストステロンは頭部において、毛
包、皮膜腺等に存在する５α−リダクターゼ（５α−re
ductase）によりジヒドロテストステロン（Dihydorotes
tosterone）に変換され、このジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ（adenyl cyclase）の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−AMP
レベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺の
エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起す
る。従って、これら一連の現象により、成長期にある毛
は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終毛
から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行す
ると考えられている。この説を裏付けるものとして、シ
ュバイケルト［H.V.Schweikert］らは、男性型ハゲの毛
包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、５
α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテス
トステロン等が多量に存在していることを報告している
［J.Clin.Endocr.,38,811（1974）参照］。
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説、（４）栄養説等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（testostero
ne）が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係を実
験的に生化学のレベルで証明した安達らの説［Biochm.B
iophys.Res.Commun.,41,884（1970）参照］によると、
睾丸で生合成されたテストステロンは頭部において、毛
包、皮膜腺等に存在する５α−リダクターゼ（５α−re
ductase）によりジヒドロテストステロン（Dihydorotes
tosterone）に変換され、このジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ（adenyl cyclase）の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−AMP
レベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺の
エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起す
る。従って、これら一連の現象により、成長期にある毛
は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終毛
から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行す
ると考えられている。この説を裏付けるものとして、シ
ュバイケルト［H.V.Schweikert］らは、男性型ハゲの毛
包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、５
α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテス
トステロン等が多量に存在していることを報告している
［J.Clin.Endocr.,38,811（1974）参照］。
男性型脱毛症以外にも、テストステロンから５α−リダ
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ（座瘡、ニキビ等）の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、J.
B.Hayらはアクネ患者における患部の皮膚と正常皮膚で
のテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ患部にお
いてテストステロンの５α−リダクターゼによる代謝が
亢進していることを報告している［Br.J.Dermatol.91,1
23（1974）参照］。またG.Sansoneらはアクネ患者の患
部皮膚中のテストステロンからジヒドロテストステロン
への合成能が、正常人のそれの２〜20倍異常亢進してい
ることを見出し、アクネの発生や増悪に対して５α−リ
ダクターゼにより生成するジヒドロテストステロンが大
きく関与していることを示唆している［J.Invest.Derma
tol.56,366（1971）参照］。
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ（座瘡、ニキビ等）の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、J.
B.Hayらはアクネ患者における患部の皮膚と正常皮膚で
のテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ患部にお
いてテストステロンの５α−リダクターゼによる代謝が
亢進していることを報告している［Br.J.Dermatol.91,1
23（1974）参照］。またG.Sansoneらはアクネ患者の患
部皮膚中のテストステロンからジヒドロテストステロン
への合成能が、正常人のそれの２〜20倍異常亢進してい
ることを見出し、アクネの発生や増悪に対して５α−リ
ダクターゼにより生成するジヒドロテストステロンが大
きく関与していることを示唆している［J.Invest.Derma
tol.56,366（1971）参照］。
さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Cowanらは前立腺肥大症患者の前立腺中に
はジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告
し［J.Steroid Biochemistry,11,609（1979）参照］、
さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リ
ダクターゼの活性が異常亢進していることが知られてお
り［J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139（1
983）参照］、前立腺肥大症の発生および進行にジヒド
ロテストステロンが重要な役割を果たしていることが明
らかになっている。
与している。Cowanらは前立腺肥大症患者の前立腺中に
はジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告
し［J.Steroid Biochemistry,11,609（1979）参照］、
さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リ
ダクターゼの活性が異常亢進していることが知られてお
り［J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139（1
983）参照］、前立腺肥大症の発生および進行にジヒド
ロテストステロンが重要な役割を果たしていることが明
らかになっている。
［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近、５α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものがほとんどで
ある。
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものがほとんどで
ある。
本出願人は、５α−リダクターゼ阻害活性を有する非ス
テロイド構造の化合物は創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物群が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を
行なっている［特開昭60−97946号、同60−116657号、
同60−142936号、同60−142941号、同60−146855号、同
61−126061号、同62−198652号および同62−198653号参
照のこと］。
テロイド構造の化合物は創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物群が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を
行なっている［特開昭60−97946号、同60−116657号、
同60−142936号、同60−142941号、同60−146855号、同
61−126061号、同62−198652号および同62−198653号参
照のこと］。
例えば、特開昭61−126061号明細書中では、非常に広範
囲なアミド化合物に５α−リダクターゼ阻害作用がある
旨記載されているが、式（Ｉ）で示される本発明化合物
と化学構造からみて関連の深い部分を抜粋すれば、一般
式 において Aaが炭素数１〜10のアルキル基で置換されていてもよい
ビニレン基を表わし、 Baが−Ｏ−CH2−で示される二価の基を表わし、 Ra1が一般式 （式中、Ra5およびRa6はおのおの独立して、水素原子ま
たはハロゲン原子、または任意の１〜５個の炭素原子が
酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼ
ン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数４〜７の炭
素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カ
ルボキシ基、アジド基またはニトロ基で置きかえられて
いてもよい炭素数１〜20のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。）で示される基を表わし、 Taが酸素原子を表わし、 Ra2が水素原子を表わし、 Ra3が水素原子を表わし、 Ra4が−（CH2）ap−COORa8 （式中、apは１〜10の整数を表わし、Ra8は水素原子ま
たは炭素数１〜６のアルキル基を表わす。） で示される基を表わす化合物、すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物が提案されている。
囲なアミド化合物に５α−リダクターゼ阻害作用がある
旨記載されているが、式（Ｉ）で示される本発明化合物
と化学構造からみて関連の深い部分を抜粋すれば、一般
式 において Aaが炭素数１〜10のアルキル基で置換されていてもよい
ビニレン基を表わし、 Baが−Ｏ−CH2−で示される二価の基を表わし、 Ra1が一般式 （式中、Ra5およびRa6はおのおの独立して、水素原子ま
たはハロゲン原子、または任意の１〜５個の炭素原子が
酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼ
ン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数４〜７の炭
素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カ
ルボキシ基、アジド基またはニトロ基で置きかえられて
いてもよい炭素数１〜20のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。）で示される基を表わし、 Taが酸素原子を表わし、 Ra2が水素原子を表わし、 Ra3が水素原子を表わし、 Ra4が−（CH2）ap−COORa8 （式中、apは１〜10の整数を表わし、Ra8は水素原子ま
たは炭素数１〜６のアルキル基を表わす。） で示される基を表わす化合物、すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物が提案されている。
また、一方、本発明化合物と近い化学構造を有する化合
物群が特開昭51−1438号明細書及びフランス国公開2164
481号明細書に開示されている。
物群が特開昭51−1438号明細書及びフランス国公開2164
481号明細書に開示されている。
例えば、特開昭51−1438号明細書では、一般式 ［式中、Rb1とRb2はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル基を表わし、 Rb3とRb4は両者で化学結合を形成するものであり、 Xbはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
あるいは環状アルキル基を表わし、 bnは１〜３の整数を表わし、 Rb5は水素原子を表わし、 Ybは酸素原子を介してベンゼン環に結合しているオキシ
アルキレン基を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。） で示される化合物が抗アレルギー剤として有用である旨
開示されている。
ル基を表わし、 Rb3とRb4は両者で化学結合を形成するものであり、 Xbはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
あるいは環状アルキル基を表わし、 bnは１〜３の整数を表わし、 Rb5は水素原子を表わし、 Ybは酸素原子を介してベンゼン環に結合しているオキシ
アルキレン基を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。） で示される化合物が抗アレルギー剤として有用である旨
開示されている。
さらに、フランス国公開2164481号明細書では、一般式 ［式中、Acは炭素数１〜３のアルキレン基を表わし、 Bcは炭素数１〜５のエチレン系二価炭化水素、 Rcは水素原子、 Rc1はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびアル
キルチオ基から選ばれる１または２個の置換基を表わ
し、 Zcは酸素原子を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。） で示される化合物が抗炎症、解熱作用を有する旨開示さ
れている。
ル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびアル
キルチオ基から選ばれる１または２個の置換基を表わ
し、 Zcは酸素原子を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。） で示される化合物が抗炎症、解熱作用を有する旨開示さ
れている。
［発明の構成］ 今回、本発明者らは、上位概念では一般式（Ｂ）に含ま
れるが、特定的に下位概念としては記載されていない式
（Ｉ）で示される本発明化合物を合成し、この化合物が
すぐれた５α−リダクターゼ阻害作用を有することを見
出した。
れるが、特定的に下位概念としては記載されていない式
（Ｉ）で示される本発明化合物を合成し、この化合物が
すぐれた５α−リダクターゼ阻害作用を有することを見
出した。
一般式（Ｂ）で示される化合物が抗アレルギー作用を有
することから式（Ｉ）の本発明化合物が５α−リダクタ
ーゼ阻害作用を有することは全く示唆されないことであ
る。
することから式（Ｉ）の本発明化合物が５α−リダクタ
ーゼ阻害作用を有することは全く示唆されないことであ
る。
また、式（Ｉ）で示される本発明化合物は、上位概念で
一般式（A2）に含まれるが、特定的に記載されていない
式（Ｉ）で示される本発明化合物を新規に合成してその
５α−リダクターゼ阻害作用をみたところ、当初の予想
をはるかに越える活性を有することが判明した。このよ
うに活性が著しく優れていることは全く予想されなかっ
たことである。
一般式（A2）に含まれるが、特定的に記載されていない
式（Ｉ）で示される本発明化合物を新規に合成してその
５α−リダクターゼ阻害作用をみたところ、当初の予想
をはるかに越える活性を有することが判明した。このよ
うに活性が著しく優れていることは全く予想されなかっ
たことである。
一般式（Ｃ）の化合物を開示しているフランス国公開21
64481号明細書を詳細に検討すると、実際に確認されて
いる化合物は一種類しか存在しない。また、一般式
（Ｃ）で示される化合物群は抗炎症作用を有するとされ
ているが、このことから式（Ｉ）の本発明化合物が５α
−リダクターゼ阻害作用を有することは全く示唆されな
いことである。
64481号明細書を詳細に検討すると、実際に確認されて
いる化合物は一種類しか存在しない。また、一般式
（Ｃ）で示される化合物群は抗炎症作用を有するとされ
ているが、このことから式（Ｉ）の本発明化合物が５α
−リダクターゼ阻害作用を有することは全く示唆されな
いことである。
［非毒性塩］ 式（Ｉ）で示される本発明化合物は公知の方法で塩に変
換される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好まし
い。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウムの
ようなアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムの
ようなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、および
薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩、例えば、テ
トラメチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモ
ニウムの塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミ
ン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンのような有機アミンの塩が挙げられる。
換される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好まし
い。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウムの
ようなアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムの
ようなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、および
薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩、例えば、テ
トラメチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモ
ニウムの塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミ
ン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミンのような有機アミンの塩が挙げられる。
［本発明化合物の製造方法］ 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式 （式中、Ｒ′は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される化合物をケン化反応に付すことにより製造す
ることができる。
で示される化合物をケン化反応に付すことにより製造す
ることができる。
ケン化反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機
溶媒（テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、エタ
ノール、メタノール等）中アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等）の水溶液を用いることにより行なわれ
る。
溶媒（テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、エタ
ノール、メタノール等）中アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等）の水溶液を用いることにより行なわれ
る。
この反応は通常−10℃から100℃で行なわれる。
［中間体の製造方法］ 一般式（II）で示される化合物は、次に示す反応工程式
によって、一般式（VI）、（VIII）、（XI）および（XI
I）で示される原料化合物を用いて公知の方法により製
造される。なお、反応工程式中Ｒ′およびＲ″はそれぞ
れ独立して炭素数１〜４のアルキル基を表わす。
によって、一般式（VI）、（VIII）、（XI）および（XI
I）で示される原料化合物を用いて公知の方法により製
造される。なお、反応工程式中Ｒ′およびＲ″はそれぞ
れ独立して炭素数１〜４のアルキル基を表わす。
反応工程式 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、
再結晶等の方法による精製することができる。精製は各
反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行
なってもよい。
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、
再結晶等の方法による精製することができる。精製は各
反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行
なってもよい。
［出発物質］ 本発明における各出発物質および各試薬はすべてそれ自
身公知であるか、または公知の方法により合成すること
ができる。
身公知であるか、または公知の方法により合成すること
ができる。
例えば、一般式（IV）で示されるカルボン酸、特開昭60
−97946号、同60−116657号、同60−142936号、同60−1
42941号または同60−146855号明細書記載の方法により
製造することができる。
−97946号、同60−116657号、同60−142936号、同60−1
42941号または同60−146855号明細書記載の方法により
製造することができる。
また一般式（III）で示されるアミンは特開昭61−12606
1号明細書記載の方法により製造することができる。
1号明細書記載の方法により製造することができる。
［本発明化合物の薬理活性］ 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、５α−リダクター
ゼ阻害作用を有するので哺乳動物、特にヒトにおける５
α−リダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生
過剰に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
ある。そのような疾患としては、例えば男性型脱毛症を
はじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症が挙げ
られる。
ゼ阻害作用を有するので哺乳動物、特にヒトにおける５
α−リダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生
過剰に起因する疾患の治療および／または予防に有用で
ある。そのような疾患としては、例えば男性型脱毛症を
はじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症が挙げ
られる。
本発明化合物の５α−リダクターゼ阻害作用は、以下に
述べるスクリーニング系により確認された。
述べるスクリーニング系により確認された。
５α−リダクターゼに対する阻害作用 （１）実験方法 J.Shimazakiらの方法［Endocrinol,Japon.,18,179（197
1）参照のこと］を参考にして行なった。すなわち雄性
ラットの前立腺4gを３倍容の0.25Mショ糖を含む0.1M H
EPES（pH7.4）でホモジネートした後遠心分離したい300
0rpmで10分間）。沈澱を上記緩衝液10mlに懸濁し、再び
遠心分離（3000rpmで５分間）して得られた沈渣に上記
緩衝液3mlを加えて懸濁し、酵素溶液とした。
1）参照のこと］を参考にして行なった。すなわち雄性
ラットの前立腺4gを３倍容の0.25Mショ糖を含む0.1M H
EPES（pH7.4）でホモジネートした後遠心分離したい300
0rpmで10分間）。沈澱を上記緩衝液10mlに懸濁し、再び
遠心分離（3000rpmで５分間）して得られた沈渣に上記
緩衝液3mlを加えて懸濁し、酵素溶液とした。
酵素活性の測定は［４−14C］−テストステロン（1.5n
mol,1.5×105cpm）、NADPH（0.5μmol）、上記酵素溶液
（0.03ml）および数種類の濃度の本発明化合物を含む全
容量0.1mlの反応溶液を37℃で60分間インキュベートし
た。酵素反応はクロロホルムとメタノール（1:2）の混
合液0.4mlを加えて停止し、その後、遠心分離（2000rpm
で３分間）して、得られた上清50μをシリカゲル薄層
プレートにスポットし、クロロホルム、メタノールおよ
び酢酸（99.2:0.6:0.2）の混合液を用いて分離した。プ
レートをオートラジオグラフィにかけ、生成したジヒド
ロテストステロンの放射活性をTLCスキャナーを用いて
測定し、酵素活性阻害率を算出した。結果を表１に示
す。
mol,1.5×105cpm）、NADPH（0.5μmol）、上記酵素溶液
（0.03ml）および数種類の濃度の本発明化合物を含む全
容量0.1mlの反応溶液を37℃で60分間インキュベートし
た。酵素反応はクロロホルムとメタノール（1:2）の混
合液0.4mlを加えて停止し、その後、遠心分離（2000rpm
で３分間）して、得られた上清50μをシリカゲル薄層
プレートにスポットし、クロロホルム、メタノールおよ
び酢酸（99.2:0.6:0.2）の混合液を用いて分離した。プ
レートをオートラジオグラフィにかけ、生成したジヒド
ロテストステロンの放射活性をTLCスキャナーを用いて
測定し、酵素活性阻害率を算出した。結果を表１に示
す。
（２）結 果 一般式（A2）の上位概念に含まれる本発明化合物の対照
化合物としては、本発明化合物を上位概念として含む発
明（特開昭61−126061号に記載の発明、以下先発明とい
う。）に、化学構造が特定的に記載された化合物であっ
て、かつ５α−リダクターゼ阻害作用の程度が具体的に
記載されている化合物の中から、該作用の最も強力な化
合物を選んだ。本発明化合物は対照化合物の18倍もの強
力な５α−リダクターゼ阻害作用を有していることが確
認された。このような強力な化合物が存在するというこ
とは、先発明からは全く予期されないことである。
化合物としては、本発明化合物を上位概念として含む発
明（特開昭61−126061号に記載の発明、以下先発明とい
う。）に、化学構造が特定的に記載された化合物であっ
て、かつ５α−リダクターゼ阻害作用の程度が具体的に
記載されている化合物の中から、該作用の最も強力な化
合物を選んだ。本発明化合物は対照化合物の18倍もの強
力な５α−リダクターゼ阻害作用を有していることが確
認された。このような強力な化合物が存在するというこ
とは、先発明からは全く予期されないことである。
このように本発明化合物は、５α−リダクターゼ阻害作
用を有しているので、哺乳動物、特にヒトにおける５α
−リダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生過
剰に起因する疾患の治療および／または予防に有用であ
る。さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであ
り、医薬品として十分安全に使用できることが確認され
た。
用を有しているので、哺乳動物、特にヒトにおける５α
−リダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生過
剰に起因する疾患の治療および／または予防に有用であ
る。さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであ
り、医薬品として十分安全に使用できることが確認され
た。
［医薬品への適応］ 本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常全身的
（主として前立腺肥大症の治療および／または予防の場
合）または局所的（主として脱毛症及びアクネの治療お
よび／または予防の場合）に、経口または非経口で投与
される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方
法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大症の治療お
よび／または予防の場合、通常成人ひとり当り、１回に
1mg〜1gの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、
または成人ひとり当り、１回に100μｇ〜100mgの範囲で
１日１回から数回非経口投与される。脱毛症および／ア
クネの治療および／または予防の場合は、通常成人ひと
り当り、１回に10μｇ〜50mgの範囲で１日１回から数回
経皮投与される。
（主として前立腺肥大症の治療および／または予防の場
合）または局所的（主として脱毛症及びアクネの治療お
よび／または予防の場合）に、経口または非経口で投与
される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方
法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大症の治療お
よび／または予防の場合、通常成人ひとり当り、１回に
1mg〜1gの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、
または成人ひとり当り、１回に100μｇ〜100mgの範囲で
１日１回から数回非経口投与される。脱毛症および／ア
クネの治療および／または予防の場合は、通常成人ひと
り当り、１回に10μｇ〜50mgの範囲で１日１回から数回
経皮投与される。
もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
ので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプオピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グラタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロメチルセルロースフタレートな
どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプオピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グラタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロメチルセルロースフタレートな
どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸溜
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸溜
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
特に脱毛症またはアクネの治療および予防のための経皮
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟コ
ウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。このよ
うな組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸溜
水、エタノールのような低級アルコール、セタノールの
ような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロースのようなセルロース類、動物性およ
び植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリーブ
油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。こ
の組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、芳
香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟コ
ウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。このよ
うな組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸溜
水、エタノールのような低級アルコール、セタノールの
ような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロースのようなセルロース類、動物性およ
び植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリーブ
油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。こ
の組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、芳
香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。
［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例により本発明を詳述する。
なお参考例および実施例中の「TLC」および「IR」は、
おのおの「薄層クロマトグラフィ」および「赤外吸収ス
ペクトル」を表わす。クロマトグラフィによる分離の箇
所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶
媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ま
た、IRはKBr法で測定している。
おのおの「薄層クロマトグラフィ」および「赤外吸収ス
ペクトル」を表わす。クロマトグラフィによる分離の箇
所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶
媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ま
た、IRはKBr法で測定している。
参考例１ ３−（４−イソブチルフェニル）−2E−ブテン酸エチル
エステル 水素化ナトリウム（含量:63％）1.53gをテトラヒドロフ
ラン60mlに懸濁し、そこへテトラヒドロフラン20mlに溶
かしたトリエチルホスホノアセテート9.0gを氷冷下30分
間かけて滴下した。得られた溶液にテトラヒドロフラン
20mlに溶かした４−イソブチルアセトフェノン7.05gを
加えて60℃で15時間かきまぜた後１時間加熱還流した。
反応混合物よりテトラヒドロフランを留去し、希塩酸で
酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝99:1→98:2→95:5）で精製し、次の物性値を有する標
題化合物9.01g（Ｅ体）を得た。
エステル 水素化ナトリウム（含量:63％）1.53gをテトラヒドロフ
ラン60mlに懸濁し、そこへテトラヒドロフラン20mlに溶
かしたトリエチルホスホノアセテート9.0gを氷冷下30分
間かけて滴下した。得られた溶液にテトラヒドロフラン
20mlに溶かした４−イソブチルアセトフェノン7.05gを
加えて60℃で15時間かきまぜた後１時間加熱還流した。
反応混合物よりテトラヒドロフランを留去し、希塩酸で
酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝99:1→98:2→95:5）で精製し、次の物性値を有する標
題化合物9.01g（Ｅ体）を得た。
TLC（ベンゼン）:Rf0.70。
参考例２ ３−（４−イソブチルフェニル）−2E−ブテン酸 メタノール25mlとテトラヒドロフラン25mlの混合液に溶
かしたエステル体（参考例１で製造した。）9gに４規定
水酸化ナトリウム水溶液26mlを加え、室温で30分、続い
て50℃で30分間かきまぜた。反応混合物をエーテルで抽
出して中性物質を除去した後、水層を６規定塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗結晶8.25gを得た。
該結晶をｎ−ヘキサンより再結晶化して、次の物性値を
有する標題化合物3.96gを得た。
かしたエステル体（参考例１で製造した。）9gに４規定
水酸化ナトリウム水溶液26mlを加え、室温で30分、続い
て50℃で30分間かきまぜた。反応混合物をエーテルで抽
出して中性物質を除去した後、水層を６規定塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗結晶8.25gを得た。
該結晶をｎ−ヘキサンより再結晶化して、次の物性値を
有する標題化合物3.96gを得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.40。
参考例３ ４−（２−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチルエステル N,N−ジメチルホルムアミド500mlに懸濁させた水素化ナ
トリウム（含量:62.4％）16.5gに、N,N−ジメチルホル
ムアミド100mlに溶かしたｏ−ニトロフェノール60gを氷
水で冷却、かくはんしながら約20分間かけて滴下した。
混合物を室温で１時間かきまぜた後、N,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlに溶かした４−ブロモブタン酸エチル
エステル84.2gを加え、約70℃で15時間かきまぜた。反
応混合物より減圧下にN,N−ジメチルホルムアミドを留
去した後、酢酸エチル800mlを加えて、水及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝5:1→3:1）で精製して次の物性値を
有する標題化合物77.3gを得た。
トリウム（含量:62.4％）16.5gに、N,N−ジメチルホル
ムアミド100mlに溶かしたｏ−ニトロフェノール60gを氷
水で冷却、かくはんしながら約20分間かけて滴下した。
混合物を室温で１時間かきまぜた後、N,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlに溶かした４−ブロモブタン酸エチル
エステル84.2gを加え、約70℃で15時間かきまぜた。反
応混合物より減圧下にN,N−ジメチルホルムアミドを留
去した後、酢酸エチル800mlを加えて、水及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝5:1→3:1）で精製して次の物性値を
有する標題化合物77.3gを得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.35。
参考例４ ４−（２−アミノフェノキシ）ウタン酸エチルエステル クロロホルム100mlとエタノール500mlの混合液に懸濁さ
せたパラジウム−炭素（含量:10％）13.1gに、エタノー
ル500mlに溶かしたニトロ体（参考例３で製造した。）7
7.0gを加えて、水素ガス雰囲気下、室温で10時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧
濃縮して白色固体79gを得た。
せたパラジウム−炭素（含量:10％）13.1gに、エタノー
ル500mlに溶かしたニトロ体（参考例３で製造した。）7
7.0gを加えて、水素ガス雰囲気下、室温で10時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧
濃縮して白色固体79gを得た。
得られた固体を酢酸エチル1000mlに溶かし、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液500mlを加えて室温下でかきまぜ
た。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン
＝90:5:5→70:15:15）で精製して、次の物性値を有する
標題化合物60.0gを得た。
素ナトリウム水溶液500mlを加えて室温下でかきまぜ
た。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン
＝90:5:5→70:15:15）で精製して、次の物性値を有する
標題化合物60.0gを得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝2:1:
1）:Rf0.43。
1）:Rf0.43。
参考例５ ４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシ］ブタン酸エチルエステル ブテン酸（参考例２で製造した。）3.16gとシュウ酸ク
ロライド8.7mlの混合物を室温で１時間かきまぜた後、
得られた溶液を減圧濃縮して相当する酸クロライドを得
た。
アミノ）フェノキシ］ブタン酸エチルエステル ブテン酸（参考例２で製造した。）3.16gとシュウ酸ク
ロライド8.7mlの混合物を室温で１時間かきまぜた後、
得られた溶液を減圧濃縮して相当する酸クロライドを得
た。
塩化メチレン10mlとピリジン3mlの混合液に溶かしたア
ミン体（参考例４で製造した。）3.23gに、上記で得ら
れた酸クロライドを塩化メチレン10mlに溶かした溶液を
氷冷下に滴下した後、室温で１時間かきまぜた。反応混
合物を希塩酸中に注ぎ、有機層を希塩酸、希水酸化ナト
リウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、次の植物値を有する
標題化合物5.5gを粗生成物とし得た。生成物は精製する
ことなく次の反応に供した。
ミン体（参考例４で製造した。）3.23gに、上記で得ら
れた酸クロライドを塩化メチレン10mlに溶かした溶液を
氷冷下に滴下した後、室温で１時間かきまぜた。反応混
合物を希塩酸中に注ぎ、有機層を希塩酸、希水酸化ナト
リウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、次の植物値を有する
標題化合物5.5gを粗生成物とし得た。生成物は精製する
ことなく次の反応に供した。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.72。
実施例１ ４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシンナモイル
アミン）フェノキシ］ブタン酸 メタノール30mlとテトラヒドロフラン15mlの混合液に溶
かした粗エチルエステル体（参考例５で製造した。）4.
5gに２規定水酸化ナトリウム水溶液17.2mlを少量ずつ加
え、室温で30分間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に４規定塩酸10mlを加えて酸性とした後酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗結晶
3.92gを得た。これをｎ−ヘキサンとベンゼン（2:1）の
混合物より再結晶化して、次の物性値を有する標題化合
物2.9gを得た。
アミン）フェノキシ］ブタン酸 メタノール30mlとテトラヒドロフラン15mlの混合液に溶
かした粗エチルエステル体（参考例５で製造した。）4.
5gに２規定水酸化ナトリウム水溶液17.2mlを少量ずつ加
え、室温で30分間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に４規定塩酸10mlを加えて酸性とした後酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗結晶
3.92gを得た。これをｎ−ヘキサンとベンゼン（2:1）の
混合物より再結晶化して、次の物性値を有する標題化合
物2.9gを得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）:Rf:0.08; IR:ν 3330,3250〜2200,1715,1640,1600,1530,1450,12
50,1210,750cm-1。
50,1210,750cm-1。
製剤例１ ４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシ］ブタン酸を含む錠剤の製造 ４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシ］ブタン酸（5g）、繊維素グリコー
ル酸カルシウム（崩壊剤;200mg）、ステアリン酸マグネ
シウム（潤滑剤;100mg）および微結晶セルロース（4.7
g）を常法により混合し打錠して、一錠中に50mgの活性
成分を含有する錠剤100錠を得た。
アミノ）フェノキシ］ブタン酸を含む錠剤の製造 ４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシ］ブタン酸（5g）、繊維素グリコー
ル酸カルシウム（崩壊剤;200mg）、ステアリン酸マグネ
シウム（潤滑剤;100mg）および微結晶セルロース（4.7
g）を常法により混合し打錠して、一錠中に50mgの活性
成分を含有する錠剤100錠を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】式 で示される４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシ
ンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸またはその非
毒性塩。 - 【請求項２】式 で示される４−［２−（４−イソブチル−β−メチルシ
ンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸またはその非
毒性塩を有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻
害剤。
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