JPH07107037B2 - 5α−リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
5α−リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤Info
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- JPH07107037B2 JPH07107037B2 JP63135410A JP13541088A JPH07107037B2 JP H07107037 B2 JPH07107037 B2 JP H07107037B2 JP 63135410 A JP63135410 A JP 63135410A JP 13541088 A JP13541088 A JP 13541088A JP H07107037 B2 JPH07107037 B2 JP H07107037B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、5α−リダクターゼ阻害作用を有する下記一
般式(I)で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタ
ン酸誘導体に関する。
般式(I)で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタ
ン酸誘導体に関する。
〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。〕 発明の目的 本発明の目的は5α−リダクターゼを阻害し、ジヒドロ
テストステロンの産生過剰に起因する疾患(脱毛症、ア
クネ、前立腺肥大症等)の治療および/または予防に有
用であって、従来は知られていなかった新規な化合物を
提供することにある。
テストステロンの産生過剰に起因する疾患(脱毛症、ア
クネ、前立腺肥大症等)の治療および/または予防に有
用であって、従来は知られていなかった新規な化合物を
提供することにある。
背景 従来より、男性型脱毛症の成因としては、(1)ホルモ
ンのアンバランス説、(2)遺伝説、(3)血液循環不
全説、(4)栄養説等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン(testostero
ne)が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係を実
験的に生化学のレベルで証明した安達らの説〔Biochem.
Biophys.Res.Commun.,41,884(1970)参照〕によると、
睾丸で生合成されたテストステロンは頭部において、毛
包、皮肢腺等に存在する5α−リダクターゼ(5α−re
ductase)によりジヒドロテストステロン(Dihydorotes
tosterone)に変換され、このジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ(adenyl cyclase)の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−AMP
レベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺の
エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起す
る。従って、これら一連の現象により、成長期にある毛
は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終毛
から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行す
ると考えられている。この説を裏付けるものとして、シ
ュバイケルト〔H.V.Schweikert〕らは、男性型ハゲの毛
包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、5
α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテス
トステロン等が多量に存在していることを報告している
〔J.Clin.Endocr.,38,811(1974)参照〕。
ンのアンバランス説、(2)遺伝説、(3)血液循環不
全説、(4)栄養説等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン(testostero
ne)が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係を実
験的に生化学のレベルで証明した安達らの説〔Biochem.
Biophys.Res.Commun.,41,884(1970)参照〕によると、
睾丸で生合成されたテストステロンは頭部において、毛
包、皮肢腺等に存在する5α−リダクターゼ(5α−re
ductase)によりジヒドロテストステロン(Dihydorotes
tosterone)に変換され、このジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ(adenyl cyclase)の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−AMP
レベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺の
エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起す
る。従って、これら一連の現象により、成長期にある毛
は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終毛
から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行す
ると考えられている。この説を裏付けるものとして、シ
ュバイケルト〔H.V.Schweikert〕らは、男性型ハゲの毛
包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、5
α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテス
トステロン等が多量に存在していることを報告している
〔J.Clin.Endocr.,38,811(1974)参照〕。
男性型脱毛症以外にも、テストステロンから5α−リダ
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ(瘡、ニキビ等)の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、J.
B.Hayらはアクネ患者における患部の皮膚と正常皮膚で
のテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ患部にお
いてテストステロンの5α−リダクターゼによる代謝が
亢進していることを報告している〔Br.J.Dermatol.,91,
123(1974)参照〕また、G.Sonsoneらはアクネ患者の患
部皮膚中にテストステロンからジヒドロテストステロン
への合成能が、正常人のそれの2〜20倍異常亢進してい
ることを見い出し、アクネの発生や増悪に対して5α−
リダクターゼにより生成するジヒドロテストステロンが
大きく関与していることを示唆している〔J.Invest.Der
matol.,56,366(1971)参照〕。
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ(瘡、ニキビ等)の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、J.
B.Hayらはアクネ患者における患部の皮膚と正常皮膚で
のテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ患部にお
いてテストステロンの5α−リダクターゼによる代謝が
亢進していることを報告している〔Br.J.Dermatol.,91,
123(1974)参照〕また、G.Sonsoneらはアクネ患者の患
部皮膚中にテストステロンからジヒドロテストステロン
への合成能が、正常人のそれの2〜20倍異常亢進してい
ることを見い出し、アクネの発生や増悪に対して5α−
リダクターゼにより生成するジヒドロテストステロンが
大きく関与していることを示唆している〔J.Invest.Der
matol.,56,366(1971)参照〕。
さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Cowanらは前立腺肥大症患者の前立腺中に
はジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告
し(J.Steroid Biochemistry,11,609(1979)参照〕、
さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺では5α−リ
ダクターゼの活性が異常亢進していることが知られてお
り〔J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139(1
983)参照〕、前立腺肥大症の発生および進行にジヒド
ロテストステロンが重要な役割を果たしていることが明
らかになっている。
与している。Cowanらは前立腺肥大症患者の前立腺中に
はジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告
し(J.Steroid Biochemistry,11,609(1979)参照〕、
さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺では5α−リ
ダクターゼの活性が異常亢進していることが知られてお
り〔J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139(1
983)参照〕、前立腺肥大症の発生および進行にジヒド
ロテストステロンが重要な役割を果たしていることが明
らかになっている。
従来の技術およびそれらとの比較 以上のような背景のもとに、最近、5α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものがほとんどで
ある。
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものがほとんどで
ある。
本出願人は、5α−リダクターゼ阻害活性を有する非ス
テロイド構造の化合物を創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を行
なっている〔特開昭60−97946号、特開昭60−11665
7号、特開昭60−142936号、特開昭60−142941号、
特開昭60−146855号、特開昭61−126061号、特開
昭62−198652号および特開昭62−198653号参照〕。
テロイド構造の化合物を創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を行
なっている〔特開昭60−97946号、特開昭60−11665
7号、特開昭60−142936号、特開昭60−142941号、
特開昭60−146855号、特開昭61−126061号、特開
昭62−198652号および特開昭62−198653号参照〕。
これらのうち、の特許出願では、その中で一般式(式
の一部を抜粋) 〔式中、R3aは水素原子、ハロゲン原子他、R5a、R6aは
おのおの独立して、水素原子、またはハロゲン原子、ま
たは任意の1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの炭素原
子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベ
ンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数4〜7
の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸
基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置き換えられ
ていてもよい炭素数1〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル基、R8a水素原子ま
たは炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 Uは酸素原子または硫黄原子、 nは0または1〜10の整数をそれぞれ表わす。〕等で示
される一群の化合物が、5α−リダクターゼ阻害活性、
SRS拮抗活性、アルドースリダクターゼ阻害活性ならび
にホスホリパーゼ阻害活性を有することを開示してい
る。
の一部を抜粋) 〔式中、R3aは水素原子、ハロゲン原子他、R5a、R6aは
おのおの独立して、水素原子、またはハロゲン原子、ま
たは任意の1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの炭素原
子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベ
ンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数4〜7
の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸
基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置き換えられ
ていてもよい炭素数1〜20の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルケニル、またはアルキニル基、R8a水素原子ま
たは炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖のアルキル基、 Uは酸素原子または硫黄原子、 nは0または1〜10の整数をそれぞれ表わす。〕等で示
される一群の化合物が、5α−リダクターゼ阻害活性、
SRS拮抗活性、アルドースリダクターゼ阻害活性ならび
にホスホリパーゼ阻害活性を有することを開示してい
る。
本発明者らは、この特許出願の範囲に入る化合物である
が、特定的には開示されていない新規な化合物を合成
し、それらの化合物が予期されない程強い5α−リダク
ターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
が、特定的には開示されていない新規な化合物を合成
し、それらの化合物が予期されない程強い5α−リダク
ターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
さらに本発明化合物に構造が類似する化合物はいくつか
知られている。例えば、英国特許1077936号、英国
特許1088295号、米国特許3549689号、PCT特許公開8
605779号が挙げられる。
知られている。例えば、英国特許1077936号、英国
特許1088295号、米国特許3549689号、PCT特許公開8
605779号が挙げられる。
これらの出願は、いずれも抗炎症(SRS拮抗作用を含
む)作用を有する化合物の創製をうたっているものであ
り、本発明の目的である5α−リダクターゼ阻害物質の
創製とは異なっている。
む)作用を有する化合物の創製をうたっているものであ
り、本発明の目的である5α−リダクターゼ阻害物質の
創製とは異なっている。
、、の特許については、本発明化合物とは構造が
異なり、また目的も異なっている。
異なり、また目的も異なっている。
の特許出願は、一般式(一部抜粋) 〔式中、Aeは水素原子、フェニル、またはフェノキシ
基、 nは3〜10、 R1eは水素原子または低級アルコキシ基、 X1は−CONH−他、 (R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基他) X2は−O−Y4−他 (Y4は炭素数1〜6のアルキレン基他) Dはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基他、をそれ
ぞれ表わす。〕 で示される化合物がSRS−A拮抗作用を有する旨開示し
ており、一部本発明化合物と構造が重複している部分は
あるが、特定的に開示された化合物は含まれない。また
この特許出願は本発明とは目的が異なる別の発明であ
る。
基、 nは3〜10、 R1eは水素原子または低級アルコキシ基、 X1は−CONH−他、 (R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基他) X2は−O−Y4−他 (Y4は炭素数1〜6のアルキレン基他) Dはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基他、をそれ
ぞれ表わす。〕 で示される化合物がSRS−A拮抗作用を有する旨開示し
ており、一部本発明化合物と構造が重複している部分は
あるが、特定的に開示された化合物は含まれない。また
この特許出願は本発明とは目的が異なる別の発明であ
る。
さらに特許出願のうち本発明と構造的に類似した化合
物の5α−リダクターゼ阻害作用は非常に弱いものであ
り、この事実は本発明が強力な5α−リダクターゼ阻害
作用を有することを全く示唆しない。
物の5α−リダクターゼ阻害作用は非常に弱いものであ
り、この事実は本発明が強力な5α−リダクターゼ阻害
作用を有することを全く示唆しない。
発明の開示 前述したように、本発明は特開昭61−126061号に記載さ
れた発明の選択発明である。
れた発明の選択発明である。
本発明は、(1)一般式 〔式中、Aは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル
(SO)基を表わし、 R1は水素原子またはメチル基を表わし、 R2は一般式 または {各式中、Bは酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表わす。)で示される基を表わし、R3、R4、R5、
R6、R7およびR8は、おのおの独立して水素原子、炭素数
1〜5のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし、 mは0または1、 nは、1〜4の整数、 R9およびR10は、おのおの独立して水素原子、炭素数1
〜5のアルキル基または一般式 または (各式中、R12、R13、R14およびR15はおのおの独立して
水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基を表わし、lは1〜4の整数
を表わす。)で示される基を表わす。ただし、R9とR10
は同時に水素原子を表わさない。}で示される基を表わ
す。〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
またはその非毒性塩、および(2)それらを有効成分と
して含有する5α−リダクターゼ阻害剤に関する。
(SO)基を表わし、 R1は水素原子またはメチル基を表わし、 R2は一般式 または {各式中、Bは酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表わす。)で示される基を表わし、R3、R4、R5、
R6、R7およびR8は、おのおの独立して水素原子、炭素数
1〜5のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし、 mは0または1、 nは、1〜4の整数、 R9およびR10は、おのおの独立して水素原子、炭素数1
〜5のアルキル基または一般式 または (各式中、R12、R13、R14およびR15はおのおの独立して
水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基を表わし、lは1〜4の整数
を表わす。)で示される基を表わす。ただし、R9とR10
は同時に水素原子を表わさない。}で示される基を表わ
す。〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
またはその非毒性塩、および(2)それらを有効成分と
して含有する5α−リダクターゼ阻害剤に関する。
一般式(I)中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、
R13、R14およびR15が表わす炭素数1〜5のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびペン
チル基およびこれらの異性体(分枝鎖を含む。)をい
う。
R13、R14およびR15が表わす炭素数1〜5のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびペン
チル基およびこれらの異性体(分枝鎖を含む。)をい
う。
一般式(I)中、R11が表わす炭素数1〜5のアルキル
基とは、上記の基にペンチル基およびその異性体(分枝
鎖を含む。)を加えたものをいう。
基とは、上記の基にペンチル基およびその異性体(分枝
鎖を含む。)を加えたものをいう。
一般式(I)中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、
R14およびR15が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子をいう。
R14およびR15が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子をいう。
本発明化合物は、R2の種類により、3つの化合物群に分
ける事ができる。つまり一般式 および 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物群にわけられる。
ける事ができる。つまり一般式 および 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物群にわけられる。
非毒性塩 一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で
塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性であるもの
が好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(ナトリ
ウム、カリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウ
ム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リ
ジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等の塩
等が挙げられる。
塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性であるもの
が好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(ナトリ
ウム、カリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウ
ム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リ
ジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等の塩
等が挙げられる。
本発明化合物の製造方法 一般式(I)で示される本発明化合物のうち、Aが酸素
原子、硫黄原子または一般式NR11(式中、R11は前記と
同じ意味を表わす。)で示される基である化合物、すな
ち一般式 〔式中、A′は酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は前記と同じ意味を表わす。)で示され
る基で表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で表わされる化合物は、一般式 〔式中、R′は炭素数1〜4のアルキル基を表わし、そ
の他のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
される化合物を加水分解(ケン化)反応に付すことによ
り製造される。
原子、硫黄原子または一般式NR11(式中、R11は前記と
同じ意味を表わす。)で示される基である化合物、すな
ち一般式 〔式中、A′は酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は前記と同じ意味を表わす。)で示され
る基で表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で表わされる化合物は、一般式 〔式中、R′は炭素数1〜4のアルキル基を表わし、そ
の他のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
される化合物を加水分解(ケン化)反応に付すことによ
り製造される。
エステルを酸に変換する反応(ケン化)は公知であり、
例えば水と混合しうる有機溶媒(ジメトキシエタン、TH
F、ジオキサン、エタノール、メタノール等)中、アル
カリ(水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)の水溶液を用
いて行なわれる。
例えば水と混合しうる有機溶媒(ジメトキシエタン、TH
F、ジオキサン、エタノール、メタノール等)中、アル
カリ(水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)の水溶液を用
いて行なわれる。
この反応は通常−10℃〜100℃の温度で行なわれる。
なお、一般式(I)で示される化合物中、Aがスルフィ
ニル基である化合物は、Aが硫黄原子である化合物を酸
化することにより得ることができる。
ニル基である化合物は、Aが硫黄原子である化合物を酸
化することにより得ることができる。
〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 酸化反応は公知であり、例えば水と混和する有機溶媒
(メタノール、エタノール、ジメトキシエタン等)中、
過ハロゲン酸塩(メタ過ヨウ素酸ナトリウム等)の水溶
液等により行なわれる。
(メタノール、エタノール、ジメトキシエタン等)中、
過ハロゲン酸塩(メタ過ヨウ素酸ナトリウム等)の水溶
液等により行なわれる。
一般式(II)で示される化合物は、次頁に示される反応
工程式(A)に従って製造することができる。反応工程
式中の各反応は公知であり、各記号は下記の意味を表わ
すか、または前記と同じ意味を表わす。
工程式(A)に従って製造することができる。反応工程
式中の各反応は公知であり、各記号は下記の意味を表わ
すか、または前記と同じ意味を表わす。
A′−酸素原子または硫黄原子。
B′−酸素原子または硫黄原子。
R″−炭素数1〜4のアルキル基。
R−一般式 で示される基。
X1、X2、X3、X4、X5−ハロゲン原子、トシル基またはメ
シル基。
シル基。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィ、または洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィ、または洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
出発物質 本発明における出発物質および試薬は、すべてそれ自身
公知であるか、または公知の方法により製造される。
公知であるか、または公知の方法により製造される。
本発明化合物の薬理活性 一般式(I)で示される本発明化合物は前述したよう
に、5α−リダクターゼ阻害活性を有し、例えば実験室
の実験では、次に示されるような結果を得た。
に、5α−リダクターゼ阻害活性を有し、例えば実験室
の実験では、次に示されるような結果を得た。
in vitroの系における5α−リダクターゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実険系において、次表Iに示さ
れる活性を示した。
れる活性を示した。
表Iから明らかなようにすべての本発明化合物は、強力
な5α−リダクターゼ阻害作用を有している。
な5α−リダクターゼ阻害作用を有している。
本発明化合物の5α−リダクターゼ阻害作用は、対照化
合物のほぼ10〜103倍強く、さらに対照化合物より
はるかに強いことがわかる。
合物のほぼ10〜103倍強く、さらに対照化合物より
はるかに強いことがわかる。
この様な強力な化合物が存在することは、対照化合物を
含む特許出願(特開昭61−126061号)からは全く予期さ
れないことである。
含む特許出願(特開昭61−126061号)からは全く予期さ
れないことである。
又、この実験はin vitroの系であるが、一般式(I)
中、R1がメチル基である場合、肝臓の酵素に対して安定
である旨の知見が得られており、これらの化合物も実際
薬剤として適用する際有用である。in vitroの系におけ
る5α−リダクターゼ阻害活性は、以下の実験系より求
めた。
中、R1がメチル基である場合、肝臓の酵素に対して安定
である旨の知見が得られており、これらの化合物も実際
薬剤として適用する際有用である。in vitroの系におけ
る5α−リダクターゼ阻害活性は、以下の実験系より求
めた。
J.Shimazakiらの方法〔Endocrinol,Japon.,18,179(197
1)参照。〕を参考にして行なった。すなわち雄性ラッ
トの前立腺4gを3倍容の0.25Mショ糖を含む0.1M HEPES
(pH7.4)でホモジネートした後遠心分離した(3000rpm
で10分間)。沈殿を上記緩衝液10mlに懸濁し、再び遠心
分離(300rpmで5分間)して得られた沈渣に上記緩衝液
3mlを加えて懸濁し、酵素溶液とした。
1)参照。〕を参考にして行なった。すなわち雄性ラッ
トの前立腺4gを3倍容の0.25Mショ糖を含む0.1M HEPES
(pH7.4)でホモジネートした後遠心分離した(3000rpm
で10分間)。沈殿を上記緩衝液10mlに懸濁し、再び遠心
分離(300rpmで5分間)して得られた沈渣に上記緩衝液
3mlを加えて懸濁し、酵素溶液とした。
〔4−14C〕−テストステロン(1.5n mol,1.5×105cp
m)、NADPH(0.5μmol)、上記酵素溶液(0.03ml)およ
び数種類の濃度の本発明化合物を含む全容量0.1mlの反
応溶液を37℃で60分間インキュベートした。酵素反応は
クロロホルムとメタノール(1:2)の混合液0.2mlを加え
て停止し、その後、遠心分離(2000rpmで3分間)し
て、得られた上清50μをシリカゲル薄層プレートにス
ポットし、クロロホルム、メタノールおよび酢酸(99.
2:0.6:0.2)の混合液を用いて分離した。プレートをオ
ートラジオグラフィにかけ、生成したジヒドロテストス
テロンの放射活性をTLCスキャナーを用いて測定し、酵
素活性阻害率を算出した。
m)、NADPH(0.5μmol)、上記酵素溶液(0.03ml)およ
び数種類の濃度の本発明化合物を含む全容量0.1mlの反
応溶液を37℃で60分間インキュベートした。酵素反応は
クロロホルムとメタノール(1:2)の混合液0.2mlを加え
て停止し、その後、遠心分離(2000rpmで3分間)し
て、得られた上清50μをシリカゲル薄層プレートにス
ポットし、クロロホルム、メタノールおよび酢酸(99.
2:0.6:0.2)の混合液を用いて分離した。プレートをオ
ートラジオグラフィにかけ、生成したジヒドロテストス
テロンの放射活性をTLCスキャナーを用いて測定し、酵
素活性阻害率を算出した。
毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
医薬品への適応 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて5α−リダクター
ゼを阻害することは、前述したようにジヒドロテストス
テロンの産生過剰を防ぐため、男性型脱毛症をはじめと
する脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症の予防および/
または治療に有用である。
ゼを阻害することは、前述したようにジヒドロテストス
テロンの産生過剰を防ぐため、男性型脱毛症をはじめと
する脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症の予防および/
または治療に有用である。
本発明化合物は、in vitroの系における実験結果でも明
らかなように、5α−リダクターゼ阻害活性を有するた
め、脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症の予防および/
または治療に有用であることが期待される。
らかなように、5α−リダクターゼ阻害活性を有するた
め、脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症の予防および/
または治療に有用であることが期待される。
本発明に含まれる化合物を上記の目的で用いるには、通
常全身的(主として前立腺肥大症の治療および/または
予防の場合)または局所的(主として脱毛症及びアクネ
の治療および/または予防の場合)に、経口または非経
口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大
症の治療および/または予防の場合は、通常成人ひとり
当り、1回に1mg〜1gの範囲で1日1回から数回経口投
与されるか、または成人ひとり当り、1回に100μg〜1
00mgの範囲で1日1回から数回非経口投与(好ましくは
静脈内投与)される。脱毛症および/またはアクネの治
療および/または予防の場合は、通常成人ひとり当り、
1回に10μg〜50mgの範囲で1日1回から数回経皮投与
される。もちろん前記したように投与量は種々の条件で
変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合も
ある。
常全身的(主として前立腺肥大症の治療および/または
予防の場合)または局所的(主として脱毛症及びアクネ
の治療および/または予防の場合)に、経口または非経
口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大
症の治療および/または予防の場合は、通常成人ひとり
当り、1回に1mg〜1gの範囲で1日1回から数回経口投
与されるか、または成人ひとり当り、1回に100μg〜1
00mgの範囲で1日1回から数回非経口投与(好ましくは
静脈内投与)される。脱毛症および/またはアクネの治
療および/または予防の場合は、通常成人ひとり当り、
1回に10μg〜50mgの範囲で1日1回から数回経皮投与
される。もちろん前記したように投与量は種々の条件で
変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合も
ある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また2以上の層で被膜してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また2以上の層で被膜してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射溶蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えばラクトース)、
溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)
のような補助剤を含んでもよい。これらは、例えばバク
テリア保留フィルターを通す過、殺菌剤の配合または
照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組
成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することもできる。
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射溶蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えばラクトース)、
溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)
のような補助剤を含んでもよい。これらは、例えばバク
テリア保留フィルターを通す過、殺菌剤の配合または
照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組
成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒
に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のためのような坐剤等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のためのような坐剤等が含まれる。
特に脱毛症またはアクネの治療および予防のための経皮
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤および軟
コウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。この
ような組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質と、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸
留水、エタノールのような低級アルコール、セタノール
のような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロースのようなセルロース類、動物性お
よび植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリー
ブ油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。
この組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、
芳香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤および軟
コウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。この
ような組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質と、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸
留水、エタノールのような低級アルコール、セタノール
のような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロースのようなセルロース類、動物性お
よび植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリー
ブ油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。
この組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、
芳香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。
本発明は、これらに限定されるものではない。
なお参考例および実施例中、IRはKBr錠剤法で測定し
た。
た。
参考例1 4−(2−ニトロフェノキシ)ブタン酸エチルエステル
の合成 氷冷した水素化ナトリウム(16.5g;62%)のDMF(500m
l)懸濁液にo−ニトロフェノール(60g)のDMF(100m
l)溶液をかくはんしながら滴下した。混合物を室温で
さらに1時間かくはんしたのち、4−ブロモブタン酸エ
チルエステル(84.2g)のDMF(200ml)溶液を加えた。
反応液を70℃で15時間かくはんしたのち、減圧濃縮し
た。残留物に酢酸エチル(EtOAc)を加え、水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:3)
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物(77.3g)
を得た。
の合成 氷冷した水素化ナトリウム(16.5g;62%)のDMF(500m
l)懸濁液にo−ニトロフェノール(60g)のDMF(100m
l)溶液をかくはんしながら滴下した。混合物を室温で
さらに1時間かくはんしたのち、4−ブロモブタン酸エ
チルエステル(84.2g)のDMF(200ml)溶液を加えた。
反応液を70℃で15時間かくはんしたのち、減圧濃縮し
た。残留物に酢酸エチル(EtOAc)を加え、水、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:3)
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物(77.3g)
を得た。
TLC:Rf 0.35(EtOAc:ヘキサン=1:2)。
参考例2 4−(2−アミノフェノキシ)ブタン酸エチルエステル
の合成 水素雰囲気下、パラジウム−炭素(13.1g;10%)のクロ
ロホルム(100ml)とエタノール(500ml)の懸濁液に参
考例1で合成した化合物(77g)のエタノール(500ml)
溶液を加え、室温下10時間かくはんした。反応混合物を
ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(10
00ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500m
l)を加えて、室温下かくはんした。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2=7
0:15:15)で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
(60g)を得た。
の合成 水素雰囲気下、パラジウム−炭素(13.1g;10%)のクロ
ロホルム(100ml)とエタノール(500ml)の懸濁液に参
考例1で合成した化合物(77g)のエタノール(500ml)
溶液を加え、室温下10時間かくはんした。反応混合物を
ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(10
00ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500m
l)を加えて、室温下かくはんした。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2=7
0:15:15)で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
(60g)を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2=2:1:1)。
参考例3 4−イソブチルベンジルブロマイドの合成 4−イソブチルベンジルアルコール(3.58g)の四塩化
炭素(15ml)溶液をトリブロモホスフィン(10.3g)の
四塩化炭素(30ml)溶液にかくはんしながら室温下で滴
下した。反応混合液を2時間還流したのち放冷した。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:
4)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(4.47g)
を得た。
炭素(15ml)溶液をトリブロモホスフィン(10.3g)の
四塩化炭素(30ml)溶液にかくはんしながら室温下で滴
下した。反応混合液を2時間還流したのち放冷した。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=1:
4)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(4.47g)
を得た。
TLC:Rf 0.89(EtOAc:ヘキサン=1:4)。
参考例4 4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)安息香酸の合
成 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(423mg;62%)の
DMF(30ml)懸濁液に、4−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル(1.67g)のDMF(5ml)溶液を室温下滴下し、1
0分間かくはんした。この溶液に参考例3で合成した化
合物(2.26g)のDMF(5ml)溶液を加え、室温下15分間
かくはんした。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を少
量のヘキサンで洗浄し、THF(6ml)とメタノール(18m
l)の混合液に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加
え、室温で1時間30分間かくはんした。反応液を1N塩酸
で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性
値を有する標題化合物(2.15g)を得た。
成 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(423mg;62%)の
DMF(30ml)懸濁液に、4−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル(1.67g)のDMF(5ml)溶液を室温下滴下し、1
0分間かくはんした。この溶液に参考例3で合成した化
合物(2.26g)のDMF(5ml)溶液を加え、室温下15分間
かくはんした。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物を少
量のヘキサンで洗浄し、THF(6ml)とメタノール(18m
l)の混合液に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加
え、室温で1時間30分間かくはんした。反応液を1N塩酸
で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性
値を有する標題化合物(2.15g)を得た。
TLC:Rf 0.28(EtOAc:ヘキサン=1:1)。
参考例5 4−〔2−〔4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)
ベンゾイルアミノ〕フェノキシブタン酸エチルエステル
の合成 4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)安息香酸(22
7mg)のCH2Cl2(2ml)溶液にチオニルクロライド(4m
l)を滴下し、1時間還流したのち減圧濃縮した。アル
ゴン雰囲気下、4−(2−アミノフェノキシ)ブタン酸
エチルエステル(179mg)のCH2Cl2(5ml)とピリジン
(0.5ml)混合溶液を氷冷し、これに上記の酸クロマイ
ドを滴下した。10分間かくはん後、酢酸エチルで希釈
し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(EtOAc:ヘキサン=1:4)で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物(374mg)を得た。
ベンゾイルアミノ〕フェノキシブタン酸エチルエステル
の合成 4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)安息香酸(22
7mg)のCH2Cl2(2ml)溶液にチオニルクロライド(4m
l)を滴下し、1時間還流したのち減圧濃縮した。アル
ゴン雰囲気下、4−(2−アミノフェノキシ)ブタン酸
エチルエステル(179mg)のCH2Cl2(5ml)とピリジン
(0.5ml)混合溶液を氷冷し、これに上記の酸クロマイ
ドを滴下した。10分間かくはん後、酢酸エチルで希釈
し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(EtOAc:ヘキサン=1:4)で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物(374mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(EtOAc:ヘキサン=1:1)。
参考例6 4−〔2−(2−メチル−4−ニトロベンゾイルアミ
ノ)フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.4g)の塩化メチレ
ン(35ml)溶液にチオニルクロライド(35ml)を加え、
1時間30分間還流した。反応後、濃縮し、塩化メチレン
(30ml)に溶解し、これを氷冷したアミン(参考例2で
合成した;7.31g)、ピリジン(10ml)および塩化メチレ
ン(60ml)の混合液に滴下した。反応液を室温下12時間
かくはんしたのち減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを
加え、水、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
(11.0g)を得た。
ノ)フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.4g)の塩化メチレ
ン(35ml)溶液にチオニルクロライド(35ml)を加え、
1時間30分間還流した。反応後、濃縮し、塩化メチレン
(30ml)に溶解し、これを氷冷したアミン(参考例2で
合成した;7.31g)、ピリジン(10ml)および塩化メチレ
ン(60ml)の混合液に滴下した。反応液を室温下12時間
かくはんしたのち減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを
加え、水、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
(11.0g)を得た。
TLC:Rf 0.83(CHCl3:EtOAc=10:1)。
参考例7 4−〔2−(4−アミノ−2−メチルベンゾイルアミ
ノ)フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例6で合成したニトロ化物(20.2g)にエタノール
(400ml)およびパラジウム−炭素(10%:2g)を加え、
水素雰囲気下、室温で2時間30分間激しくかくはんし
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、下記物性値を
有する標題化合物(18.37g)を得た。
ノ)フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例6で合成したニトロ化物(20.2g)にエタノール
(400ml)およびパラジウム−炭素(10%:2g)を加え、
水素雰囲気下、室温で2時間30分間激しくかくはんし
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、下記物性値を
有する標題化合物(18.37g)を得た。
TLC:Rf 0.28(CHCl3:EtOAc=10:1)。
参考例8 4−〔2−〔2−メチル−4−〔N,N−ビス(4−プロ
ピルベンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例7で合成したアミン(356mg)のイソプロピルア
ルコール(5ml)溶液に4−プロピルベンジルブロマイ
ド(318mg)および炭酸水素ナトリウム(150mg)を加
え、70℃で1時間30分間かくはんした。反応液を減圧濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=4:1)で
精製し、下記物性値を有する標題化合物(249mg)を得
た。
ピルベンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例7で合成したアミン(356mg)のイソプロピルア
ルコール(5ml)溶液に4−プロピルベンジルブロマイ
ド(318mg)および炭酸水素ナトリウム(150mg)を加
え、70℃で1時間30分間かくはんした。反応液を減圧濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=4:1)で
精製し、下記物性値を有する標題化合物(249mg)を得
た。
TLC:Rf 0.79(CHCl3:EtOAc=10:1)。
参考例8(a) 4−〔2−〔2−メチル−4−〔N−(4−プロピルベ
ンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタ
ン酸エチルエステルの合成 参考例8の副産物として、下記物性値を有する標題化合
物(137mg)を得た。
ンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタ
ン酸エチルエステルの合成 参考例8の副産物として、下記物性値を有する標題化合
物(137mg)を得た。
TLC:Rf 0.64(CHCl3:EtOAc=10:1)。
参考例9 4−〔2−(4−クロロメチルベンゾイルアミノ)フェ
ノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 p−クロロメチル安息香酸(1.76g)をチオニルクロロ
ライド(6ml)に溶かし、1時間還流したのち過剰のチ
オニルクロライドを減圧下除去した。氷冷した4−(2
−アミノフェノキシ)ブタン酸エチルエステル(2.23
g)のピリジン(5ml)と塩化メチレン(20ml)の混合溶
液に、上記の酸クロライドの塩化メチレン(10ml)溶液
を滴下し、室温下2時間かくはんした。酢酸エチルで希
釈し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc=5:1)で精製し標題化合物(3.38g)を得
た。
ノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 p−クロロメチル安息香酸(1.76g)をチオニルクロロ
ライド(6ml)に溶かし、1時間還流したのち過剰のチ
オニルクロライドを減圧下除去した。氷冷した4−(2
−アミノフェノキシ)ブタン酸エチルエステル(2.23
g)のピリジン(5ml)と塩化メチレン(20ml)の混合溶
液に、上記の酸クロライドの塩化メチレン(10ml)溶液
を滴下し、室温下2時間かくはんした。酢酸エチルで希
釈し、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc=5:1)で精製し標題化合物(3.38g)を得
た。
参考例10 4−〔2−〔4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−1−イル)アミノメチルベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例9で合成した化合物(770mg)、1−アミノ−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン(541mg)、炭酸カリウ
ム(276mg)およびDMF(6ml)の混合物を70℃で6時間
かくはんした。氷冷下、1N塩酸4mlにて中和し、酢酸エ
チルを加えて分液した。有機層を水洗後、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc=4:1)で精製し、標題化合物(650mg)を得
た。
−1−イル)アミノメチルベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例9で合成した化合物(770mg)、1−アミノ−5,
6,7,8−テトラヒドロナフタレン(541mg)、炭酸カリウ
ム(276mg)およびDMF(6ml)の混合物を70℃で6時間
かくはんした。氷冷下、1N塩酸4mlにて中和し、酢酸エ
チルを加えて分液した。有機層を水洗後、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキ
サン:EtOAc=4:1)で精製し、標題化合物(650mg)を得
た。
参考例11 4−〔2−〔4−〔N−メチル−N−(5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル)アミノメチルベンゾイ
ルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例10で合成した化合物(393mg)、ヨウ化メチル(5
74mg)およびDMF(4ml)の混合物を室温下、12時間かく
はんした。反応液を減圧濃縮したのち、酢酸エチルおよ
び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、振とうし、
分液した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製
し、標題化合物(229mg)を得た。
ラヒドロナフタレン−1−イル)アミノメチルベンゾイ
ルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 参考例10で合成した化合物(393mg)、ヨウ化メチル(5
74mg)およびDMF(4ml)の混合物を室温下、12時間かく
はんした。反応液を減圧濃縮したのち、酢酸エチルおよ
び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、振とうし、
分液した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製
し、標題化合物(229mg)を得た。
実施例1 4−〔2−〔4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)
ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸の合成 参考例3で合成した化合物(373mg)のTHF(4ml)とメ
タノール(8ml)の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶
液(4ml)を加え、室温下1時間かくはんした。反応液
を1N塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をヘキサンで洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物
(255mg)を得た。
ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸の合成 参考例3で合成した化合物(373mg)のTHF(4ml)とメ
タノール(8ml)の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶
液(4ml)を加え、室温下1時間かくはんした。反応液
を1N塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をヘキサンで洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物
(255mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(EtOAc:ヘキサン=2:1); mp:131〜134℃。
実施例1(a)〜1(i) 相当するアルコールを用いて、参考例1〜3および実施
例1と同様の操作により、次表II〜IV中に示される物性
値を有する化合物を得た。
例1と同様の操作により、次表II〜IV中に示される物性
値を有する化合物を得た。
実施例2 4−〔2−〔2−メチル−4−〔N,N−ビス(4−プロ
ピルベンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸の合成 参考例8で合成したエステル(5.41g)をジメトキシエ
タン(70ml)に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液(37m
l)を加え、50℃で1時間30分間かくはんし、減圧濃縮
した。残留物に水を加え、塩酸でpH7に調整したのち、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を再結晶(ヘキサ
ン−EtOAc)により精製し、下記物性値を有する標題化
合物(4.76g)を得た。
ピルベンジル)アミノ〕ベンゾイルアミノ〕フェノキ
シ〕ブタン酸の合成 参考例8で合成したエステル(5.41g)をジメトキシエ
タン(70ml)に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液(37m
l)を加え、50℃で1時間30分間かくはんし、減圧濃縮
した。残留物に水を加え、塩酸でpH7に調整したのち、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を再結晶(ヘキサ
ン−EtOAc)により精製し、下記物性値を有する標題化
合物(4.76g)を得た。
TLC:Rf 0.58(EtOAc:ヘキサン=2:1); IR:ν 3320、3200−2000、1710、1650、1605、1515、1
450cm-1。
450cm-1。
実施例2(a)〜2(t) 参考例6、7および8(または8(a))および実施例
2と同様の操作により、次表VおよびVI中に示される物
性値を有する化合物を得た。
2と同様の操作により、次表VおよびVI中に示される物
性値を有する化合物を得た。
実施例3(a)〜3(b) 参考例1、6、7、8および実施例2と同様の操作によ
り、次表VIIに示される物性値を有する化合物を得た。
り、次表VIIに示される物性値を有する化合物を得た。
実施例4(a)〜4(i) 参考例1から5および実施例1と同様の操作により、次
表VIII中に示される物性値を有する化合物を得た。
表VIII中に示される物性値を有する化合物を得た。
実施例5 4−〔2−〔4−〔N,N−ビス(4−プロピルベンジ
ル)アミノ〕−2−メチルベンゾイルアミノ〕フェニル
スルフィニル〕ブタン酸の合成 実施例3(b)で合成した化合物(260mg)をメタノー
ル(13.5ml)に溶かし、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(13
7mg)の水(3.5ml)溶液を加え、2時間かくはんしたの
ち、過ヨウ素酸ナトリウム(45mg)の水(1mg)溶液を
加えて12時間かくはんした。反応液をろ過し、乾燥し、
トルエンを用いて共沸し濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(クロロホルム−メタノール)
で精製し、下記物性値を有する標題化合物(198mg)を
得た。
ル)アミノ〕−2−メチルベンゾイルアミノ〕フェニル
スルフィニル〕ブタン酸の合成 実施例3(b)で合成した化合物(260mg)をメタノー
ル(13.5ml)に溶かし、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(13
7mg)の水(3.5ml)溶液を加え、2時間かくはんしたの
ち、過ヨウ素酸ナトリウム(45mg)の水(1mg)溶液を
加えて12時間かくはんした。反応液をろ過し、乾燥し、
トルエンを用いて共沸し濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(クロロホルム−メタノール)
で精製し、下記物性値を有する標題化合物(198mg)を
得た。
TLC:Rf 0.15(CH2Cl2:EtOAc=7:3); IR:ν 3600〜2200、1720、1660、1600、1500、1290、1
230、1150、760cm-1。
230、1150、760cm-1。
実施例6(a)〜6(c) 参考例10および11で合成した化合物を用いて、実施例2
と同様の操作により、また参考例9、10および実施例1
と同様の操作により次表IXに示される物性値を有する標
題化合物を得た。
と同様の操作により、また参考例9、10および実施例1
と同様の操作により次表IXに示される物性値を有する標
題化合物を得た。
製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に
50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
4−〔2−〔4−(4−イソブチルフェニルメトキ
シ)ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸……5
g 繊維素グルコン酸カルシウム(崩壊剤) ……0.2g ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ……0.1g 微細晶セルロース ……4.7g
シ)ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸……5
g 繊維素グルコン酸カルシウム(崩壊剤) ……0.2g ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ……0.1g 微細晶セルロース ……4.7g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 237/40 317/44 323/52
Claims (19)
- 【請求項1】一般式 [式中、Aは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル
(SO)基を表わし、 R1は水素原子またはメチル基を表わし、 R2は一般式 または {各式中、Bは酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表わす。)で示される基を表わし、R3、R4、R5、
R6、R7およびR8は、おのおの独立して水素原子、炭素数
1〜5のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし、 mは0または1、 nは1〜4の整数、 R9およびR10は、おのおの独立して、水素原子、炭素数
1〜5のアルキル基または一般式 または (各式中、R12、R13、R14およびR15はおのおの独立して
水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基を表わし、lは1〜4の整数
を表わす。)で示される基を表わす。ただし、R9とR10
は同時に水素原子を表わさない。}で示される基を表わ
す。] で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
またはその非毒性塩。 - 【請求項2】R2が一般式(i)で示される基である一般
式 (式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と同
じ意味を表わす。) で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】Bが酸素原子である特許請求の範囲第1項
または第2項記載の化合物。 - 【請求項4】4−[2−[4−(4−イソブチルフェニ
ルメトキシ)ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン
酸、 4−[2−(4−ベンジルオキシベンゾイルアミノ)フ
ェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−メチルフェニルメトキシ)ベン
ゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−エチルフェニルメトキシ)ベン
ゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−プロピルフェニルメトキシ)ベ
ンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−イソプロピルフェニルメトキ
シ)ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(3−フェニルプロポキシ)ベンゾイ
ルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル
アミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)
−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン
酸、 4−[2−[4−(4−イソブチルフェニルメトキシ)
−3−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸 または 4−[2−[4−[(α−メチル−4−イソブチルフェ
ニル)メトキシ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタ
ン酸 である特許請求の範囲第1項、第2項または第3項記載
の化合物。 - 【請求項5】Bが一般式NR11(式中、R11は特許請求の
範囲第1項記載と同じ意味を表わす。)で示される基で
ある特許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 - 【請求項6】4−[2−[4−(4−イソブチルベンジ
ルアミノ)ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−イソブチルベンジルアミノ)−
2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−プロピルベンジルアミノ)−2
−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[1−(4−イソブチルフェニル)エ
チルアミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−イソプロピルベンジルアミノ)
−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン
酸、 4−[2−[4−(4−プロピルベンジルアミノ)−2
−メチルベンゾイルアミノ]フェニルチオ]ブタン酸 または 4−[2−[4−(2−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ)−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブ
タン酸 である特許請求の範囲第1項、第2項または第5項記載
の化合物。 - 【請求項7】R2が一般式(ii)で示される基である一般
式 (式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と同
じ意味を表わす。) で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項8】Bが酸素原子である特許請求の範囲第1項
または第7項記載の化合物。 - 【請求項9】4−[2−[4−[ビス(4−プロピルフ
ェニル)メトキシ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブ
タン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−プロピルフェニル)メト
キシ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブ
タン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−エチルフェニル)メトキ
シ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−ペンチルフェニル)メト
キシ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−ブチルフェニル)メトキ
シ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−イソブチルフェニル)メ
トキシ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸 または 4−[2−[4−(α−フェニル−4−プロピルフェニ
ル)メトキシ]ベンゾイルアミノフェノキシ]ブタン酸 である特許請求の範囲第1項、第7項または第8項記載
の化合物。 - 【請求項10】Bが一般式NR11(式中、R11は特許請求
の範囲第1項記載と同じ意味を表わす。)で示される基
である特許請求の範囲第1項または第7項記載の化合
物。 - 【請求項11】4−[2−[4−[ビス(4−プロピル
フェニル)メチルアミノ]−2−メチルベンゾイルアミ
ノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[ビス(4−プロピルフェニル)メチ
ルアミノ]ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸 または 4−[2−[4−[N−ビス(4−プロピルフェニルメ
チル−N−メチルアミノ]ベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸 である特許請求の範囲第1項、第7項または第10項記載
の化合物。 - 【請求項12】Bが硫黄原子である特許請求の範囲第1
項または第7項記載の化合物。 - 【請求項13】4−[2−[4−[ビス(4−プロピル
フェニル)メチルチオ]ベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸 である特許請求の範囲第1項、第7項または第12項記載
の化合物。 - 【請求項14】R2が、一般式(iii)で示される基であ
る一般式 (式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と同
じ意味を表わす。) で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項15】R1が水素原子である特許請求の範囲第1
項または第14項記載の化合物。 - 【請求項16】4−[2−[4−[N,N−ビス(4−プ
ロピルベンジル)アミノ]ベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸、 4−[2−[4−(4−プロピルフェニルアミノメチ
ル)ベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−1−イル)アミノメチルベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸 または 4−[2−[4−[N−メチル−N−(5,6,7,8−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル)アミノメチル]ベンゾ
イルアミノ]フェノキシ]ブタン酸 である特許請求の範囲第1項、第14項または第15項記載
の化合物。 - 【請求項17】R1がメチル基である特許請求の範囲第1
項または第14項記載の化合物。 - 【請求項18】4−[2−[2−メチル−4−[N,N−
ビス(4−プロピルベンジル)アミノ]ベンゾイルアミ
ノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−イソブチルベンジ
ル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸、 4−[2−[4−(N,N−ジペンチルアミノ)−2−メ
チルベンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N−ペンチル−N−(4−プロピル
ベンジル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フ
ェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N−メチル−N−(4−プロピルベ
ンジル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェ
ノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−フェニルブチル)
アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキシ]
ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−イソプロピルベン
ジル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノ
キシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−プロピルベンジ
ル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェニル
チオ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−プロピルベンジ
ル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェニル
スルフィニル]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(2,4−ジフルオロベンジ
ル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]フェノキ
シ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N−(4−プロピルベンジル)−N
−(4−プロピルベンゾイル)アミノ]−2−メチルベ
ンゾイルアミノ]フェノキシ]ブタン酸、 4−[2−[4−[N,N−ビス(2−トリフルオロメチ
ルベンジル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]
フェノキシ]ブタン酸 または 4−[2−[4−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチ
ルベンジル)アミノ]−2−メチルベンゾイルアミノ]
フェノキシ]ブタン酸 である特許請求の範囲第1項、第14項または第17項記載
の化合物。 - 【請求項19】一般式 [式中、Aは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル
(SO)基を表わし、 R1は水素原子またはメチル基を表わし、 R2は一般式 または {各式中、Bは酸素原子、硫黄原子または一般式NR
11(式中、R11は水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表わす。)で示される基を表わし、R3、R4、R5、
R6、R7およびR8は、おのおの独立して水素原子、炭素数
1〜5のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし、mは0または1、 nは1〜4の整数、 R9およびR10は、おのおの独立して水素原子、炭素数1
〜5のアルキル基または一般式 または (各式中、R12、R13、R14およびR15はおのおの独立して
水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基を表わし、lは1〜4の整数
を表わす。)で示される基を表わす。ただし、R9とR10
は同時に水素原子を表わさない。}で示される基を表わ
す。]で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸
誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有する5
α−リダクターゼ阻害剤。
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