KR100952770B1 - 스테로이드 술파타제 억제제로서의 아실술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004013733971-pct00156
상기 식에서, R1은 할로알킬, 알케닐, 페닐, 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐 (1,2-디히드로벤조피라닐) 또는 (C6-18)아릴이고, R1 또는 R2는 서로 독립적으로 치환된 (C4-8)시클로알킬, 치환된 가교결합 시클로알킬 계, 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘, 또는 치환된 가교결합 헤테로시클릭 고리 계이다.
스테로이드 술파타제, 아실술폰아미드, 안드로겐, 탈모증

Description

스테로이드 술파타제 억제제로서의 아실술폰아미드 {Acylsulfonamides as Inhibitors of Steroid Sulfatase}
본 발명은, 예를 들어 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 아실술폰아미드에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112004013733971-pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-6)할로알킬, 비치환된 (C2-6)알케닐, 페닐에 의해 치환된 (C2-6 )알케닐, 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된
- 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐 (즉, 1,2-디히드로벤조피라닐) 또는 (C6-18)아릴이거나 (이 때, 치환기는 할로겐, 니트로, 디(C1-4)알킬아미노, 시아노, (C1-6)알킬, (C1-4)할로알킬, 비치환된 페닐카르보닐아미노(C1-4)알킬, (C1-4 )알콕시, (C1-4)할로알콕시, 아미노카르보닐, 디(C1-4)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐, 비치환된 페닐, 카르복실, 및 페닐-치환된 페닐카르보닐아미노(C1-4)알킬 또는 치환된 페닐 (이 때, 페닐-치환기는 할로겐, 니트로, 디(C1-4)알킬아미노, 시아노, (C1-6)알킬, (C1-4)할로알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4 )할로알콕시, 아미노카르보닐, 디(C1-4)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C1-4)알콕시카르보닐 및 카르복실로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택됨),
R1은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 기이고,
Figure 112004013733971-pct00002
Figure 112004013733971-pct00003
Figure 112004013733971-pct00004
R2는 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 기이고,
Figure 112004013733971-pct00005
Figure 112004013733971-pct00006
Figure 112004013733971-pct00007
R3 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고,
- R4 및 R5 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R11 및 R12 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)
중 하나 이상이 서로 독립적으로 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 구조,
- (C4-8)시클로알킬,
- 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 또는
- 가교결합된 헤테로시클릭 계이고
(이 때, 치환기는
(C1-6)알콕시카르보닐아미노,
(C1-6)알콕시카르보닐((C1-4)알킬)아미노,
(C1-6)알콕시카르보닐((C2-4)알케닐)아미노,
(C3-8)시클로알킬카르보닐아미노,
(C3-8)시클로알킬카르보닐((C1-4)알킬)아미노,
(C3-8)시클로알킬카르보닐((C2-4)알케닐)아미노,
(C1-6)알콕시카르보닐옥시,
페닐(C1-4)알킬카르보닐옥시 (페닐은 비치환되거나 치환되며, 이 때 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
페닐술포닐 (페닐은 비치환되거나 치환되며, 이 때 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
(C4-8)알킬 (예를 들어, (C5-8)알킬),
(C1-4)히드록시알킬,
페닐에 의해 치환된 (C1-4)히드록시알킬 (페닐은 비치환되거나 치환되며, 이 때 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
(C1-6)알콕시카르보닐(C1-4)알킬,
(C3-8)시클로알콕시카르보닐(C1-4)알킬,
(C1-6)알콕시카르보닐아미노(C1-4)알킬,
(C3-8)시클로알킬카르보닐아미노(C1-4)알킬,
페닐 또는 치환된 페닐 (이 때, 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
5-고리 또는 6-고리 구성원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥사디아졸릴),
(C3-8)시클로알콕시카르보닐,
(C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬카르보닐 (이 때, 시클로알킬은 히드록시에 의해 치환되거나 비치환됨),
페닐카르보닐 (페닐은 비치환되거나 치환되며, 이 때 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
(C3-8)시클로알킬아미노카르보닐,
(C3-8)시클로알킬((C1-4)알킬)아미노카르보닐,
(C3-8)시클로알킬((C2-4)알케닐)아미노카르보닐, 및
(C1-8)알콕시카르보닐
로 구성된 군으로부터 선택됨),
R3, R8, R13 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고,
R8 또는 R18은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C1-4 )알킬, (C1-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고,
- R9 및 R10 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R16 및 R17 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)
중 하나 이상이 상기 정의한 바와 같이, 서로 독립적으로 R4 및 R5 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)의 의미를 갖거나,
또는
- R9 및 R10 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R16 및 R17 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)
중 하나 이상이 (C3-8)시클로알킬이며,
R8 또는 R18은 각각 서로 독립적으로 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 계, (C4-8)시클로알킬, 치환된 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 또는 가교결합된 헤테로시클릭 계이고 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음),
R6 및 R15는 서로 독립적으로 (C1-6)할로알킬, 비치환되거나 치환된 (C 6-18)아 릴 (이 때, 아릴-치환기는 상기 정의한 바와 같음) 또는 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 계, (C4-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교결합된 헤테로시클릭 계이거나 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음), 또는 R6 및 R15는 서로 독립적으로 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 계, (C4-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교결합된 헤테로시클릭 계 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음)에 의해 치환된 아미노이고,
R7 및 R14는 서로 독립적으로 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 계, (C4-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교결합된 헤테로시클릭 계이거나 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음), 또는 R7 및 R14는 서로 독립적으로 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 계, (C4-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교결합된 헤테로시클릭 계 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음)에 의해 치환된 아미노이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4 (예를 들어, 0 또는 1)이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 (예를 들어, 0 또는 1)이며,
m 및(또는) n이 0이 아닌 경우,
- R1 (m이 0이 아닌 경우) 및 R2 (n이 0이 아닌 경우)는 서로 독립적으로 상기 정의 한 바와 같은 의미를 가지며, 부가적으로 치환된 피페라진일 수 있고 (이 때, 치환기는 치환된 피페리딘에 대해 상기 정의한 바와 같음),
- 치환된 가교결합 시클로알킬 계는 치환된 가교결합 시클로알킬 계에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환되며, 부가적으로 옥소 및(또는) (C1-4)알킬의 의해 치환될 수 있고,
R1이 치환된
- 가교결합된 시클로알킬 고리 계, (C4-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교결합된 헤테로시클릴 고리 계이거나 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음) 부가적으로는 피페라진이고, m이 0이 아닌 경우,
R2는 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지며, 부가적으로 (C1-6)할로알킬, 비치환된 (C2-6)알케닐, 페닐에 의해 치환된 (C2-6)알케닐, 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환된
- 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐 (즉, 1,2-디히드로벤조피라닐) 또는 (C6-18)아릴 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음)이고,
m이 0이고, n이 0이며, R2가 치환된 (C4-8)시클로알킬 또는 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계 (이 때, 치환기는 상기 정의한 바와 같음)인 경우,
R1은 (C1-6)할로알킬이 아니다.
화학식 I의 화합물에는, 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계, 치환된 (C4-8) 시클로알킬, 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘, 치환된 피페라진, 또는 치환된 가교결합 헤테로시클릭 고리 계 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기가 존재한다. 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 m이 0 또는 1이고, 바람직하게는 n이 0 또는 1이다.
본원에서 달리 기재되지 않는다면,
- 시클로알킬은, 예를 들어 (C4-8)시클로알킬과 같은 비-가교결합된 (C3-8)시클로알킬을 포함하고,
- 헤테로시클릴은 다른 고리 (계) (예를 들어 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 피페라진, 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐, 옥사디아졸릴)와 임의로 융합된, 5 내지 6개의 고리 구성원 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴을 포함하고,
- 아릴은 (C6-18)아릴, 예를 들어 나프틸, 페닐과 같은 (C6-12)아릴을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 시클로헥실, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진 고리에 결합하는 치환기는 술폰아미드 기에 대해, 또는 상기 고리에 또한 결합하는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n- 기에 대해 임의의 위치 (예를 들어, 2, 3 또는 4의 위치; 바람직하게는 3 또는 4의 위치)에 위치할 수 있다.
가교결합된 시클로알킬 계는 (C6-8)시클로알킬과 같은 가교결합된 (C5-12)시클로알킬을 포함하며, 이 때 브릿지는 임의로 N과 같은 헤테로원자를 포함하고, 그 예로는 데칼린 및(또는) 페닐 등의 (C5-12)시클로알킬과 융합된 고리와 같이 다른 고리 계와 융합된 시클로알킬이 있으며, 상기 (C5-12)시클로알킬의 구체예로는
- 알킬 (예를 들어, 메틸)에 의해 가교결합된 데칼린 (예를 들어, 아다만틸),
- (C1-4)알킬 (예를 들어, -CH2-CH2-기)에 의해 가교결합된 시클로헥실 또는 시클로헵틸,
- 아민기에 의해 가교결합된 시클로헵틸 또는 시클로옥틸,
- 알킬 쇄 (예를 들어, 질소와 같은 헤테로원자가 개재된 (C2-4)알킬 쇄 (예를 들어, -CH2-NH-CH2-기))에 의해 가교결합된 시클로헥실 또는 시클로헵틸,
- 알킬 쇄 (예를 들어, 질소와 같은 헤테로원자가 개재된 (C2-4)알킬 쇄 (예를 들어, -CH2-NH-CH2-기))에 의해 가교결합되고, 페닐과 추가로 융합된 시클로헵틸
이 있다.
가교결합된 치환된 가교결합 헤테로시클릭 계는, 예를 들어 에틸렌과 같은 (C1-4)알킬렌에 의해 가교결합된 가교결합 피페리딘을 포함한다.
나프틸은, 예를 들어 비치환되거나 디(C1-4)알킬아미노에 의해 치환된 나프트-1-일, 나프트-2-일을 포함한다. 티오페닐은, 예를 들어 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함한다. 벤즈티아졸릴은, 예를 들어 (C1-4)알콕시에 의해 치환된 벤즈티아졸-2-일을 포함한다. 크로만은, 예를 들어 (C1-4)알킬에 의해 치환된 크로만-6-일을 포함한다. 피리딘은 할로겐에 의해 치환된 피리딘을 포함하며, 이는 화학식 I의 화합물에서 탄소 원자를 통해 (임의로 (CH2)m 또는 n)카르보닐 또는 (임의로 (CH2)m 또는 n)술포닐기에 결합되어 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
- R4 및 R5 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R9 및 R10 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)
- R11 및 R12 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R16 및 R17 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R6,
- R7,
- R14 또는
- R15
중 하나 이상이 치환된 가교결합 시클로알킬 계이며, 다른 치환기들은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다 (예를 들어, 하기 정의된 화학식 IP3, IP4, IP5, IP11 또는 IP12의 화합물).
다른 측면에서, 본 발명은
- R4 및 R5 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R9 및 R10 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R11 및 R12 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께), 또는
- R16 및 R17 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R6,
- R7,
- R14 또는
- R15
중 하나 이상이 치환된 (C4-8)시클로알킬이며, 다른 치환기들은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다 (예를 들어, 하기 정의된 화학식 IP2, IP6, IP7 또는 IP10의 화합물).
다른 측면에서, 본 발명은
- R4 및 R5 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R9 및 R10 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R11 및 R12 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께), 또는
- R16 및 R17 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께),
- R6,
- R7,
- R14 또는
- R15
중 하나 이상이 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘 또는 치환된 가교결합 헤테로시클릭 계이고, m이 0이 아니고(아니거나) n이 0이 아닌 경우에는 부가적으로 피페라진일 수 있으며, 다른 치환기들은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다 (예를 들어, 하기 정의된 화학식 IP1, IP4, IP5, IP8 , IP9, IP12, IP13 또는 IP14의 화합물).
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP1의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP1>
Figure 112004013733971-pct00008
상기 식에서, R1P1은 상기 R1에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고, R16P1 및 R17P1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 피페리딘 또는 치환된 테트라히드로피리딘이다 (이 때, 치환기는 치환된 피페리딘에 대해 상기 정의한 바와 같음).
화학식 IP1의 화합물에서, 바람직하게는
R1P1이 치환되거나 비치환된 티에닐, 벤즈티아졸릴, 크로마닐, 페닐 또는 나프틸이고,
R16P1 및 R17P1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘이거나, 바람직하게는
a) - (C1-6)알콕시카르보닐, 예를 들어 BOC (즉, tert-부톡시카르보닐),
- (C1-6)알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐메틸,
- 비치환되거나 치환된 페닐 (이 때, 치환기는 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
- (C1-6)알킬카르보닐 또는 페닐카르보닐, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬카르보닐,
- 헤테로시클릴, 예를 들어 니트로에 의해 치환된, 피리딘-2-일과 피리딘
으로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 고리의 질소 원자에서 치환된 피페리딘, 보다 바람직하게는 BOC, 또는 비치환되거나 치환된 페닐에 의해 질소 원자에서 치환된 피페리딘이며, 임의로는
b) (C1-4)알킬에 의해 고리의 탄소 원자에서 추가로 치환되는 피페리딘이고,
R18P1은 수소, 페닐 또는 (C1-4)알킬 (보다 바람직하게는, 수소 또는 페닐)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP2의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP2>
Figure 112004013733971-pct00009
상기 식에서, R1P2는 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P2 및 R17P2 는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 (C4-7)시클로알킬이고, (이 때, 치환기는 치환된 시클로알킬에 대해 상기 정의한 바와 같음), R18P2는 상기 정의된 R18의 의미를 갖는다.
화학식 IP2의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P2는 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 알케닐 (예를 들어, 페닐에 의해 치환된 알케닐), 또는 티에닐이고,
- R16P2 및 R17P2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
(C1-6)알콕시카르보닐아미노(C1-4)알킬, (C1-6)알콕시카르보닐아미노, (C 1-6)알콕시카르보닐((C1-4)알킬)아미노, (C1-6)알콕시카르보닐((C2-4)알케닐)아미노, (C 3-8)시클로알킬카르보닐((C1-4)알킬)아미노, (C3-8)시클로알킬카르보닐아미노(C1-4)알킬, (C1-6)알킬카르보닐아미노(C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬-카르보닐옥시, (C 3-8)시클로알킬-
(C1-4)알킬카르보닐옥시, (C3-8)시클로알킬((C1-4)알킬)아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 또는 5-고리 또는 6-고리 구성원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원 자를 갖는 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥사디아졸릴), 보다 바람직하게는 (C1-6)알콕시카르보닐아미노(C1-4)알킬 또는 (C1-6)알콕시카르보닐아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고,
- R18P2는 수소이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP3의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP3>
Figure 112004013733971-pct00010
상기 식에서, R1P3은 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P3 및 R17P3 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계이고 (이 때, 치환기는 가교결합된 시클로알킬 고리 계에 대해 상기 정의한 바와 같음), R18P3은 상기 정의된 R18의 의미를 갖는다.
화학식 IP3의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P3은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 티에닐이고,
- R16P3 및 R17P3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
- (C4-12)알킬,
- 히드록시, 페닐에 의해 치환된 (C1-6)알킬,
- 비치환된 페닐 및 치환된 페닐 (이 때, 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
- (C1-6)알콕시카르보닐아미노 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노),
- (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬,
- (C3-8)시클로알킬카르보닐(C1-6)알킬,
- (C3-8)시클로알콕시카르보닐(C1-6)알킬,
- (C1-6)알킬카르보닐 (이 때, 알킬은 예를 들어 히드록시에 의해 치환되거나 비치환됨),
- (C3-8)시클로알킬,
- (C3-8)시클로알킬아미노(C1-6)알킬
에 의해 치환된,
보다 바람직하게는 (C1-6)알콕시카르보닐 (예를 들어 BOC), (C4-8)알킬 (예를 들어, 펜틸) 또는 (C1-6)알콕시카르보닐아미노 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노)에 의해 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계이고,
- R18P3은 수소이다
(예를 들어 화학식 EX208의
Figure 112004013733971-pct00011
화합물,
또는 화학식
Figure 112004013733971-pct00012
의 화합물
(화학식 EX217의
Figure 112004013733971-pct00013
화합물, 및
화학식 EX218의
Figure 112004013733971-pct00014
화합물의 순수 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함함))
화학식
Figure 112004013733971-pct00015
의 기를 포함하는 화합물은 통상적으로 화학식 EX217 화합물의 배열로 수득된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP4의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP4>
Figure 112004013733971-pct00016
상기 식에서,
R1P4는 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P4 및 R17P4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계 또는 치환된 피페리딘, 치환된 가교결합 헤테로시클릭 계, 치환된 피페라진, 또는 치환된 테트라히드로피리딘이고 (이 때, 치환기는 해당되는 기에 대해 상기 정의한 바와 같으며, 피페라진은 치환된 피페리딘에 대해 상기 정의된 기에 의해 치환됨),
R18P4는 상기 정의된 R18의 의미를 갖고,
mp4는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 IP4의 화합물에서, 바람직하게는
R1P4는 비치환되거나 치환된 페닐 또는 티에닐이고,
R16P4 및 R17P4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 가교결합 시클릴알킬 고리 계, 치환된 피페리딘 또는 치환된 가교결합 피페리딘, 보다 바람직하게는 치 환된 가교결합 시클릴알킬 고리 계 또는 치환된 피페리딘이고
(이 때, 치환기는
a) - (C1-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, BOC),
- (C1-6)알콕시카르보닐(C1-4)알킬 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐메틸),
- (C1-4)알킬카르보닐옥시(C1-4)알킬 (예를 들어, 비치환되거나 페닐에 의해 치환됨),
- 비치환되거나 치환된 페닐 (이 때, 치환기는 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같음),
- (C1-6)알킬카르보닐 또는 페닐카르보닐,
- (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬카르보닐,
- 헤테로시클릴 (예를 들어, 니트로에 의해 치환된 피리딘-2-일과 같은 피리딘), 및 임의로는
b) 고리의 탄소 원자에 위치하는 (C1-4)알킬로부터 선택되고,
보다 바람직하게는 치환기는 (C1-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, BOC), 페닐, 비치환된 페닐 및 치환된 페닐 (예를 들어, 치환된 페닐에 대해 상기 정의된 기 (예를 들어, 니트로)에 의해 치환됨), (C1-4)알킬, (C1-4)할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아미노카르보닐로부터 선택됨),
- R18P4는 수소 또는 히드록시, 보다 바람직하게는 수소이고,
- mP4는 1이다
(예를 들어 화학식 EX248의
Figure 112004013733971-pct00017
화합물,
또는 화학식 EX249의
Figure 112004013733971-pct00018
화합물,
또는 화학식 EX251의
Figure 112004013733971-pct00019
화합물).
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP5의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP5>
Figure 112004013733971-pct00020
상기 식에서, R1P5는 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R13P5는 상기 정의된 R13의 의미 를 가지며, R11P5 및 R12P5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 R11 및 R12의 의미를 갖는다.
화학식 IP5의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P5는 비치환되거나 치환된 페닐 또는 티에닐이고,
- R11P5 및 R12P5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
- (C1-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
- 비치환되거나 치환된 페닐 (이 때, 치환기는 페닐에 대해 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐),
- (C1-8)알킬카르보닐옥시 (예를 들어, tert-부틸-메틸카르보닐옥시)에 의해 치환된 피페리딘, 메틸피페리딘 또는 가교결합된 시클릴알킬 고리 계이고 (보다 바람직하게는, 치환기는 (C1-8)알콕시카르보닐 (예를 들어, BOC) 또는 (C1-6)알킬-카르보닐옥시 (예를 들어 tert-부틸-메틸카르보닐옥시)로부터 선택됨),
- R3P5는 수소, 할로겐 또는 시아노이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP6의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP6>
Figure 112004013733971-pct00021
상기 식에서, R1P6은 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P6 및 R17P6 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 (C4-8)시클로알킬이고, R18P6은 상기 정의된 R18의 의미를 갖고, mP6은 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 IP6의 화합물에서, 바람직하게는
R1P6은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 티에닐이고,
- R16P6 및 R17P6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C1-6)알콕시카르보닐옥시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고,
- mP6은 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP7의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP7>
Figure 112004013733971-pct00022
상기 식에서, R1P7은 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P7 및 R17P7 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 (C4-8)시클로알킬이고, R18P7은 상기 정의된 R18의 의미를 갖고, mP7은 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I P7의 화학식에서, 바람직하게는
- R1P7은 비치환되거나 치환된 페닐이고,
- R16P7 및 R17P7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C1-6)알콕시카르보닐아미노(C1-4)알킬 또는 (C1-6)알콕시카르보닐아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고 (이 때, 아민기는 (C1-4)알킬에 의해 추가로 임의 치환될 수 있음),
- R18P7은 수소이고,
- mP7은 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP8의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP8>
Figure 112004013733971-pct00023
상기 식에서,
R1P8은 상기 정의된 R1의 의미를 갖고, R16P8 및 R17P8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진이고 (이 때, 치환기는 피페리딘에 대해 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐), R18P8은 상기 정의된 R18의 의미를 갖고, mP8은 1이고, nP8은 1이다.
화학식 IP8의 화학식에서, 바람직하게는
- R1P8은 비치환되거나 치환된 페닐이고,
- R16P8 및 R17P8은이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리딘이고,
- R18P8은 수소이고,
- mP8은 1이고,
- nP8은 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP9의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP9>
Figure 112004013733971-pct00024
상기 식에서, R1P9, R6P9 및 R7P9는 각각 상기 정의된 R1, R 6 및 R7의 의미를 갖 는다.
화학식 IP9의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P9는 비치환되거나 치환된 페닐이고,
- R6P9 및 R7P9는 서로 독립적으로 (C1-6)할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, (C3-8)시클로알킬아미노카르보닐 또는 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리디닐, 또는 치환된 피페리딘에 의해 치환된 아미노이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP10의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP10>
Figure 112004013733971-pct00025
상기 식에서, R1P10은 R1의 의미를 갖고, R8P10은 R8의 의미를 갖고, R9P10 및 R10P10은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-8)시클로알킬이다.
화학식 IP10의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P10은 치환되거나 비치환된 페닐이고,
- R8P10은 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리딘, 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고,
- R9P10 및 R10P10은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C4-7)시클로알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP11의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP11>
Figure 112004013733971-pct00026
상기 식에서, R1P11은 R1의 의미를 갖고, R11P11 및 R12P11은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 R11 및 R12 (이들이 결합된 탄소 원자와 함께)의 의미를 갖고, R13P11은 R13의 의미를 갖고, mP11은 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 IP11의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P11은 치환되거나 비치환된 페닐이고,
- R11P11 및 R12P11은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계이고,
- mP11은 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP12의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP12>
Figure 112004013733971-pct00027
상기 식에서, R2P12는 상기 정의된 R8의 의미를 갖고, 부가적으로는 비치환되거나 치환된 (C6-18)아릴이고 (이 때, 치환기는 상기에서 아릴-치환기에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가짐), R8P12는 상기 정의된 R8의 의미를 갖고, R9P12 및 R 10P12는 상기 정의된 R9 및 R10의 의미를 갖고, mP12는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 IP12의 화합물에서, 바람직하게는
- R2P12는 치환되거나 비치환된 페닐이고,
- R8P12는 수소 또는 히드록시이고,
- R9P12 및 R10P12는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께
- A) (C1-6)알콕시카르보닐, (C3-8)시클로알킬(C1-4)알킬카르보닐, 또는 비치환되거나 치환된 페닐에 의해 고리의 질소 원자에서 치환된 피페리딘,
- B) 옥소에 의해, 그리고 예를 들어 (C1-4)알킬에 의해 치환된 가교결합 시클로알킬 고리 계이고,
- mP12는 1이다 (예를 들어, 화학식 EX379의
Figure 112004013733971-pct00028
화합물).
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP13의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP13>
Figure 112004013733971-pct00029
상기 식에서,
R2P13은 상기 정의된 R2의 의미를 갖고, 부가적으로는 비치환되거나 치환된 (C6-18)아릴이고 (이 때, 치환기는 아릴-치환기에 대해 상기 정의한 바와 같음), R11P13 및 R12P13은 상기 정의된 R11 및 R12의 의미를 갖고, R13P13은 상기 정의된 R13의 의미를 갖는다.
화학식 IP13의 화합물에서, 바람직하게는
- R2P13은 비치환되거나 치환된 페닐이고,
- R11P13 및 R12P13은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 치환된 페닐, 또는 (C1-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리딘이고,
- R13P13은 수소이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP14의 화합물인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 IP14>
Figure 112004013733971-pct00030
상기 식에서, R1P14는 (C6-18)아릴이고, R2P14는 (C6-18)아릴술폰디옥시드아미노이다.
화학식 IP14의 화합물에서, 바람직하게는
- R1P14는 트리플루오로메틸 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고,
- R2P14는 비치환되거나 (C1-6)알킬에 의해 치환된 (C3-18)아릴술폰디옥시드아미노 (예를 들어, 페닐술폰디옥시드아미노), 또는 할로겐(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 할로겐(C1-3)알콕시, 또는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 IP1, IP2, IP3, IP4, IP5 , IP6, IP7, IP8, IP9, IP10, IP11, IP12, IP13 및 IP14의 화합물을 포함한다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 이후부터 "본 발명의 화합물"로 언급한다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태 (예를 들어, 유리 형태, 염의 형태, 용매화물의 형태, 및 염 및 용매화물의 형태)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에서, 달리 (구체적으로) 정의되지 않는 한, 지시된 치환기는 비치환된다. 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 각각의 단일 치환기는, 정의된 다른 치환기와는 독립적으로, 그 자체가 바람직한 치환기일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 염 형태 (예를 들어, 염의 형태 및 용매화물의 형태, 또는 용매화물의 형태)의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 염, 산 부가 염 또는 아민 염을 비롯한, 제약상 허용되는 염을 포함한다. 금속 염은, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함하고; 산 부가 염은 산 (예를 들어, HCl)의 화학식 I 화합물의 염을 포함하고; 아민 염은 아민의 화학식 I 화합물의 염을 포함한다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 염의 형태의 해당 화합물로 전환될 수 있으며, 역전환도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태, 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 해당 화합물의 유리 형태 또는 염 형태의 비용매화된 형태로 전환될 수 있으며, 역전환도 가능하다.
본 발명의 화합물은 이성질체 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 비-방향족 고리내의 치환기는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 예를 들어, R1 또는 R2가 상기 고리의 탄소 원자에서 추가 치환기에 의해 부가적으로 치환된 피페리딘, 또는 테트라히드로피리딘을 포함하는 경우, 상기 추가 치환기는 상기 피페리딘 또는 테트라히 드로피리딘에 결합된 (임의로 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n)술폰아미드기에 대해 시스 또는 트랜스 배열일 수 있고; R1 또는 R2가 치환된 시클로헥실을 포함하는 경우, 상기 치환기는 상기 시클로헥실 고리에 결합된 (임의로 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n )술폰아미드기에 대해 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 이성질체 혼합물을 적절하게 분리하여 (예를 들어, 통상적인 방법에 의해 분리함) 순수 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물인 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)은 적절하게, 예를 들어 통상적인 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사하게) 제조할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 커플링제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물 (예를 들어, 활성화 형태)과 반응시키고; 수득한 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물 (이 때, R1, R2 , m 및 n은 상기 정의한 바와 같음)을 단리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112004013733971-pct00031
상기 식에서, R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112004013733971-pct00032
상기 식에서, R2 및 m은 상기 정의한 바와 같다. 상기 방법에서, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 화학식 II 또는 화학식 V의 기를 포함하는 경우, 화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 커플링제의 존재하에 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 (예를 들어, 활성화 형태)과 반응하여, 치환기가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112004013733971-pct00033
Figure 112004013733971-pct00034
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 아실화 반응이며, 적절하게 (예를 들어, 적절한 용매 및 적절한 온도에서, 통상적인 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 (예를 들어, 유사하게) ) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진, 또는 브릿지 내에 질소 원자를 포함하는 가교결합된 시클로알킬 고리 계가 비치환된 상태로 존재하는 경우, 상기 고리는 예를 들어 질소 원자에서, 예를 들어 아실화 반응에 의해 치환되어 잔류물을 함유하는 카르보닐을 도입할 수 있거나, 또는 예를 들어 페닐을 함유하는 플루오로 (이 때, 플루오로는 N-페닐화 반응에 이탈기로 작용함)와의 반응에 의해 치환될 수 있다 (유사하게, 헤테로시클릴기는 클로로 (이탈기)에 의해 치환된 해당 헤테로시클릭 고리의 질소에 결합될 수 있다). 반응 단계에 의해 수득한 에스테르기는 비누화되어 카르복실산기를 형성할 수 있으며, 반대 과정도 가능하다.
화학식 VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 적절하게 (예를 들어, 통상적인 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사하게)) 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 화학식 XII의 화합물로부터 (수성) NH3로의 처리에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004013733971-pct00035
화학식 X 또는 XI의 화합물은, 예를 들어 화합물 R2-H (이 때, R2는 화학식 II 또는 화학식 V의 기이고, 이들은 (가교결합된) 고리 계의 탄소 원자 중 하나에 옥소기를 보유함)를
- (RO)2OP-CHRx-COO-R (이 때, R는 (C1-4)알킬과 같은 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, Rx는 상기 정의된 R3 또는 R8임)과 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화 나트륨)의 존재하에 반응시키거나,
- Ph3-P-CRx-COO-C2H5 (이 때, Rx 는 상기 정의한 바와 같음)과 용매 (예를 들어, 톨루엔) 중에서, 예를 들어 실온보다 높은 온도에서 반응시키거나,
- Rx가 수소인 경우, NC-CH2-COOR (이 때, R은 상기 정의한 바와 같음)과 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 촉매 (예를 들어, 피페리딘 및 β-알라닌)의 존재하에, 예를 들어 실온보다 높은 온도에서 반응시키고;
이어서 수득한 화합물을 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란/H2O) 중에서 NaOH 또는 LiOH로 예를 들어 실온보다 높은 온도에서 처리하여 제조할 수 있다.
특정 조직의 스테로이드 호르몬은 여러 질환, 예를 들어 유방, 자궁내막 및 전립선의 종양, 및 모발피지샘 단위 질환 (예를 들어, 여드름, 남성 탈모증 및 다모증)과 연관되어 있다. 이러한 스테로이드 호르몬의 국부 생성에 중요한 전구체는, 표적 조직에서 스테로이드 술파타제 효소에 의해 탈황산화되는 스테로이드 3-O-술페이트이다. 스테로이드 술파타제 효소를 억제하면 해당 활성 스테로이드 호르몬의 국부 수준이 감소되고, 이러한 결과는 치료상 타당할 것으로 기대되고 있다. 또한, 스테로이드 술파타제 억제제는 면역억제제로서 유용할 수 있으며, 뇌로 전달되는 경우에는 기억력을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
여드름은 다양한 인자 (예를 들어, 유전, 피지, 호르몬 및 박테리아)의 상호 작용에 의해 유발되는 다인성 질환이다. 여드름에 가장 중요한 발병 인자는 피지 생성이다 (거의 모든 여드름 환자는 건강한 피부를 가진 사람보다 피지샘이 확장되고, 피지 생성량이 증가한다). 피지샘의 발달 및 피지 생성 정도는 안드로겐에 의해 호르몬으로 조절되고, 따라서 안드로겐은 여드름의 발병기전에 매우 중요한 역할을 한다. 남성에게는 표적 조직에 안드로겐을 공급하는 두 가지 주요 공급원, 즉 (i) 테스토스테론을 분비하는 생식선, (ii) 술페이트 접합체 (DHEAS)로 분비되는 데히드로에피안드로스테론 (DHEA)을 생성하는 부신이 존재한다. 테스토스테론 및 DHEAS 둘 모두는 표적 조직 (예를 들어, 피부)에서 가장 활성이 높은 안드로겐인 디히드로테스토스테론 (DHT)으로 전환된다. 피부에서 DHT를 국부 합성하는 경로가 순환계로부터 활성 안드로겐을 직접 공급하는 경로보다 더 중요하다는 것이 증명되었다. 따라서, 특이적인 억제제에 의한 표적 조직에서의 안드로겐 내생 수준의 감소가 여드름 및 지루를 치료하는데 유익할 것이다. 또한, 전신 치료에 의해 순환하는 호르몬 수준에 영향을 주는 것보다는, 국소 치료에 의해 국부 안드로겐 수준을 조절하는 것을 통해 상기 질환을 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.
안드로겐성 남성 탈모증은 백인에게서 매우 흔하게 나타난다 (모든 타입의 탈모증 중 약 95 ％를 차지함). 남성형 대머리는 텔로겐 단계에 진입하는 두피의 모낭수가 증가하고, 텔로겐 단계가 장기간 지연되어 유발된다. 이것은 안드로겐을 통해 영향을 받는 유전적으로 결정된 모발 손실이다. 대머리 남성에서 혈장 DHEA 수준이 대머리가 아닌 대조군에 비해 증가된 반면, 테스토스테론 수준은 정상적이었다는 보고는 표적 조직 안드로겐의 생성이 남성 탈모증에 중요하다는 것을 의미 한다.
다모증은 아동 및 여성의 모발 성장이 남성 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 모발이 발병기전상 굵고 단단해지는 증상이다. 다모증은 안드로겐 형성이 증가하거나, 안드로겐에 대한 모낭의 민감도가 증가하여 유발되는 안드로겐-의존 질환이다. 따라서, 표적 조직 (피부)에서 안드로겐 및(또는) 에스트로겐의 내생 수준을 감소시키는 치료가 여드름, 안드로겐성 탈모증 및 다모증에 효과적일 것이다.
상기 기재된 바와 같이, DHT (가장 활성인 안드로겐)는 풍부한 전신성 전구체 DHEAS로부터 피부에서 합성되며, DHEAS에서 DHT로 전환되는 대사 경로의 첫번째 단계는 스테로이드 술파타제 효소에 의해 DHEAS가 탈술페이트화되어 DHEA를 생성하는 것이다. 케라티노사이트 (keratinocytes) 및 피부-유래 섬유아세포에 효소가 존재하다는 것은 기재되어 있다. 피부에서 스테로이드 호르몬의 내생 수준을 감소시키는 스테로이드 술파타제 억제제의 잠재적 용도는 공지된 스테로이드 술파타제 억제제 (예를 들어, 에스트론 3-O-술파메이트 및 4-메틸움벨리페릴-7-O-술파메이트)를 사용하여 확인되었다. 본 발명자들은 태반 스테로이드 술파타제의 억제제가 인간 케라티노사이트 (HaCaT) 및 인간 피부-유래 섬유아세포주 (1BR3GN)로부터 생성된 스테로이드 술파타제도 또한 억제한다는 것을 밝혀내었다. 또한 상기 억제제가 HaCaT 케라티노사이트의 인접한 단일층에서 스테로이드 술파타제를 차단한다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 스테로이드 술파타제의 억제제는 피부에서 안드로겐 및 에스트로겐 수준을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 모발피지샘 단위의 안드로겐-의존 질환 (예를 들어, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증) 및 인 세포 암종을 국부 치료하는 경우에 스테로이드 술파타제 효소의 억제제로서 사용될 수 있다.
또한, 비-스테로이드성 스테로이드 술파타제 억제제는 스테로이드 호르몬의 작용에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대되고 있다 (술파타제가 절단되어 생긴 스테로이드성 생성물이 소정의 역할을 함). 이러한 새로운 종류의 억제제가 사용되는 증상은 모발피지샘 단위의 안드로겐-의존 질환 (예를 들어 여드름, 지루, 남성 탈모증, 다모증); 에스트로겐-의존 종양 또는 안드로겐-의존 종양 (예를 들어, 유방, 자궁내막 및 전립선의 인 세포 암종 및 신생물); 염증성 질환 및 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 제I형 및 제II형 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 대장염, 및 크론병 (Crohn's disease), 건선, 접촉성 피부염, 이식편대숙주 질환, 습진, 천식 및 이식에 따르는 기관 거부반응을 포함한다. 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 암 (특히, 에스트로겐-의존 암 및 안드로겐-의존 암; 예를 들어, 유방 및 자궁내막 암 및 인 세포 암종, 및 전립선 암)을 치료하는데 유용하다. 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 중추신경계의 DHEAS 수준을 증가시켜, 인지 능력을 향상시키고 특히, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 비롯한 노인성 치매를 치료하는 데 유용하다.
스테로이드 술파타제의 활성을 억제하는 화합물의 활성은 하기 시험 시스템에서 확인할 수 있다.
인간 스테로이드 술파타제 정제
인간 태반을 소정의 위치에 놓고, 막 및 연결 조직을 분리시킨 후에 인간 태반을 신선한 상태로 수득하였다. 이 재료를 -70 ℃에 냉동시켜 보관하였다. 해동시킨 후에, 모든 추가 단계는 4 ℃에서 수행하고, 단 pH값은 20 ℃에서 조정하였다. 조직 400 g을 완충액 A (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.25 M 수크로즈) 1.2 ℓ 중에 균질화시켰다. 수득한 균질물을 10,000xg에서 45 분 동안 원심분리하였다. 상층액을 따로 보관하고, 수득한 펠릿을 완충액 A 500 ml 중에 재균질화시켰다. 원심분리 한 후에, 수득한 두 상층액을 합하고, 100,000xg에서 1 시간 동안 초원심분리하였다. 수득한 펠릿을 완충액 A 중에 재현탁하고, 원심분리를 반복하였다. 수득한 펠릿을 50 mM Tris-HCl 50 ml (pH 7.4) 중에 현탁하고, 추가 반응시까지 -20 ℃에 보관하였다.
해동시킨 후에, (상기 기재된 바와 같이) 초원심분리하여 마이크로좀 (microsome)을 수집하고, 완충액 B (10 mM Tris-HCl (pH 7.0), 1 mM EDTA, 2 mM 2-머캡토에탄올, 1 ％ 트리톤 (Triton) X-100, 0.1 ％ 아프로티닌) 50 ml 중에 현탁하였다. 얼음 상에서 1 시간 동안 부드럽게 교반한 후에, 현탁액을 100,000xg에서 1 시간 동안 원심분리하였다. 효소 활성을 함유하는 상층액을 수집하고, pH값을 1 M Tris로 8.0으로 조정하였다. 수득한 용액을 히드록시 아파타이트 컬럼 (2.6×20 cm)에 붓고, 완충액 B (pH 8.0)로 평형화시켰다. 컬럼을 2 ml/분의 유속으로 완충액을 흘려주면서 세척하였다. 활성은 컬럼을 통과한 부분에서 회수되었다. 수집액을 pH 7.4로 조정하고, 완충액 C (20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.1 ％ 트리톤 X- 100, 0.5 M NaCl)로 평형화된 콘카나발린 (concanavalin) A 세파로즈 컬럼 (1.6×10 cm)상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼을 완충액 C로 세척하고, 결합된 단백질을 완충액 C 중의 10 ％ 메틸 만노시드로 용출하였다. 활성 분획을 모으고, 완충액 D (20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 ％ 트리톤 X-100, 10 ％ 글리세롤 (v/v))에 대해 투석하였다.
수득한 투석물을 완충액 D로 평형화시킨 블루 세파로즈 컬럼 (0.8×10 cm)에 로딩하고; 컬럼을 세척하고, 완충액 D에서부터 완충액 D 중 2 M NaCl까지의 선형 구배로 용출하였다. 활성 분획을 모으고, 필요한만큼 농축하고 (센트리콘 (Centricon) 10), 완충액 D에 대해 투석하고, 분취액을 -20 ℃에 보관하였다.
인간 스테로이드 술파타제 분석
정제된 인간 스테로이드 술파타제가 스테로이드 술페이트를 절단할 뿐만 아니라, 아릴 술페이트 (예를 들어, 본 시험 시스템에서 활성 표지자로 사용되는 4-메틸움벨리페릴 술페이트)를 용이하게 절단할 수 있다는 것이 공지되었다. 분석 혼합물은 하기 용액을 백색 마이크로타이터 (microtiter) 플레이트의 웰에 연속적으로 분배하여 제조하였다:
1) 기질 용액 (0.1 M Tris-HCl (pH 7.5) 중 1.5 mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트) 50 ㎕,
2) 0.1 M Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 ％ 트리톤 X-100 중 시험 화합물 희석액 (시험 화합물의 원액을 DMSO 중에서 제조하였고; 분석 혼합물 중 용매의 최종 농도는 1 ％를 초과하지 않음) 50 ㎕,
3) 효소 희석액 (대략 12 효소 단위/ml) 50 ㎕.
본 발명자들은 1 효소 단위를, 0.1 M Tris-HCl, pH 7.5, 0.1 ％ 트리톤 X-100 중에서 최초 기질 농도를 500 μM로 하여 37 ℃에서 1 시간 동안 1 nmol의 4-메틸움벨리페릴 술페이트를 가수분해시키는 스테로이드 술파타제의 양으로 정의하였다.
플레이트를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 0.2 M NaOH 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 형광 강도는 타이터텍 플루오로스칸 II (Titertek fluoroskan II) 기기에서 λex = 355 nm 및 λem = 460 nm로 측정하였다.
상대적인 IC 50 값의 측정
상기 기재된 인간 스테로이드 술파타제 분석시 서로 다른 농도 (c)의 시험 화합물에서 얻은 형광 강도 데이터 (I)로부터, 효소 활성을 50 ％ 억제하는 농도 (IC50)는 하기 식을 이용하여 계산된다:
Figure 112004013733971-pct00036
상기 식에서, I100은 억제제의 부재하에 관찰된 강도이고, s는 기울기 인자이다. 에스트론 술파메이트가 대조 화합물로 사용되고, 에스트론 술파메이트의 IC50 값은 다른 모든 시험 화합물과 병렬 측정되었다. 상대적인 IC50 값은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112004013733971-pct00037
본 발명자들의 시험 및 계산에 따라, 에스트론 술파메이트는 대략 60 nM의 IC50 값을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 기재된 분석에서 활성을 나타내었다 (0.0046 내지 10 범위의 상대적인 IC50).
CHO/STS 분석
인간 스테로이드 술파타제로 안정하게 형질감염된 CHO 세포 (CHO/STS)를 마이크로타이터 플레이트에 시딩하였다. 대략 90 ％ 밀도에 도달한 후에, 이들을 농도 구배의 시험 기질 (예를 들어, 본 발명의 화합물)과 함께 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 4 ％ 파라포름알데히드로 실온에서 10 분 동안 고정시키고, PBS로 4회 세척한 후, 0.1 M Tris-HCl (pH 7.5) 중에 용해된 0.5 mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트 (MUS) 100 ml/웰과 함께 인큐베이션하였다. 효소 반응을 37 ℃에서 30 분 동안 수행하였다. 반응 중단 용액 (1 M Tris-HCl, pH 10.4) 50 ml/웰을 첨가하였다. 효소 반응 용액을 백색 플레이트 (미크로플루오르 (Microfluor), 디넥스 (Dynex), 찬틸리 (Chantilly), VA)에 옮기고, 플루오로스칸 II 형광 마이크로타이터 플레이트 판독기로 판독하였다. 시약 블랭크 (blank)를 모든 값으로부터 감하였다. 약물 시험의 경우, 세포수의 변량을 보정하기 위해, 세포질 단백질을 술포로다민 (sulforhodamine) B로 염색한 후에 형광 단위 (FU)를 광학 밀도 판독치 (OD550)에 의해 나누었다. IC50 값은 두 브래킷팅 점 사이의 선형 내삽법에 의해 측정되었다. 각각의 억제제 분석에서, 에스트론 3-O-술파메이트를 대조 화합물로 하여 수행하고, IC50 값은 에스트론 3-O-술파메이트를 기준으로 표준화 (상대적인 IC50 = IC50 화합물 / IC50 에스트론 3-O-술파메이트)하였다.
본 발명의 화합물은 기재된 분석에서 활성 (0.05 내지 10 범위의 상대적인 IC50)을 나타내었다.
인간 피부 균질물을 이용한 분석
냉동시킨 인간 시체 피부 시료 (샘플당 약 100 mg)를 날카로운 가위를 이용하여 작은 조각 (약 1×1 mm)들로 잘랐다. 수득한 조각들을 0.1 ％ 트리톤 X-100을 함유하는 완충액 (20 mM Tris-HCl; pH 7.5) 10 체적 (w/w) 중에 현탁하였다. 시험 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)을 에탄올 또는 DMSO 중의 원액으로부터 농도구배로 첨가하였다. 두번째로, DHEAS를 기질로서 첨가하였다 (1 μCi/ml [3H]DHEAS, 비활성: 약 60 Ci/mmol, 및 비표지된 DHEAS 20 μM). 샘플을 37 ℃에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 마무리하는 시점에서, 1 M Tris (pH 10.4) 50 ㎕ 및 톨루엔 3 ml를 첨가하였다. 유기 층 1-ml 분취액을 분리하여, 액체 섬광을 계수하였다. 분취액에서 측정된 dpm-값은 단위 피부 중량 (g) 및 시간 당 절단되는 DHEA (nmol)로 전환된다.
본 발명의 화합물은 기재된 분석에서 활성 (0.03 내지 10 μM 범위의 상대적인 IC50)을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 시험 시스템에서 활성을 나타내었다. 염 및(또는) 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 유리 및(또는) 비용매화물 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 활성도를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 모발피지샘 단위의 안드로겐-의존 질환 (예를 들어 여드름, 지루, 남성 탈모증, 다모증); 암 (예를 들어, 에스트로겐 및 안드로겐-의존 암); 및 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머병을 비롯한 노인성 치매)를 치료하는데 있어서 스테로이드 술파타제 억제제로 사용되도록 처방된다. 처치는 치료 처치 및 예방을 포함한다.
바람직한 본 발명의 화합물로는, 실시예 208의 화합물, 실시예 217 및 실시예 218의 화합물, 실시예 248의 화합물, 실시예 249의 화합물, 실시예 251의 화합물, 및 실시예 379의 화합물이 있다. 이 화합물들은 인간 스테로이드 술파타제 분석에서는 0.0046 내지 0.29 μM 범위의 상대적인 IC50의 의미를 가지며, CHO/STS 분석에서는 0.05 내지 0.18 μM 범위의 상대적인 IC50의 의미를 가지며, 인간 피부 균질물을 이용한 분석에서는 0.03 내지 0.27 μM 범위의 상대적인 IC50을 나타내었으며, 이에 따라 상기 화합물들은 고활성 스테로이드 술파타제 억제제이다. 보다 더 바람직한 화합물은 실시예 217 및 실시예 218의 화합물이고, 이들은 인간 스테로이드 술파타제 분석에서는 0.29 μM의 상대적인 IC50을, CHO/STS 분석에서는 0.08 μM 의 상대적인 IC50을, 인간 피부 균질물을 이용한 분석에서는 0.27 μM의 IC50을 나타내었다.
다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어, 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 있어서 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기와 같이 사용하는 경우, 사용되는 투여량은 물론 예를 들어, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 바람직한 치료법에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 화합물을 매일 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg (동물 체중)의 투여량으로, 예를 들어 편리하게 매일 2 내지 4회로 나누어 투여할 때 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 대부분의 거대 포유동물의 경우, 매일 약 5 mg 내지 약 5000 mg의 총 투여량을 편리하게 투여한다 (예를 들어, 하루에 4회까지 나누어 투여하거나, 지연된 형태로 투여함). 단위 투여 형태는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 (예를 들어, 담체, 희석제)와 혼합된 본 발명의 화합물을, 예를 들어 약 1.25 mg 내지 약 2000 mg 포함한다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 부가 염, 금속 염, 아민 염)의 형태, 또는 유리 형태, 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 처방에 이용되는 공지된 표준 방식과 유사하게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 담체 및 희석제와 같은 통상적인 (예를 들어, 제약상 허용되는) 부형제, 및 임의로 추가의 부형제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여될 수도 있다:
- 경구 투여용 조성물 (예를 들어 정제, 캡슐의 형태);
- 비경구, 정맥내 투여용 조성물 (예를 들어, 용액, 현탁액과 같은 액체 형태);
- 국소 투여용 조성물 (예를 들어, 연고, 크림 형태).
제약 조성물 내의 활성 물질의 농도는 사용되는 화합물, 바람직한 치료법 및 사용되는 조성물의 특성에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 국소 투여용 조성물 내에 활성 물질이 약 0.05 내지 약 5 중량/중량 ％ (예를 들어, 약 0.1 내지 약 1 중량/중량 ％)의 농도로 존재하고, 경구, 비경구 또는 정맥내 투여용 조성물 내에 활성 물질이 약 1 내지 약 90 중량/중량 ％의 농도로 존재할 때 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 1종 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로 1종 이상의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 적어도 하나) 및 1종 이상의 다른 제약상 활성 제제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들 중 적어도 하나를 제약 치료에 있어서 단독으로 또는 1 종 이상의 추가 제약상 활성 제제와 조합하여 사용할 수 있다. 상기 추가의 제약상 활성 제제로는, 예를 들어 레티노이드 (예를 들어, 이소트레티노인과 같은 레티노산); 트레티노인 (로슈; Roche); 아다팔렌 (6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산); 경구 피임약 (예를 들어, 19-노르-17a-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올, 6-클로로-17-히드록시-1a,2a-메틸렌-4,6-프레그나디엔-3,20-디온; 예를 들어 디안 (Diane, 등록상표) (Schering; 쉐링), 항균물질 (예를 들어, 에리트로마이신 (에리트로마이신 A 포함), 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신); 테트라사이클린, 린코사미드-항생물질 (예를 들어, 클린다마이신 (메틸 7-클로로-6,7,8-트리데스옥시-6-(트랜스-1-메틸-4-프로필-L-2-피롤리딘-카르복스아미도)-1-티오-L-트레오-a-D-갈락토-옥토피라노시드), 아젤라산 (노난디온산), 나디플록사신; 벤조일 퍼옥시드가 있다.
조합 제제로는
- 고정 조합 제제 (2 종 이상의 제약상 활성 제제가 동일 제약 조성물에 포함됨),
- 키트 (별개의 조성물에 포함된 2종 이상의 제약상 활성 제제가, 예를 들어 동시투여 지침과 함께, 동일 패키지에 포함되어 시판됨), 및
- 유리 조합 제제 (제약상 활성 제제가 개별적으로 포장되지만, 동시 투여 또는 순차적 투여 지침이 주어짐)가 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제로 사용되는 1종 이상의 다른 제약상 유효한 제제의 조합 제제 (예를 들어, 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 제약상 유효한 제제의 조합 제제와 함께 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물)를 제공한다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이고, 보정되지 않는다.
하기 약어가 사용된다:
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EDC: 히드로클로라이드 형태의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtAc: 에틸 아세테이트
EX: 실시예
HEX: n-헥산
c-HEX: 시클로헥산
m.p.: 융점
PPA: 프로판포스폰산 무수물
RT: 실온
THF: 테트라히드로푸란
방법
실시예 A
4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1의 화합물)
a. 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드
EtAc 120 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐클로라이드 8.88 g의 용액에 NH3 (32 ％)의 수용액 90 ml를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 15 시간 동안 교반하였다. 수득한 두 개의 상을 분리하고, 유기 층을 1 N HCl 및 H2O로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 상의 용매를 증발시켰다. 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00038
b. 4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 8 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 155 mg 및 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 230 mg의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 30 ℃에서 약 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 수득한 혼합물을 수성 1 N HCl, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 상으로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 4-(4-브 로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 4-디옥산으로부터 동결 건조시켰다.
실시예 B
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-시스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 72의 화합물) 및
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-트랜스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 73의 화합물)
무수 THF 25 ml 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 12.4 g의 현탁액에 THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (2 M) 18 ml를 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물에, THF 25 ml 중 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.87 g을 천천히 첨가하고, 수득한 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, EtAc로 희석하고, 수성 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 수득한 여액의 용매를 증발시켰다. 수득한 여과 잔류물 3.6 g을 CH3CN 150 ml 중에 용해시키고, 세륨 트리클로라이드 헵타히드레이트 1.68 g 및 나트륨 요오다이드 337 mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 수득한 혼합물을 수성 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 수득한 여액의 용매를 증발시켰다. EtOH/H2O (1:1) 36 ml 중 수득한 증발 잔류물 494 mg 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈산 헥사히드레이트 1.18 g을 실온에서 교반하고, EtAc로 희석하였다. 수득한 혼합물을 수성 1 M HCl로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 여과하고, 수득한 여액의 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물 60 mg의 용액에, DMF 2 ml 및 DIEA 84 ㎕ 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐술폰아미드 71 mg, EDC 94 mg 및 DMAP 30 mg을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 제거하고, 수득한 농축 잔류물을 RP-18 컬럼 (CH3CN/H2O (0.1 ％ TFA)) 상에서 정제용 HPLC하였다. 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-시스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-트랜스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 C
N-[1-(2-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 81의 화합물)
a. 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2 g을 MeOH 1 ml 및 CH2Cl2 9 ml의 혼합물 중에 용해시 켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 16 시간 동안 (C2H5)2O 중 3 N HCl 20 ml로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)
-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드를 수득하였다. m.p. 285-291 ℃
b. N-[1-(2-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
DIEA 0.13 g 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 0.07 g을 DMSO 4 ml 중 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 0.22 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 약 18 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카 겔 (용출액: EtAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. N-[1-(2-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
실시예 D
트랜스-[4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (실시예 109의 화합물)
a. 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드
EtAc 120 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐클로라이드 8.88 g의 용액에 NH3 (32 ％)의 수용액 90 ml를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 15 시간 동안 교반하고, 수득한 두 개의 상을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 H2O로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 용액의 용매를 증발시켰다. 4-브로모- 2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00039
b. 트랜스-[4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 8 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 155 mg 및 트랜스-1-(tert-부틸옥시카르보닐-아미노메틸)시클로헥산-4-카르복실산 257 mg의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 약 30 ℃에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 수득한 용액을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 상으로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 트랜스-[4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 E
4-클로로-N-(4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)-벤젠술폰아미드 (실시예 186의 화합물)
4-클로로페닐술폰아미드 0.42 g, DMAP 60 mg 및 EDC 0.42 g을 DMF 8 ml 중 4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 0.5 g의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 약 16 시간 동안 교반하고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰 다. 수득한 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 수득한 유기 상을 건조시켰다. 수득한 유기 상의 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 4-클로로-N-(4-펜틸-비시클로
[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 F
10-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 217의 화합물)
a. 10-옥소-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
히드로브로마이드 형태의 8-메틸-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-10-온 25 g을 H2O 중에 용해시키고, 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH값을 11로 조정하였다. 수득한 혼합물을 (C2H5)2O로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 디클로로에탄 50 ml 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 23.7 ml를 0 ℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH 50 ml를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 K2CO3 18 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 28.4 g과 함께 THF/H2O (5:1) 240 ml로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하고, EtAc로 희석하였다. 수득한 혼합물을 H2O, 1 M HCl, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건 조시키고, 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtAc/c-Hex (1:3)로 여과하였다. 10-옥소-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00040
b. 10-메톡시메틸렌-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF 25 ml 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 9.54 g의 현탁액에, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (2 M) 13.8 ml를 0 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 수득한 혼합물에 THF 25 ml 중 10-옥소-8-아자-비시클로[4.
3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.40 g을 천천히 첨가하고, 0 ℃에서 계속 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtAc로 희석하고, 수성 1 M HCl, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtAc/c-Hex (1:9)로 여과하였다. 10-메톡시메틸렌-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00041
c. 10-포르밀-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10-메톡시메틸렌-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4.8 g을 CH3CN 180 ml 중에 용해시키고, 세륨 트리클로라이드 헵타히드레이트 1.94 g 및 나트륨 요오다이드 390 mg을 첨가하고, 수득한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 수득한 혼합물을 수성 1 M HCl, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtAc/c-Hex (1:4 -> 1:2)로 여과하였다. 10-포르밀-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00042
d. 8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8,10-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르
EtOH/H2O (1:1) 170 ml 중 10-포르밀-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.86 g 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈산 헥사히드레이트 5.8 g을 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtAc로 희석하였다. 수득한 혼합물을 수성 1 M HCl 및 염수로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 MeOH/H2O로부터 결정화하였다. 8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8,10-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00043
e. 10-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-8-아자-비시클로[4.
3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 중 50 ％ PPA 용액 6.1 ml, 디메틸아민 50 ml 및 DIEA 1.8 ml 중 DMAP 633 mg을 8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8,10-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 1.5 g, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐술폰아미드 2.3 g의 용액에 첨가하고, 수득 한 혼합물을 40 ℃에서 교반하고, EtAc로 희석하였다. 수득한 혼합물을 수성 1 M NaHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증류하여 제거하였다. 수득한 증류 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtAc/c-Hex/MeOH (5:5:1)로 여과하여 정제하고, 정제 잔류물을 CH3CN:H2O (4:6)로부터 결정화하였다. 나트륨 염 형태의 10-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노-카르보닐)-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 EtAc 및 1 M 수성 HCl 및 H2O 중에 용해시키고, 수득한 상들을 분리하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 10-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠-술포닐아미노카르보닐)-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 G
2-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 241의 화합물)
a. 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드
EtAc 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤젠-술포닐클로라이드의 용액에 NH3 (32 ％)의 수용액을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, 수득한 두 개의 상을 분리하였다. 수득한 유기 층을 1 N HCl 및 H2O로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 용액의 용매를 증발시켰다. 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 술폰아미드를 수득하였다.
b. 2-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-피페리딘
-1-일}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.46 g을 DMSO 12 ml 중 K2CO3 1.8 g 및 피페리딘-4-일 아세트산 히드로클로라이드 0.8 g의 현탁액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 150 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 MeOH 중에 현탁하고, 여과하였다. 수득한 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. [1-(2-카바모일-5-트리플루오로메틸-페닐)
-피페리딘-4-일]-아세트산을 수득하였다. EDC 300 mg을 DMF 4 ml 중 [1-(2-카바모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 260 mg, 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 230 mg, DIEA 200 mg 및 DMAP 90 mg의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 수득한 혼합물을 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 H
3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 242의 화합물)
a. 3-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
히드로클로라이드 형태의 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-온 19.1 g을 디클로로에탄 150 ml 중에 현탁시키고, DIEA 26 ml를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 수득한 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 27 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물에 MeOH 100 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물, K2CO3 18 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 28.4 g을 THF/H2O 250 ml로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, EtAc로 희석하였다. 수득한 혼합물을 H2O, 1 M HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 여과하였다. 3-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일의 형태로 수득하였고, 이를 결정화하였다.
Figure 112004013733971-pct00044
b. 3-에톡시카르보닐메틸렌-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 5 ml 중 NaH (미네랄 오일 중 55 ％) 108 mg의 현탁액에, (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르 0.54 ml를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, THF 5 ml 중 3-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert- 부틸 에스테르 650 mg을 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 3 일 동안 교반하고, c-HEX로 희석하고, 1 M 수성 NaH2PO4 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-에톡시카르보닐메틸렌-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00045
c. 3-에톡시카르보닐메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-에톡시카르보닐메틸렌-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 390 mg을 EtOH 50 ml 중에 용해시키고, PtO2 100 mg (촉매)의 존재하에 수소화시켰다 (50 bar, 실온). 수득한 혼합물로부터 촉매를 여과하여 제거하고, 신 이성질체 및 안티 이성질체 혼합물 형태의 3-에톡시카르보닐메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00046
d. 3-카르복시메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 M 수성 NaOH 10 ml를 THF 20 ml 중 3-에톡시카르보닐메틸-9-아자-비시클로
[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물 을 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 염수 10 ml 및 EtAc 70 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 3-카르복시메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00047
e. 3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DIEA 69 ㎕를 DMA 2 ml 중 3-카르복시메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 57 mg, 2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술폰산 아미드 93 mg, PPA 233 ㎕ 및 DMAP 24 mg의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 RP-18 컬럼 상에서 정제용 HPLC한 후, 디옥산으로부터 동결 건조시켰다. 3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 분말 형태로 수득하였다.
실시예 J
9-[1-플루오로-2-옥소-2-(2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-에틸리덴]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 288의 화합물)
a. 9-옥소-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-메틸-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-10-온 옥살레이트 20 g을 H2O 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH 용액을 첨가하여 pH값을 11로 조정하였다. 수득한 혼합물을 (C2H5)2O로 추출하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 디클로로에탄 100 ml 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 22.5 ml를 0 ℃에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH 100 ml를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물, K2CO3 14.8 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 23.4 g을 THF/H2O 300 ml로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하고, EtAc로 희석하고, H2O, 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtAc/c-HEX로 여과하였다. 9-옥소-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 결정 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00048
b. 9-(플루오로-에톡시카르보닐메틸렌-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 중 NaH (미네랄 오일 중 55 ％) 244 mg의 현탁액에 (디에톡시-포스포릴)-플루오로-아세트산 에틸 에스테르 1.14 ml를 0 ℃에서 적가하고, 수득한 혼합물을 교반하고, THF 10 ml 중 9-옥소-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸- 3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 918 mg을 천천히 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 c-HEX로 희석하고, 수득한 희석 혼합물을 1 M 수성 NaH2PO4 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하고, 수득한 증류 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 9-(플루오로-에톡시카르보닐메틸렌-3-아자-비시클로[3.
3.1]-노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00049
c. 9-(카르복시-플루오로-메틸렌)-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 M 수성 NaOH 10 ml를 THF 20 ml 중 9-(플루오로-에톡시카르보닐메틸렌-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 40 ℃에서 교반하고, 염수 10 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 EtAc로 희석하였다. 수득한 희석 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 9-(카르복시-플루오로-메틸렌)-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00050
d. 9-[1-플루오로-2-옥소-2-(2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-에틸리덴]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DIEA 69 ㎕를 DMA 2 ml 중 9-(카르복시-플루오로-메틸렌)-3-아자-비시클로[3
.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 60 mg, 2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐 아미드 71 mg, PPA 233 ㎕ 및 DMAP 24 mg의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtAc/c-HEX 10 ml로 희석하고, 1 M NaHSO4 용액으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 및 세파덱스 (Sephadex) LH20 (MeOH) 상에서 크로마토그래피하고, 크로마토그래피로부터 수득한 적절한 분획을 디옥산으로부터 동결 건조시켰다. 9-[1-플루오로-2-옥소-2-(2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-에틸리덴]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 분말 형태로 수득하였다.
실시예 K
3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-시아노-2-옥소-에틸리덴]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 289의 화합물)
a. 3-(시아노-메톡시카르보닐-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 4 ml 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2 g, 시아노-아세트산 메틸 에스테르 1.2 ml, 피페리딘 130 ㎕ 및 β-알라닌 38 mg의 용액을 70 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 수득한 혼합물을 EtAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-(시아노-메톡시카르보닐-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00051
b. 3-(카르복시-시아노-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-(시아노-메톡시카르보닐-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 J의 c)에 기재된 방법과 유사하게 가수분해하여 3-(카르복시-시아노-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 발포체 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00052
c. 3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-시아노-2-옥소-에틸리덴]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DIEA 120 ㎕를 DMF (50 ％) 중 3-(카르복시-시아노-메틸렌)-8-아자-비시클로
[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 102 mg, 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 162 mg, PPA 583 ㎕ 및 DMA 4 ml 중 DMAP 43 mg의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 RP-18 컬럼 상에서 정제용 HPLC하였다. 3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-시아노-2-옥소-에틸리덴]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 발포체 형 태로 수득하였다.
실시예 L
3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-플루오로-2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르 (실시예 290의 화합물)
a. 3,3-디메틸-부티르산 4-옥소-아다만탄-1-일 에스테르
CH2Cl2 10 ml 중 5-히드록시-2-아다만타논 1.03 g, DMAP 1.83 g 및 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 1.9 ml의 용액을 40 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 수성 1 M KH2PO4 용액 6 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 교반하였다. 수득한 층들을 분리하고, 수득한 유기 층으로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 3,3-디메틸-부티르산 4-옥소-아다만탄-1-일 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00053
b. 3,3-디메틸-부티르산 4-(플루오로-에톡시카르보닐-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르
THF 30 ml 중 NaH (미네랄 오일 중 55 ％) 317 mg의 현탁액에 (디에톡시-포스포릴)-플루오로-아세트산 에틸 에스테르 1.48 ml를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, THF 10 ml 중 3,3-디메틸-부티르산 4-옥소-아다만탄-1-일 에스테르 1.37 g을 천천히 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtAc로 희석하고, 수득한 희석 혼합물을 1 M 수성 NaH2PO4 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3,3-디메틸-부티르산 4-(플루오로-에톡시카르보닐-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00054
c. 3,3-디메틸-부티르산 4-(카르복시-플루오로-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르
3,3-디메틸-부티르산 4-(플루오로-에톡시카르보닐-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 실시예 J의 c에 기재된 방법과 유사하게 가수분해하여, 3,3-디메틸-부티르산 4-(카르복시-플루오로-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 발포체 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00055
d. 3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-플루오로-2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르
3,3-디메틸-부티르산 4-(카르복시-플루오로-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드와 커플링하고, 실시예 K의 c에 기재된 방법과 유사하게 단리하여, 3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-플루오로-2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르 를 수득하였다.
실시예 M
[4-시스/트랜스-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미노카르보닐메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 331의 화합물)
a. 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드
EtAc 중 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤젠-술포닐클로라이드의 용액에 NH3 (32 ％)의 수용액을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, 수득한 두 개의 상을 분리하고, 수득한 유기 층을 1 N HCl 및 H2O로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 용액의 용매를 증발시켰다. 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 술폰아미드를 수득하였다.
b. [4-시스/트랜스-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤젠술포닐아미노카르보닐메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 10 ml 중 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠-술폰아미드 293 mg 및 시스/트랜스-1-(tert-부틸옥시-카르보닐아미노)시클로헥산-4-아세트산 257 mg의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 약 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 수득한 혼합물로부터 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 수득한 용액을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 수득한 유기 상으로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. [4-시스/트랜스-(3,5-비스-(트리플루오 로메틸)-벤젠술포닐아미노카르보닐에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이성질체 형태의 혼합물 수득하였다.
실시예 N
1-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-(4-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 (실시예 371의 화합물)
무수 DMF 6 ml 중 (4-클로로페닐)-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘1-일)-아세트산 150 mg, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 174 mg 및 DMAP 24 mg의 용액에 트리에틸아민 140 mg 및 50 ％ 프로필포스포닐 산 무수물 (DMF 용액 중) 0.32 ml를 10 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 약 60 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc 및 H2O로 처리하였다. 수득한 두 개의 상을 분리하고, 수득한 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-(4-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하였다.
실시예 O
1-[2-벤젠술포닐아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 (실시예 365의 화합물)
CH3CN 4 ml 중 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 288 mg 및 DIEA 0.239 ml의 용액에 CH3CN 1.3 ml 중 브로모-(4-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 500 mg의 용액을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc 및 H2O로 처리하였다. 수득한 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 1-[2-벤젠술포닐아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하였다.
실시예 P
4-(1-카르복시-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 375의 화합물)
a. 1-피리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르
HEX (1.6M) 중 n-부틸리튬 용액 25 ml를 THF 200 ml 중 피리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르 2.17 ml의 용액에 천천히 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시키고, THF 20 ml 중 1,4-디브로모부탄 2.8 ml로 처리하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, EtAc로 처리하고, 수득한 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 피리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00056
b. 히드로클로라이드 형태의 1-피페리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르
1-피리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 1.75 g을 MeOH 100 ml 및 수성 HCl (32 ％)의 혼합물 중에 용해시키고, 수득한 혼합물을 PtO2 (촉매) 175 mg의 존재하에 5 시간 동안 압력하에서 수소화하였다. 수득한 혼합물로부터 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 1-피페리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르를 히드로클로라이드 염의 형태로 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00057
c. 4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
히드로클로라이드 형태의 1-피페리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 2.0 g을 실시예 F의 c에 기재된 방법과 유사하게 4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켜 4-(1-에톡시카르보닐
-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004013733971-pct00058
d. 4-(1-카르복시-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
EtOH 100 ml 및 1 M 수성 NaOH 50 ml의 혼합물 중 4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.2 g의 용액을 70 ℃에서 14 일 동안 교반하고, EtAc를 첨가하고, 수득한 두 개의 상을 분리하였다. 수득한 수성 층을 염산 (pH 2-3)으로 산성화하고, EtAc로 추출하였다. 수득한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 4-(1-카르복시-시클로펜틸)-피페 리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 Q
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 378의 화합물)
a. 4-[(벤즈히드릴-술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
n-부틸리튬 (HEX 중 1.6 N 용액) 28 ml를 THF 120 ml 중 N-(디페닐메틸)-메탄술폰아미드 5.22 g의 용액에 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고, -30 ℃로 냉각시키고, THF 15 ml 중 BOC-피페리딘-4-온 4 g으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(벤즈히드릴-술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 분말 형태로 수득하였다. m.p. 121 - 123 ℃.
b. 4-히드록시-4-술파모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH 150 ml 중 4-[(벤즈히드릴-술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.19 g을 트리에틸아민 100 ㎕로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 10 ％ Pd/C (촉매)로 밤새 수소화하였다. 수득한 혼합물로부터 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-히드록시-4-술파모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 176 - 180 ℃.
c. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조산 1510 mg, DMAP 477 mg, DIEA 1010 mg 및 EDC 1500 mg을 4-히드록시-4-술파모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 용액 1150 mg에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 154 - 159 ℃.
d. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
마틴 술푸란 (Martin Sulfuran) 탈수제 1510 mg을 CH2Cl2 5 ml 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 300 mg에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100 ℃로 15 분 동안 교반하고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였 다. m.p. 132 - 136 ℃.
e. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH 100 ml 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 880 mg의 용액을 수소화시켰다 (10 ％ Pd/C; 촉매). 수득한 혼합물로부터 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00059
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, 표 1에서 달리 지시되지 않는 한, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17은 표 1에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 1의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00060
Figure 112004013733971-pct00061

Figure 112004013733971-pct00062

Figure 112004013733971-pct00063

Figure 112004013733971-pct00064

Figure 112004013733971-pct00065

Figure 112004013733971-pct00066

Figure 112004013733971-pct00067

Figure 112004013733971-pct00068

Figure 112004013733971-pct00069

Figure 112004013733971-pct00070

Figure 112004013733971-pct00071

Figure 112004013733971-pct00072

Figure 112004013733971-pct00073

Figure 112004013733971-pct00074

Figure 112004013733971-pct00075

Figure 112004013733971-pct00076

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00077
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 2에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 2의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3 에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00078
Figure 112004013733971-pct00079

Figure 112004013733971-pct00080

Figure 112004013733971-pct00081

Figure 112004013733971-pct00082

Figure 112004013733971-pct00083

Figure 112004013733971-pct00084

Figure 112004013733971-pct00085

Figure 112004013733971-pct00086

Figure 112004013733971-pct00087

Figure 112004013733971-pct00088

Figure 112004013733971-pct00089

Figure 112004013733971-pct00090

Figure 112004013733971-pct00091

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00092
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 1에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 3의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3 에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00093
Figure 112004013733971-pct00094

Figure 112004013733971-pct00095

Figure 112004013733971-pct00096

Figure 112004013733971-pct00097

Figure 112004013733971-pct00098

Figure 112004013733971-pct00099

Figure 112009038714017-pct00157
Figure 112004013733971-pct00101

Figure 112004013733971-pct00102

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00103
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 1에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 4의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3 에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00104
Figure 112004013733971-pct00105

Figure 112004013733971-pct00106

Figure 112004013733971-pct00107

Figure 112004013733971-pct00108

Figure 112004013733971-pct00109

Figure 112004013733971-pct00110

Figure 112004013733971-pct00111

Figure 112009038714017-pct00158
Figure 112004013733971-pct00113

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사 하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00114
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 II의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R2, R3 및 R4 + R5는 표 5에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 5의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00115
Figure 112004013733971-pct00116

Figure 112004013733971-pct00117

Figure 112004013733971-pct00118

Figure 112009038714017-pct00159
Figure 112004013733971-pct00120

Figure 112004013733971-pct00121

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00122
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 6에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 6의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 DMSO-d6 에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00123
Figure 112009038714017-pct00160
Figure 112009038714017-pct00161
Figure 112009038714017-pct00162
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00127
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 7에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 7의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 CDCl3 에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00128
Figure 112004013733971-pct00129

Figure 112004013733971-pct00130

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사 하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00131
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R18은 수소이고, R1 및 R16 + R17 은 표 8에 정의된 바와 같음).
Figure 112004013733971-pct00132
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00133
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R1이 화학식 VI의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R1, R14 및 R15는 표 9에 정의된 바와 같음). 다른 지시가 없는 한, 표 9의 13C-NMR 및 1H-NMR 데이터는 DMSO-d6에서 측정되었다.
Figure 112004013733971-pct00134
Figure 112004013733971-pct00135

Figure 112004013733971-pct00136

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사 하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00137
의 화합물 (m이 0이고, n이 0이고, R2가 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R1, R16 + R17 및 R18은 표 10에 정의된 바와 같음).
Figure 112004013733971-pct00138
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사 하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00139
의 화합물 (m이 1이고, n이 0이고, R2가 화학식 V의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R3이 수소이고, R1 및 R11 + R12 는 표 11에 정의된 바와 같음).
Figure 112004013733971-pct00140
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00141
의 화합물 (m이 0이고, n이 1이고, R1이 화학식 VII의 기인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R8이 수소이거나 표 12에 정의된 바와 같고, R2 및 R9 + R10은 표 12에 정의된 바와 같음).
Figure 112004013733971-pct00142
Figure 112004013733971-pct00143

Figure 112004013733971-pct00144

적절한 출발 물질을 사용하여 방법 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게 화학식
Figure 112004013733971-pct00145
의 화합물 (m이 1이고, n이 0이고, R2가 화학식 II의 기이고, R2가 (C6-18)아릴인, 화학식 I의 화합물)을 수득하였다 (상기 식에서, R3이 수소이고, R2 및 R4 + R5는 표 13에 정의된 바와 같음).
Figure 112004013733971-pct00146

Claims (10)

  1. 하기 표 1 내지 13 중 어느 하나에 기재된 화학식의 화합물.
    <표 1>
    Figure 112009038714017-pct00163
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00164
    Figure 112009038714017-pct00165
    Figure 112009038714017-pct00166
    Figure 112009038714017-pct00167
    Figure 112009038714017-pct00168
    Figure 112009038714017-pct00169
    Figure 112009038714017-pct00170
    Figure 112009038714017-pct00171
    Figure 112009038714017-pct00172
    Figure 112009038714017-pct00173
    Figure 112009038714017-pct00174
    Figure 112009038714017-pct00175
    Figure 112009038714017-pct00176
    Figure 112009038714017-pct00177
    Figure 112009038714017-pct00178
    <표 2>
    Figure 112009038714017-pct00179
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00180
    Figure 112009038714017-pct00181
    Figure 112009038714017-pct00182
    Figure 112009038714017-pct00183
    Figure 112009038714017-pct00184
    Figure 112009038714017-pct00185
    Figure 112009038714017-pct00186
    Figure 112009038714017-pct00187
    Figure 112009038714017-pct00188
    Figure 112009038714017-pct00189
    <표 3>
    Figure 112009038714017-pct00190
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00191
    Figure 112009038714017-pct00192
    Figure 112009038714017-pct00193
    Figure 112009038714017-pct00194
    Figure 112009038714017-pct00195
    Figure 112009038714017-pct00196
    Figure 112009038714017-pct00197
    Figure 112009038714017-pct00198
    Figure 112009038714017-pct00199
    <표 4>
    Figure 112009038714017-pct00200
    (상기 식 중, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같고, R18은 수소이거나 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00201
    Figure 112009038714017-pct00202
    Figure 112009038714017-pct00203
    Figure 112009038714017-pct00204
    Figure 112009038714017-pct00205
    Figure 112009038714017-pct00206
    Figure 112009038714017-pct00207
    Figure 112009038714017-pct00208
    Figure 112009038714017-pct00209
    Figure 112009038714017-pct00210
    <표 5>
    Figure 112009038714017-pct00211
    (상기 식 중, R2, R3 및 R4+R5는 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00212
    Figure 112009038714017-pct00213
    Figure 112009038714017-pct00214
    Figure 112009038714017-pct00215
    Figure 112009038714017-pct00216
    Figure 112009038714017-pct00217
    Figure 112009038714017-pct00218
    <표 6>
    Figure 112009038714017-pct00219
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00220
    Figure 112009038714017-pct00221
    Figure 112009038714017-pct00222
    Figure 112009038714017-pct00223
    <표 7>
    Figure 112009038714017-pct00224
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00225
    Figure 112009038714017-pct00226
    <표 8>
    Figure 112009038714017-pct00227
    (상기 식 중, R18은 수소이고, R1 및 R16+R17은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00228
    <표 9>
    Figure 112009038714017-pct00229
    (상기 식 중, R1, R14 및 R15는 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00231
    Figure 112009038714017-pct00232
    <표 10>
    Figure 112009038714017-pct00233
    (상기 식 중, R1, R16+R17 및 R18은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00234
    <표 11>
    Figure 112009038714017-pct00235
    (상기 식 중, R13은 수소이고, R1 및 R11+R12는 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00236
    <표 12>
    Figure 112009038714017-pct00237
    (상기 식 중, R8은 수소이거나 하기 표에 정의된 바와 같고, R2 및 R9+R10은 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00238
    Figure 112009038714017-pct00239
    <표 13>
    Figure 112009038714017-pct00240
    (상기 식 중, R3은 수소이고, R2 및 R4+R5는 하기 표에 정의된 바와 같음)
    Figure 112009038714017-pct00241
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112009038714017-pct00155
    의 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 염의 형태인 화합물.
  6. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 기재된 표 3, 4 및 12 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 화합물.
  7. 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 질환 치료용 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 제1항에 기재된 표 3, 4 및 12 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 약제로서 사용되는 1종 이상의 다른 제약상 유효한 제제와 배합된, 제1항에 기재된 표 3, 4 및 12 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 제4항에 기재된 화합물.
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