TW200306806A - Sulfamic acid amides - Google Patents

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TW200306806A TW092106942A TW92106942A TW200306806A TW 200306806 A TW200306806 A TW 200306806A TW 092106942 A TW092106942 A TW 092106942A TW 92106942 A TW92106942 A TW 92106942A TW 200306806 A TW200306806 A TW 200306806A
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Description

200306806 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於例如在治療類固@|硫酸酿酶媒介之病症上 有效之胺磺醯胺。 【先前技術】 在特定組織中之類固醇激素與若干疾病相關聯,此等疾 揭諸如乳房、子宮内膜及前列腺之腫瘤以及毛囊皮脂腺單 凡病症,例如痤瘡,雄性型禿髮及多毛症。此等類固醇類 激素 < 局#生成 < 重要前軀體係類固醇3_〇_硫酸酯,該類 口知3 〇 &蚊酯在目標组織中被類固醇硫酸酯酶脫去硫酸 酯。孩酶之抑制導致對應活性類固醇激素之局部濃度下 降,此被預測有潛在的治療價值。此外,類固醇硫酸酯酶 抑制劑可能與免疫抑制劑一樣有用,並且業已發現當其供 於大腦時可增強記憶力。 痤瘡係一種經由眾多因素(諸如遺傳,皮脂,激素及細菌) 相互作用而引起之多致病因疾病。痤瘡之最重要致成因素 係皮爿曰生成,幾乎所有患有痤瘡之病人,其皮脂腺比皮膚 健康的人大且生產較多的皮脂。皮脂腺之發展及皮脂之產 量由雄性激素控制;因此,雄性激素在痤瘡之致病機制中 扮演關键角色。在男性體内,將荷爾蒙供給目標組織有二 主要來源·⑴分泌睾丸素之性腺,(ii)產生脫氫表雄固酮 (DHEA)之腎上腺,DHEA以硫酸結合物(DHEAS)之形式被分 泌。睾丸素與脫氫表雄固酮硫酸酯在目標組織中(諸如皮膚 中)皆被轉變成最具活性之雄性激素,即二氫睾酮(DHT)。 84393 200306806 已有證據證明,皮膚中DHT之此等局部合成路徑比從循環 中直接供給活性雄性激素更為重要。因此,藉由特異性抑 制劑使目標組織中雄性激素之内生濃度降低應該對痤瘡及 皮脂溢漏具有治療益處。此外,其開啟了藉由局部治療調 節局部雄性激素濃度以治療此種病症之前景,而不會像全 身性治療般影響循環中激素之濃度。 男性雄性型禿髮在白種人族中係非常普遍,其佔據所有 類型禿髮之95%。男性型禿髮係因頭皮中進入休眠期之毛囊 數量增加及休眠期延長而引起。它係一種通過雄性激素影 響之由遗傳決定之禿髮。曾報告禿髮男人與未禿髮對照組 相較,血清DHEA提高,但睪丸素濃度正常,此暗示目標組 織中雄性激素之製造在雄性型禿髮上很重要。 多毛症係毛髮之病理性變粗及變硬,其特徵為在兒童與 婦女中毛髮生長呈男性化模式。多毛症係由雄性激素引 起’其不是因為雄性激素生成增加,就是因為毛囊對雄性 激素之敏感性增加而引起。因此,使目標組織(皮膚)中雄性 激素及/或雌性激素之内生性濃度降低之治療法應該對痤 瘡,雄性型禿髮及多毛症具有效用。 如上所述’ DHT,最具活性之雄性激素,在皮膚中係自 豐冨的全身性前軀體DHEAS合成並且自DHEAS至DHT之代 謝途徑之第一步驟係藉由類固醇硫酸酯酶將硫酸脫除而生 成DHEA。曾報告該酶存在於角化細胞及衍生自皮膚之成纖 維細胞中。類固醇硫酸酯抑制劑(諸如雌酮3_〇_硫酸鹽及4-曱基傘形酮-7-0-氨基磺酸鹽)以在降低皮膚中類固醇激素 84393 200306806 (内生性派度上心潛在用途已用已知之類固醇硫酸酯抑制 劑諸如雌酮-3-0-胺磺酸酯及4_甲基傘形基_7_〇_胺磺酸酯 確澄。吾人業已發現胎盤類固醇硫酸酯酶之抑制劑亦會抑 制從人角化細胞(HaCaT)或衍生自人類皮膚之成纖維細胞 (1BR3GN)製備之類固醇硫酸酯酶。此等抑制劑亦顯示在角 化細胞(HaCaT)i %整單層中會封阻類固醇硫酸酯酶。 因此,類固醇硫酸酯酶之抑制劑可用於降低皮膚中雄性 激素及雌性激素之濃度。它們可被用作類固醇硫酸酯酶之 抑制劑,以局部治療毛囊皮脂腺單元之雄性激素依賴型病 症(諸如痤瘡,皮脂溢漏,雄性型禿髮及多毛症)及局部治療 鱗狀細胞癌。 此外,吾人預期非固醇類型類固醇硫酸酯酶抑制劑可被 用於治療藉由類固醇激素之作用而媒介之病症,在此等病 症中硫酸酯酶裂解之類固醇產物扮有角色。該等新型抑制 劑之適應症包括毛囊皮脂腺單元之雄性激素依賴性病症 (諸如痤疾·’皮脂溢漏,雄性型禿髮及多毛症);雌性激素依 賴性腫瘤或雄性激素依賴性腫瘤,諸如鱗狀細胞癌及乳 房、子宮内膜及前列腺之腫瘤;以及癌症及自體免疫疾病, 諸如風濕性關節炎,I型及Η型糖尿病,全身性紅斑性狼瘡 症,多發性硬化症,重症肌無力,甲狀腺炎,血管炎,潰 瘍性結腸炎,克隆氏症,牛皮癬,接觸性皮炎,移植物抗 宿主疾病,濕疹,哮喘及移植後之器官排斥。類固醇硫酸 醋酶抑制劑對癌症之治療亦具有效用,尤其可被用於治療 雌性激素依賴性癌症或雄性激素依賴性癌症,諸如乳房 84393 200306806 ^抑制 j冑狀細胞癌及前列腺癌。類固醇硫酸酯 :=liH精由增加中樞神經系統中之刪AS濃度,而 二W功说’尤其可用於治療老年癡呆症,包括阿滋海 馱氏猛。 【發明内容】 本發明之一方面提供式I之化合物··
R 〇
\ II
N—S—N . R/ ϋ Η 式中, -Ri及R2與彼等所連接之氮原子合表哌畊基,其中第二氮 原子被(Ck)烷氧羰基或被(C6_1S)芳基取代,該(〇6_18)芳基 又被一或多個鹵素、(C!-6)鹵代烷基(例如cf3)、或胺羰基 取代; 或者 • Ri係氫·’以及R2係喊症基且經由喊嗓基環中之破原子附 接,該哌啶基中之氮原子被(Ck)烷氧羰基或被(c6_18)芳基 取代;以及R3係(C6_18)芳基或(C6_18)芳基(Cw)燒基,其中 该方基被一或多個鹵素’胺談基或(Cl _6)鹵代燒基取代。 在本文中若未另定義’(C6-18)芳基包括被一或多個鹵素、 (Ci-6)鹵代烷基(例如CF3)或胺羰基取代之(c6_18)芳基(例如 苯基)。 (C^6)烷氧羰基包括未取代之或取代之(Cl-6)烷氧羰基,舉 例而言,燒氧羰基中燒基被(C6_is)芳基(諸如苯基)取代者, 84393 -8 - 200306806 例如卞氧羰基。鹵素包括氟、氯、溴及碘,舉例而言,氟 及鼠。(C6:!8)方基(C〗·4)统基以丰基(Cl _4)燒基’(例如苯乙基) 為較佳,其中苯基如同對取代之(Cw8)芳基之說明一樣被取 代。 在化合物式I中較隹地, 、R〗及R2與氮原子合表哌啡基,其中第二氮原子被下列基 取代: -(Ck)烷氧羰基,例如第三丁氧基羰基及苄氧羰基, -被胺羰基或(Cw)鹵代烷基取代之苯基;或者 一 Ri係氫,以及R2係喊淀基且經由喊淀基環之碳原子附 接,其中氮原子被下列基取代: -(Cu)烷氧羰基,例如第三丁氧基羰基及苄氧羰基, -被胺羰基或(Cu)鹵代烷基取代之苯基;以及 被一或多個下列者取代之苯基: -鹵素,. -(Ci-6)鹵代燒基,例如CF3, -胺羰基; 或者 被苯基取代之(Cl-4)燒基,其中該苯基被一或多個下列者 取代: _鹵素, -(Cu)鹵代烷基,例如cf3, -胺歡基。 84393 200306806 本發明之另一方面提供式i之化合物,其係由下式之化合 物組成之群中選出:
〇 其中: a.尺〜係3,5_貳(三氟甲基)苯基及尺如係2•胺羰基_5_三氟甲 基冬基’ 3ss係2,3-_氯苯基,|^“係2_胺羰基_5_三氟甲基苯基, w系’5 —鼠本基,R4SS係2-胺羰基-5_三氟甲基苯基,及 d· Rsss係3,5-貳(三氟曱基)苯基及尺化係第三丁氧基羰基; 心“以3,5-貳(三氟甲基)苯基為較佳。 本發明之另一方面提供式I之化合物,其係由下式之化合 物組成之群中選出:
〇 其中: a· R3s係3,5·貳(三氟甲基)苯基及R4s係第三丁氧基羰基, b.Rh係2,3-二氯苯基及Rz|s係第三丁氧基羰基, c Rh係3,5_二氯苯基及尺43係第三丁氧基羰基, d ^係3,5_貳(三氟甲基)苯基及^係苄氧羰基, e R3j2,3-二氯苯基及r4s係苄氧羰基, f 11化係355_二氯苯基及r4s係苄氧羰基, 84393 -10- 200306806 g U3,5-二氯苯基及R4s係芊氧羰基, h Rss係3,5-貳(三氟甲基)苯基及胺羰基-5_三氟甲基 冬基, i 二氯苯基及u2-胺羰基巧-三氟甲基苯基, %係253 _氯苯基及Rh係2_胺羰基_5_三氟甲基苯基,及 k’ Is係2_(3,5-貳(三氟甲基)苯基)乙基及尺心係第三丁氧基 叛基。 本發明提供之化合物以下命名為”(依據)本發明化合物,, 弋化a物包括式is化合物及式iss化合物。在本發明化合 物中上逑疋義之每一取代基其本身可為一較佳取代基,且 與所定義之其他取代基無關。本發明化合物包括任何形式 义化合物,舉例而言,呈游離形式、鹽形式、溶劑合物形 式、及鹽與溶劑合物形式。 本發明之另一方面提供呈鹽形式之本發明化合物。 此等鹽包括較佳之醫藥上可接受之鹽,惟亦包括醫藥上 不可接受之鹽,例如用於製備/單離/純化之用途者。 本無明化合物之鹽包括金屬鹽,酸加成鹽或胺鹽。舉例 而耳’金屬鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽;酸加成鹽包括 本發明化合物與酸(例如HC1)形成之鹽;胺鹽包括本發明化 石物與胺形成之鹽。本發明化合物之鹽形式以金屬鹽為較 佳。 本發明之化合物游離形式可轉換為鹽形式之對應化合 物;反之亦如此。游離或鹽形式之本發明化合物之溶劑合 物形式可轉換為游離或鹽形式之對應化合物之非溶劑合物 84393 • 11 _ 200306806 =發明化合物可以異構體及其之混合物形式存在;舉例 2、’光學異構體’非對映異構體及順/反構象異構體。本 : <化合物可含有’例如非對稱碳原子,因此可以對映 異構體或非對映異樵歸 ^、、 〆、彼寺之混合物(例如消旋體)存 在。任何非對稱碳原子 . ^ J以(R)_,(S)-或(R,S)-構形存在, 較隹以(R)-或(S>構形存在。 在 兴構物混合物,芸> 搞a 通且,例如可依照類似習知之方法分 離,以獲得純異構體。太鉻0日* 1 丄 喬月匕括以任何異構物形式存在 及以任何異構物混合物形式存在之本發明化合物。 若式!化合物可能存在互變異構體,則本發明亦包括式工 化合物之互變異構體。 本又所述《任何化合物,例如本發明化合物,若適&, 可依據類似習知之方法或本文特定之方法製備。田 本發明之另—方面提供—種製造本發明化合物之方法, 其包括下述步騾: ' A 使式II化合物: R/NT叫 〇 [其中以及尺2如上定義] 與式III化合物··
Ho S4393 •12-
III 200306806 [其中R3如上定義],例如在呈活化形式諸如叛酸氯化物 形式下反應,或於偶聯劑存在下反應; B1·使式11中仏及R2與彼等所連接之氮原子合表哌畊之化 合物與式III化合物(其中r3如上所述)例如在呈活化形 式諸如羧酸氯化物形式下反應,或於偶聯劑存在下反 應,以獲得式IV化合物:
[其中R3如上所述];及 B2.使式IV化合物與視需要可取代之(c“8)氟芳基例如氟 苯基(其中視需要之芳基取代基如在化合物式I之定 義),於鹼例如KWO3存在下反應,以獲得式i*Ri&R2 與彼等所連接之氮原子合表咬p井且該喊p井在第二個氮 原子上視需要可被(CV〗8)芳基取代之化合物;或者 C1·使式V化合物
[其中RSUB為垸氧羰基]與苄醛於存在NaBH4下反應,以 此獲得式VI化合物:
Bnz 84393 •13- 200306806 [其中Rsub如上定義且Bnz係苄基], C2,使式VI化合物與H2N-S〇2-NH2反應,以獲得式VII化合 物:
BnzO [其中 Rsub與Bnz如上定義], C3將式VII化合物與R^COOH(其中R3如上定義,舉例而 言’其中叛基呈活化形式)反應,以獲得式VIII化合物: ^SUB N [其中Rsub,Bnz及R3皆係如上定義], C4將式VIII化合物與乙醚-HC1反應,以獲得式Ιχ化合物: ΗΝ: [其中Bnz及I皆係如上定義,] C5將式IX化合物與視需要可被取代之(CVi8)氟芳基例如 氟苯基(其中視需要之芳基取代基如在化合物式I中之 疋義),於鹼例如KWO3存在下反應,以獲得式χ化合 物,其為式IX中Bnz及R3皆係如上文定義且哌啶基之氮 被視需要可被取代之(Cws)芳基取代之化合物, C6於鈀催化劑存在下,將步騾C5j獲得之化合物氫化, 以獲得式I中11!係Η,R2係被視需要可被取代之(c㈠8)芳
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VIII 84393 -14- 200306806 基取代之咬淀且R3係如上定義之化合物, 及自反應混合物中單離於反應步驟A,反應步騾B2或反應 步驟C6中獲得之化合物式j。 式II,III,IV,V,VI,VII,VII卜IX及X之化合物皆係 製造化合物式1中之中間體(原料)。在該等中間體(原料)中若 存在官能基,視需要可以保護形式存在,或者若存在可以 形成鹽之基,則以鹽形式存在。視需要存在之保護基,可 於適罝階段,依照與習知方法類似之方法將其移去。如此 獲得之化合物式1可轉換成另一式I化合物,舉例而言,以游 離形式獲得之式I化合物可轉換成一式1化合物之鹽,反之亦 然。 上述反應,例如可依照類似於習知方法之方法或本文所 述之方法,例如於適宜溶劑及適宜溫度下進行。依據一熟 ::万法或上逑說明之方法,中間體(原料)為已知,或可依照 習知之方法’例如上述者獲得。本文所述之任何化合物, 例如本發明化合物,若適當,可依照類似習知之方法, 如上述者製備。 〜〜、Η吁欲I興若干疾病相關聯,此 病諸如乳房、子宮内膜及前列腺之腫瘤以及毛囊 凡病症’例如痤瘡,雄性 曰’ 儿友及多毛症此等類固酉 /方二义口 #生成之重要前驅體係類固醇3-0·石克酸酉旨,, -予 4 g旨在目標組織中被類固gf硫酸酶脫去 酿。該酶之抑制導致對應活性類固醇激素 降,此被預測有潛在的治療價值。此外,類固醇疏: 84393 -15 - 200306806 抑制劑可能與免疫抑制劑一樣有用,並且業已發現當其供 於大腦時可增強記憶力。 痤瘡係一種經由眾多因素(諸如遺傳,皮脂,激素及細菌) 相互作用而引起之多致病因疾病。痤瘡之最重要致成因素 係皮脂生成;幾乎所有患有痤瘡之病人,其皮脂腺比皮膚 健康的人大且生產較多的皮脂。皮脂腺之發展及皮脂之產 量由雄性激素控制;因此,雄性激素在痤瘡之致病機制中 扮演關键角色。在男性體内,將荷爾蒙供給目標組織有二 主要來源:⑴分泌睾丸素之性腺,(ii)產生脫氫表雄固酉同 (DHEA)之腎上腺,DHEA以硫酸結合物(DHEAS)之形式被分 泌。睾丸素與脫氫表雄固酮硫酸酯在目標組織中(諸如皮膚 中)皆被轉變成最具活性之雄性激素,即二氳睾酮(DHT)。 已有證據證明,皮膚中DHT之此等局部合成路徑比從循環 中直接供給活性雄性激素更為重要。因此,藉由特異性抑 制劑使目標組織中雄性激素之内生濃度降低應該對痤瘡及 皮脂、/益漏具有治療益處。此外,其開啟了藉由局部治療調 節局部雄性激素濃度以治療此種病症之前景,而不會像全 身性治療般影響循環中激素之濃度。 男性雄性型禿髮在白種人族中係非常普遍,其佔據所有 類型禿髮之95%。男性型禿髮係因頭皮中進入休眠期之毛囊 數量增加及休眠期延長而引起。它係一種通過雄性激素影 響之由遺傳決定之禿髮。曾報告禿髮男人與未禿髮對照組 相較,血清DHEA提高,但睪丸素濃度正常,此暗示目標組 織中雄性激素之製造在雄性型禿髮上很重要。 84393 -16 - 200306806 多毛症係毛髮之病理性變粗及變硬,其特徵為在兒童與 婦女中毛髮生長呈男性化模式。-多毛症係由雄性激素引 起,其不是因為雄性激素生成增加,就是因為毛囊對雄性 激素之敏感性增加而引起。因此,使目標組織(皮膚)中雄性 激素及/或雌性激素之内生性濃度降低之治療法應該對痤 瘡,雄性型禿髮及多毛症具有效用。 如上所述,DHT,最具活性之雄性激素,在皮膚中係自 豐富的全身性前軀體DHEAS合成並且自DHEAS至DHT之代 謝途徑之第一步騾係藉由類固醇硫酸酯酶將硫酸脫除而生 成DHEA。曾報告该S母存在於角化細胞及衍生自皮膚之成纖 維細胞中。類固醇硫酸酯抑制劑(諸如雌酮3硫酸鹽及4-甲基傘形酮-7-0-氨基續酸鹽)以在降低皮膚中類固醇激素 之内生性k度上之潛在用途已用已知之類固醇硫酸酉旨抑制 劑諸如雌酮-3-0-胺續酸酯及4-曱基傘形基_7-〇-胺績酸酯 確邊。吾人業已發現胎盤類固醇硫酸g旨酶之抑制劑亦會抑 制從人角化細胞(HaCaT)或衍生自人類皮膚之成纖維細胞 (1BR3GN)製備之類固醇硫酸酯酶。此等抑制劑亦顯示在角 化細胞(HaCaT)之完整單層中會封阻類固醇硫酸酯酶。 因此’類固自手硫酸酯酶之抑制劑可用於降低皮膚中雄性 激素及雌性激素之濃度。它們可被用作類固醇硫酸酯酶之 抑制劑,以局邵治療毛囊皮脂腺單元之雄性激素依賴型病 症(諸如痤瘡,皮脂溢漏,雄性型禿髮及多毛症)及局部治療 鱗狀細胞癌。 此外’吾人預期非固醇類型類固醇硫酸酯酶抑制劑可被 84393 -17- 200306806 用於治療藉由類固醇激素之作用而媒介之病症,在此等病 症中硫酸酿酶裂解之類固醇產物扮有角色。該等新型抑制 劑之適應症包括毛囊皮脂腺單元之雄性激素依賴性病症 (諸如痤瘡’皮脂溢漏,雄性型禿髮及多毛症);雌性激素依 賴性腫瘤或雄性激素依賴性腫瘤,諸如鱗狀細胞癌及乳 房、子宮内膜及前列腺之腫瘤;以及癌症及自體免疫疾病, 諸如風濕性關節炎,I型及II型糖尿病,全身性紅斑性狼痊 症’多發性硬化症,重症肌無力,甲狀腺炎,血管炎,溃 癀性結%炎’克隆氏症,牛皮癖,接觸性皮炎,移植物抗 宿主疾病’濕療’哮喘及移植後之器官排斥。類固醇硫酸 酯酶抑制劑對癌症之治療亦具有效用,尤其可被用於治療 雌性激素依賴性癌症或雄性激素依賴性癌症,諸如乳房 癌’子宮内膜癌’鱗狀細胞癌及前列腺癌。類固醇硫酸酯 酶抑制劑亦可藉由增加中樞神經系統中之DHEAS濃度,而 增強認知功能’尤其可用於治療老年癡呆症,包括阿滋海 默氏症。. 抑制類固醇硫酸酿酶之活性之化合物之活性於下列試驗 系統中被證明。 人類固醇硫酸酯酶之淨化 人類胎盤從剛分娩並去除膜及結缔組織之後獲得。簡言 之’將材料於-7 0 °C冷凍。融化之後,其餘步騾於4 °c下進 行’同時pH值於20°C加以調整。將400克物質在1.2升缓衡 液 A (50 mM Tris-HCl,pH值為 7.4,0·25 Μ蔗糖)中均質化。 獲得之均漿於1〇,〇〇〇 X g離心45分鐘。將上層清液置於一邊 84393 -18- 200306806 並於500亳升緩衝液A中將獲得之小球再均質化。離心後, 將獲得之二上清液混合並進行超速離心(1 〇〇,〇〇〇 χ g,1小 時)。將獲得之小球狀再懸浮在缓衝液A中並且重覆離心。 獲得之小球狀懸浮於50毫升5〇111]\11[1^-11(^1411值為7.4)並 且存儲於-2 0 C下直到進一步處理。 融化後,微粒體經由超速離心(如上所述)收集並且懸浮於 5〇 毫升缓衝液 B 中(10 mM Tns-HCl,pH值為 7,0,1 mM EDTA ’ 2 mM 2-鏡基乙醇,I。/。Trit〇n X-100,〇·ΐ〇/0抑肽酶)。 經由1小時於冰上輕微攪拌之後,將懸浮液離心(1〇〇,⑻〇 χ g ’ 1小時)。收集含有酶活性之上層清液並將其用1Μ Tris 調整為pH值呈8.0。將獲得之溶液施加於一羥磷灰石管柱 (2 6x20釐米)並用緩衝液b (pH值為8.0)平衡。將管柱用缓衝 液B以每分鐘2毫升之流動速率加以洗滌。在洗出液中回收 到活性物質。將匯集物之pH值調整成7.4並在用緩衝液C(20 mM Tris-HC卜 pH 7.4,0.1% Triton X-100,〇·5 M NaCl)平
衡之伴刀旦球蛋白A瓊脂糖管柱(1.6x10 cm)中層析。該管柱 用緩衝液C洗滌且結合蛋白藉由含10%甲基甘露糖甞之緩 衝液C溶析。將活性溶離份匯集並對緩衝液〇 (2〇 mM
Tns-HCU,pH 8·0,1 mM EDTA,0.1% Triton X_100,10% 甘油(v/v))透析。 將得到之保留物施加於一用缓衝液D平衡之藍色瓊脂糖 管柱(0.8x10釐米)中;將該管柱洗滌並且用缓衝液〇至2M NaCl/缓衝液D進行線性梯度溶析。匯集活性溶離份並視需 要濃縮(CentriconlO),然後對著緩衝液d透析並在-20°C。 84393 -19- 200306806 人類固醇硫酸酯酶之測定分析 吾人已知,純化之人類固醇硫酸酯酶不僅能夠分解類固 醇硫酸酯,且亦能分解諸如4-甲基傘形基硫酸酯之芳基硫 酸酯,該4-甲基傘形基硫酸酯在本試驗系統中做為活性指 示劑。測定分析之混合物藉由將下述溶液連續分配於微量 滴定盤之穴中而製備: 1) 50//1受質溶液(在0.1]^丁1:13-1^1(?117.5)中之1.5 111]\4 4-甲基傘形基硫酸酯), 2) 在〇.11^?^5-11(:1(0117.5)及〇.1%1[出〇11又-1〇〇中之試驗 化合物稀釋液50// 1(試驗化合物之原液用DMSO製備;該 溶劑在測定分析混合液中之最終濃度不超過1 %), 3) 50//1酶稀釋液(約為12酶單位/毫升) 吾人將1酶單位定義為「於最初受質濃度為500 //Μ(在0.1 M Tris-HC卜 pH 7·5,0.1% Triton Χ-100 中)及37°C 之條件下, 每1小時水解1 nmol 4-甲基傘形基硫酸酯所需之類固醇硫 酸酯酶之量」。 將滴定盤於37下培育1小時。而後藉由添加100微升0.2 Μ Na〇H停止反應。於具有又ex=355 nm及又em=460 nm的Titertek Fluoroskan II儀器中測定螢光強度。 相對IC5Q值之計算 用下述公式上述人類固醇硫酸酯酶測定分析中於不同濃 度之試驗化合物下獲得之螢光強度數據(I),計算抑制50% 酶活性之濃度(IC50): 1 +(c/IC5〇)s 84393 -20- 200306806 其中,Uoo係抑制劑未存在下觀測到之強度,S係一斜率因 子。 雌酮胺基磺酸酯被用做參考化合物經由使用,且其之ic50 值以與所有其餘試驗化合物同樣之方法測定。相對IC5Q值被 定義於下: 試驗化合物之1C 5 0 相對IC50=------------------------------------- 雌酮胺基磺酸酯之1C 50 根據吾人之試驗及計算,雌酮胺基磺酸酯顯示IC5G值約為 60 nM 〇 本發明之化合物在上述測定分析中顯示活性(相對ic50在 0 0046至350之範圍中)。 CHO/STS測定分析 將用人類固醇硫酸酯酶(CHO/STS)穩定轉染之CHO細胞 接種於微量滴定盤中。在CHO細胞達到大約90%融合後,其 與分級濃度之試驗物質(例如本發明化合物)一起培育一 夜。繼而,將它們用4%三聚曱醛在室溫下固定10分鐘及用 PBS沖洗4次,然後與100微升/穴0.5 mM 4·甲基傘形基硫酸 酯(MUS)(溶解於0·1 M Tris-HCl,pH值7·5中)一起培育。於 37°C下進行酶反應30分鐘。隨後加入50微升/穴反應終止液 (1 M Tris-HCl,pH 10.4)。將酶反應溶液移入白色滴定盤 (Microfluor,Dynex,Chantilly,VA)中並用 Fluoroskan II螢光 微量滴定盤讀數器讀數。自所有值中減去試劑空白組之 值。對於測試之藥品,將螢光單位(FU)除以將細胞蛋白用 84393 -21 - 200306806 續酸基若丹明B (〇D5〇〇)染色後之密度讀數,以校正在細胞 數量上之差異。IC5〇值藉由在測得之最高、最低值間之線性 内插加以決定。在用抑制劑之各測定分析中,用雌酮3-0-胺磺酸酯做為參照化合物,且將冗別值歸一化成相當於雌酮 3-0-胺續酸酯之值(相對IC5G=IC5G化合物/IC5G雌酮3-0-胺磺 酸酉旨)。 本發明之化合物在上述測定分析中顯示活性(IC:5()在〇 〇5 至226之範圍中)。 使用人類皮膚勻漿之測定分析 人類屍體皮膚之冷凍檢體(每一樣本約i 〇〇毫克)經由鋒利 男刀切碎成小片(約為1 X i毫米)。將獲得之小片懸浮於1〇 體積(w/w)含有 0.1% Triton X_100 之緩衝液(2〇 mM Tris_HCl, pH 7.5)中。試驗化合物(例如本發明化合物)自溶於乙醇或 DMS0之原液以分級濃度方式加入。繼而,加入做為受質之 DHEAS (1//C/毫升[3H]DEHAS,比活性:約為6〇 ci/mmol 及20// Μ未標記之DHEAS)。 將檢體在37它下培育18小時。於培育期結束時,加入% U升1M Tns (pH 10.4)及3毫升甲苯。將丨毫升測試量之有機 相私出並進仃液體閃爍計數。將在等分試樣中測得之卟瓜_ 值換成每小時於每克皮膚中被裂解之dhea之數。 本發明之化合物在±述測定分析中顯^舌性(iC5〇值在 0.03至10// Μ之範圍内)。 本發明之較佳化合物包括實施例工之化合物。該化合物在 人類固醇硫酸S旨酶敎分析中顯示相對IC5Q值在㈣〇46至 84393 -22- 200306806 0.071之範圍内,在ch〇/STS測定分析中顯示相ic50值在0.02 至0.39之範圍内,以及在使用人類皮膚勻漿之測定分析中 IC50值在0.03至〇·27//Μ之範圍&,因此其係一高度活性之 類固醇硫酸酯酶抑制劑。 本發明之化合物在如上文定義之試驗系統中顯示活性。 呈鹽及/或溶劑合物形式之本發明化合物顯示之活性等級 與呈游離及/或非溶劑合物形式之本發明化合物顯示之活 性等級相同。因此,本發明之化合物可做為類固醇硫酸醋 S母抑制劑,以治療類_硫酸§旨酶之作 此等病―毛囊·皮脂腺單元之輕激素病 症,諸如 -痤瘡, -脂溢性皮炎, -雄性型禿髮, 多毛症; -癌症,諸如㈣纽雄性㈣依賴性癌症; -認知功能不正常’諸如老年 太成抓、〜a 匕括阿凝海默氏症。 本發明4化合物較佳 髻及夕土、产、v 、 月曰碰性皮炎,雄性型禿 癌症,以!¥1、人产、 隹放素或雄性激素依賴性 用万;痤瘡炙治療為更佳。治療 、、 預防性治療。 ’、 ’口療性治療及 本發明心另一方面提供本發明人 j- w 口物在製造類固醇硫酸 取佳)〈治療藥劑(例如醫藥组合物)上之 84393 -23 - 200306806 用途:就此種應用而言,本發明之化合物包括一或多個本 發明之化合物’舉例而言,本發明之兩個或多個化合物之 組合,以一個化合物為較佳。 本發明之另一方面提供做為藥劑之本發明化合物。 本4明之再一方面提供一種類固醇硫酸酯酶媒介之疾病 之/α療方法,此等疾病諸如痤瘡、脂溢性皮炎、雄性型禿 髮及多毛症;癌症,諸如雌激素或雄性激素依賴性癌症; 以及認知功能不正常,諸如老年癡呆,包括阿滋海默氏症, 較隹用於治療症瘡,該治療方法包括將有效量之本發明化 合物,以例如醫藥組合物之形式投給需要該治療者。 治療包括治療性治療及預防性治療。 當然,就此種治療而言,適宜的劑型將依據所使用之本 發明化合物之化學性質及藥品動力學資料,個別被治療 者’施藥方式及待治療病症之性質及嚴重程度而變化。不 過,概言之,若化合物每日劑量在約〇1毫克/公斤至約1〇〇 毫克/公斤動物體重之範圍内,每日分成2至4劑施藥,通常 可獲彳于滿思之結果。就多數哺乳動物而言,每日總劑量係 自約5毫克至約5〇〇〇毫克,宜例如每日分成至多4劑施藥咬 使用緩釋劑型施藥。單位劑型包含約;1·25毫克至約2〇〇〇毫克 之本發明化合物,且其與至少一醫藥可接受之賦形劑(例如 載劑及稀釋劑)混合。 本發明化合物可經由任何習知途徑施藥,例如經腸道方 式,包括經鼻、經頰、經直腸或經口施藥;非經腸方式, 舉例而言,包括經由靜脈内,肌内或皮下施藥;或經由局 84393 -24- 200306806 部方式;舉例而言,a & & ^ 内施藥;施藥所用之二=:經由鼻腔内或經由氣管 劑、膠囊、注射溶… 為加錠衣或未加鍵衣之鍵 者為軟,、乳*域料(例如呈安_小《式),或 辰*二丨…是膠、糊劑、吸入粉劑、泡沫、酊劑、 口賞、㈣以対㈣,又或者4_ 物可以醫藥可接受鹽之形式,或游離之形式施藥;視= 亦可以溶劑合物之料施藥。呈㈣式之本發明化合物顯 不,、活性與呈游離形式之化合物同等,视需要彼等可以溶 劑合物形式存在。 本發明之化合物可以單獨或與一種或多種其他藥用活性 劑組合’料依照本發明之藥物治療。此等其他藥用活性 d已括舉例而5,類維生素a,例如視黃酸,諸如維生素 Aic及王反維生素歧⑽如);阿達帕林(adapaiene 金剛基)-4-甲氧苯基]-2-莕甲酸);口服避孕藥,例如19_去 甲-17 α _孕-1,3,5(10)_三烯 _2〇-酮_3,17_二醇及 6_ 氯·17_羥基 -1 α,2α -亞甲基-4,6·孕二烯_3,2〇-二酮[諸如黛安(Diane)(先 靈];抗菌劑,諸如紅黴素類[包括紅黴素A、阿齊紅黴素 (azithromycin)、克拉紅黴素及羅克斯紅黴素 (roxythromycin)] ’四環素類,iincosarnid類抗生素[諸如克林 達黴素(clmdamycm,即7_氯-6,7,8-三去氧_6·(反式_1_甲基 -4-丙基_L-2-p比洛淀-瘦酿胺)-1_硫代_L_蘇糖_a_D·半乳糖-I 喃型辛糖·甲基嘗)]’壬二酸,那氟沙星(nadifloxacin);胺 苯颯(dapsone)及過氧化苯甲醯;角質溶解劑,諸如水楊酸; 消炎藥劑,諸如腎上腺皮質類固醇,匹美克莫司 84393 -25 - 200306806 (pimecrolinms);以及類固醇5 α -還原酶抑制劑。就治療乳 房及子宮内膜癌而言,另外之醫藥活性劑包括芳香酶抑制 劑,諸如安梅達(anastrozole),來曲唑(letroz〇ie)及依西美扭 (exemestane) 〇 組合物包括: -固定組合物,其中兩種或以上之醫藥活性劑存在於同— 醫藥組合物中, -套組’其中在不同醫藥組合物之兩種或以上醫藥活性劑 在同一包裝中出售,該包裝附有聯合服藥之說明;及 -自由組合物,其中醫藥活性劑被分開包裝,但是附有同 時或連續服藥說明。 本發明另一方面提供一種醫藥組合物,其包含與至少一 種醫樂賦形劑組合之本發明化合物,該賦形劑例如為適宜 載劑及/或稀釋劑,例如包括填充劑、黏合劑、崩散劑、流 動調整器劑、潤滑劑、糖及甜味劑、香料、防腐劑、安定 劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及緩衝 劑。 本發明另一方面提供一種依照本發明之醫藥組合物,其 尚包括另一醫藥活性劑。 此等醫藥組合物依照如類似習知方法(例如混合、製粒、 加衣、溶解或柬乾)之方法製造。 【實施方式】 在下列貪例中溫度以攝氏溫度表示並且未校正。若無另 行規定,於CDC13中進行hNMR。 84393 -26- 200306806 使用下列縮寫: m.p.:溶點
EtAc :乙酸乙酯 BOC :第三丁氧羰基 DMF ·· N,N-二甲基曱醯胺 RT :室溫 DMSO :二甲基亞砜 實施例1 >1-[[4-[1-(2-联基羰基-5-三氣甲基_苯基)]_咬淀基卜胺基卜石黃 醯基-3,5-貳(三氟甲基)-苯甲醯胺 A) 4-『N-(胺瘦醯基)-爷胺某卜喊淀-1 _籍酸第三丁某酉旨 將2.05克4_苄胺基-嗓啶-1-羧酸第三丁基酯3 39克磺醯胺 溶於10 0毫升1,2 - 一甲氧基-乙燒之溶液回流約1 〇小時。自得 到之混合物蒸發出溶劑,用EtAc處理獲得之蒸發殘餘物並 且濾除不溶之部分。將得到之濾液在矽膠上進行層析。獲 得4_[N-(胺續醯基)_爷胺基]淀-1-叛酸第三丁酉旨。mp 140-142。。W-NMR (DMSO) 5 :7 30-7.41 (s/m,9 + 2H),1.64 (m, 2H),2.53-2.72 (broad,2H),3.71 (tt,1H),8.83-8.96 (broad, 2H),4.26 (s5 2H, CH2),6.86 (bs5 2H,NH),7.19 (t,1H),7.28 (t,1H),7.36 (d5 1H)。13C-NMR (DMSO) 5 . 28.51,30.13, 43 35, 47.11,56.52, 79.12, 127.06,127.48,128.49,140.59, 154 156 〇 哌啶基-芊胺基)-磺醯某-3,5-貳(三氟甲某v 苄醯胺 84393 -27- 200^06806 將280晕克二異丙基乙胺及128毫升正丙基騰酸奸(溶於 DMF之50%溶液)加至4〇〇毫克仁[N_(胺磺醯基 >苄胺基]_哌 淀小幾酸第三丁基酉旨及560毫克3,5_武(三氣甲基)_爷酸溶 於15 ml DMF之溶液中。將獲得之混合物在室溫下攪拌約4 天,蒸發溶劑,用EtAc處理獲得之蒸發殘餘物並且經由i N HC1,飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌,之後乾燥。自乾燥殘 餘物中蒸發出溶劑並且將獲得之蒸發殘餘物在碎膠上進行 層析。獲得N-(l-BOC-4-咬啶基-苄胺基)·磺醯基貳(三氟 曱基)-苄醯胺。1H-NMR (DMSO) (5: 1.28-1.40 (m,9+2H), 1.60 (m,2H),2.54-2.70 (m5 2H),3·80-3·94 (m,2+1H),4·55 (s, 2Η,CH2),7.18 (t5 1Η),7·27 (d,1Η),7.37 (d5 1Η),8.26 (s5 1H),8.46 (s5 2H),12.6 (broad, 1H,NH)。 盟形式之N_(4-哌啶基·芊胺基v碏醯某r二 1甲基芊醯胺 用60毫升溶於乙醚之3N HC1(氣體)處理650毫克 N-(1_B0C,4-哌啶基苄胺基)-磺醯基-3,5_貳(三氟甲基)-苄 醯胺溶於5毫升CH2C12之溶液。將獲得之混合物攪拌約12小 時並且蒸發出溶劑。獲得呈鹽酸鹽形式之N-(4-哌啶基_苄胺 基)-磺醯基_3,5_貳(三氟甲基)-苄醯胺。1H_NMR (DMSO)cJ . 1·72-1·86 (m,4H),2.90 (m,2H),3.20-3.3 (m,2H),4.15 (m, 1H),4·60 (s,2H,CH2),7.31 (t,1H),7·40 (t,1H),7.48 (d5 1H), 8.38(s,lH),8.48(s,2H),8.48A8,75(broad,2H,NH)。 D) N-[[4-[l-(2-胺羰基-5-三氟甲基-苯基)]-哌啶l·苄胺基l·磺 酉藍基-3,5 -武(二氣甲基)-爷酿胺 84393 -28- 200306806 將430毫克2_氟_4_三氟甲基_苄醯胺及43〇毫克碳酸鉀加 至570毫克1(4-哌啶基-爷胺基)-磺醯基·3,5-貳(三氟甲基)-苯甲醢胺之鹽酸鹽溶於15毫升DMSO之溶液中。獲得之混合 物在150 °C下攪拌約4小時以及濾除碳酸鉀。從得到之濾液 中蒸發出溶劑並且將獲得之蒸發殘餘物在矽膠上進行層 析獲传N-[[4-[l-(2-胺談基-5-三氟甲基-苯基)]·喊淀基]_爷 胺基]-續醯基_3,5-貳(三氟甲基)-苯曱醯胺。〗h-NMR (DMSO) 5 : 1.60-1.76 (m5 4H)5 2.72 (m5 2H)5 3.13 (m5 2H)5 3.78 (m5 1H),4 55 (s/2H,CH2),7·14 (t,1H),7.23 (t,1H),7.26 (d5 1H), 7.32 (d,1H),7.41 (d,1H),7.59 (broad,1H,NH),7.68 (d5 1H), 8.08 (broad, 1H, NH),8.12 (s,1H),8.45 (s,2H)。 芬) Νϋ[]_:(2-胺羰基-5-三氟甲基-茉某)卜政遠基卜胺基μ石蓊 酉盔基-3,5-氣(三氟甲基)_字酸胺 將830毫克N-[[4-[l-(2-胺羰基-5-三氟甲基-苯基)]-哌啶卜 苄胺基]-磺醯基-3,5-貳(三氟甲基)_苄醯胺溶解於2〇毫升 Me〇H中且將獲得之混合物在10%兔/活性破存在下於4〇°c 氫化約12小時。濾除催化劑並將獲得之濾液在矽膠上進行 層析。獲得N-[[4-[l-(2-胺羰基-5-三氟甲基_苯基)卜哌啶基]_ 胺基]-續酸基-3,5-武(三氟甲基)_苄酸胺。111口 192-195。。 'H-NMR (DMSO) 5:1.58 (m5 2H)5 1.94 (m5 2H)5 2.77 (m? 2H)5 3 11-3.21 (m,3H),5.8 (broad,1H,NH),7.32 (s,1H),7.36(d, 1H),7.69 (broad, 1H),7.74 (d5 1H),8.16 (s,1H),8.22 (broad, 1H),8.48 (s,2H)。 以與實例1說明者類似之方法,但使用適宜之原料,獲得 84393 -29- 200306806 下列式‘之化合物:
[其中R3SS及R4ss如在表1中之定義],其具有表1定義之熔點: 表1
實施例5 3,5-貳(三氟甲基)苯甲醯基-胺磺酸與N-BOC-哌畊形成之醯胺 84393 -30- 200306806 胺某碏齡化物 將在20晕升CH2C12中之612毫克胺磺醯基氯化物加至1克 BOC-哌畊及! 085克三乙胺之溶液中。將獲得之混合物在〇 C下擾拌约6小時並且將混合物加熱到室溫瀝一夜。蒸發獲 得《混合物之溶劑,將得到之蒸發殘餘物溶於乙酸乙酯 中’用水洗務而後乾燥並濃縮。將得到之濃縮殘餘物在矽 膠上進行層析。獲得呈結晶形式之N-BOC-喊呼-Ν’-胺磧酸 化物。熔點:167-171。。 Β) 3,5-武(三氟甲基)苄醯基_胺磺酸與N_B〇c_i畊形成之醯胺 在克N-BOC·哌畊-N,·胺磺化物及148毫克三乙胺之 溶液中,加入在50毫升CH2Cl2中之406毫克3,5_貳(三氟甲基) 爷酸氯。在室溫下攪拌獲得之混合物約2〇小時,蒸發溶劑, 將獲得之蒸發殘餘物溶於EtAc並且用水將其洗淨而後乾燥 並濃縮。將獲得之濃縮殘餘物在矽膠上進行層析。獲得呈 結晶形式之3,5_貳(三氟甲基)苄醯基_胺磺酸與n-BOC-哌畊 形成之驗胺。m P : 185-19〇。。ιΗ_ΝΜΡ^ : 1 4 (s,9H,BOC), 3.〇_3.2 (m,4H),3.3-3.5 (m,4H),7.78 (s,1H),8.28 (s5 2H)。 以與貫施例5說明者類似之方法,但使用適宜之原料,可 以獲得下列式Is之化合物··
[其中如在表2中之定義],此等化合物具有如表2定 義之燦點: 200306806 表2 實施例 Rzs R4S m.p. 185-190° 5 〇 I /CF3 -^〇-C(CH3)3 6 \ ό /c丨 8 /^〇-C(CH3)3 172-175° 7 \ Cl /Cl ^^o-c(ch3)3 200-203° 84393 32- 200306806 實施例 ~8 R3s Λ R4s m.p. 208-211°
CF, 9
Cl
Cl
A 63-67°
XI
Cl
A 205-208° 11 195-197°
CF, 0^/NH2
CF, 12
XI 193-197°
Cl 〇^/NH2
CF, 13
Cl
Cl 154-157° o^nh2
CF, 14 186-189°
CF. 〇-C(CH3)3 84393 -33 -

Claims (1)

  1. 200306806 拾、申請專利範園: I —種如式I之化合物: Ri r2
    [其中β· -心及!^與彼等所連接之氮原子合表哌畊,其中第二個 氮原子被(Ci-6)烷氧羰基或被(C6_18)芳基取代,該(Cm8) 芳基被一或多個鹵素、(Cl-6)鹵代烷基(例如cf3)或胺 羰基取代; 或 - Ri係氫且R2係哌啶基且經由哌啶基環之碳原子連接, 其中氮原子被(Ck)烷氧羰基或(c6-18)芳基取代, 以及 R3係(CVu)芳基或(eve芳基(Ci_4)烷基,其中芳基被一 或多個·鹵素、胺羰基或(Cl 6)鹵代烷基取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物,其係由下式化合物組 成之群中選出
    〇 [其中·· a. Rbs係3,5-武(三氟甲基)苯基及尺4“係2_胺羰基_5_三氟 甲基苯基, 84393 200306806 b· Rsss係2,3-二氯苯基, 基, c. R3Sj 3,5-二氯苯基, 基,及 3· Iss係2-胺羰基_5-三氟甲基苯 R^s係2_胺羰基-5-三氟甲基苯 d. U 3,5-武(二氟甲基)苯基及u系第三丁氧凝基]。 如申請專利範圍第1或W之化合物,其為下式之化合 物: 〇
    如申請專利範圍第i項之化合物,其選自下列式^之化 合物組成之群中選出:
    〇 [其中: a. R3s係3,5-貳(三氟甲基)苯基及Rk係第三丁氧基羰基, b. U2,3-二氯苯基及r4s係第三丁氧基羰基, c. Rh係3,5-二氯苯基及r4s係第三丁氧基羰基, d 1^係3 55-貳(三氟甲基)苯基及R4s係芊氧羰基, e Rk係2,3_二氯苯基及r4s係苄氧羰基, f.汉38係3 55-二氯苯基及R4s係苄氧羰基, g Rk係3,5_二氯苯基及R4s係苄氧羰基, 84393 -2 - 200306806 L尺33係3,5_貳(三氟甲基)苯基及胺羰基·5_三氟 甲基苯基, 1 U 3,5-二氯苯基及係2-胺羰基_5三氟甲基苯基, J。Rss係2,3-二氯苯基及尺心係2_胺羰基-5-三氟甲基苯 基,及 k· 1^3係2_(3,5·貳(三氟甲基)苯基)乙基及R4s係第三丁氧 基羰基]。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物'其係呈鹽-形式。- 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其被用於 製造治療類固醇硫酸醋酶媒介之疾病之藥劑。 7·如申請專利範圍第丨至5項中任一項之化合物,其被用做 藥劑。 8 一種類固醇硫酸酯酶媒介之疾病之治療方法,其包含將 有政里之申請專利範圍第丨至5項中任一項之化合物投 與需要·此等治療之病人。 9 一種醫樂組合物,其包含申請專利範圍第丨至5項中任一 項之化合物以及至少一種醫藥用賦形劑。 10如申請專利範圍9之醫藥組合物,其尚包括另一醫藥活 性劑。 84393 200306806 染、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    84393 -4-
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