JP4580652B2

JP4580652B2 - ステロイドスルファターゼのインヒビターとしてのピペラジニル−またはピペリジニルアミンスルファミン酸アミド

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Publication number: JP4580652B2
Application number: JP2003580309A
Authority: JP
Inventors: フィリップ・レーア
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2010-11-17
Anticipated expiration: 2023-03-27
Also published as: MY136880A; AU2003226732B2; CO5640113A2; AR039156A1; IL164267A0; PE20040167A1; CN1646509A; WO2003082842A1; RU2329258C2; US7439362B2; EP1492782A1; MXPA04009453A; KR20040094877A; NO20044321L; US20060052393A1; CA2480686A1; PL372602A1; US20090042899A1; CN1293065C; JP2005526812A

Description

発明の詳細な説明

本発明は、たとえばステロイドスルファターゼの作用により仲介される障害の処置において有用な、スルファミン酸アミドに関する。

１つの態様において、本発明は、式

〔式中、
− Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルであり、第２の窒素原子は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルにより、または（Ｃ_６−１８）アリールにより置換され、当該（Ｃ_６−１８）アリールは、１またはそれ以上のハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキル、たとえばＣＦ_３、アミノカルボニルにより置換されているか、
あるいは
− Ｒ_１は水素であり、そしてＲ_２はピペリジニル環の炭素原子を介して結合したピペリジニルであり、その窒素原子は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルにより、または（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されており、
そして
Ｒ_３は、（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−４）アルキルであり、当該アリールは１またはそれ以上のハロゲン、アミノカルボニル、または（Ｃ_１−６）ハロアルキルにより置換されている。〕
で示される化合物を提供する。

本明細書において特記しない限り、（Ｃ_６−１８）アリール、たとえばフェニル、たとえば１またはそれ以上のハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキル、たとえばＣＦ_３、またはアミノカルボニルにより置換された（Ｃ_６−１８）アリール。

（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルは、非置換または置換（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、たとえば、当該アルキル基が（Ｃ_６−１８）アリール、たとえばフェニルで置換されたアルコキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニルを含む。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばフッ素、塩素を含む。
（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−４）アルキルは、好ましくはフェニル（Ｃ_１−４）アルキル、たとえばフェニルエチルであり、ここで、当該フェニルは、置換（Ｃ_６−１８）アリールに関して記載したように置換されている。

好ましくは、式Ｉの化合物において、
− Ｒ_１およびＲ_２は窒素原子と一体となって、ピペラジニルであり、第２の窒素原子は、
− （Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
− アミノカルボニル、（Ｃ_１−６）ハロアルキルにより置換されたフェニル、
により置換されているか、あるいは
− Ｒ_１は水素であり、そしてＲ_２はヒペリジニル環の炭素原子を介して結合したピペリジニルであり、ここで、その窒素原子は、
− （Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
− アミノカルボニル、（Ｃ_１−６）ハロアルキルにより置換されたフェニル
により置換され、そして
− Ｒ_３は、
１またはそれ以上の
− ハロゲン、
− （Ｃ_１−６）ハロアルキル、たとえばＣＦ_３、
− アミノカルボニル
により置換されたフェニルであるか、
あるいは
フェニルにより置換された（Ｃ_１−４）アルキルであり、当該フェニルは、１またはそれ以上の
− ハロゲン、
− （Ｃ_１−６）ハロアルキル、たとえばＣＦ_３、
− アミノカルボニル
により置換されている。

別の態様において、本発明は、式

〔式中、
ａ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｂ．Ｒ_３ｓｓは２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｃ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、そして
ｄ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
好ましくは、Ｒ_３ssは３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。〕
で示される化合物からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、式

〔式中、
ａ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｂ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｃ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｄ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｅ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｆ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｇ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｈ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｉ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｊ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、そして
ｋ．Ｒ_３ｓは２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕
で示される化合物からなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。

本発明により提供される化合物は、以後、本明細書において「本発明の（にしたがう）化合物（複数も可）」と示される。式Ｉの化合物は、式Ｉ_sの化合物および式Ｉ_ssの化合物を含む。本発明の化合物における上で定義した個々の単一置換基は、定義された他の置換基と独立して、それ自体好適な置換基であり得る。本発明の化合物は、任意の形態、たとえば遊離の形態、塩の形態、溶媒和物の形態、ならびに塩および溶媒和物の形態の化合物を含む。

別の態様において、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。

かかる塩には、好ましくは医薬上許容される塩が含まれるが、たとえば製造／単離／精製目的で医薬上許容されない塩も含まれ得る。

本発明の化合物の塩としては、金属塩、酸付加塩またはアミン塩が挙げられる。金属塩としては、たとえばアルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられる；酸付加塩としては、本発明の化合物と酸、たとえばＨＣｌとの塩が挙げられる；アミン塩としては、本発明の化合物とアミンとの塩が挙げられる。塩の形態の本発明の化合物は、好ましくは金属塩である。

遊離の形態の本発明の化合物は、塩の形態の対応する化合物に変換され得；そしてその逆もあり得る。遊離の形態または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離の形態または非溶媒和物の形態の塩の形態の対応する化合物に変換され得；そしてその逆もあり得る。

本発明の化合物は、異性体およびその混合物；たとえば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体（conformer）の形態で存在し得る。本発明の化合物は、たとえば不斉炭素原子を含んでいてもよく、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、たとえばラセミ体の形態で存在し得る。任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。

異性体混合物を、適当に、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、任意の異性体形態および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明は、また、互変異性体が存在し得る場合には、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。

本明細書に記載された任意の化合物、たとえば本発明の化合物は、適当に、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に、またはたとえば本明細書において明記したように製造される。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、
Ａ. 式

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、たとえば活性化された形態の、たとえばカルボン酸クロライドの形態の、式

〔式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させるか、たとえばまたは、カップリング剤の存在下で反応させる工程；
あるいは
Ｂ１. 式ＩＩ〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換ピペラジニルである。〕の化合物を、たとえば活性化された形態、たとえばカルボン酸クロライドの形態の式ＩＩＩ〔式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりである。〕の化合物と反応させるか、たとえばまたは、カップリング剤の存在下で反応させ、式

〔式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を得る工程；および
Ｂ２. 式ＩＶの化合物を、所望により置換されていてもよい（Ｃ_６−１８）フルオロアリール、たとえばフルオロフェニル〔ここで、選択的なアリール−置換基は、式Ｉの化合物において定義したとおりである。〕と、塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３の存在下で反応させ、式Ｉ〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルであり、これは、所望により置換されていてもよい（Ｃ_６−１８）アリールにより第２の窒素原子が置換されている。〕の化合物を得る工程；あるいは
Ｃ１. 式

〔式中、Ｒ_ＳＵＢは、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルである。〕
で示される化合物を、ＮａＢＨ_４の存在下でベンズアルデヒドと反応させ、式

〔式中、Ｒ_ＳＵＢは、上で定義したとおりであり、そしてＢｎｚは、ベンジルである。〕
で示される化合物を得る工程、
Ｃ２. 式ＶＩの化合物をＨ_２Ｎ−ＳＯ_２−ＮＨ_２と反応させ、式

〔式中、Ｒ_ＳＵＢおよびＢｎｚは、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を得る工程、
Ｃ３. 式ＶＩＩの化合物を、たとえばカルボキシル基が活性化された形態であるＲ_３−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりである。〕と反応させ、式

〔式中、Ｒ_ＳＵＢ、ＢｎｚおよびＲ_３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を得る工程、
Ｃ４. 式ＶＩＩＩの化合物を、エーテル性ＨＣｌと反応させ、式

〔式中、ＢｎｚおよびＲ_３は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を得る工程、
Ｃ５. 式ＩＸ〔式中、ＢｎｚおよびＲ_３は、上で定義したとおりであり、そしてピペリジニルの窒素は、所望により置換されていてもよい（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されている。〕の化合物を、所望により置換されていてもよい（Ｃ_６−１８）フルオロアリール、たとえばフルオロフェニル〔ここで、選択的なアリール−置換基は、式Ｉの化合物において上で定義したとおりである。〕と、塩基、たとえばＫ_２ＣＯ_３の存在下で反応させ、式Ｘの化合物を得る工程、
Ｃ６. 工程Ｃ５において得られた化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化し、式Ｉ〔式中、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｒ_２は、所望により置換されていてもよい（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されたピペリジンであり、そしてＲ_３は、上で定義したとおりである。〕の化合物を得る工程、
ならびに、反応混合物から、反応Ａ、反応工程Ｂ２、または反応工程Ｃ６において得られた式Ｉの化合物を単離する工程
を含んでなる方法を提供する。

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体（出発物質）である。かかる中間体（出発物質）の官能基が存在する場合には、それらは、所望により、保護された形態であってもよく、または、塩形成基が存在する場合には、塩の形態であってもよい。所望により存在してもよい保護基は、適当な段階、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に除去され得る。かくして得られた式Ｉの化合物は、別の式Ｉの化合物へと変換され得、たとえばまたは遊離の形態で得られた式Ｉの化合物は塩の形態の式Ｉの化合物へと変換され得、そしてその逆もあり得る。

上記の反応は、適当に、たとえば適当な溶媒中で、そして適当な温度にて、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に、または本明細書に記載した方法にしたがって行われ得る。中間体（出発物質）は、既知であるか、または適当に、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえばまたは上で記載した方法にしたがって得られ得る。本明細書に記載の任意の化合物、たとえば本発明の化合物は、適当に、たとえば慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に、たとえばまたは本明細書に記載したように製造され得る。

特定の組織におけるステロイドホルモンは、いくつかの疾患、たとえば乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍、ならびに毛嚢脂腺単位（pilosebaceous unit）の障害、たとえば座瘡、アンドロゲン性脱毛、および多毛に関連する。これらのステロイドホルモンの局所的産生の重要な前駆体は、標的組織中の酵素ステロイドスルファターゼにより脱硫酸化（desulfated）された３−Ｏ−サルフェートである。この酵素の阻害は、対応する活性ステロイドホルモンの局所レベルの減少をもたらし、このことは治療的関連性が期待されている。さらに、ステロイドスルファターゼインヒビターは、免疫抑制剤として有用であり得、そして脳へと送達された場合に記憶を増強することが示されている。

座瘡は、数多くの要因、たとえば遺伝的形質、皮脂、ホルモン、および細菌の相互作用により引き起こされる多病因性疾患である。座瘡の最も重要な病因は、皮脂の産生である；ほとんどすべての座瘡患者において、健康な皮膚のヒトよりも皮脂腺がより大きく、そしてより多くの皮脂が産生される。皮脂腺の発達および皮脂産生の程度は、アンドロゲンによりホルモン的に制御されている；したがって、アンドロゲンは、座瘡の病因において重要な役割を果たす。ヒトにおいて、アンドロゲンを標的細胞に供給する２つの主要な供給源：（ｉ）テストステロンを分泌する性腺、（ｉｉ）サルフェートコンジュゲート（ＤＨＥＡＳ）として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を産生する副腎が存在する。テストステロンおよびＤＨＥＡＳは、ともに、標的組織において、たとえば皮膚において、最も活性の高いアンドロゲン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。皮膚におけるＤＨＴの局所限定的合成のこれらの経路が、循環からの活性型アンドロゲンの直接的供給よりもさらに重要であることの証拠が存在する。したがって、特定のインヒビターによる標的組織におけるアンドロゲンの内分泌レベルの減少は、座瘡および脂漏において治療的に有利である。さらに、それは、全身的治療により循環ホルモンレベルに影響するというよりもむしろ、局所的処置により局所限定的アンドロゲンレベルの調節を通してこれらの障害を処置する展望を開く。

アンドロゲン性男性型脱毛（androgenetic male alopecia）は、白色人種においてありふれたものであり、すべてのタイプの脱毛の約９５％を占める。男性型はげ頭症（male-pattern baldness）は、休息期（telogen phase）に入っている頭皮における毛包の数の増加により、および休息期がより長く続くことにより引き起こされる。これが、アンドロゲンを介して起こる遺伝的に決定された毛髪喪失である。はげかかっているヒトにおいて、血清ＤＨＥＡは上昇しているが、テストステロンレベルは正常であることが報告されており、このことは、標的組織アンドロゲン産生がアンドロゲン性脱毛において重要であることを意味している。

多毛は、子供および女性における毛髪成長の男性的パターンにより特徴づけられる毛髪の病的濃化および強化（pathological thickening and strengthening）である。多毛は、アンドロゲンの形成増加によるか、またはアンドロゲンに対する毛包の感受性上昇による、アンドロゲン誘導性である。したがって、標的組織（皮膚）におけるアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの内分泌レベルの減少をもたらす治療は、座瘡、アンドロゲン性脱毛および多毛において有効である。

上で記載したように、最も活性の高いアンドロゲンであるＤＨＴは、豊富な全身性前駆体ＤＨＥＡＳから皮膚において合成され、そしてＤＨＥＡＳからＤＨＴへの代謝経路における最初の段階は、ＤＨＥＡを産生するための酵素ステロイドスルファターゼによるＤＨＥＡＳの脱硫酸化である。ケラチノサイトにおけるおよび皮膚由来線維芽細胞における酵素の存在が報告されている。皮膚におけるステロイドホルモンの内分泌レベルの減少のためのステロイドスルファターゼインヒビターの使用可能性は、既知のステロイドスルファターゼインヒビター、たとえばエストロン３−Ｏ−スルファメートおよび４−メチルウンベリフェリル−７−Ｏ−スルファメートを用いて確認された。我々は、胎盤性ステロイドスルファターゼのインヒビターが、ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）またはヒト皮膚由来線維芽細胞株（１ＢＲ３ＧＮ）から製造されるステロイドスルファターゼを阻害することも見いだした。かかるインヒビターは、また、ＨａＣａＴケラチノサイトのインタクトな単層においてステロイドスルファターゼをブロックすることも示された。

したがって、ステロイドスルファターゼのインヒビターは、皮膚においてアンドロゲンおよびエストロゲンレベルを減少させるために使用され得る。それらは、毛嚢脂腺単位（たとえば座瘡、脂漏、アンドロゲン性脱毛、多毛）のアンドロゲン依存性障害の局所限定的処置のために、そして扁平上皮細胞カルシノーマの局所限定的処置のために酵素ステロイドスルファターゼのインヒビターとして使用され得る。

さらに、非ステロイド性ステロイドスルファターゼインヒビターは、スルファターゼ開裂のステロイド性生成物が役割を果たすステロイドホルモンの作用により仲介される障害の処置に有用であることが期待されている。これらの新しい種類のインヒビターの適応症としては、毛嚢脂腺単位（たとえば座瘡、脂漏、アンドロゲン性脱毛、多毛）のアンドロゲン依存性障害；エストロゲン−またはアンドロゲン−依存性腫瘍、たとえば扁平上皮細胞カルシノーマならびにたとえば乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍（neoplasm）；炎症性および自己免疫性疾患、たとえばリウマチ様関節炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、血管炎、潰瘍性大腸炎、およびクローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病、湿疹、喘息および移植後の器官拒絶が挙げられる。ステロイドスルファターゼインヒビターは、また、癌の処置に、とりわけエストロゲン−およびアンドロゲン−依存性癌、たとえば乳房および子宮内膜の癌ならびに扁平上皮細胞カルシノーマ、および前立腺の癌の処置に有用である。ステロイドスルファターゼインヒビターは、中枢神経系においてＤＨＥＡＳレベルを増加させることによって、とりわけ老人性痴呆（アルツハイマー病を含む）の処置において、認知機能の増大に有用である。

ステロイドスルファターゼの活性の阻害における化合物の活性は、以下の試験系において示され得る：

ヒトステロイドスルファターゼの精製
ヒト胎盤を、分娩後新たに入手し、そして膜および結合組織を取り除く。保存のために、該材料を−７０℃で冷凍する。解凍後、すべての工程を４℃で行うが、ｐＨ値は２０℃で調節する。４００ｇの組織を、１.２ＬのバッファーＡ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.２５Ｍスクロース）中でホモジナイズする。得られたホモジネートを、１０,０００×ｇで４５分間遠心分離する。上清をとっておき、そして得られたペレットを５００ｍｌのバッファーＡ中で再びホモジナイズする。遠心分離後、得られた２つの上清を合わせ、そして超遠心分離（１００,０００×ｇ、１時間）に付す。得られたペレットをバッファーＡ中で再懸濁させ、そして遠心分離を繰り返す。得られたペレットを５０ｍｌの５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４中で懸濁させ、そしてさらなる後処理まで−２０℃にて保存する。

解凍後、ミクロソームを超遠心分離により（上で記載したように）集め、そして５０ｍｌのバッファーＢ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.０、１ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭ２−メルカプトエタノール、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.１％アプロチニン）中に懸濁させる。氷上で緩やかに撹拌しながら１時間後、懸濁液を遠心分離（１００,０００×ｇ、１時間）する。酵素活性を含む上清を集め、そしてｐＨを、１ＭＴｒｉｓで８.０に調節する。得られた溶液をハイドロキシアパタイトカラム（２.６×２０ｃｍ）に適用し、そしてバッファーＢ、ｐＨ８.０で平衡化する。カラムを、２ｍｌ／分の流速にてバッファーＢで洗浄する。活性は流出液全体で回収される。プールをｐＨ７.４に調節し、そしてバッファーＣ（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.５ＭＮａＣｌ）中で平衡化させたコンカナバリンＡセファロースカラム（１.６×１０ｃｍ）でクロマトグラフィーに付す。カラムをバッファーＣで洗浄し、そして結合タンパク質をバッファーＣ中１０％メチルマンノシドで溶出する。活性のあるフラクションをプールし、そしてバッファーＤ（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１ｍＭＥＤＴＡ、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール（ｖ／ｖ））で透析する。

得られた残留物（retentate）を、バッファーＤで平衡化した青色セファロースカラム（０.８×１０ｃｍ）に適用する；このカラムを洗浄し、そして溶出をバッファーＤからバッファーＤ中２ＭＮａＣｌへの直線的グラジエントにより行う。活性のあるフラクションをプールし、必要に応じて濃縮し（Centricon 10）、バッファーＤで透析し、そして分割して−２０℃にて保存する。

ヒトステロイドスルファターゼのアッセイ
精製ヒトステロイドスルファターゼはステロイドサルフェートを開裂できるのみならず、活性インジケーターとして本試験システムにおいて使用される４−メチルウンベリフェリルサルフェートのようなアリールサルフェートも容易に開裂できることが知られている。アッセイ混合物を、以下の溶液を白色マイクロタイタープレートへと連続的に分散させることにより調製する：
１）５０μｌの基質溶液（０.１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５中の１.５ｍＭ４−メチルウンベリフェリルサルフェート）
２）０.１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中の５０μｌの試験化合物希釈液（試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製する；アッセイ混合物中の溶媒の最終濃度は１％を超えない）
３）５０μｌの酵素希釈液（約１２酵素単位／ｍｌ）

我々は、１酵素単位を、０.１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中５００μＭの初期基質濃度で、３７℃にて１時間あたりに１ｎｍｏｌの４−メチルウンベリフェリルサルフェートを加水分解するステロイドスルファターゼの量として定義する。
プレートを３７℃にて１時間インキュベートする。次いで、反応を１００μｌの０.２ＭＮａＯＨの添加により停止させる。蛍光強度を、ＴｉｔｅｒｔｅｋＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＩＩ装置によりλ_ｅｘ＝３５５ｎｍおよびλ_ｅｍ＝４６０ｎｍで測定する。

相対ＩＣ_５０値の計算
上記したようなヒトステロイドスルファターゼアッセイにおける試験化合物の異なる濃度（ｃ）で得られた蛍光強度データ（Ｉ）から、酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を、等式：

〔式中、Ｉ_１００はインヒビターの不存在下で観察された強度であり、そしてｓはスロープファクター（slope factor）である。〕
を用いて計算される。エストロンスルファメートは参照化合物として使用され、そしてそのＩＣ_５０値は、他のすべての試験化合物と平行に測定される。相対ＩＣ_５０値は、

として定義される。

我々の試験および計算にしたがって、エストロンスルファメートは約６０ｎＭのＩＣ_５０値を示す。
本発明の化合物は、記載されたアッセイにおいて活性を示す（０.００４６〜３５０の範囲のｒｅｌＩＣ_５０）。

ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイ
ヒトステロイドスルファターゼ（ＣＨＯ／ＳＴＳ）が安定的にトランスフェクトされているＣＨＯ細胞を、マイクロタイタープレートにまく。約９０％の密集度に到達した後に、それらを段階的な濃度の試験物質（たとえば本発明の化合物）で一夜インキュベートする。次いで、それらを４％パラホルムアルデヒドで室温にて１０分間固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄し、その後、０.１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５に溶かした１００μl／ウェルの０.５ｍＭ４−メチルウンベリフェリルサルフェート（ＭＵＳ）でインキュベーションする。酵素反応を、３７℃にて３０分間行う。次いで、５０μl／ウェルの停止溶液（１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ１０.４）を添加する。酵素反応溶液を白色のプレート（Microfluor, Dynex, Chantilly, VA）に移し、そしてＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＩＩ蛍光マイクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランクをすべての値から差し引く。薬物試験に関して、細胞数のバラツキを補正するために、スルホローダミンＢ（ＯＤ_５５０）での細胞タンパク質の染色後に、蛍光単位（ＦＵ）を光学密度の読み取り値で割る。ＩＣ_５０値を、２点間の直線内挿法で決定する。インヒビターでの個々のアッセイにおいて、エストロン３−Ｏ−スルファメートを参照化合物として実施し、そしてＩＣ_５０値を、エストロン３−Ｏ−スルファメートに対して標準化する（相対ＩＣ_５０＝ＩＣ_５０化合物／ＩＣ_５０エストロン３−Ｏ−スルファメート）。
本発明の化合物は、記載したアッセイにおいて活性を示す（０.０５〜２２６の範囲のｒｅｌＩＣ_５０）。

ヒト皮膚ホモジネートを用いるアッセイ
ヒト死体の皮膚の凍結標本（試料あたり約１００ｍｇ）を、鋭いはさみを用いて小片（約１×１ｍｍ）に細分化する。得られた小片を、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する１０容量の（ｗ／ｗ）のバッファー（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５）中に懸濁させる。試験化合物（たとえば本発明の化合物）を、エタノールまたはＤＭＳＯ中のストック溶液から段階的な濃度で添加する。第２に、基質としてのＤＨＥＡＳ（１μＣ／ｍｌ［^３Ｈ］ＤＨＥＡＳ、非活性度：約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、および２０μＭ非標識ＤＨＥＡＳ）を添加する。試料を３７℃にて１８時間インキュベートする。インキュベーション時間の最後に、５０μｌの１ＭＴｒｉｓ、ｐＨ１０.４および３ｍｌのトルエンを添加する。１ｍｌのアリコートの有機相を取り除き、そして液体シンチレーション計測に付す。アリコートについて測定されたｄｐｍ−値を、開裂されたＤＨＥＡ（ｎｍｏｌ）／皮膚（ｇ）／時間に変換する。
本発明の化合物は、記載されたアッセイにおいて活性を示す（０.０３〜１０μＭの範囲のＩＣ_５０）。

好適な本発明の化合物としては、実施例１の化合物が挙げられる。当該化合物は、ヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて０.００４６〜０.０７１の範囲のｒｅｌＩＣ_５０を、ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイにおいて０.０２〜０.３９のＩＣ_５０を、そしてヒト皮膚ホモジネートを用いるアッセイにおいて０.０３〜０.２７μＭの範囲のＩＣ_５０を示し、したがって極めて活性の高いステロイドスルファターゼインヒビターである。

本発明の化合物は、上で定義した試験系において活性を示す。塩および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離および／または非溶媒和物の形態の本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。
したがって、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼの作用により仲介される障害、たとえば毛嚢脂腺単位のアンドロゲン依存性障害を含むもの、たとえば
− 座瘡、
− 脂漏、
− アンドロゲン性脱毛、
− 多毛；
− 癌、たとえばエストロゲンおよびアンドロゲン依存性癌；
− 認知機能不全、たとえば老人性痴呆（アルツハイマー病を含む）
の処置においてステロイドスルファターゼインヒビターとして用いるために適用される。

本発明の化合物は、好ましくは座瘡、脂漏、アンドロゲン性脱毛、多毛；エストロゲン、たとえばおよびアンドロゲン依存性癌の処置において、さらに好ましくは座瘡の処置において使用される。処置には、治療的処置および予防が含まれる。

別の態様において、本発明は、ステロイドスルファターゼの作用により仲介される障害、たとえばステロイドスルファターゼの作用の阻害に応答する障害、最も好ましくは座瘡の処置のための医薬（medicament）、たとえば医薬組成物（pharmaceutical composition）の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。

かかる使用のために、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の本発明の化合物、たとえば２種またはそれ以上の本発明の化合物の組合せ、好ましくは１種を含む。

別の態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、ステロイドスルファターゼの作用により仲介される障害、たとえば座瘡、脂漏、アンドロゲン性脱毛、多毛；癌、たとえばエストロゲンおよびアンドロゲン依存性癌；認知機能不全、たとえば老人性痴呆（アルツハイマー病を含む）、好ましくは座瘡の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、たとえば医薬組成物の形態の本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。

処置（treatment）には、処置（treatment）および予防が含まれる。
かかる処置のために、適当な用量は、もちろん、たとえば使用される本発明の化合物の化学的特徴および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重度に依存して変動する。しかしながら、該化合物が約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で、たとえば簡便には１日２〜４回の分割用量で投与された場合、一般に、満足な結果が得られ得る。たいていの哺乳類にとって、総１日用量は約５ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、簡便にはたとえば１日４回までの分割用量で、または遅延形態で投与される。単位用量形態は、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、たとえば担体、希釈剤と混合された、たとえば約１.２５ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。

本発明の化合物は、任意の慣用的経路、たとえば経腸的に、たとえば経鼻、口腔内、経直腸、経口投与で；非経腸的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下投与；または局所的に；たとえば皮膚上、鼻内、気管内投与により；
たとえば被覆または非被覆錠、カプセル剤、注射可能な溶液または懸濁液の形態で、たとえばアンプル剤、バイアル剤の形態で、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、インヘラーパウダー剤（inhaler powder）、フォーム剤（foam）、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態で、たとえばまたは坐剤の形態で投与され得る。

本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態、または遊離の形態；所望により溶媒和物の形態で投与され得る。塩の形態の本発明の化合物は、遊離の形態；所望により溶媒和物の形態の本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。

本発明の化合物は、単独で、あるいは１またはそれ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて本発明にしたがう医薬的処置のために使用され得る。このような他の医薬活性剤としては、たとえばレチノイド、たとえばレチノイン酸、たとえばイソトレチノイン；トレチノイン（Ｒｏｃｈｅ）；アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）；経口避妊薬、たとえば１９−ノル−１７ａ−プレグナ−１,３,５（１０）−トリエン−２０−イン−３,１７−ジオール、６−クロロ−１７−ヒドロキシ−１ａ,２ａ−メチレン−４,６−プレグナジエン−３,２０−ジオン、たとえばＤｉａｎｅ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、抗生物質、たとえばエリスロマイシン、たとえばエリスロマイシンＡ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン；テトラサイクリン、リンコサミド抗生物質、たとえばクリンダマイシン（メチル７−クロロ−６,７,８−トリデスオキシ−６−（トランス−１−メチル−４−プロピル−Ｌ−２−ピロリジン−カルボキサミド）−１−チオ−Ｌ−スレオ−ａ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、アゼライン酸（ノナンジオン酸）、ナジフロキサシン；ダプゾン、過酸化ベンゾイル；角質溶解薬、たとえばサリチル酸；抗炎症剤、たとえばコルチコステロイド、ピメクロリムス；ステロイド５α−レダクターゼインヒビターが挙げられる。

乳房および子宮内膜癌の処置のために、さらなる医薬活性剤として、アロマターゼインヒビター、たとえばアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンが挙げられる。

組合せ剤としては、
− ２またはそれ以上の医薬活性剤が同一の医薬組成物中に存在する、固定組合せ剤、
− 別個の組成物中の２またはそれ以上の医薬活性剤が、たとえば共投与のための指示書とともに、同一のパッケージ内において販売されている、キット；および
− 医薬活性剤が個別にパッケージングされているが、同時または逐次的投与の指示が与えられている、自由な組合せ剤（free combination）
が挙げられる。

別の態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬賦形物、たとえば適当な担体および／または希釈剤、たとえば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖および甘味剤、香料、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩、バッファーとともに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、さらに別の医薬活性剤を含んでなる本発明の医薬組成物を提供する。

かかる医薬組成物は、慣用的方法にしたがって、たとえば慣用的方法と同様に、たとえば混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥処理により製造され得る。

以下の実施例において、温度は摂氏度であり、そして未補正である。特記しない限り、^１ＨＮＭＲはＣＤＣｌ_３中で行われる。
以下の略語が使用される：
ｍ．ｐ．：融点
ＥｔＡｃ：酢酸エチル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ：室温
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

実施例１
Ｎ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル｝スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド

Ａ）４−［Ｎ−（アミノスルホニル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌの１,２−ジメトキシ−エタン中の２.０５ｇの４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−−ブチルエステルおよび３.３９ｇのスルファミドの溶液を、約１０時間還流する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、そして不溶性部分を濾取する。得られた濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。４−［Ｎ−（アミノスルホニル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。融点１４０−１４２°.
¹H-NMR (DMSO) δ: 7.30-7.41 (s/m, 9+2H), 1.64 (m, 2H), 2.53-2.72 (broad, 2H), 3.71 (tt, 1H), 8.83-8.96 (broad, 2H), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.86 (bs, 2H, NH), 7.19 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.36 (d, 1H).
¹³C-NMR (DMSO) δ: 28.51, 30.13, 43.35, 47.11, 56.52, 79.12, 127.06, 127.48, 128.49, 140.59, 154.156.

Ｂ）Ｎ−｛Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２８０ｍｇのジイソプロピル−エチルアミンおよび１.２８ｍｌのｎ−プロピルリン酸無水物（ＤＭＦ中５０％溶液）を、１５ｍｌのＤＭＦ中の４００ｍｇの４−［Ｎ−（アミノスルホニル）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５６０ｍｇの３,５−ビス−（トリフルオロメチル）安息香酸の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて約４日間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をＥｔＡｃで処理し、そして１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、そして乾燥する。乾燥した残渣から、溶媒を蒸発させ、そして得られた蒸発残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。Ｎ−｛Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られる。
¹H-NMR (DMSO) δ: 1.28-1.40 (m, 9+2H), 1.60 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 2+1H), 4.55 (s, 2H,CH2), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 12.6 (broad, 1H, NH).

Ｃ）塩酸塩の形態のＮ−｛Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の６５０ｍｇのＮ−｛Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの溶液を、ジエチルエーテル中の６０ｍｌの３ＮＨＣｌ（ガス）で処理する。得られた混合物を、約１２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形態のＮ−｛Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得る。
¹H-NMR (DMSO) δ: 1.72-1.86 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.20-3.3 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (s, 2H, CH2), 7.31 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.48 and 8.75 (broad, 2H, NH).

Ｄ）Ｎ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ベンジル−スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４３０ｍｇの２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび４３０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を、１５ｍｌのＤＭＳＯ中の５７０ｍｇのＮ−｛Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ベンジル−スルファモイル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶液に加える。得られた混合物を１５０°で約４時間撹拌し、そしてＫ_２ＣＯ_３を濾過により除去する。得られた濾液から溶媒を蒸発させ、そして蒸発残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。Ｎ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ベンジル−スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得る。
¹H-NMR (DMSO) δ: 1.60-1.76 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.55 (s, 2H, CH2), 7.14 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (broad, 1H, NH), 7.68 (d, 1H), 8.08 (broad, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).

Ｅ）Ｎ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−イル｝スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
８３０ｍｇのＮ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−ベンジル−スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、２０ｍｌのＭｅＯＨに溶かし、そして得られた混合物を、炭素担持１０％パラジウムの存在下で４０°にて約１２時間水素化する。触媒を濾取し、そして得られた濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。Ｎ−［Ｎ−｛１−（２−カルバモイル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−イル｝スルファモイル］−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得る。融点１９２−１９５℃.
¹H-NMR (DMSO) δ: 1.58 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 3.11-3.21 (m, 3 H), 5.8 (broad, 1 H, NH), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.69 (broad, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.16 (s,1 H), 8.22 (broad, 1 H), 8.48 (s, 2 H).

適当な出発物質を用いること以外は実施例１において記載された方法と同様に、式

〔Ｒ_３ｓｓおよびＲ_４ｓｓは、表１において定義したとおりである。〕
で示され、表１において定義した融点を有する化合物が得られる：

実施例５
Ｎ−｛（１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル）−スルホニル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド

Ａ）１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル−スルホンアミド
２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の６１２ｍｇのアミドスルホニルクロライドを、１ｇの１−ＢＯＣ−ピペラジンおよび１.０８５ｇのトリエチルアミンの溶液に添加する。得られた混合物を、０°にて約６時間撹拌し、そして室温になるまで一夜加温する。得られた混合物の溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を酢酸エチルに溶かし、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。得られた濃縮残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す。結晶形態の１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル−スルホンアミドを得る。融点：１６７−１７１°。

Ｂ）Ｎ−｛（１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル）−スルホニル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１９５ｍｇの１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル−スルホンアミドおよび１４８ｍｇのトリエチルアミンの溶液に、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４０６ｍｇの３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを添加する。得られた混合物を室温にて約２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶かし、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。得られた濃縮残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。
結晶形態のＮ−｛（１−ＢＯＣ−ピペラジン−４−イル）−スルホニル｝−３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得る。ｍ．ｐ．：１８５−１９０°。
¹H-NMR δ: 1.4 (s, 9 H, BOC), 3.0-3.2 (m, 4 H), 3.3-3.5 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H).

適当な出発物質を用いること以外は実施例５に記載した方法と同様に、式

〔式中、Ｒ_３ｓおよびＲ_４ｓは、表２において定義したとおりである。〕
で示され、表２において示した融点を有する化合物が得られる：

Claims

式

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルであり、第２の窒素原子は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル（ここで、アルキル部分は所望によりフェニルにより置換されている）により、または（Ｃ_６−１８）アリール（ここで、アリールはハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキルおよびアミノカルボニルから選択された原子または基により置換されている）により置換されているか、
あるいは
Ｒ_１は水素であり、そしてＲ_２はピペリジニル環の炭素原子を介して結合したピペリジニルであり、その窒素原子は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルにより、または（Ｃ_６−１８）アリール（ここで、アリールはハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキルおよびアミノカルボニルから選択された原子または基により置換されている）により置換されており、
そして
Ｒ_３は、（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、アリールまたはアリール部分はハロゲン、（Ｃ_１−６）ハロアルキルおよびアミノカルボニルから選択された原子または基により置換されている）である。〕
で示される化合物。
式

〔式中、
ａ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｂ．Ｒ_３ｓｓは２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｃ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ_４ｓｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、または
ｄ．Ｒ_３ｓｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕
で示される、請求項１に記載の化合物。
式

で示される化合物である、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
式

〔式中、
ａ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｂ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｃ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｄ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｅ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｆ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓはベンジルオキシカルボニルであり、
ｈ．Ｒ_３ｓは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｉ．Ｒ_３ｓは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、
ｊ．Ｒ_３ｓは２，３−ジクロロフェニルであり、そしてＲ_４ｓは２−アミノカルボニル−５−トリフルオロメチルフェニルであり、または
ｋ．Ｒ_３ｓは２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチルであり、そしてＲ_４ｓはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕
で示される、請求項１に記載の化合物。
塩の形態の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。