MXPA04009453A - Amidas de acido piperazinil- o piperidinilamin-sulfamico como inhibidores de la sulfatasa esteroidal. - Google Patents
Amidas de acido piperazinil- o piperidinilamin-sulfamico como inhibidores de la sulfatasa esteroidal.Info
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Abstract
Amidas de acido piperazinil- o piperidinilamin-sulfamico y su uso para la fabricacion de un medicamento en enfermedades mediadas por la accion de la sulfatasa esferoidal.
Description
AMIDAS DE ÁCIDO PIPE AZINIL- Ó PIPERIDINILAMIN-SULFÁMICO COMO INHIBIDORES DE LA SULFATASA ESTEROIDAL
La presente invención se refiere a amidas de ácido sulfámico, por ejemplo útiles en el tratamiento de los desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esteroidal . En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:
en donde cualquiera de: Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, son piperazinilo, en donde el segundo átomo de nitrógeno está sustituido por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, o por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) , cuyo arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) está sustituido por uno o más de halógeno, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo CF3í ó aminocarbonilo; ó Ri es hidrógeno y R2 es piperidinilo, unido por medio de un átomo de carbono del anillo de piperidinilo, en donde el átomo de nitrógeno está sustituido por alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, o por arilo (de 6 a 18 áto-mos de carbono) , y R3 es arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) ó arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , cuyo arilo está sustituido por uno o más de halógeno, aminocarbonilo, ó haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbo-no) . Si no se define de otra manera en la presente, arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) , por ejemplo fenilo, tal como arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) sustituido por uno o más de halógeno, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , por ejemplo CF3í ó aminocarbonilo. Alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo incluye alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo insusti-tuido o sustituido, por ejemplo alcoxicarbonilo en donde el grupo alquilo está sustituido por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) , tal como fenilo, por ejemplo benciloxicarbonilo. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo, yodo, por ejemplo flúor, cloro. Arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) es de preferencia fenilalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo feniletilo, en donde fenilo está sustituido como se describe para arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) sustituido. De preferencia, en un compuesto de la fórmula I, cualquiera de: Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno, son piperazinilo, en donde el segundo átomo de nitrógeno está sustituido por: alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) - carbonilo, por ejemplo terbutoxicarbonilo, benciloxicarboni- lo, - fenilo sustituido por aminocarbonilo, haloal- quilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , ó Ri es hidrógeno y R2 es piperidinilo, unidos por medio de un átomo de carbono del anillo de piperidinilo, • en donde el átomo de nitrógeno está sustituido por: - alcoxilo(de l a 6 átomos de carbono) - carbonilo, por ejemplo terbutoxicarbonilo, benciloxicarboni- lo, fenilo sustituido por aminocarbonilo, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , y - R3 es: fenilo sustituido por uno o más de: halógeno, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , por ejemplo CF3, - aminocarbonilo, ó alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , sustituido por fenilo, cuyo fenilo está sustituido por uno o más de : - halógeno, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , por ejemplo CF3/ aminocarbonilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula:
en donde .- a. R3ss es 3, 5 -bis (trifluorometil ) fenilo, y Rss es 2 -aminocarbonil -5-trdfluorometilfenilo, b. R3ss es 2 , 3 -diclorofenilo, R4ss es 2-amino-carbonil-5-trifluorometilfenilo, c. R3ss es 3 , 5-diclorofenilo, R4ss es 2-atnino-carbonil- 5- trifluorometilfenilo, y d. R3ss es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4ss es terbutoxicarbonilo; de preferencia R3ss es 3 , 5-bis (trifluorometil) -fenilo .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula: en donde : a. R3S es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4s es terbutoxicarbonilo, b. R3s es 2 , 3 -diclorofenilo, y R4s es terbutoxi-carbonilo, c. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es terbutoxi-carbonilo, d. R3s es 3 , 5-bis (trifluorometil ) fenilo, y R4s es benciloxicarbonilo, e. R33 es 2 , 3 -diclorofenilo, y Rs es benciloxicarbonilo, f. R3S es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es benciloxicarbonilo, g. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y Rs es benciloxicarbonilo, h. R3S es 3 , 5-bis (trifluorometil ) fenilo, y R4s es 2 -aminocarbonil -5-trifluorometilfenilo, i. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es 2-aminocarboni1-5 -1rifluorometi1feni1o, j. R3g es 2 , 3 -diclorofenilo, y R4s es 2-amino-carboni1-5-1rifluorometi1fenilo, y k. R3s es 2- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) etilo, y R4s es terbutoxicarbonilo . Los compuestos proporcionados por la presente invención son posteriormente designados en la presente como "compuesto ( s) de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de la fórmula Is y un compuesto de la fórmula Iss. Cada sustituyente individual definido anteriormente en un compuesto de la presente invención, puede ser por si mismo un sustituyente preferido, independientemente de los otros sustituyentes definidos. Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato. 0 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal. Estas sales incluyen de preferencia sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo para propósitos de preparación/aislamiento/purificación. Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal de metal, una sal de adición de ácido, o una sal de amina. Las sales de metales incluyen, por ejemplo, sales alcalinas o alcalinotérreas; las sales de adición de ácido incluyen sales de un compuesto de la presente invención con un ácido, por ejemplo HC1; las sales de aminas incluyen sales de un compuesto de la presente invención con una amina. Un compuesto de la presente invención en la forma de una sal es de preferencia una sal de metal. Un compuesto de la presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en una forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diaestereoisómeros , conformadores cis/ trans. Un compuesto de la presente invención, por ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en la forma de enantiómeros o diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) , (S) , ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, para obtener, isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la fórmula I, en donde puedan existir tautómeros . Cualquier compuesto descrito en la presente, por ejemplo un compuesto de la presente invención, se puede preparar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo, o como se especifica en la presente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la presente invención, el cual comprende los pasos de: Cualquiera de : A. Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
en donde Ri y R2 son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula:
en donde R3 es como se define anteriormente, por ejemplo en una forma activada, tal como en la forma de un cloruro de ácido carboxilico, por ejemplo, o hacerlo reaccionar en la presencia de un agente de acoplamiento; Bl . hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en donde Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, son piperazinilo insustituido, con un compuesto de la fórmula III, en donde R3 es como se define anteriormente, por ejemplo en una forma activada, tal como en la forma de un cloruro de ácido carboxilico, por ejemplo, o hacerlo reaccionar en la presencia de un agente de acoplamiento, para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde R3 es como se define anteriormente; y B2. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un fluoroarilo (de 6 a 18 átomos de carbono) opcionalmen-te sustituido, por ejemplo un fluorofenilo, en donde los sus-tituyentes de arilo opcionales son como se definen en un compuesto de la fórmula I, en la presencia de una base, por ejemplo K2CO3, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, son piperazinilo, el cual está sustituido en el segundo átomo de nitrógeno por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; ó Cl . hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde RSUB es alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, con benzaldehído, en la presencia de NaBH4, para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde RSUB es como se define anteriormente, y Bnz es bencilo, C2. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con H2N-S02-NH2, para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde RSUB y Bnz son como se definen anteriormente , C3. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con R3-COOH, en donde R3 es como se define anteriormente, por ejemplo en donde el grupo carboxilo está en una forma activada, para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde RSUB Bnz, y R3 son como se definen anteriormente , C4. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con HC1 etérico, para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde Bnz y R3 son como se definen anteriormente , C5. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un fluoroarilo (de 6 a 18 átomos de carbono) opcionalmen-te sustituido, por ejemplo un fluorofenilo, en donde los sus-tituyentes de arilo opcionales son como se definen en un compuesto de la fórmula I, en la presencia de una base, por ejemplo K2C03, para obtener un compuesto de la fórmula X, el cual es un compuesto de la fórmula IX, en donde Bnz y R3 son como se definen anteriormente, y el nitrógeno del piperidini-lo está sustituido por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, C6. hidrogenar un compuesto obtenido en el paso C5, en la presencia de un catalizador de paladio, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es H, R2 es pi-peridina sustituida por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, y R3 es como se define anteriormente, y aislar un compuesto de la fórmula I obtenido en la reacción A, en el paso de reacción B2, o en el paso de reacción C6, a partir de la mezcla de reacción. Los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, y X son intermediarios (materiales de partida) en la producción de un compuesto de la fórmula I. En estos intermediarios (materiales de partida) , los grupos funcionales, si están presentes, opcionalmente pueden estar en una forma protegida, o en la forma de una sal, si está presente un grupo formador de sal. Los grupos protectores, opcionalmente presentes, se pueden remover en una etapa apropiada, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional. Un compuesto de la fórmula I asi obtenido, se puede convertir en otro compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre, se puede convertir en una sal de un compuesto de la fórmula I, y viceversa. r Las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo según sea apropiado, por ejemplo en un solvente apropiado y a temperaturas apropiadas, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, o de acuerdo con un método descrito en la presente. Los intermediarios (materiales de partida) son conocidos o se pueden obtener de una manera apropiada, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, o como se describe ante-riormente. Cualquier compuesto descrito en la presente, por ejemplo un compuesto de la presente invención, se puede preparar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo, o como se describe en la presente. Las hormonas esteroidales en tejidos particulares están asociadas con varias enfermedades, tales como tumores de mama, endometrio y próstata, y desórdenes de la unidad pi-losebácea, por ejemplo acné, alopecia androgenética, e hirsu-tismo. Los precursores importantes para la producción local de estas hormonas esteroidales son 3-O-sulfatos esteroidales, los cuales son desulfatados por la enzima sulfatasa esteroi-dal en; los tejidos objetivos. La inhibición de esta enzima da. como resultado niveles locales reducidos de las hormonas esteroidales activas correspondientes, lo cual se espera que sea de relevancia terapéutica. Adicionalmente, los inhibidores de la sulfatasa esteroidal pueden ser útiles como agentes inmunosupresores , y se ha demostrado que mejoran la memoria cuando se suministran al cerebro. El acné es una enfermedad polietiológica causada por el interjuego de numerosos factores, tales como la herencia, el sebo, las hormonas, y las bacterias. El factor causativo más importante en el acné es la producción de sebo; en casi todos los pacientes de acné, las glándulas sebáceas son más grandes y producen más sebo que en las personas con una piel sana. El desarrollo de la glándula sebácea y el grado de producción de sebo son controlados hormonalmente por los an-drógenos; por consiguiente, los andrógenos tienen un papel crucial en la patogénesis del acné. En el hombre, existen dos fuentes principales que suministran andrógenos a los tejidos objetivos; (i) las gónadas que secretan testosterona, (ii) las adrenales que producen deshidroepiandrosterona (DHEA) , la cual es secretada como el conjugado de sulfato (DHEAS) . La testosterona y el sulfato de deshidroepiandrosterona, se convierten ambos en el andrógeno más activo, la dihidrotestoste-rona (DHT) , en el tejido objetivo, por ejemplo en la piel. Existe evidencia de que estas sendas de síntesis local de dihidrotestosterona en la piel son más importantes que el suministro directo de andrógenos activos a partir de la circulación. Por consiguiente, la reducción de los niveles endógenos de andrógenos en el tejido objetivo mediante inhibidores específicos debe ser de un beneficio terapéutico en el acné y en la seborrea. Además, abre la perspectiva para tratar estos desórdenes a través de la modulación de los niveles locales de andrógenos mediante tratamiento tópico, en lugar de influenciar los niveles de hormonas circulantes mediante terapias sistémicas. La alopecia masculina androgenética es muy común en las razas blancas, contando por aproximadamente el 95 por ciento de todos los tipos de alopecia. La calvicie de patrón masculino es causada por un mayor número de folículos pilosos en el cuero cabelludo que entran en la fase de telógeno, y duran más en la fase de telógeno. Es una pérdida de cabello genéticamente determinada a través de los andrógenos . Se han reportado niveles elevados de deshidroepiandrosterona en suero, pero niveles normales de testosterona en los hombres que se están quedando calvos, comparándose con los controles que no se están quedando calvos, implicando que la producción de andrógenos en el tejido objetivo es importante en la alopecia androgenética . El hirsutismo es el espesamiento y reforzamiento patológico del pelo que se caracteriza por un patrón masculi-¦ no de crecimiento de pelo en niños y mujeres. El hirsutismo es inducido por andrógenos, ya sea por una mayor formación de andrógenos, o bien por una mayor sensibilidad del folículo piloso a los andrógenos. Por consiguiente, una terapia que dé como resultado la reducción de los niveles endógenos de andrógenos y/o estrógenos en el tejido objetivo (la piel), debe ser efectiva en acné, alopecia androgenética, e hirsutismo. Como se describe anteriormente, la dihidrotestoste- rona, el andrógeno más activo, se sintetiza en la piel a partir del abundante precursor sistémico de sulfato de deshidroepiandrosterona, y el primer paso en la senda metabólica desde el sulfato de deshidroepiandrosterona hasta la dihidro- testosterona es la desulfatación del sulfato de deshidroe- iandrosterona por parte de la enzima sulfatasa esteroidal, para producir deshidroepiandrosterona . Ya se ha descrito la presencia de la enzima en los queratinocitos y en los fibroblastos derivados de la piel. El uso potencial de los inhibi-dores de sulfatasa esteroidal para la reducción de los niveles endógenos de hormonas esteroidales en la piel se confirmó utilizando inhibidores de sulfatasa esteroidal conocidos, tales como 3-O-sulfamato de estrona y 7-0-sulfamato de 4-metilumbeliferilo. Hemos encontrado que los inhibidores de la sulfatasa esteroidal placentaria también inhiben la sulfatasa esteroidal preparada a partir de un queratinocito humano (HaCaT) o bien a partir de una linea celular de fibroblastos derivada de piel humana (1B 3GN). También se demostró que estos inhibidores bloquean la sulfatasa esteroidal en las mono-capas intactas de los queratinocitos HaCaT. Por consiguiente, los inhibidores de la sulfatasa esteroidal se pueden utilizar para reducir los niveles de an-drógenos y estrógenos en la piel. Se pueden utilizar como inhibidores de la enzima sulfatasa esteroidal para el trata-miento local de desórdenes de la unidad pilosebácea dependientes de los andrógenos (tales como acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo) , y para el tratamiento local del carcinoma de células escamosas. Adicionalmente, se espera que los inhibidores no esteroidales de sulfatasa esteroidal sean útiles para el tra-tamiento de los desórdenes mediados por la acción de las hormonas esteroidales en donde tienen un papel los productos es-teroidales de la disociación de sulfatasa. Las indicaciones para esta nueva clase de inhibidores incluyen desórdenes de la unidad pilosebácea dependientes de los andrógenos (tales como acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo) ; tumores dependientes de estrógenos o de andrógenos, tales como carcinoma de células escamosas y neoplasmas, por ejemplo de mama, endometrio, y próstata; enfermedades inflamatorias y autoinmunes, tales como artritis reumatoide, diabetes tipos I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, mias-tenia gravis, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis por contacto, enfermedad del injerto contra el huésped, eczema, asma, y rechazo de órganos en seguida de trasplante. Los inhibidores de la sulfatasa esteroidal también son útiles para el tratamiento de cáncer, en especial para el tratamiento de cánceres dependientes de estrógenos y de andrógenos, tales como el cáncer de mama y del endometrio, carcinoma de células escamosas, y cáncer de próstata. Los inhibidores de la sulfatasa esteroidal también son útiles para mejorar la función cognoscitiva, en especial en el tratamiento de demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, al aumentar los niveles de sulfato de deshidroepiandrosterona en el sistema nervioso central .
Se puede demostrar la actividad de los compuestos para inhibir la actividad de la sulfatase esteroidal, en los siguientes sistemas de prueba: Purificación de sulfatasa esteroidal humana. Se obtiene placenta humana fresca en seguida del parto, y se separa de las membranas y de los tejidos conectivos. Para su almacenamiento, el material se congela a -70°C. Después de descongelarse, todos los pasos adicionales se llevan a cabo a 4°C, mientras que se ajustan los valores de pH a 20°C. Se homogeneizan 400 gramos del tejido en 1.2 litros del regulador A (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.4, sacarosa 0.25 M) . El homogenato obtenido se centrifuga a 10,000 xg durante 45 minutos. Se aparta el sobrenadante, y el gránulo obtenido se vuelve a homogeneizar en 500 mililitros del regulador A. Des-pués de la centrifugación, los dos sobrenadantes obtenidos se combinan y se someten a ultracentrifugación (100,000 xg, 1 hora) . El gránulo obtenido se vuelve a suspender en el regulador A, y se repite la centrifugación. El gránulo obtenido se suspende en 50 mililitros de Tris-HCl 50 mM, pH de 7.4, y se almacena a -20°C hasta su procesamiento adicional. Después de descongelarse, se recolectan los micro-somas mediante ultracentrifugación (como se describe anteriormente) , y se suspenden en 50 mililitros del regulador B (Tris-HCl 10 mM, pH de 7.0, EDTA 1 mM, 2 -mercaptoetanol 2 mM, Tritón X-100 al 1 por ciento, aprotinina al 0.1 por ciento) .
Después de 1 hora sobre hielo con agitación suave, la suspensión se centrifuga (100,000 xg, 1 hora). Se recolecta el sobrenadante que contiene la actividad enzimática, y se ajusta el pH a 8.0 con Tris 1 M. La solución obtenida se aplica a una columna de hidroxiapatita (2.6 x 20 centímetros), y se equilibra con el regulador B, pH de 8.0. La columna se lava con el regulador B a una velocidad de flujo de 2 mililitros/ •minuto. La actividad se recupera en el flujo atravesado. La recolección se ajusta a un pH de 7.4 y se somete a cromato- grafía sobre una columna de concanavalina A-Sepharose (1.6 x 10 centímetros) equilibrada en el regulador C (Tris-HCl 20 mM, pH de 7.4, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, NaCl 0.5 M) . La columna se lava con el regulador C, y la proteína enlazada se eluye con metil -manosida al 10 por ciento en el regulador C. Las fracciones activas se agrupan y se dializan contra el regulador D (Tris-HCl 20 mM, pH de 8.0, EDTA 1 mM, Tritón X- 100 al 0.1 por ciento, glicerol al 10 por ciento (volumen/ volumen) ) . El retentato obtenido se aplica a una columna de Sepharose azul (0.8 x 10 centímetros) equilibrada con el regulador D; cuya columna se lava, y la elución se lleva a cabo con un gradiente lineal del regulador D hasta NaCl 2 M en el regulador D. Las fracciones activas se agrupan, se concentran según sea requerido (Centricon 10), se dializan contra el regulador D, y se almacenan en alícuotas a -20°C.
Ensayo de Sulfatasa Esteroidal Humana. Se sabe que la sulfatasa esteroidal humana purificada no solamente es capaz de disociar los sulfatos esferoidales, sino que también disocia fácilmente los sulfatos de arilo, tales como el sulfato de 4-metilumbeliferilo, el cual se utiliza en el presente sistema de prueba como un indicador de la actividad. Se preparan mezclas de ensayo mediante la dosificación consecutiva de las siguientes soluciones en los pozos de placas de microtitulación blancas: 1) 50 microlitros de solución de sustrato (sulfato de -metilumbeliferilo .1.5 mM en Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.5) , 2) 50 microlitros de dilución del compuesto de prueba en Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.5, Tritón X-100 al 0.1 por ciento (las soluciones de suministro de los compuestos de prueba se preparan en sulfóxido de dimetilo; las concentraciones finales del solvente en la mezcla de ensayo no exceden del 1 por ciento) , 3) 50 microlitros de dilución enzimática (aproxi-madamente 12 unidades enzimáticas/mililitro) . Definimos una unidad enzimática como la cantidad de sulfatasa esteroidal que hidroliza 1 nanomol de sulfato de 4-metilumbeliferilo por hora en la concentración inicial del sustrato de 500 µ? en Tris-HCl 0.1 , pH de 7.5, Tritón X-100 al 0.1 por ciento, a 37°C.
Las placas se incuban a 37 °C durante 1 hora. Luego se detiene la reacción mediante la adición de 100 microlitros de NaOH 0.2 M. Se determina la intensidad de fluorescencia en un instrumento Titertek Fluoroskan, con Aex = 355 nanómetros y Aem = 460 nanómetros. Cálculo de valores IC50 relativos . A partir de los datos de intensidad de fluorescencia (I) obtenidos en diferentes concentraciones (c) del compuesto de prueba en el ensayo de sulfatasa esteroidal humana, como se describe anteriormente, se calcula la concentración que inhibe la actividad enzimática por el 50 por ciento (IC50) empleando la ecuación:
I = 1 + (c/lC50)s en donde I100 es la intensidad observada en ausencia del inhibidor, y s es un factor de inclinación. Se utiliza sulfamato de estrona como un compuesto de referencia, y se determina su valor IC50 en paralelo con todos los demás compuestos de prueba. Los valores IC50 relativos se definen como sigue : IC50 del compuesto de prueba IC50 reí = IC50 del sulfamato de estrona De acuerdo con nuestra prueba y cálculo, el sulfamato de estrona muestra un valor IC50 de aproximadamente 60 nM.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad en este ensayo descrito (IC50 reí en el intervalo de 0.0046 a 350) . Ensayo de CHO/STS. Se siembran células CHO establemente transfectadas con sulfatasa esteroidal humana (CHO/STS) en placas de micro-titulación. Después de alcanzar una confluencia de aproximadamente el 90 por ciento, se incuban durante la noche con concentraciones graduadas de las sustancias de prueba (por ejemplo, los compuestos de la presente invención) . Luego se fijan con paraformaldehido al 4 por ciento durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se lavan 4 veces con suero regulado con fosfato, antes de la incubación con 100 microlitros/pozo de sulfato de 4 -metilumbeliferilo 0.5 mM (MUS), disuelto en Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.5. La reacción enzimática se lleva a cabo a 37°C durante 30 minutos. Entonces se agregan 50 microlitros/pozo de solución de paro (Tris-HCl 1 M, pH de 10.4) . Las soluciones de la reacción enzimática se transfieren a placas blancas (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA) , y se leen en un lector de placas de microtitulación de fluorescencia Fluoroskan II. Los controles de reactivo se sustraen de todos los valores. Para la prueba del fármaco, se dividen las unidades de fluorescencia (UF) entre las lecturas de densidad óptica después de teñir la proteina celular con sulfo-rodamina B (OD550) , con el objeto de corregir las variaciones en el número celular. Los valores IC50 se determinan mediante interpolación lineal entre dos puntos de agrupación. En cada ensayo con los inhibidores, se prueba el 3 -O-sulfamato de es-trona como un compuesto de referencia, y se normalizan los valores IC50 para el 3 -O-sulfamato de estrona (IC50 relativa = IC50 compuesto/IC50 3 -0-sulfamato de estrona) . Los compuestos de la presente invención muestran actividad en el ensayo descrito (IC5o relativa en el intervalo de 0.05 a 226) . Ensayo utilizando un homogenato de piel humana. Las muestras congeladas de piel de cadáver humano (aproximadamente 100 miligramos por muestra) se pican en pequeños pedazos (de aproximadamente l x l milímetros) utilizando tijeras afiladas. Los pedazos obtenidos se suspenden en diez volúmenes (peso/peso) del regulador (Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5), conteniendo Tritón X-100 al 0.1 por ciento. Se agregan los compuestos de prueba (por ejemplo, los compuestos de la presente invención) en concentraciones graduadas a partir de las soluciones de suministro en etanol o en sulfóxido de dimetilo. Segundo, se agrega el sulfato de deshidroepiandros-terona como el sustrato (1 C/ml [3H]DHEAS, actividad especifica: aproximadamente 60 Ci/milimol, y sulfato de deshidroe-piandrosterona no marcado 20 µ?) . Las muestras se incuban durante 18 horas a 37 °C. Al final del período de incubación, se agregan 50 microlitros de Tris 1 M, pH de 10.4, y 3 mililitros de tolueno. Se remueve una alícuota de 1 mililitro de la fase orgánica, y se somete a conteo de cintilación de líquido. Los valores-dpm determinados en las alícuotas se convierten a nanomoles de des-hidroepiandrosterona disociada por gramo de piel por hora. Los compuestos de la presente invención muestran actividad en el ensayo descrito (IC50 en el intervalo de 0.03 a 10 µ ) . Un compuesto preferido de la presente invención in-cluye un compuesto del Ejemplo 1. Este compuesto muestra, en el Ensayo de Sulfatasa Esteroidal Humana, una IC5o relativa en el intervalo de 0.0046 a 0.071, en el Ensayo de CHO/STS una IC-50 relativa en el intervalo de 0.02 a 0.39, y en el Ensayo Usando un Homogenato de Piel Humana, una IC50 en el intervalo de 0.03 a 0.27 µ? y, por lo tanto, es un inhibidor de sulfatasa esteroidal altamente activo. Los compuestos de la presente invención muestran actividad en los sistemas de prueba definidos anteriormente. Un compuesto de la presente invención en forma de sal y/o de solvato, exhibe el mismo orden de actividad que un compuesto de la presente invención en forma libre y/o no solvatada. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se indican para utilizarse como inhibidores de sulfatasa esteroidal en el tratamiento de los desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esteroidal, por ejemplo inclu-yendo los desórdenes de la unidad pilosebácea dependientes de andrógenos, tales como: acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo; cánceres, tales como cánceres dependientes de los estrógenos y de los andrógenos; disfunciones cognoscitivas, tales como demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención de preferencia se utilizan en el tratamiento- de acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo; cánceres dependientes de los* estrógenos y de los andrógenos; más preferiblemente en el tratamiento de acné. El tratamiento incluye el tratamiento terapéutico y la profilaxis. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento de los desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esferoidal, por ejemplo un desorden que responda a la inhibición de la acción de la sulfatasa esferoidal, más preferiblemente acné. Para este uso, un compuesto de la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención, por ejemplo una combinación de dos o más compuestos de la presente invención, de preferencia uno. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse como un producto farmacéutico. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esteroidal, tal como acné, seborrea, alopecia androgenética, hirsutismo; cánceres, tales como los cánceres dependientes de los estrógenos y de los andrógenos; disfunciones cognoscitivas, tales como demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, de preferencia acné, cuyo tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesité dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; por ejemplo en la forma de una composición farmacéutica. El tratamiento incluye el tratamiento y la profilaxis . Para este tratamiento, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y de los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleado, del huésped individual, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, se pueden obtener resultados satisfactorios si se admi-nistran los compuestos en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo del peso del cuerpo del animal, por ejemplo convenientemente administrados en dosis divididas de dos a cuatro veces al día. Para la mayoría de los mamíferos, la dosificación diaria total es de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 5000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación uni-taria comprenden, por ejemplo, de aproximadamente 1.25 miligramos a aproximadamente 2000 miligramos de un compuesto de la presente invención, mezclados con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo o diluyente. Un compuesto de la presente invención se puede administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo ente-ralmente, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; ó tó-picamente, por ejemplo incluyendo la administración epicutá-nea, intranasal, intratraqueal ; por ejemplo en la forma de tabletas recubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en la forma de ampolletas, frascos, en la forma de ungüentos, cremas geles, pastas, polvo de inhalador, espumas, tinturas, barras labiales, go-tas, rocíos, por ejemplo, o en la forma de supositorios. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solva-to. Los compuestos de la presente invención en la forma de una sal, exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento farmacéutico de acuerdo con la presente invención, solo o en combinación con uno o más. agentes farmacéuticamente activos diferentes. Estos otros agentes farmacéuticamente activos incluyen, por ejemplo, retinoides, por ejemplo ácido retinoico, tal como isotretinoina ; treti-noína (Roche); adapaleno (ácido 6- [3- (1-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftoico) ,· anticonceptivos orales, por ejemplo 19-nor-17a-pregna-l , 3 , 5 (10) -trien-20-in-3 , 17-diol, 6-clor-17-hidroxi-la, 2a-metilen-4, 6-pregnadien-3, 20-diona, tal como Diane® (Schering) , antibacterianos, tales como eritromicinas, incluyendo eritromicina A, azitromicina, claritromicina, roxitromicina; tetraciclinas , antibióticos de lincosamida, tales como clindamicina (metil 7-clor-6 , 7 , 8-tridesoxi-6-(trans- 1-metil -4 -propil -L-2 -pirrolidin-carboxamido) -1-tio-L-treo-a-D-galacto-octopiranosida) , ácido azelaico (ácido no-nanodiónico) , nadifloxacina; dapsona, peróxido de benzoílo;
queratolíticos, tales como ácido salicilico; agentes antiinflamatorios, tales como corticosteroides, pimecrolimus; inhibidores de 5a-reductasa esteroidal . Para el tratamiento de cáncer de mama y endome-trial, otros agentes farmacéuticamente activos incluyen inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrozol, exe-mestano . Las combinaciones incluyen: combinaciones fijas, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma composición farmacéutica, estuches, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos en composiciones separadas, se venden en el mismo paquete, por ejemplo con instrucciones para su coadministración; y combinaciones libres, en donde los agentes farmacéuticamente activos se empacan por separado, pero se dan instrucciones para su administración simultánea o en secuencia . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención en asociación con cuando menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo un vehículo y/o diluyen-te apropiado, por ejemplo incluyendo rellenos, aglu inantes, desintegradores, acondicionadores de flujo, lubricantes, azú-cares y edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, reguladores. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la cual comprende además otro agente farmacéuticamente activo. Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización . En el siguiente ejemplo, las referencias a la temperatura están en grados Centígrados, y no están corregidas. La resonancia magnética nuclear-1!! (1H-RMN) se lleva a cabo en CDC13 si no se indica de otra manera. Se emplean las siguientes abreviaturas: p.f.: punto de fusión EtAc : acetato de etilo BOC: terbutiloxicarbonilo DMF: N,N-dimetilformamida TA: temperatura ambiente DMSO: sulfóxido de dimetilo
Ej emplo 1. N- [ [4- [1- (2 -aminocarbonil-5- trifluorometil-fenil) ] -piperidi nil] -amino] -sulfonil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida. A) Terbutiléster del ácido 4 - [NT- (aminosulfonil) -bencilamino] -piperidin-l-carboxílico . Una solución de 2.05 gramos de terbutiléster del ácido 4-bencilamino-piperidin-l-carboxilico y 3.39 gramos de sulfamida en 100 mililitros de 1 , 2-dimetoxi-etano, se pone a reflujo durante aproximadamente 10 horas. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente, el residuo de la evaporación obtenido se trata con acetato de etilo, y se filtran las partes insolubles. El filtrado obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene el terbutiléster del ácido 4 - [N- (aminosulfonil) -bencilamino] -piperidin-l-carboxílico. p.f. 140-142°C. 1H-R N (D SO) d: 7.30 - 7.41 (s/m, 9+2H) , 1.64 (m, 2H) , 2.53 - 2.72 (amplia, 2H) , 3.71 (tt, 1H) , 8.83 - 8.96 (amplia, 2H) , 4.26 (s, 2H, CH2) , 6.86
(bs, 2H, NH) , 7.19 (t, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 7.36 (d, 1H) . 13C-RMN (DMSO) d: 28.51, 30.13, 43.35, 47.11, 56.52, 79.12, 127.06, 127.48, 128.49, 140.59, 154.156.
B) N- (l-BOC-4-piperidinil-bencilamino) -sulfonil-3 , 5-bis-tri-fluorometil -benzamida . Se agregan 280 miligramos de di-isopropil -etilamina y 1.28 mililitros de anhídrido n-propilfosfónico (solución al 50 por ciento en ?,?-dimetilformamida) a una solución de 400 miligramos de terbutiléster del ácido 4- [N- (aminosulfonil) -bencilamino] -piperidin- 1-carboxílico y 560 miligramos de ácido 3 , 5-bis- ( trifluorometil ) benzoico en 15 mililitros de N,N-dimetilformamida . La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 4 días a temperatura ambiente, se evapora el sol-vente, y el residuo de la evaporación se trata con acetato de etilo y se lava con HC1 1 N, una solución saturada de NaHC03/ y salmuera, y se seca. A partir del residuo seco se evapora el solvente, y el residuo de la evaporación obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene la N- (1-BOC-4 -piperidinil-bencilamino) -sulfonil-3 , 5-bis- trifluorometil -benzamida . ^-H-RM (DMSO) d: 1.28 - 1.40 (m, 9+2H) , 1.60 (m, 2H) , 2.54 - 2.70 (m, 2H) , 3.80 - 3.94 (m, 2+1H) , 4.55 (s, 2H, CH2) , 7.18 (t, 1H) , 7.27 (d, 1H)# ¡*7.37 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.46 (s, 2H) , 12.6 (amplia, 1H, NH) .
C) N- (4 -piperidinil -bencilamino) -sulfonil-3 , 5-bis- trifluorometil -benzamida en la forma de un clorhidrato. Una solución de 650 miligramos de N-(l-BOC-4-piperidinil-bencilamino) -sulfonil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida en 5 mililitros de CH2Cl2, se trata con 60 mililitros de HC1 3 N (gas) en dietiléter. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas y se evapora el solvente. Se obtiene la N- (4 -piperidinil -bencilamino) -sulfonil -3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida en la forma de un clorhidra-to. Hí-RMN (DMSO) d: 1.72 - 1.86 (m, 4H) , 2.90 (m, 2H) , 3.20 - 3.3 (m, 2H) , 4.15 (m, 1 H) , 4.60 (s, 2H, CH2) , 7.31 (t, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.48 (s, 2H) , 8.48 y 8.75 (amplia, 2H, H) .
D) N- [ [4- [1- (2-aminocarbonil-5-trifluorometil - fenil ) ] -piperi-dinil] -bencilamino] -sulfonil-3 , 5-bis-trifluorometil -benza-mida . Se agregan 430 miligramos de 2-fluoro-4-trifluorometil -benzamida y 430 miligramos de K2C03/ a una so-lución de 570 miligramos de clorhidrato de N- (4-piperidinil-bencilamino) -sulfonil-3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida en 15 mililitros de sulfóxido de dimetilo. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 4 horas a 1.50°C, y se remueve el K2C03 mediante filtración. Se evapora el solvente del fil-trado obtenido, y el residuo de la evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene la N-[[4-[l-(2-aminocarbonil - 5 -trifluorometil -fenil) ] -piperidinil] -bencilamino] -sulfonil -3 , 5-bis-trifluorometil-benzamida . 1H-RMN (D SO) d: 1.60 - 1.76 (m, 4H) , 2.72 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H, CH2) , 7.14 (t, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.59 (amplia, 1H, NH) , 7.68 (d, 1H) , 8.08 (amplia, 1H, NH) , 8.12 (s, 1H) , 8.45 (s, 2H) .
E) N- [ [4- [1- (2-aminocarbonil-5-trifluorometil -fenil) ] -piperi-dinil] -amino] -sulfonil -3 , 5 -bis-trifluorometil -benzamida . 830 miligramos de N- [ [4- [1- (2 -aminocarbonil - 5 -trifluorometil - fenil) ] -piperidinil] -bencilamino] -sulfonil -3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida, se disuelven en 20 mililitros de MeOH, y la mezcla obtenida se hidrogena durante aproximadamente 12 horas a 40°C en la presencia de paladio al 10 por ciento sobre carbón. El catalizador se filtra, y el filtrado obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene la N- [ [4- [1- (2 -aminocarbonil -5- trifluoro-metil-fenil) ] -piperidinil] -amino] -sulfonil-3 , 5-bis-trifluorometil -benzamida . p.f. 192-195°C. 1H-RM (DMSO) d: 1.58 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 3.11 - 3.21 (m, 3H) , 5.8 (amplia, 1H, NH) , 7.32 (s, 1H) , 7.36 (d, 1?), „.7.69 (amplia, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.22 (amplia, 1H) , 8.48 (s, 2H) .
De una manera análoga al método descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de la fórmula:
en donde R3ss y R4ss son como se definen en la Tabla 1, con un punto de fusión como se define en la Tabla 1:
TABLA 1
Ejemplo 5. N-BOC-piperazinamida del ácido 3 - 5-bis (trifluorometil) ben- zoil-sulfámico . A) N-BOC-piperazin-N' -sulfamato. Se agregan 612 miligramos de cloruro de amidosulfo- nilo en 20 mililitros de CH2C12, a una solución de 1 gramo de BOC-piperazina y 1.085 gramos de trietilamina . La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 6 horas a 0°C, y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, el residuo de la evaporación obtenido se disuelve en acetato de etilo, se lava con H20, se seca y se concentra. El residuo de la concentración obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene el N-BOC-piperazin-N' -sulfamato en una forma cristalina, p.f. 167-171°C.
B) N-BOC-piperazinamida del ácido 3, 5-bis (trifluorometil) -benzoil -sulfámico . A una solución de 195 miligramos de N÷B0C-piperazin-N' -sulfamato y 148 miligramos de trietilamina, se le agregan 406 miligramos de cloruro de 3 , 5-bis- (trifluorometil) benzoílo en 50 mililitros de CH2C12. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente, se evapora el solvente, el residuo de la evaporación obtenido se disuelve en acetato de etilo, se lava con H20, se seca y se concentra. El residuo de la concentración obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtiene la N-BOC-piperazinamida del ácido 3,5-bis (trifluorometil) benzoil-sulfámico en una forma cristalina, p.f. 185-190°C. í-RMN d: 1.4 (s, 9H, BOC) , 3.0 - 3.2 (m, 4H) , 3.3 - 3.5 (m, 4H) , 7.78 (s, 1H) , 8.28 (s, 2H) .
De una manera análoga al método descrito en el Ejemplo 5, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen compuestos de la fórmula:
en donde R3s y Rs se definen en la Tabla 2 , con punto de fusión estipulado en la Tabla 2:
TABLA 2
??
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula: en donde cualquiera de : Rx y R2f junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, son piperazinilo, en donde el segundo átomo de nitrógeno está sustituido por alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, o por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) , cuyo arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) está sustituido por uno o más de halógeno, haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo CF3, ó aminocarbonilo; ó Ri es hidrógeno y R2 es piperidinilo, unido por medio de un átomo de carbono del anillo de piperidinilo, en donde el átomo de nitrógeno está sustituido por alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, o por arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) , y R3 es arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) ó arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , cuyo arilo está sustituido por uno o más de halógeno, aminocarbonilo, ó haloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) .
2. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula : en donde : a. R3ss es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4ss es 2 -aminocarbonil-5-trifluorometilfenilo, b. R3ss es 2 , 3 -diclorofenilo , R4ss es 2-amino-carbonil-5-trifluorometilfenilo, c. R3ss es 3 , 5 -diclorofenilo, R4ss es 2-amino-carbonil -5 -trifluorometilfenilo, y d. R3ss es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4ss es terbutoxicarbonilo .
3. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, el cual es un compuesto de la fórmula:
4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de la fórmula : en donde : a. R3s es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4s es terbutoxicarbonilo, b. R3s es 2 , 3-diclorofenilo, y R4s es terbutoxicarbonilo, c. es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es terbutoxicarbonilo , d. R3s es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4s es benci1oxicarboni1o, e. R3s es 2 , 3 -diclorofenilo, y Rs es benciloxi-carbonilo, f. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es benciloxi-carbonilo , g. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es benciloxi-carbonilo, h. R3a es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo, y R4s es 2-aminocarbonil-5-trifluorometilfenilo, i. R3s es 3 , 5-diclorofenilo, y R4s es 2-aminocarboni1-5-1rifluorometi1 fenilo, j. R3s es 2, 3-diclorofenilo, y R4s es 2-amino-carbonil -5 -trifluorometilfenilo, y k. R3s es 2- (3 , 5-bis (trifluorometil) fenil) etilo, y R s es terbutoxicarbonilo .
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , en la forma de una sal .
6. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esteroidal .
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como un producto farmacéutico.
8. Un método para el tratamiento de desórdenes mediados por la acción de la sulfatasa esteroidal, cuyo tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con cuando menos un excipiente farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, la cual comprende además otro agente farmacéuticamente activo.
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DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
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FR2716883B1 (fr) | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
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WO1997020820A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds |
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DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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