KR20040094877A - 스테로이드 술파타제의 억제제로서 피페라지닐- 또는피페리디닐아민-술팜산 아미드 - Google Patents
스테로이드 술파타제의 억제제로서 피페라지닐- 또는피페리디닐아민-술팜산 아미드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040094877A KR20040094877A KR10-2004-7015312A KR20047015312A KR20040094877A KR 20040094877 A KR20040094877 A KR 20040094877A KR 20047015312 A KR20047015312 A KR 20047015312A KR 20040094877 A KR20040094877 A KR 20040094877A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- trifluoromethyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- JUTQLSRBKSVCLI-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine;sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O.NN1CCCCC1 JUTQLSRBKSVCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- -1 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 15
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 12
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 7
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 7
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 6
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 6
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000661600 Homo sapiens Steryl-sulfatase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- FUYLLJCBCKRIAL-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone sulfate Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C FUYLLJCBCKRIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- IYLZKGKEFFRCAE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]sulfamoylamino]methyl]-4-piperidin-1-ylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)C1(CNS(=O)(=O)NC(C2=CC(=CC(=C2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O)CC=C(C=C1)N1CCCCC1 IYLZKGKEFFRCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004407 fluoroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- UFJWNSZEBLYUAL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-piperidin-1-ylphenyl)methylsulfamoyl]-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NS(=O)(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)N2CCCCC2)=C1 UFJWNSZEBLYUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NHESEMFQMSFQFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[benzyl(sulfamoyl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N(S(N)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 NHESEMFQMSFQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZHKRRARDSSZTPT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(F)(F)F ZHKRRARDSSZTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNZIRSNAKWERJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F BQNZIRSNAKWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RWYFURDDADFSHT-RBBHPAOJSA-N diane Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3CC3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RWYFURDDADFSHT-RBBHPAOJSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N methyl alpha-D-mannoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000005845 steroid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- IUJZIXJMTQNFOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(benzylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NCC1=CC=CC=C1 IUJZIXJMTQNFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPJOZZZQUWJHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperazine-1-carbonyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)N1CCNCC1 MZPJOZZZQUWJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
피페라지닐- 또는 피페리디닐아민 술팜산 아미드 및 스테로이드 술파타제의 작용에 의하여 매개되는 질병의 치료약으로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본원 발명은 예를 들어 스테로이드 술파타제 작용에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용한 술팜산 아미드에 관한 것이다.
일 태양으로, 본원 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
상기에서,
- R1및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 함께 피페라지닐이거나 (여기서, 제2 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐 또는 (C6-18)아릴로 치환되고 상기 (C6-18)아릴은 하나 이상의 할로겐, (C1-6)할로알킬, 예를 들어 CF3, 아미노카르보닐로 치환됨), 또는
- R1은 수소이고, R2은 피페리디닐 고리의 탄소원자를 통하여 부착된 피페리디닐이고 (여기서 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐 또는 (C6-18)아릴로 치환됨), 및
R3는 (C6-18)아릴 또는 (C6-18)아릴(C1-4)알킬이고 여기서 아릴은 하나 이상의 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 (C1-6)할로알킬로 치환된다.
본원에서 달리 정의하지 않는 한, (C6-18)아릴, 예를 들어 페닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-6)할로알킬, 예를 들어 CF3, 또는 아미노카르보닐로 치환된 (C6-18)아릴을 포함한다. (C1-6)알콕시카르보닐은 치환 또는 비치환 (C1-6)알콕시카르보닐, 예를 들어 알킬기가 페닐과 같은 (C6-18)아릴, 예를 들어 벤질옥시카르보닐로 치환된 알콕시카르보닐을 포함한다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 포함한다. (C6-18)아릴(C1-4)알킬은 바람직하게는 페닐(C1-4)알킬, 예를 들어 페닐에틸이고, 여기서 치환된 (C6-18)아릴에서 설명한 것처럼 페닐이 치환된다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물에서
- R1및 R2는 질소원자와 함께 피페라지닐이거나 (여기서, 제2 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,
또는 아미노카르보닐, (C1-6)할로알킬로 치환된 페닐에 의하여 치환됨), 또는
- R1은 수소이고, R2은 피페리디닐이고(피페리디닐 고리의 탄소원자를 통하여 부착됨) 상기 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,
또는 아미노카르보닐, (C1-6)할로알킬로 치환된 페닐로 치환되고, 및
- R3는 하나 이상의 할로겐, (C1-6)할로알킬, 예를 들어 CF3, 아미노카르보닐로 치환된 페닐이거나, 하나 이상의 할로겐, (C1-6)할로알킬, 예를 들어 CF3, 아미노카르보닐로 치환된 페닐로 치환된 (C1-4)알킬이다.
다른 태양으로, 본원 발명은 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
a. R3ss는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고 R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐,
b. R3ss는 2,3-디클로로페닐이고, R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐,
c. R3ss는 3,5-디클로로페닐이고, R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐, 및
d. R3ss는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고 R4ss는 tert-부톡시카르보닐; 바람직하게는 R3ss는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
다른 태양으로 본원 발명은 하기 화학식의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
a. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고 R4s는 tert-부톡시카르보닐,
b. R3s는 2,3-디클로로페닐이고 R4s는 tert-부톡시카르보닐,
c. R3s는 3,5-디클로로페닐이고 R4s는 tert-부톡시카르보닐,
d. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고 R4s는 벤질옥시카르보닐,
e. R3s는 2,3-디클로로페닐이고 R4s는 벤질옥시카르보닐,
f. R3s는 3,5-디클로로페닐이고 R4s는 벤질옥시카르보닐,
g. R3s는 3,5-디클로로페닐이고 R4s는 벤질옥시카르보닐,
h. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고 R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐,
i. R3s는 3,5-디클로로페닐이고 R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐,
j. R3s는 2,3-디클로로페닐이고 R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐, 및
k. R3s는 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸이고 R4s는 tert-부톡시카르보닐이다.
본원 발명에 의하여 제공되는 화합물을 이후 "본원발명의(에 따른) 화합물"로 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 화학식 Is 및 화학식 Iss의 화합물을 포함한다. 본원 발명의 화합물 내에서 앞서 정의한 각 개개 치환체는 정의된 다른 치환체와 독립적으로 자체로 바람직한 치환체일 수 있다. 본원 발명의 화합물은 임의의 형태, 즉 유리 형태, 염의 형태, 용매화물의 형태 및 염 및 용매화물의 형태의 화합물을 포함한다.
다른 태양으로 본원 발명은 염의 형태의 본원 발명의 화합물을 제공한다.
상기 염은 바람직하게는 제약적으로 허용되는 염을 포함하는데, 제약적으로 허용되는 않는 염은 예를 들어 제조/단리/정제 과정 동안에 포함될 수 있다.
본원 발명 화합물의 염으로 금속 염, 산 부가 염 또는 아민 염이 포함된다. 금속 염은 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토 염을 포함하고; 산 부가 염은 산, 예를 들어 HCl으로 만든 본원 발명 화합물의 염을 포함하고; 아민 염은 아민으로 만든 본원 본원 발명 화합물의 염을 포함한다. 염의 형태의 본원 발명 화합물은 바람직하게는 금속 염이다.
유리 형태의 본원 발명 화합물은 염의 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고 그 역도 성립한다. 유리 형태 또는 염 형태 및 용매화물 형태의 본원 발명 화합물이 비용매화된 형태, 염의 형태, 또는 유리 형태의 상응 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 성립한다. 본원 발명의 화합물은 이성질체의 형태 및 이의 혼합물의 형태; 예를 들어 광이성질체, 다이아스테레오이성질체, 시스/트랜스 코포머의 형태로 존재할 수 있다. 본원 발명의 화합물은 예를 들어 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 에난티오머 또는 다이아스테레오이성질체 및 이의 혼합물, 예를 들어 라세메이트의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열(configuration)로 존재할 수 있고, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재한다. 순수한 이성질체를 얻기 위하여 이성질체 혼합물을 예를 들면 공지의 방법에 따르거나 유사한 방법과 같이 적합한 방법으로 분리할 수 있다. 본원 발명은 임의의 이성질 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로서의 본원 발명의 혼합물을 포함한다. 본원 발명은 또한 토토머가 존재할 수 있는 경우 화학식 I의 화합물의 토토머를 포함한다.
본원에 기술한 모든 화합물, 예를 들어 본원 발명의 화합물은 예를 들어 본원에서 특정하거나 종래의 방법에 의하여 또는 유사한 방법에 의하여 적합하게 제조할 수 있다.
다른 태양으로, 본원 발명은 하기 단계를 포함하는 본원 발명 화합물의 제조 방법을 제공한다:
A. 화학식 II 화합물을 화학식 III 화합물과 예컨대 화학식 III 화합물이 카르복시산 클로라이드의 형태와 같은 활성화 형태에서 또는 예컨대 결합제의 존재 하에서 반응시키는 단계
(상기 식에서 R1및 R2은 상기 정의한 바와 같음),
(상기 식에서 R3은 상기 정의한 바와 같음) ; 또는,
B1. R1및 R2이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 피페라지닐인 화학식 II 화합물을 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 III 화합물과 예컨대 화학식 III 화합물이 카르복시산 클로라이드의 형태과 같은 활성화 형태에서 또는 예컨대 결합제의 존재 하에서 반응시켜 화학식 IV 화합물을 얻는 단계, 및
(R3이 상기 정의한 바와 같음)
B2. 화학식 IV 화합물을 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재하에서 임의의 아릴 치환체가 화학식 I 화합물에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 (C6-18)플루오로아릴, 예를 들어 플루오로페닐과 반응시켜, R1및 R2이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 (C6-18)아릴에 의하여 제2 질소원자 위치에서 치환된 피페라지닐인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계; 또는
C1. 화학식 V 화합물을 NaBH4의 존재하에서 벤즈알데히드와 반응시켜 화학식 VI 화합물을 얻는 단계,
(여기서, RSUB는 (C1-6)알콕시카르보닐임)
(여기서, RSUB는 상기 정의한 바와 같고, Bnz 는 벤질임),
C2. 화학식 VI 화합물을 H2N-SO2-NH2과 반응시켜 화학식 VII 화합물을 얻는 단계,
(여기서, RSUB및 Bnz은 상기 정의한 바와 같음)
C3. 화학식 VII 화합물을 R3-COOH(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같고, 예를 들어 카르복시기가 활성화 형태임)과 반응시켜 화학식 VIII 화합물을 얻는 단계
(여기서, RSUB, Bnz 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
C4. 화학식 VIII 화합물을 에테릭 HCl 과 반응시켜 화학식 IX 화합물을 얻는 단계,
(여기서 Bnz 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)
C5. 화학식 IX 화합물을 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재하에서 임의의 아릴-치환체가 화학식 I 화합물에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 (C6-18)플루오로아릴, 예를 들어 플루오로페닐과 반응시켜, Bnz 및 R3는 상기 정의한 바와 같고 피페리디닐의 질소원자가 임의로 치환된 (C6-18)아릴로 치환되고 R3는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX 의 화합물을 얻는 단계,
C6. 단계 C5에서 얻어진 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소화시켜, R1이 H이고, R2가 (C6-18)아릴로 임의로 치환된 피페리딘이며, R3은 상기 기술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물을 얻는 단계; 및
반응 혼합물로부터 반응 A, 반응 단계 B2, 또는 반응 단계 C6에서 얻어진 화학식 I 화합물을 단리하는 단계.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및 X 화합물은 화학식 I 화합물의 제조 중의 중간체(출발 물질)이다. 상기 중간체(출발 물질)에서, 관능기는 만일 존재한다면 임의로 보호된 형태로 있거나 염 형성 기가 존재한다면 염의 형태로 있을 수 있다. 보호기는, 임의로 존재한다면, 적합한 단계에서 예를 들어 종래의 방법에 의하여 또는 이와 유사한 방법으로 제거될 수 있다. 이와 같이, 얻어진 화학식 I 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있거나 유리 형태로 얻어진 화학식 I 화합물은 화학식 I 화합물의 염으로 전환될 수 있고 그 역도 성립한다.
상기 반응들은 적합한 조건 예를 들어 적합한 용매 내에서 그리고 적합한 온도에서 예를 들어 종래의 방법으로 또는 본원에 설명한 방법에 의하여 수행될 수 있다. 중간체(출발 물질)은 공지되어 있거나 또는 적합하게 예를 들어 종래의 방법에 의하여 또는 예를 들어 상기 기술한 바와 같이 얻을 수 있다. 본원에 설명한 임의의 화합물, 예를 들어 본원 발명의 화합물은 적합하게 예를 들어 종래의 방법에 의하거나 이와 유사한 방법으로 또는 본원에서 설명한 바와 같이 하여 제조될 수 있다.
특정 조직에서 스테로이드성 호르몬는 유방, 자궁내막 및 전립선에서의 암 및 피지샘 단위에서의 장애, 예를 들어 여드름, 남성 탈모 및 다모증과 같은 몇가지 질병과 관련이 있다. 이들 스테로이드 호르몬의 국부 생성에 대한 중요한 전구체는 스테로이드 3-O-술페이트이고, 이는 표적 조직에서 효소 스테로이드 술파타제에 의해 탈술페이트(desulfated)된다. 이 효소를 억제하면 상응하는 활성 스테로이드성 호르몬의 국부량이 감소되는 결과를 얻으며, 이는 치료적으로 타당한 것이다. 더구나, 스테로이드 술파타제 억제제는 면역억제제로서 유용할 수 있고 뇌에전달될 경우 기억력을 향상시킨다고 알려져 있다.
여드름은 다수의 인자, 예컨대 유전, 피지, 호르몬 및 박테리아의 상호작용에 의해 야기되는 복잡한 병인관계의 질병이다. 여드름의 가장 중요한 야기 인자는 피지 생성이고, 거의 모든 여드름 환자에의 피지선은 건강한 피부를 갖는 사람에서보다 더 크고 더많은 피지가 생성된다. 피지선의 발달 및 피지 생성의 확장은 호르몬적으로 안드로겐에 의하여 제어되며 따라서 안드로겐은 여드름의 발병기전에 결정적 역할을 한다. 남성에게 안드로겐을 표적 조직으로 공급하는 두개의 주요원이 있는데, 하나는 테스토스테론을 분비하는 생식샘이고 또 하나는 술페이트 컨쥬게이트(DHEAS)로서 분비되는 데히드로에피안드로스테론(DHEA)를 생성하는 부신이다. 테스토스테론 및 DHEAS 모두 표적 조직, 예를 들어 피부에서 가장 활성의 안드로겐인 디히드로테스토스테론(DHT)로 전환된다. 피부에서 DHT의 국부 합성의 이들 경로가 순환으로부터 활성 안드로겐을 직접 공급하는 것보다 중요하다는 증거가 있다. 따라서, 특정 억제제에 의한 표적 조직에서 안드로겐의 내생적 양의 감소는 여드름 및 지루의 치료에 이로울 것이다. 더구나, 전신성 치료에 의해 순환하는 호르몬 양에 영향을 주기 보다는 국소 치료에 의하여 국부 안드로겐 양을 조절하여 이들 장애를 치료하는 전도를 열었다.
안드로겐성 남성 탈모증은 백인종에게서 매우 흔하며, 모든 탈모증 형태 중 약 95%이다. 남성형 대머리는 휴지기에 들어가는 두피에서 모낭의 수의 증가 및 더 오래 지속되는 휴지기에 기인한다. 이는 유전적으로 결정되는, 안드로겐을 통하여 영향받는 모발 감소이다. 대머리가 아닌 남성과 비교하여 대머리 남성에게서증가된 혈청 DHEA 그러나 정상 테스토스테론양이 보고되고 있는데, 이는 표적 조직 안드로겐 생성이 안드로겐성 탈모증에서 중요함을 암시한다.
다모증은 아이 및 여성에게서 남성 패턴의 모발 성장으로 특징되는 병적인 모발의 많아짐 및 강해짐이다. 다모증은 안드로겐 형성의 증가 또는 모낭의 안드로겐에 대한 민감도의 증가에 의한 안드로겐 유발적인 것이다. 따라서, 표적 조직(피부)에서의 안드로겐 및(또는) 에스트로겐의 내생적 양을 감소되게 하는 치료가 여드름, 안드로겐성 탈모증 및 다모증에 효과적일 것이다.
앞서 설명한 바와 같이, 가장 활성인 안드로겐인 DHT는 풍부한 전신성 전구체 DHEAS로부터 피부에서 합성되고, DHEAS에서 DHT로의 대사경로의 제1 단계는 효소 스테로이드 술파타제에 의하여 DHEAS가 탈술페이트되어 DHEA를 형성하는 단계이다. 피부 내에서 스테로이드 호르몬의 내생적 양의 감소를 위한 스테로이드 술파타제 억제제의 효능있는 용도를 공지의 스테로이드 술파타제 억제제, 예컨대 3-O-술파메이트 및 4-메틸움벨리페릴-7-O-술파메이트를 사용하여 확인되었다. 본 출원인은 태반 스테로이드 술파타제도 인간 각질세포(HaCaT) 또는 인간 피부-유도 섬유모세포 세포주(cell line) (1BR3GN)으로부터 제조된 스테로이드 술파타제를 억제하는 것을 발견하였다. 이러한 억제제들은 또한 HaCaT 각질세포의 무손상 단층에서 스테로이드 술파타제를 차단하는 것으로 보여진다.
따라서, 스테로이드 술파타제의 억제제를 사용하여 피부에서 안드로겐 및 에스트로겐 양을 감소할 수 있다. 이들은 피지샘 단위의 안드로겐 의존성 장애(예컨대 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증)를 국부 치료하는 데 있어서 그리고편평세포 암종의 국부 치료에 있어서 효소 스테로이드 술파타제의 억제제로 사용될 수 있다.
더구나 비스테로이드 스테로이드 술파타제 억제제가, 술파타제 분열의 스테로이드성 생성물이 중요한 역할을 하는 스테로이드 호르몬의 작용에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다고 예상된다. 이들 새로운 종의 억제제의 징후로 피지샘 단위의 안드로겐 의존성 장애 (예컨대 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증); 에스트로겐- 또는 안드로겐-의존성 종양, 예컨대 편평세포 암종 및 종양 예컨대 유방, 자궁내막, 및 전립선 종양; 염증성 및 자기면역 질명, 예컨대 류마티스성 관절염, 1형 및 2형 당뇨병, 전신성 홍반 루푸스, 다발 경화증, 중증근육무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양결장염, 및 크론병, 건선, 접촉성 피부염, 이식대숙주 질병, 습진, 천식 및 이식후 기관 거부 반응을 포함한다. 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 암의 치료, 특히 에스트로겐- 및 안드로겐- 의존성 암, 예컨대 유방 및 자궁내막 암 및 편평세포종양, 및 전립선 암의 치료에 유용하다. 또한 스테로이드 술파타제 억제제는 중추신경계에서 DHEAS 양을 증가시킴으로써 인지 기능의 향상, 특히 알츠하이머병을 포함하는 노인성 치매의 치료에 유용하다.
스테로이드 술파타제의 활성을 억제하는 화합물의 활성을 다음의 테스트 시스템에서 찾을 수 있다.
인간 스테로이드 술파타제의 정제
분만후 신선한 인간 태반을 얻고, 막과 연결된 조직을 벗겨 냈다. 보관을 위해, 이 물질을 -70℃에서 냉동하였다. 해동 후, 이후 모든 단계는 4℃에서 행하였으나 pH 값은 20℃에서 조절하였다. 조직 400g을 1.2 L 버퍼 A (50mM 트리스-HCl, pH 7.4, 0.25M 수크로스) 내에서 균질화시켰다. 얻어진 균질화물을 45분간 10,000xg에서 원심분리시켰다. 상청액을 따로 두고 얻은 펠렛을 버퍼 A 500 ml에서 다시 균질화시켰다. 원심분리 후, 얻은 두 상청액을 합하고 초원심분리를 시켰다(100,000xg, 1시간). 얻은 펠렛을 버퍼 A에 재현탁시키고 원심분리를 반복하였다. 얻어진 펠렛을 50mM 트리스-HCl, pH 7.4의 50ml에 현탁시키고, 나중 워크업까지 -20℃에서 보관하였다. 해동 후, 미세소체를 초원심분리로 수집하고(상기 서술하 바와 같음), 버퍼 B(10mM 트리스-HCl, pH 7.0, 1mM EDTA, 2mM 2-머캅토에탄올, 1% 트리톤 X-100, 0.1% 아프로티닌) 50ml에서 현탁하였다. 1시간 동안 얼음 위에서 온화한 교반을 한 후, 현탁액을 원심분리하였다 (100,000xg, 1시간). 효소 활성을 함유하는 상청액을 모으고 1M 트리스로써 pH를 8.0으로 조절하였다. 얻어진 용액을 히드록시 인회석(apatite) 칼럼 (2.6×20cm)에 적용하고, 버퍼 B, pH 8.0으로 평형화시켰다. 칼럼을 2ml/분의 유속으로 버퍼 B로써 세척하였다. 통과 유체(flow-through)에서 활성을 회수하였다. 이 풀(pool)을 pH 7.4로 조절하고 버퍼 C (20mM 트리스-HCl, pH 7.4, 0.1% 트리톤 X-100, 0.5M NaCl)로 평형화시킨 콘카나발린 A 세파로스 칼럼(1.6×10cm) 상에 크로마토그래피 처리하였다. 칼럼을 버퍼 C로 세척하고, 결합된 단백질을 버퍼 C 중 10% 메틸 만노시드로 용출하였다. 활성 분획들을 모으고 버퍼 D (20mM 트리스-HCl, pH 8.0, 1mM EDTA 0.1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤(v/v))에 대하여 투석하였다.
얻어진 잔류액을 버퍼 D로 평형화시킨 블루 세파로스 칼럼(0.8×10cm)을 적용시키고, 칼럼을 세척하고, 버퍼 D에서 버퍼 D 중 2M NaCl의 선형 구배로 용출을 행하였다. 활성 분획을 모으고, 요구대로 농축하고 (센트리콘 10(Centricon 10)), 버퍼 D에 대하여 투석하고 -20℃에서 보관하였다.
인간 스테로이드 술파타제의 분석
정제된 인간 스테로이드 술파타제가 스테로이드 술페이트를 쪼갤 수 있을 뿐만 아니라 본 테스트 시스템에서 활성 지표로 사용되는 4-메틸움벨리페릴 술페이트와 같은 아릴 술페이트를 쉽게 쪼갤 수 있다. 하기의 용액을 백색 마이크로타이터(microtiter) 플레이트의 웰 내로 연속적으로 투여하여 분석 혼합물을 제조하였다.
1) 50㎕ 기질 용액 (0.1M 트리스-HCl, pH 7.5 중의 1.5mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트)
2) 0.1M 트리스-HCl, pH 7.5, 0.1% 트리톤 X-100 중의 50㎕ 테스트 화합물 희석물 (DMSO 중에 테스트 화합물의 저장 용액을 제조하였다; 분석 혼합물 중 용매의 최종 농도는 1%를 초과하지 않음)
3) 50㎕ 효소 희석물 (약 12 효소 단위/ml)
본 발명자들은 1 효소 단위를, 37℃에서 0.1M 트리스-HCl, pH 7.5, 0.1% 트리톤 X-100 중의 500μM의 초기 기질 농도에서 시간 당 1nmol의 4-메틸움벨리페릴 술페이트를 가수분해하는 스테로이드 술파타제의 양으로 정의한다.
플레이트를 1 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이어서, 100㎕의 0.2M NaOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. λex= 355nm 및 λem= 460nm를 이용하여 타이터텍 플루오로스칸 II(Titertek Fluoroskan II) 장치로 형광 강도를 측정하였다.
상대 IC
50
값
상기에 기술된 바와 같이 인간 스테로이드 술파타제 분석에서의 테스트 화합물의 상이한 농도(c)에서 얻어진 형광 강도 데이타(I)로부터, 하기 식을 사용하여 효소 활성을 50%까지 억제할 수 있는 농도(IC50)를 계산하였다.
상기 식에서, I100은 억제제가 없을 때 관찰된 강도이고, s는 기울기 인자이다. 에스트론 술파메이트를 기준 화합물로 사용하였고, 그것의 IC50값을 다른 모든 테스트 화합물에 병행하여 측정하였다. 상대 IC50(rel IC50) 값은 하기와 같이 정의된다.
본 발명자들의 테스트 및 계산에 따라서, 에스트론 술파메이트는 약 60nM의 IC50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 기술된 분석에서 활성을 나타내었다 (0.0046 내지 350 범위 내의 rel IC50).
CHO/STS 분석
인간 스테로이드 술파타제로 안정적으로 트랜스펙션된 CHO 세포(CHO/STS)를 마이크로타이터 플레이트 내로 도입하였다. 약 90%의 융합에 도달한 후, 이들을 분류된 농도의 테스트 물질 (예를 들어, 본 발명의 화합물)과 함께 밤새 배양하였다. 이후, 이들을 10분 동안 실온에서 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, 4회 PBS로 세척하고, 100㎕/웰 0.5mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트(MUS)와 배양하기 전에 0.1M 트리스-HCl, pH 7.5에 용해시켰다. 효소 반응을 30분 동안 37℃에서 수행하였다. 이어서, 50㎕/웰의 정지 용액(1M 트리스-HCl, pH 10.4)을 첨가하였다. 효소 반응 용액을 백색 플레이트(마이크로플루오르(Microfluor), 미국 버지니아주 챈틸리 다이넥스 소재)로 전달시키고, 플루오로스칸 II 형광 마이크로타이터 플레이트 판독기에서 측정하였다. 반응물 블랭크(blank)를 모든 값에서 제하였다. 약물 테스트에서는, 세포 단백질을 술포로다민 B(OD550)로 염색한 후 광학밀도 측정값으로 형광 단위(FU)를 나누어서 세포 수에서의 편차를 보정하였다. 2개의 브라켓팅(bracketing) 점 사이의 선 내삽으로 IC50값을 측정하였다. 억제제를 이용하는 각각의 분석에서, 에스트론 3-O-술파메이트를 기준 화합물로 사용하였고, 에스트론 3-O-술파메이트에 IC50값을 정규화시켰다 (상대 IC50= IC50화합물 / IC50에스트론 3-O-술파메이트).
본 발명의 화합물은 상기 기술된 분석에서 활성을 나타내었다 (0.05 내지 226 범위 내의 rel IC50).
인간 피부 호모제네이트(homogenate)를 사용한 분석
인간 사체 피부의 냉동 표본(샘플 당 약 100mg)을 예리한 가위를 사용하여 작은 조각(약 1 x 1mm)으로 잘게 잘랐다. 얻어진 조각들을 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 10 부피(w/w)의 완충제(20mM 트리스-HCl, pH 7.5)에 현탁시켰다. 에탄올 또는 DMSO 중의 저장 용액으로부터 테스트 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물)을 분류된 농도로 첨가하였다. 그 다음에, 기질로 DHEAS를 첨가하였다 (1μC/ml [3H]DHEAS, 특이 활성: 약 60Ci/mmol, 및 20μM의 표식되지 않은 DHEAS). 샘플을 18시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 배양 기간의 끝부분에 50㎕의 1M 트리스, pH 10.4 및 3ml의 톨루엔을 첨가하였다. 유기 상의 1ml의 분취량을 옮겨서 액체 섬광 계수를 하였다. 분취량에서 측정된 dpm 값을 시간 당 스킨 g 당 쪼개어진 DHEA의 nmol로 변환하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기술된 분석에서 활성을 나타내었다 (0.03 내지 10μM 범위 내의 IC50).
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1의 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 인간 스테로이드 술파타제 분석에서 0.0046 내지 0.071 범위 내의 rel IC50, CHO/STS 분석에서 0.02 내지 0.39 범위 내의 rel IC50, 인간 피부 호모제네이트를 사용한 분석에서 0.03 내지 0.27μM 범위 내의 IC50를 나타냈고, 따라서 높은 활성의 스테로이드 술파타제 억제제이다.
본 발명의 화합물은 상기에 기술된 바와 같은 테스트 시스템에서 활성을 나타낸다. 염 및(또는) 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 유리 및(또는) 비용매화된 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애, 예를 들면 피지샘 단위의 안드로겐 의존성 장애(예컨대, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증), 암(예컨대, 에스트로겐- 및 안드로겐-의존성 암), 인지 기능 장애(예컨대, 알츠하이머병을 포함하는 노인성 치매)의 치료에서 스테로이드 술파타제 억제제로의 사용을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 예를 들면, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증; 에스트로겐- 및 안드로겐-의존성 암의 치료, 더욱 바람직하게는 여드름의 치료에 사용된다. 치료는 치료학상의 치료 및 예방을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 스테로이드 술파타제의 작용의 억제에 민감한 장애, 가장 바람직하게는 여드름의 치료를 위한 약제, 예를 들면 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
이러한 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예를 들면 2개 이상의 본 발명의 화합물의 혼합물, 바람직하게는 하나의 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 제약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애(예컨대, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증); 암(예컨대, 에스트로겐- 및 안드로겐-의존성 암); 인지 기능 장애(예컨대, 알츠하이머병을 포함하는 노인성 치매), 바람직하게는 여드름의 치료 방법을 제공하며, 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.
치료는 치료 및 예방을 포함한다.
이러한 치료를 위한 적합한 투여는 예를 들면, 사용되는 본 발명의 화합물의 화학적 성질 및 약물 동력학적 데이타, 개별 수용체, 투여의 형태 및 치료되는 조건의 성질 및 엄정함에 따라, 물론 변할 수 있다. 그러나, 화합물이 동물 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 1일 투여로, 예를 들어 편리하게 하루에 2회 내지 4회 나누어서 투여된다면, 일반적으로 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 대부분의 포유동물에 대해서는, 총 1일 용량은 약 5mg 내지 약 5000mg이며, 예를 들어 하루에 4회로까지 나뉜 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 1.25mg 내지 약 2000mg의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 담체, 희석제와 혼합하여 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들면 장으로(예를 들어, 비강, 구강, 직장, 경구 투여를 포함함); 비경구로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 투여를 포함함); 또는 국부적으로(예를 들어, 경피, 비강내, 기관내 투여를 포함함); 예를 들면 코팅 또는 비코팅 정제, 캡슐, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로; 예를 들면 앰플, 바이알의 형태로, 연고, 크림, 겔, 페이스트, 흡입 분말, 포움, 팅크제, 립스틱, 적제, 스프레이의 형태로, 또는 예를 들어 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약적으로 허용가능한 염의 형태로 또는 유리 형태로; 임의로 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 염의 형태인 본 발명의 화합물은 유리 형태인; 임의로 용매화물의 형태인 본 발명의 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 본 발명 단독으로 또는 하나 이상의 제약적으로 활성인 약제와 혼합하여 제약학적 치료에 사용될 수 있다. 이들 다른 제약적으로 활성인 약제로는, 예를 들면, 레티노이드(예들 들어, 레티노산, 예컨대 이소트레티노인); 트레티노인(로쉐(Roche)); 아다팔렌(6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산); 경구 피임약, 예를 들어 19-노르-17a-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올, 6-클로르-17-히드록시-1a,2a-메틸렌-4,6-프레그나디엔-3,20-디온, 예컨대 디안(Diane)(등록상표) (쉐링(Schering)), 항균제, 예컨대 에리트로마이신(에리트로마이신 A, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신을 포함함); 테트라시클린, 린코사미드-항생제, 예컨대 클린다마이신(메틸 7-클로르-6,7,8-트리데스옥시-6-(trans-1-메틸-4-프로필-L-2-피롤리딘-카르복스아미도)-1-티오-L-트레오-a-D-갈락토-옥토피라노시드), 아젤라산 (노난디온산), 나디플록사신; 다프손, 벤조일 퍼록시드; 케라톨리틱(keratolytic), 예컨대 살리실산; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, 피메크롤리무스(pimecrolimus); 스테로이드 5α-레둑타제(reductase) 억제제를 포함한다. 또한, 유방 및 자궁내막 암의 치료를 위해, 제약적으로 활성인약제는 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄(exemestane)을 포함한다.
혼합물은 하기를 포함한다.
- 2개 이상의 제약적으로 활성인 약제가 동일한 제약 조성물인 고정된 혼합물,
- 개별 조성물인 2개 이상의 제약적으로 활성인 약제가 동일한 패키지로, 예를 들면 동시 투여를 위한 지침과 함께 판매되는 키트; 및
- 제약적으로 활성인 약제가 개별적으로 포장되어 있지만 동시 또는 연속 투여를 위한 지침이 제공된 유리 혼합물.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약 부형제, 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 유동제, 윤활제, 당 및 감미제, 방향제, 방부제, 안정제, 습윤제 및(또는) 에멀젼화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제를 포함하는 적합한 담체 및(또는) 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물을 다른 제약적으로 활성인 약제를 추가로 포함하여 제공한다.
이러한 제약 조성물은 통상적인, 예를 들면 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 라이오필라이징(lyophilizing) 공정에 의한 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
하기의 실시예에서 온도의 기준은 섭씨이고, 보정되지 않았다.1HNMR은 달리 나타내지 않았다면 CDCl3중에서 수행되었다.
하기 약어들이 사용된다.
m.p.: 녹는점
EtAc: 에틸 아세테이트
BOC: tert-부틸옥시카르보닐
DMF: N,N-디메틸포름아미드
RT: 실온
DMSO: 디메틸술폭시드
실시예 1
N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
A) 4-[N-(아미노술포닐)-벤질아미노]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르
100ml의 1,2-디메톡시-에탄 중의 2.05g의 4-벤질아미노-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 3.39g의 술파미드의 용액을 약 10시간 동안 환류시켰다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 비용해 부분을 여과하여 제거하였다. 얻어진 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. 4-[N-(아미노술포닐)-벤질아미노]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. m.p. 140-142℃.1H-NMR (DMSO) δ: 7.30-7.41 (s/m, 9+2H), 1.64 (m, 2H), 2.53-2.72 (브로드(broad), 2H), 3.71 (tt, 1H), 8.83-8.96 (브로드, 2H), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.86 (bs, 2H, NH), 7.19 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.36 (d, 1H).13C-NMR (DMSO) δ: 28.51, 30.13, 43.35, 47.11, 56.52, 79.12, 127.06, 127.48, 128.49, 140.59, 154.156.
B) N-(1-BOC-4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
280mg의 디이소프로필-에틸아민 및 1.28ml의 n-프로필포스포닉 안하이드라이드 (DMF 중의 50% 용액)을 15ml의 DMF 중의 400mg의 4-[N-(아미노술포닐)-벤질아미노]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르 및 560mg의 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤조산의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 4일 동안 RT에서 교반시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 건조된 잔류물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. N-(1-BOC-4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.1H-NMR (DMSO) δ: 1.28-1.40 (m, 9+2H), 1.60 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 2+1H), 4.55 (s, 2H,CH2), 7.18 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 12.6 (브로드, 1H, NH).
C) 하이드로클로라이드 형태의 N-(4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
5ml의 CH2Cl2중의 650mg의 N-(1-BOC-4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 용액을 디에틸에테르 중의 60ml의 3N HCl (기체)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 약 12시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 하이드로클로라이드 형태의 N-(4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.1H-NMR (DMSO) δ: 1.72-1.86 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.20-3.3 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (s, 2H, CH2), 7.31 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.48 및 8.75 (브로드, 2H, NH).
D) N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-벤질아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
430mg의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 및 430mg의 K2CO3를 15ml의 DMSO 중의 570mg의 N-(4-피페리디닐-벤질아미노)-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 4시간 동안 150℃에서 교반시키고, K2CO3를 여과하여 제거하였다. 얻어진 여과물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-벤질아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.1H-NMR (DMSO) δ: 1.60-1.76 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.55 (s, 2H, CH2), 7.14 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (브로드, 1H, NH), 7.68 (d, 1H), 8.08 (브로드, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).
E) N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
830mg의 N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-벤질아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 20ml의 MeOH에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 약 12시간 동안 40℃에서 10%의 목탄 상 팔라듐의 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 얻어진 여과물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. N-[[4-[1-(2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸-페닐)]-피페리디닐]-아미노]-술포닐-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다. m.p. 192-195℃.1H-NMR (DMSO) δ: 1.58 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 3H), 5.8 (브로드, 1H, NH), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.69 (브로드, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (브로드, 1H), 8.48 (s, 2H).
실시예 1에 기술된 방법과 유사하지만, 적합한 출발 물질을 사용하여 하기 화학식 Iss의 화합물을 수득하였다.
<화학식 Iss>
상기 식에서, R3ss및 R4ss는 하기 표 1에 나타낸 바와 같고, 표 1에 나타낸 녹는점을 가진다.
실시예 5
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일-술팜산 N-BOC-피페라진아미드
A) N-BOC-피페라진-N'-술파메이트
20ml의 CH2Cl2중의 612mg의 아미도술포닐 클로라이드를 1g의 BOC-피페라진 및 1.085g의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 6시간 동안 0℃에서 교반시키고, 밤새 RT로 가온하였다. 얻어진 혼합물의 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. 결정 형태의 N-BOC-피페라진-N'-술파메이트를 수득하였다. m.p. 167-171℃.
B) 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일-술팜산 N-BOC-피페라진아미드
195mg의 N-BOC-피페라진-N'-술파메이트 및 148mg의 트리에틸아민의 용액에 50ml의 CH2Cl2중의 406mg의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 20시간 동안 RT에서 교반시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc에 용해시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. 결정 형태의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일-술팜산 N-BOC-피페라진아미드를 수득하였다. m.p. 185-190℃.1H-NMR δ: 1.4 (s, 9H, BOC), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (s, 2H).
실시예 5에 기술된 방법과 유사하지만, 적합한 출발 물질을 사용하여 하기 화학식 Is의 화합물을 수득하였다.
<화학식 Is>
상기 식에서, R3s및 R4s는 하기 표 2에 나타냈고, 표 2에 제시된 바와 같은 녹는점을 가진다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물.<화학식 I>상기 식에서,- R1및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 함께 피페라지닐이거나 (여기서, 제2 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐 또는 (C6-18)아릴로 치환되고, 상기 (C6-18)아릴이 하나 이상의 할로겐, CF3와 같은 (C1-6)할로알킬, 아미노카르보닐로 치환됨), 또는- R1은 수소이고, R2은 피페리디닐 고리의 탄소원자를 통하여 부착된 피페리디닐이고 (여기서 질소원자가 (C1-6)알콕시카르보닐 또는 (C6-18)아릴로 치환됨),R3는 (C6-18)아릴 또는 (C6-18)아릴(C1-4)알킬이고, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 아미노카르보닐, 또는 (C1-6)할로알킬로 치환된다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iss의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.<화학식 Iss>상기 식에서,a. R3ss는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,b. R3ss는 2,3-디클로로페닐이고, R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,c. R3ss는 3,5-디클로로페닐이고, R4ss는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,d. R3ss는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, R4ss는 tert-부톡시카르보닐이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 Is의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.<화학식 Is>상기 식에서,a. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, R4s는 tert-부톡시카르보닐이고,b. R3s는 2,3-디클로로페닐이고, R4s는 tert-부톡시카르보닐이고,c. R3s는 3,5-디클로로페닐이고, R4s는 tert-부톡시카르보닐이고,d. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, R4s는 벤질옥시카르보닐이고,e. R3s는 2,3-디클로로페닐이고, R4s는 벤질옥시카르보닐이고,f. R3s는 3,5-디클로로페닐이고, R4s는 벤질옥시카르보닐이고,g. R3s는 3,5-디클로로페닐이고, R4s는 벤질옥시카르보닐이고,h. R3s는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이고, R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,i. R3s는 3,5-디클로로페닐이고, R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,j. R3s는 2,3-디클로로페닐이고, R4s는 2-아미노카르보닐-5-트리플루오로메틸페닐이고,k. R3s는 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에틸이고, R4s는 tert-부톡시카르보닐이다.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 형태인 화합물.
- 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
- 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 술파타제 작용에 의해 매개되는 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 하나 이상의 제약 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 다른 제약적으로 활성인 약제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0207500A GB0207500D0 (en) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Organic compounds |
| GB0207500.0 | 2002-03-28 | ||
| GB0225679A GB0225679D0 (en) | 2002-11-04 | 2002-11-04 | Organic compounds |
| GB0225679.0 | 2002-11-04 | ||
| PCT/EP2003/003214 WO2003082842A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-27 | Piperazinyl- or piperidinylamine-sulfamic acid amides as inhibitors of steroid sulfatase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040094877A true KR20040094877A (ko) | 2004-11-10 |
Family
ID=28676499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-7015312A KR20040094877A (ko) | 2002-03-28 | 2003-03-27 | 스테로이드 술파타제의 억제제로서 피페라지닐- 또는피페리디닐아민-술팜산 아미드 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7439362B2 (ko) |
| EP (1) | EP1492782A1 (ko) |
| JP (1) | JP4580652B2 (ko) |
| KR (1) | KR20040094877A (ko) |
| CN (1) | CN1293065C (ko) |
| AR (1) | AR039156A1 (ko) |
| AU (1) | AU2003226732B2 (ko) |
| BR (1) | BR0308795A (ko) |
| CA (1) | CA2480686A1 (ko) |
| CO (1) | CO5640113A2 (ko) |
| IL (1) | IL164267A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA04009453A (ko) |
| MY (1) | MY136880A (ko) |
| NO (1) | NO20044321L (ko) |
| NZ (1) | NZ535617A (ko) |
| PE (1) | PE20040167A1 (ko) |
| PL (1) | PL372602A1 (ko) |
| RU (1) | RU2329258C2 (ko) |
| TW (1) | TW200306806A (ko) |
| WO (1) | WO2003082842A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0505539D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0505541D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
| JP5543920B2 (ja) | 2007-09-17 | 2014-07-09 | プレグレム エスアー | 閉経前の女性におけるエストロゲン依存症状の治療 |
| US11338043B2 (en) | 2016-02-08 | 2022-05-24 | Synaffix B.V. | Antibody-conjugates with improved therapeutic index for targeting HER2 tumours and method for improving therapeutic index of antibody-conjugates |
| US10874746B2 (en) | 2016-02-08 | 2020-12-29 | Synaffix B.V. | Sulfamide linkers for use in bioconjugates |
| CN109152844B (zh) * | 2016-02-08 | 2022-11-22 | 西纳福克斯股份有限公司 | 用于治疗的含有磺酰胺接头的生物缀合物 |
| EP3548480A1 (en) * | 2016-11-29 | 2019-10-09 | Epizyme, Inc. | Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors |
| EP3983388A1 (en) * | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Nodthera Limited | Sulfonamide derivatives and uses thereof |
| CN110590896B (zh) * | 2019-11-04 | 2022-08-30 | 上海高准医药有限公司 | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US89089A (en) * | 1869-04-20 | Improved car-coupling | ||
| US478328A (en) * | 1892-07-05 | Glass-heating oven | ||
| US71516A (en) * | 1867-11-26 | William b | ||
| US183459A (en) * | 1876-10-17 | Improvement in hinges | ||
| US51547A (en) * | 1865-12-19 | Improvement in guide and tuck-marker for sewing-machines | ||
| US876846A (en) * | 1907-05-28 | 1908-01-14 | Stephen W Smith | Road-machine. |
| US1122242A (en) * | 1912-05-13 | 1914-12-29 | Sanitary Can Company | Can-body-feeding device. |
| US2103610A (en) * | 1935-04-30 | 1937-12-28 | Sofal Ltd | Alloy steels |
| DE876846C (de) * | 1943-06-01 | 1953-05-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Sulfondiamids |
| US3004487A (en) * | 1959-12-07 | 1961-10-17 | Bank Of America Nat Trust & Savings Ass | Imprinters |
| GB1593609A (en) * | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| FR2510106A1 (fr) | 1981-07-27 | 1983-01-28 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes herbicides derives d'acides phenoxybenzoiques, et leurs procedes de preparation et d'utilisation |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| US5238923A (en) * | 1989-05-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors |
| US5256632A (en) * | 1990-05-30 | 1993-10-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal sulphonylated carboxamides |
| IL99537A (en) | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5783582A (en) | 1994-07-20 | 1998-07-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone |
| CA2200981A1 (en) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hisashi Takasugi | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| AU7626496A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Heteroaryl compounds |
| DE19621483A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621482A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU6896298A (en) | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
| US6673799B1 (en) | 1998-09-22 | 2004-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cyanophenyl derivative |
| US6335343B1 (en) | 1999-03-03 | 2002-01-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| EP1185512A2 (en) | 1999-05-24 | 2002-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| JP4320089B2 (ja) * | 1999-07-06 | 2009-08-26 | あすか製薬株式会社 | フェニルスルファメート誘導体 |
| US6632815B2 (en) * | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| SI1226127T1 (sl) | 2000-05-04 | 2009-10-31 | Basf Se | Substituirani fenilsulfamoil karboksamidi |
| BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
| BR0210733A (pt) | 2001-07-02 | 2004-07-20 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina |
-
2003
- 2003-03-26 PE PE2003000308A patent/PE20040167A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 AR ARP030101062A patent/AR039156A1/es unknown
- 2003-03-27 US US10/509,259 patent/US7439362B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 RU RU2004131822/04A patent/RU2329258C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 NZ NZ535617A patent/NZ535617A/en unknown
- 2003-03-27 MX MXPA04009453A patent/MXPA04009453A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 CN CNB038083361A patent/CN1293065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 EP EP03745281A patent/EP1492782A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 TW TW092106942A patent/TW200306806A/zh unknown
- 2003-03-27 KR KR10-2004-7015312A patent/KR20040094877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 PL PL03372602A patent/PL372602A1/xx unknown
- 2003-03-27 IL IL16426703A patent/IL164267A0/xx unknown
- 2003-03-27 WO PCT/EP2003/003214 patent/WO2003082842A1/en active Application Filing
- 2003-03-27 JP JP2003580309A patent/JP4580652B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 AU AU2003226732A patent/AU2003226732B2/en not_active Ceased
- 2003-03-27 BR BR0308795-6A patent/BR0308795A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 CA CA002480686A patent/CA2480686A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 MY MYPI20031151A patent/MY136880A/en unknown
-
2004
- 2004-09-28 CO CO04096497A patent/CO5640113A2/es unknown
- 2004-10-12 NO NO20044321A patent/NO20044321L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,525 patent/US20090042899A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY136880A (en) | 2008-11-28 |
| AU2003226732B2 (en) | 2006-12-21 |
| CO5640113A2 (es) | 2006-05-31 |
| AR039156A1 (es) | 2005-02-09 |
| IL164267A0 (en) | 2005-12-18 |
| PE20040167A1 (es) | 2004-05-26 |
| CN1646509A (zh) | 2005-07-27 |
| WO2003082842A1 (en) | 2003-10-09 |
| RU2329258C2 (ru) | 2008-07-20 |
| US7439362B2 (en) | 2008-10-21 |
| EP1492782A1 (en) | 2005-01-05 |
| MXPA04009453A (es) | 2005-01-25 |
| JP4580652B2 (ja) | 2010-11-17 |
| NO20044321L (no) | 2004-10-12 |
| US20060052393A1 (en) | 2006-03-09 |
| CA2480686A1 (en) | 2003-10-09 |
| PL372602A1 (en) | 2005-07-25 |
| US20090042899A1 (en) | 2009-02-12 |
| CN1293065C (zh) | 2007-01-03 |
| JP2005526812A (ja) | 2005-09-08 |
| AU2003226732A1 (en) | 2003-10-13 |
| NZ535617A (en) | 2006-04-28 |
| TW200306806A (en) | 2003-12-01 |
| RU2004131822A (ru) | 2005-07-10 |
| BR0308795A (pt) | 2005-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090042899A1 (en) | Piperazinyl-or piperidinylamine-sulfamic acid amides as inhibitors of steroid sulfatase | |
| RU2142956C1 (ru) | 16-замещенные 4-аза-андростаны, соединения, способы ингибирования, фармацевтическая композиция | |
| US5516779A (en) | 17β-substituted-6-azasteroid derivatives useful as 5α-reductase inhibitors | |
| AU3803597A (en) | Potassium channel inhibitors | |
| EP0922029A1 (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| AU675225B2 (en) | 17-amino substituted 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitors | |
| US5872150A (en) | Treatment of prostate disease with a nonsteroidal anti-androgenic compound | |
| KR100952770B1 (ko) | 스테로이드 술파타제 억제제로서의 아실술폰아미드 | |
| KR20070113226A (ko) | 소염 화합물 | |
| US5622982A (en) | Acylated aminoalkanimidazoles and - triazoles | |
| EP1562958B1 (en) | N-sulfonylaminothiazole | |
| AU754604B2 (en) | Tricyclic compounds | |
| JP2000007611A (ja) | ステロイド５α−リダクターゼ阻害活性を有するアズレン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する薬剤 | |
| AU2009271105A1 (en) | Imidazole carboxamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |