JPH04282366A - フェニルピペリジルアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換フェニルピ
ペリジルアミン、その薬剤的に有用な塩及びこれらを活
性成分として含有する薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】フェニルピペリジルアミンは、ベルギー
特許第６７８０６３号（抗蛋白質分解性作用）及び米国
特許第４，９０２，８００号明細書（インターロイキン
−Ｉインヒビター）に記載されている。さらに、抗ヒス
タミン作用を有するフェニルピペリジルアミンは、ドイ
ツ特許（ＤＲＰ）第７４９８８７号（１９４１）明細書
；Ｅ．Ｃｅｒｋｏｖｎｉｋｏｖら．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ
．７４（１９４１）１６４８、１６５８及び１６６１；
及びＶ．Ｈａｈｎら．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
２６（１９４３）１１３２に記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、改善
された特性を有し、ボーン・ウィリアム（Ｖａｎｇｈａ
ｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ）のクラスＩＩＩの新規な抗不整
脈剤（Ｈ．Ｊ．Ｒｅｉｓｅｒ及びＬ．Ｎ．Ｈｏｒｏｗｉ
ｔｚ編、Ｕｒｂａｎ及びＳｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ発
行、“心不整脈の機序と治療”、バルチモア及びミュン
ヘン、１９８５、ＩＩ．Ｃ章を参照）を開発することで
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、この目的が式
Ｉ：

【０００５】

【化２】

【０００６】で表わされるフェニルピペリジルアミン及
びその生理学的に許容しうる塩により達成されることを
見い出した。

【０００７】新規化合物は、既知の方法と同様にして、
種々の方法により製造できる。

【０００８】反応式１：

【０００９】

【化３】

【００１０】反応式１に示された工程は、化合物ＩＶの
誘導体を製造するためのＴａｙｌｏｒ及びＳｋｏｔｗｉ
ｃｋｉにより記載された方法に基づいている（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ（１９８１）６０６）。

【００１１】Ｒ１が電子吸引性基である芳香族ハライド
ＩＩ（ハロゲン＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）から出発して、炭酸
カリウムのような塩基の存在下に、高められた温度、主
として６０〜１５０℃において、好適には極性溶媒例え
ばジメチルホルムアミド、アルコール及びケトン中で、
４−ピペリジノールと反応させると、アニリン誘導体Ｉ
ＩＩを生成する。もし、Ｒ１が電子吸引性基でない場合
には、反応は、金属又は金属塩触媒とともに、特には、
銅塩又は銅粉末を使用して、高められた温度、主として
１００℃以上において実施される。ＩＶへの酸化は、好
ましくは、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔの方法（ジ
シクロヘキシルウレア／ジメチルスルホキシド）又はＳ
ｗｅｒｎ法（オキザリルクロリド又は無水トリフルオロ
酢酸／ジメチルスルホキシド）により実施される。

【００１２】新規アミンＩはＩＶの還元的アミノ化によ
り製造され、これは、主として、ナトリウム、シアノボ
ロハイドライドのような還元剤の存在下、又は、例えば
Ｐｄ／炭素、Ｐｔ／炭素又はラネーニッケル上水素の存
在下で、アルコールのような極性溶媒中にて室温で実施
される。他の可能性は、慣用の方法（中性溶媒、好まし
くはトルエン；酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホ
ン酸及びギ酸、高められた温度）で、ＩＶとアミンＨＮ
Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＡｒからエナミンＶを製造し、次
いで、これを、主に、アルコール中で水素化硼素ナトリ
ウム又はＰｄ／炭素又はＰｔ／炭素のような慣用の金属
触媒上の水素のような還元剤で還元して、生成物Ｉを得
ることである。

【００１３】反応式２：

【００１４】

【化４】

【００１５】反応式２において、アルコールＩＩＩはＶ
Ｉに変換され、ここで、Ｙは塩素又は臭素のような脱離
基（これは、塩化チオニル又は三臭化燐との反応により
ＩＩＩに慣用の方法で導入することができる）又はＯＳ
Ｏ２ＣＦ３又はＯＳＯ２（これは、ＩＩＩと相応のスル
フォニルクロリド又は無水物との反応により導入できる
）である。ＶＩとアミンＨＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ
によりＩを製造する反応は、溶媒の存在下又は不存在下
、２５〜１５０℃にて、塩基の存在下又は不存在下で実
施される。

【００１６】反応式３：

【００１７】

【化５】

【００１８】変法３（反応式３）において、生成物は方
法１と同様の態様により、アミンＩＸとハライドＩＩを
反応させることにより得られる。Ｘがベンジル、

【００
１９】

【化６】

【００２０】又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）のような保護基であるピペリドンＶＩＩから出発し
て、ＶＩＩＩはアミンＨＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒに
よる還元的アミノ化により製造される。これは、アルコ
ールのような溶媒中で、ナトリウムシアノボロハイドラ
イドのような還元剤又はＰｄ／炭素、Ｐｔ／炭素又はラ
ネーニッケル上の水素等の還元剤を使用して実施される
。水素による接触的又は塩酸又は水酸化ナトリウムによ
る加水分解的な保護基Ｘの脱離は、アミンＩＸを生ずる
。他の可能性は、ＶＩＩとアミンＨＮＲ３−（ＣＨ２）
ｎ−Ａｒから慣用の方法（中性溶媒、好ましくはトルエ
ン；酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸及びギ
酸；高められた温度）でエナミンを製造し、次いで、主
にアルコール中で、水素化硼素ナトリウム又はＰｄ／炭
素又はＰｔ／炭素のような慣用の金属触媒上の水素のよ
うな還元剤により還元して、生成物ＶＩＩＩを得ること
である。

【００２１】反応式４：

【００２２】

【化７】

【００２３】他の製造はテトラヒドロ−４−ピラノンか
ら出発するものであり（方法４）、ここでは、反応式３
のＶＩＩＩの製造と同様の慣用方法において、還元的ア
ミノ化によりＸに変えられる。Ｘは高められた温度で、
溶媒の存在下、不存在下に、臭化水素酸又は塩化水素酸
のような濃酸中でジハライドＸＩ（Ｙ＝ハロゲン）に変
換される。アニリンＸＩＩは高められた温度で、炭酸カ
リウムのような塩基の存在下、不存在下に、アルコール
及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒中又は溶媒
なしで、ＸＩによりアルキル化される。

【００２４】このようにして得られたフェニルピペリジ
ルアミンは、必要ならば、生理学的に認容しうる酸の酸
付加塩に変換できる。慣用の生理学的に認容しうる酸の
リストは、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ　　ｄｅｒ　　Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９６６
、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ　　Ｖｅｒｌａｇ、第１０巻
、２２４−２８５、独語、スイスに見い出すことができ
る。

【００２５】酸付加塩は、通常、有機溶媒、即ち、メタ
ノール、エタノール又はプロパノールのような低級アル
コール又はアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイ
ソブチルケトンのような低級ケトン又はジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテ
ル中で、遊離の塩基又はその溶液を相応する酸又はその
溶液と混合する慣用の方法で得られる。

【００２６】結晶化を改善するために、上記溶媒の混合
物を使用することもできる。加えて、式Ｉのフェニルピ
ペリジルアミンの酸が付加した化合物の薬剤的に認容し
うる水溶液は、遊離塩基を酸水溶液中に溶解することに
より製造できる。

【００２７】新規なフェニルピペリジルアミンは、クラ
スＩＩＩの抗不整脈剤である。加えて、これらはシグマ
受容体に親和性を有するから、抗精神病、抗ケイレン及
び神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）作用を
有する。我々は、さらに、この化合物がＡＴＰ−感受性
Ｋチャネルをブロックすることを見い出した。

【００２８】それゆえ、本発明は慣用の担体及び／又は
他の薬剤的に不活性な成分に加えて、活性成分としての
式Ｉの化合物を含有する、局所用の、及び、特に、全身
性適用のための薬剤に関する。

【００２９】この薬剤又は組成物は、投与の必要な形態
に適した慣用の液体又は固体担体又は希釈剤と製剤分野
において通常使用される不活性成分を使用して、適当な
単位投与量で、慣用の方法、例えば、活性成分をこの製
品において慣用の固体及び液体担体及び不活性成分と活
性成分とを混合することにより製造される。

【００３０】この薬剤は、経口、非経口又は局所的に投
与できる。適当な組成物の例は、コーティングされてい
ないか、又は（フィルム）コーティングされた錠剤、カ
プセル、丸剤、粉末、溶液又は懸濁液、輸注又は注射用
溶液及びペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション
、散布剤、溶液又はエマルジョン及びスプレーである。

【００３１】この薬剤は、本発明により使用される化合
物を、局所投与にあっては０．０１〜１％の濃度で、全
身投与にあっては好ましくは、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ
／体重の単位投与量で含有することができ、症状の状態
及びひどさによって、１日当たり１回又は複数回で投与
されうる。

【００３２】製薬分野において慣用の不活性成分の例は
、局所投与においては、エタノール、イソプロパノール
のようなアルコール、エトキシル化されたひまし油又は
エトキシル化され、水素化されたひまし油、ポリアクリ
ル酸、グリセロールモノ−ステアレ−ト、液状パラフィ
ン、ワセリン、ラノリン、ポリ−エチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ステアレート及びエトキシ
ル化脂肪族アルコールであり、全身投与にあっては、ラ
クトース、プロピレングリコール及びエタノール、でん
粉、タルク又はポリビニルピロリドンである。 生成物は、さらに、抗酸化剤、例えば、トロフェロール
又はブチレート化ヒドロキシアニソール又はブチレート
化ヒドロキシトルエン又は香改良剤、安定化剤、乳化剤
、ブリーチ等を含有していてよい。薬剤組成物の調製に
おいて使用される物質は、すべて、毒性学的に無毒であ
り、使用される活性成分と相溶性であることが必要であ
る。

【００３３】出発物質と中間体の製造：調製例１ １−（４−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ
ン１．０ｇ（４．５ミリモル）をメタノール中で、Ｐｄ
／炭素により慣用の方法で水素化した。１−（４−アミ
ノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．８ｇが得
られる。融点１７６℃。

【００３４】調製例２ 調製例１の生成物２０ｇ（０．１０モル）とトリエチル
アミン１０．５ｇ（０．１０モル）を塩化メチレンに溶
かし、塩化メチレンに溶かしたアセチルクロリド９．０
ｇ（０．１１モル）を０℃で滴下する。混合物を０℃で
３時間撹拌し、次いで、水に注いだ。水相を塩化ナトリ
ウムで飽和すると、生成物が沈澱する。１−（４−アセ
トアミノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１８．
６ｇが得られる。融点１９１℃。

【００３５】調製例３ ３００ｍｌのジメチルスルホキシド／トルエン（１：２
）に、調製例２の生成物１８．０ｇ（７６．８ミリモル
）を溶かし、次いで、ピリジン６．２ｍｌ（７６．８ミ
リモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド５０．０ｇ
（２４０ミリモル）を加え、０℃で、トリフルオロ酢酸
３．０ｍｌ（３８．４ミリモル）を滴下する。混合物を
室温で１６時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させる。 残分をクロマトグラフィーにより精製する（溶出剤：ト
ルエン／アセトン１：１）。１−（４−アセトアミドフ
ェニル）−４−ピペリドン１３．２ｇが得られる。融点
１５８−１５９℃。

【００３６】調製例４ 調製例１の生成物を、実施例９と同様にして、テトラヒ
ドロフラン中でメタンスルホニルクロリドと反応させる
。１−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−
ヒドロキシピペリジンが得られる。融点１２６−１２９
℃。

【００３７】調製例５ 調製例４の生成物を調製例３と同様ににして、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド／ＤＭＳＯと反応させる。１−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−４−ピペリ
ドンが得られる。

【００３８】調製例６ Ｎ−アセチルピペリジン７．１ｇ（５０ミリモル）とＮ
，Ｎ−ベンジルメチルアミン６．１ｇ（５０ミリモル）
に、チタンテトライソプロピレート１７．８ｇ（６３ミ
リモル）を２５℃で滴下した。１時間撹拌して得られる
粘性のかたまりをエタノール５０ｍｌ中に入れ、次いで
、ナトリウムシアノボロハイドライド２．１ｇ（３０ミ
リモル）を一度に少量ずつ添加した。混合物を室温で２
０時間撹拌放置する。次いで、水１０ｃｃを滴下し、無
機性の沈澱物を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮させ
た。得られた残分を酢酸エチルと水の間で分配させ、有
機相を分離して乾燥させ、再び減圧下で濃縮させた。融
点４４−４５℃の１−アセチル−４−（Ｎ，Ｎ−ベンジ
ルメチルアミノ）ピペリジン１０．０ｇが得られた。

【００３９】調製例７ 調製例６の生成物９．５ｇ（３８．４ミリモル）を２０
０ｍｌのエタノール／４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１：
１）に溶かし、１０時間還流させた。次いで、エタノー
ルを減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、そして、混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、回転
蒸発器中で蒸発させた。４−（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチル
アミノ）ピペリジン６．５ｇが油状物として得られた。

【００４０】１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．
４−１．６（２Ｈ）、１．７−１．９（３Ｈ）、２．１
（３Ｈ）、２．５−２．７（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）
、３．５５（２Ｈ）及び７．１５−７．３（５Ｈ）ｐｐ
ｍ。

【００４１】調製例８ Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン２８．４ｇ（０．１５モ
ル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン
２０．３ｇ（０．１５モル）及びギ酸５ｍｌをトルエン
２５０ｍｌ中で、水捕集器をつけながら、水が生じなく
なる迄還流させた。混合物を回転蒸発器中で蒸発させ、
生成した１−ベンジル−４−（メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）アミノ）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジンは粗生成物として即座に反応させた。

【００４２】このために、エタノール５００ｍｌ中に溶
かし、１０℃で、一度に少量ずつ水素化硼素ナトリウム
１７．０ｇ（０．４５モル）を添加した。混合物を室温
で１６時間撹拌し、次いで回転蒸発器内で蒸発させ、残
分を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機相を乾燥
させ、回転蒸発器内で蒸発させた。生成した油状物をジ
オキソレートとして結晶化させた。１−ベンジル−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）ピ
ペリジンジオキサレート５７．４ｇが得られた。融点２
０３〜２０４℃（ｉ−プロパノール）。

【００４３】調製例９ 調製例８の生成物３２．８ｇ（０．１モル）をメタノー
ル５００ｍｌ中に溶かし、パラジウム／炭素（１０％）
を５ｇ加えてから、水素化した。混合物を濾過し、濾液
を回転蒸発器内で蒸発させた。生成した油状物をジオキ
サレートとして結晶化させた。４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−フェニルエチル）アミノ）ピペリジンジオキサレ
ート３５．８ｇが得られた。融点１６９−１７０℃。

【００４４】調製例１０ Ｎ−アセチル−４−ピペリドン１７．１ｇ（０．１４モ
ル）とＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ン１６．９ｇ（０．１４モル）を調製例６と同様にして
反応させた。１−アセチル−４−（Ｎ−（４−フルオロ
ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン２５．１
ｇが得られた。

【００４５】１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．
４−１．６（２Ｈ）、１．７５−１．９（２Ｈ）、２．
１（３Ｈ）、２．２（３Ｈ）、２．４−２．７（２Ｈ）
、３．０（１Ｈ）、３．５（２Ｈ）、３．９（１Ｈ）、
４．７（１Ｈ）、７．０（２Ｈ）及び７．２５（２Ｈ）
ｐｐｍ。

【００４６】調製例１１ 調製例１０の生成物２６．５ｇ（０．１０モル）を調製
例７と同様にして加水分解した。４−（Ｎ−（４−フル
オロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン１９．
７ｇが油状物として得られた。

【００４７】１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．
４−１．６（２Ｈ）、１．８−１．９（２Ｈ）、２．１
（３Ｈ）、２．４−２．７（４Ｈ）、３．２（２Ｈ）、
６．９−７．０５（２Ｈ）及び７．２−７．３（２Ｈ）
ｐｐｍ。

【００４８】調製例１２ 実施例４０の生成物１．８ｇ（４．７ミリモル）をメタ
ノール１００ｍｌ中に溶かし、パラジウム／活性炭（１
０％）０．３ｇの存在下で水素化した。次いで、混合物
を濾過し、濾液は回転蒸発器内で蒸発させた。１−（４
−アミノフェニル）−４−（Ｎ−（２−（４−アミノフ
ェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン１
．３ｇが油状物として得られた。

【００４９】１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．４−１．６（２Ｈ）、１．７−１．８（２Ｈ）、２
．１（３Ｈ）、２．３−２．７（７Ｈ）、３．４（２Ｈ
）、４．０−４．６（４Ｈ）、６．４（４Ｈ）、６．７
（２Ｈ）及び６．８５（２Ｈ）ｐｐｍ。

【００５０】調製例１３ 実施例３６で得られるアミン１．５ｇ（４．０ミリモル
）をエタノール１００ｍｌ中に懸濁させ、銅（ＩＩ）ス
ルフェートペンタヒドレート０．２６ｇを０．５ｍｌの
水中に有する溶液を添加した。次いで、水素化硼素ナト
リウム２ｇを少量づつ添加し、混合物をゆっくりと２時
間撹拌した。次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機相を乾燥させ、回転蒸発器内で蒸発させた。１−
（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ−（４−アミノベン
ジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンが得られた。 融点１２３℃。

【００５１】調製例１４ 実施例３３からのアミン１．５ｇ（４．４ミリモル）を
メタノール１００ｍｌ中に溶かし、白金／活性炭（５％
）０．５ｇの存在下で水素化した。混合物を濾過し、濾
液を回転蒸発機内で蒸発させた。１−（４−アミノフェ
ニル）−４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノ）ピペリジン１．１ｇが油状物として得られ
た。

【００５２】１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．５−１．７（２Ｈ）、１．８（２Ｈ）、２．１（３
Ｈ）、２．３５−２．６（３Ｈ）、３．４（２Ｈ）、３
．５５（２Ｈ）、４．５−４．７（２Ｈ）、６．５（２
Ｈ）、６．７（２Ｈ）、７．１（２Ｈ）及び７．３５（
２Ｈ）ｐｐｍ。

【００５３】

【実施例】実施例１ １−（４−シアノフェニル）−４−ピペリドン３．３ｇ
（１６．２ミリモル）、酢酸１．０ｇ（１６．２ミリモ
ル）及びベンジルメチルアミン４．０ｇ（３２．４ミリ
モル）をメタノール５０ｍｌ中に溶かし、一度に少量づ
つナトリウムシアノボロハイドライド１．０ｇ（１６．
２ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し
、次いで、減圧下に濃縮させ、残分を水と酢酸エチルの
間に分配させた。有機相をクロマトグラフィーで精製し
（溶出剤：トルエン／アセトン２：１）、塩化水素のエ
ーテル性溶液を常法により添加した。１−（４−シアノ
フェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−ピペリジン２塩酸塩２．８ｇが得られた。融点２１１
〜２１２℃。

【００５４】実施例２ Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミ
ン４．５ｇ（２５ミリモル）と１−（４−シアノフェニ
ル）−４−ピペリドン５．０ｇ（２５ミリモル）を含有
するメタノール１５０ｍｌに、酢酸１．５ｇ（２５ミリ
モル）とナトリウムシアノボロハイドライド１．６ｇ（
２５ミリモル）を順次、添加した。混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。残留物を
希水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配させ、
有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮させた。 生成した油状物を、常法により、塩化水素のエーテル性
溶液で処理した。１−（４−シアノフェニル）−４−（
Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ
）ピペリジン２塩酸が得られた。融点１７４−１７８℃
。

【００５５】実施例３ 実施例２の生成物１．２ｇ（３．３ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン中Ｐｄ／Ｃ（１０％）上で水素化し、常法
で処理した。４−（２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−
メチルエチルアミノ）−１−（４−シアノフェニル）ピ
ペリジン１．１ｇが油状物として得られた。

【００５６】１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．２−１．５（２Ｈ）；１．８−１．９（２Ｈ）；２
．１（３Ｈ）；２．４−２．７（４Ｈ）；２．７−２．
９（２Ｈ）；３．３（１Ｈ）；３．９（２Ｈ）；６．４
（２Ｈ）；６．８（２Ｈ）；６．９（２Ｈ）；及び７．
５（２Ｈ）ｐｐｍ。

【００５７】実施例４ 実施例３の生成物１．０ｇ（３ミリモル）とトリエチル
アミン０．６ｇ（６ミリモル）とを含有する無水テトラ
ヒドロフラン１００ｍｌに、テトラヒドロフラン中に溶
かしたメタンスルホニルクロリド０．３４ｇ（３ミリモ
ル）を、０℃で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌
し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液と塩化メチレンの間に分配させ、有機相を乾燥
させ、減圧下で濃縮させた。生成した油をクロマトグラ
フィーで精製した（溶離剤＝塩化メチレン／メタノール
１０：１）。１−（４−シアノフェニル）−４−（２−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−メチル
エチルアミノ）ピペリジン０．７３ｇが得られた。

【００５８】１Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．３−１．５（２Ｈ）；１．７（２Ｈ）；２．１（３
Ｈ）；２．５−２．７（４Ｈ）；２．７−３．０（５Ｈ
）；３．３（１Ｈ）；３．９（２Ｈ）；６．９（２Ｈ）
；７．０−７．２（４Ｈ）；７．５（２Ｈ）及び９．６
（１Ｈ）ｐｐｍ。

【００５９】実施例５ １−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン２．５ｇ
（１１．４ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）−アミン１．５ｇ（１１．４ミリモル）、酢
酸０．７ｇ（１１．４ミリモル）及びナトリウムシアノ
ボロハイドライド０．７ｇ（１１．４ミリモル）を実施
例１と同様にして反応させた。生成物を常法によりフマ
ル酸でフマル酸塩に変換した。４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−フェニルエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフ
ェニル）ピペリジンフマレート２．８ｇが得られた。融
点２０１〜２０２℃。

【００６０】実施例６ 実施例２と同様にして、１−（４−ニトロフェニル）−
４−ピペリドンをＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンと反
応させ、次いで、フマル酸と反応させた。４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニ
ル）ピペリジンフマレートが得られた。融点１８３℃。

【００６１】実施例７ 調製例３の生成物を実施例５と同様にして、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミンと反応させた。１−（４−アセト
アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジンが得られた。融点１４７℃。

【００６２】実施例８ ２Ｍの水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌとメタノール２
００ｍｌの混合物中で、実施例７の生成物５．５ｇ（１
６．３ミリモル）を１２時間還流させた。反応混合物を
減圧濃縮させ、残分を水と塩化メチレンとの間に分配さ
せ、有機相を乾燥させ、次いで、減圧下に濃縮させた。 １−（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジン２．８ｇが油状物として得
られ、これは、ジフマレートとして結晶した。融点１３
８℃。

【００６３】実施例９ 実施例８の生成物を実施例４と同様にして、メタンスル
ホニルクロリドと反応させ、次いで、塩酸塩に変えた。 ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−
メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン２塩酸が
得られた。融点２２１℃（分解）。

【００６４】実施例１０ 調製例５の生成物を実施例５と同様にして、Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）アミンと
反応させた。１−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル））−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−ニトロフ
ェニル）エチル）アミノ）ピペリジンが得られた。融点
２２５〜２２６℃。

【００６５】実施例１１ 調製例５の生成物を実施例５と同様にしてＮ−メチルピ
コリルアミンと反応させた。１−（４−メタンスルホニ
ルアミノフェニル）−４−（Ｎ−メチルピコリルアミノ
）ピペリジンが油状物として得られた。

【００６６】１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．４−１．７（２Ｈ）；１．７−１．９（２Ｈ）；２
．１（３Ｈ）；２．４−２．７（４Ｈ）；３．５−３．
９（３Ｈ）；６．９（２Ｈ）；７．０（２Ｈ）；７．３
（２Ｈ）；８．５（２Ｈ）；及び９．２（１Ｈ）ｐｐｍ
。

【００６７】実施例１２ 調製例９で製造されたアミン１８．８ｇ（８６ミリモル
）、４−フルオロアセトフェノン１１．９ｇ（８６ミリ
モル）、炭酸カリウム４７．５ｇ（３４４ミリモル）を
ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中で２０時間還流させ
た。混合物を多量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。有機相を乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残分を
フマル酸塩として結晶化させた。１−（４−アセチルフ
ェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）アミノ）−ピペリジンフマレートが得られた。融点
１５５〜１５７℃。

【００６８】実施例１３ 実施例１２の生成物１０．４ｇ（０．３２モル）をメタ
ノール５００ｍｌ中に溶かし、１０℃で、１度に少量ず
つ水素化硼素ナトリウム１８．０ｇ（０．４７５モル）
を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、
回転蒸発器内で蒸発させた。残分を塩化メチレンと水と
の間に分配させ、有機相を乾燥させ、回転蒸発器内で蒸
発させた。生成した油をフマル酸塩として結晶させた。 １−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）−
ピペリジンジフマレートが得られた。融点１２４〜１２
９℃。

【００６９】実施例１４ 実施例１３の生成物５．１ｇ（１５ミリモル）、トリエ
チルシラン２．６ｇ（２２．５ミリモル）及びトリフル
オロ酢酸１７．１ｇ（１５ミリモル）の混合物を６０℃
で２時間加熱した。次いで、混合物を水に注ぎ、４Ｍの
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、回転蒸発器内
で蒸発させた。生成した残分をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／アセト
ン＝２／１）。油状の生成物をフマル酸塩として結晶さ
せた。１−（４−エチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）−ピペリジンフ
マレート１．５ｇが得られた。融点１６３〜１６５℃。

【００７０】実施例１５ 調製例７の生成物４．０ｇ（２０ミリモル）、メチル４
−フルオロベンゾエート３．１ｇ（２０ミリモル）及び
炭酸カリウム５．５ｇ（４０ミリモル）を実施例１と同
様にして反応させた。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピ
ペリジン２．１ｇが得られた。融点１０３〜１０４℃。

【００７１】実施例１６ 実施例１５の生成物４．５ｇ（１３．２ミリモル）及び
水酸化ナトリウム０．５５ｇをエタノール／水（１：１
）１５０ｍｌ中に溶かし、６時間還流させた。次いで、
エタノールを減圧下に除去し、１Ｍ塩酸で水相を中和す
ると、生成物が沈澱した。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−（４−カルボキシフェニル）ピペリ
ジンが得られた。融点２２７〜２２８℃。

【００７２】実施例１７ 調製例７の生成物８．２ｇ（４０ミリモル）、４−フル
オロアセトフェノン５．５ｇ（４０ミリモル）及び炭酸
カリウム１１．０ｇ（４０ミリモル）を実施例１２と同
様に反応させた。１−（４−アセチルフェニル）−４−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンフマレ
ートが得られた。融点：１６３〜１６４℃。

【００７３】実施例１８ 実施例１７の生成物２．５ｇ（７．９ミリモル）を氷酢
酸５０ｍｌ中に溶かし、室温で、氷酢酸１０ｍｌに溶か
した臭素１．２６ｇ（７．９ミリモル）を滴加した。混
合物を４時間撹拌し、エーテルを添加すると、結晶がゆ
っくりと析出した。結晶を濾取し、エーテルで洗った。 １−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）−４−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジンハイドロ
ブロミドが得られた。融点２０１〜２０２℃。

【００７４】実施例１９ 調製例１１の生成物６．７ｇ（３０ミリモル）、４−フ
ルオロアセトフェノン４．１ｇ（３０ミリモル）及び炭
酸カリウム８．３ｇ（６０ミリモル）を実施例１２と同
様にして反応させた。１−（４−アセチルフェニル）−
４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジンが得られた。融点１３３℃。

【００７５】実施例２０ 実施例１９の生成物２．４ｇ（７ミリモル）をトリエチ
ルシラン２．４ｇ（２０．９ミリモル）と氷酢酸７．９
ｇ（７０ミリモル）で、実施例１４と同様にして還元し
た。１−（４−アセチルフェニル）−４−（Ｎ−（４−
フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンフ
マレートが得られた。融点１５０〜１５２℃。

【００７６】実施例２１ 実施例１２と同様にして、製造例７の生成物８．２ｇ（
４０ミリモル）、４−フルオロベンズアルデヒド５ｇ（
４０ミリモル）及び炭酸カリウム１１．１ｇ（８０ミリ
モル）を反応させた。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジンフ
マレートが得られた。融点１２９〜１３３℃。

【００７７】例２２ エタノール３０ｍｌ中の例２１の生成物１．５ｇ（５ミ
リモル）とヒドロキシルアミン塩酸０．７ｇ（１０ミリ
モル）を５時間還流した。冷却すると、４−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−（ヒドロキシイ
ミノメチル）フェニル）ピペリジン塩酸が晶出した。融
点２３８〜２４０℃。

【００７８】実施例２３ 実施例２１の生成物７．５ｇ（２４ミリモル）を実施例
１３と同様にして水素化硼素ナトリウム１．０ｇで還元
した。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−
（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン酒石
酸塩が非晶質の固体として得られた。

【００７９】１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．６−１．８（２Ｈ）、１．９−２．０（２Ｈ）、２
．１５（３Ｈ）、２．５−２．７（２Ｈ）、２．８（１
Ｈ）、２．７−２．９（４Ｈ）、４．２５（２Ｈ；酒石
酸塩）、４．３５（２Ｈ）、６．０（広幅）、６．９（
２Ｈ）、７．２（２Ｈ）及び７．３−７．５（５Ｈ）ｐ
ｐｍ。

【００８０】実施例２４ 実施例２３の生成物の塩基１．９ｇ（６．１ミリモル）
を、実施例１４と同様にして氷酢酸８．０ｇとトリエチ
ルシラン１．１ｇ（９．２ミリモル）で還元した。４−
（Ｎ−ベンジル−４−メチルアミノ）−１−（４−トリ
ル）ピペリジンフマレートが得られた。融点１６１〜１
６３℃。

【００８１】実施例２５ 製造例１１のアミン６．７ｇ（３０ミリモル）、４−フ
ルオロベンズアルデヒド３．７ｇ（３０ミリモル）及び
炭酸カリウム８．３ｇ（６０ミリモル）を実施例１２と
同様にして反応させた。４−（Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−ホルミルフェ
ニル）ピペリジンフマレートが得られた。

【００８２】融点１１４〜１１６℃。

【００８３】実施例２６ 実施例２５のアミン２．６ｇ（７．９ミリモル）を、実
施例１４と同様にして、トリエチルシラン２．８ｇ（２
３．７ミリモル）とトリフルオロ酢酸９．０ｇで還元し
た。４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル
アミノ）−１−（４−トリル）ピペリジンフマレートが
得られた。融点１４６℃。

【００８４】実施例２７ メチル４−フルオロベンゾエート９．３ｇ（６０ミリモ
ル）、調製例１１のアミン１３．３ｇ（６０ミリモル）
及び炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ミリモル）を実施
例１２と同様にして反応させた。４−（Ｎ−（４−フル
オロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−メト
キシカルボニルフェニル）−ピペリジン８．４ｇが得ら
れた。融点９２℃。

【００８５】実施例２８ １Ｍの水酸化ナトリウム溶液／エタノール（１：１）１
４０ｍｌ中で実施例２７の生成物２．５ｇ（７ミリモル
）を５時間還流した。混合物を実施例１６と同様にして
処理した。１−（４−カルボキシフェニル）−４−（Ｎ
−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペ
リジン１．８ｇが得られた。融点：２５６〜２５８℃。

【００８６】実施例２９ 実施例２８の生成物１．８ｇ（５．３ミリモル）を塩化
メチレン５０ｍｌ中に溶かし、塩化チオニル２．５ｇ（
２１．３ミリモル）を添加し、混合物を５時間還流した
。得られた溶液を０℃で激しく撹拌しながら、アンモニ
ア水溶液１００ｍｌと塩化メチレン１００ｍｌの混合物
に滴加した。有機相を分離し、乾燥させ、回転蒸発器内
で蒸発させた。残分をクロマトグラフィーにより精製し
、酒石酸塩として結晶させた。１−（４−カルバモイル
フェニル）−４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジン酒石酸塩が得られた。融点
２０４℃。

【００８７】実施例３０ 溶液Ａ：水８ｍｌ中に、銅（ＩＩ）スルフェートペンタ
ヒドレート２．６ｇと塩化ナトリウム０．９ｇを溶かし
、これに、亜硫酸ナトリウム０．６５ｇと水２ｍｌから
調製した溶液を添加した。沈澱を濃塩酸４．１ｍｌ中に
溶かし、上記の溶液を得た。

【００８８】実施例８のアミン２．３ｇ（７．７ミリモ
ル）を５０％濃塩酸４．６ｍｌ中に溶かした。溶液を５
℃以下に冷却し、２．５モルの亜硝酸ナトリウム３．１
ｍｌを滴加した。ジアゾ化合物の生成した溶液を次いで
、０℃で溶液Ａに添加し、混合物を窒素の発生が止むま
で加熱した。次いで、混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム
溶液中に注いだ。水相を塩化メチレンで抽出した。有機
相を分離し、乾燥させ、回転蒸発器内で蒸発させた。 得られた油状物をフマル酸塩として結晶させた。４−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−クロロ
フェニル）ピペリジンフマレート１．１ｇが得られた。 融点１５１〜１５３℃。

【００８９】実施例３１ 調製例７のアミン３．１ｇ（１５ミリモル）、４−フル
オロベンゾトリフルオリド２．５ｇ（１５ミリモル）及
び炭酸カリウム４．２ｇ（３０ミリモル）を実施例１２
と同様にして反応させた。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−１−（４−（１−トリフルオロメチル
）フェニル）ピペリジンフマレート１．４ｇが得られた
。融点１６２−１６４℃。

【００９０】実施例３２ 調製例１１のアミン３．３ｇ（１５ミリモル）、４−フ
ルオロベンゾニトリル１．８ｇ（１５ミリモル）及び炭
酸カリウム４．２ｇ（３０モル）を実施例１２と同様に
反応させた。１−（４−シアノフェニル）−４−（Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリ
ジン２．９５ｇが得られた。融点１００〜１０１℃。

【００９１】実施例３３ 調製例１１のアミン１２．０ｇ（５４ミリモル）、４−
フルオロ−１−ニトロベンゼン７．６ｇ（５４ミリモル
）及び炭酸カリウム７．５ｇ（５４ミリモル）を実施例
１２と同様にして反応させた。４−（Ｎ−（４−フルオ
ロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−ニトロ
フェニル）ピペリジン１５．４ｇが得られた。融点８９
〜９０℃。

【００９２】実施例３４ 調製例５の生成物３．２ｇ（１２．０ミリモル）とＮ−
メチル−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジル）アミン２．０ｇ（
１２．０ミリモル）に、チタン（ＩＶ）イソプロピレー
ト４．３ｇ（１５．０ミリモル）を滴加した。室温で１
時間撹拌した後、無水のテトラヒドロフラン２５ｍｌを
添加した。続いて、ナトリウムシアノボロハイドライド
０．５ｇ（８．０ミリモル）を一度に少量ずつ添加し、
混合物を３時間撹拌した。水２．４ｍｌで加水分解し、
生成した沈澱を吸引濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出
した。有機相を濾取し、乾燥させ、回転蒸発器内で蒸発
させた。１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ
）ピペリジン１．８ｇが得られた。融点１６７〜１６８
℃。

【００９３】実施例３５ 調製例１２の生成物４．０ｇとメタンスルホニルクロリ
ド１．９２ｍｌ（２４．７ミリモル）を実施例４と同様
にして反応させた。１−（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）−４−（Ｎ−（２−（４−メタンスルホンアミ
ドフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジ
ン１．２ｇが得られた。

【００９４】１Ｈ　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝
１．３−１．５（２Ｈ）、１．７−１．８（２Ｈ）、２
．３（３Ｈ）、２．４−２．７（７Ｈ）、２．８５（３
Ｈ）、２．９（３Ｈ）、２．９（３Ｈ）、３．６（２Ｈ
）、６．９（２Ｈ）、７．０−７．３（６Ｈ）、９．２
（１Ｈ）及び９．５（１Ｈ）。

【００９５】実施例３６ １−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン２．７ｇ
（１２．３ミリモル）２．７ｇ（１２．３ミリモル）と
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−アミン２．
０ｇ（１２．３ミリモル）を実施例５と同様にして反応
させた。４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル
）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン３
．０ｇが得られた。融点１１９〜１２０℃。

【００９６】実施例３７ 調製例１３の生成物４．０ｇ（１２．９ミリモル）とメ
タンスルホニルクロリド２．０ｍｌ（１２．９ミリモル
）を実施例４と同様にして反応させた。１−（４−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−４−（Ｎ−（４−メタン
スルホンアミドベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）ピペリ
ジンが得られた。融点１７７〜１７９℃。　　１Ｈ　　
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．６（２Ｈ）、１．
８（２Ｈ）、２．１（３Ｈ）、２．５−２．７（３Ｈ）
、２．８（３Ｈ）、２．９（３Ｈ）、３．５（２Ｈ）、
３．７（２Ｈ）、６．９（２Ｈ）、７．１（２Ｈ）、７
．１５（２Ｈ）、７．２５（２Ｈ）、９．２（１Ｈ）及
び９．６５（１Ｈ）ｐｐｍ。

【００９７】実施例３８ １−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン３．０ｇ
（１３．６ミリモル）とＮ−（４−メトキシベンジル）
−Ｎ−メチルアミン２．０ｇ（１３．６ミリモル）を実
施例１と同様にして反応させた。４−（Ｎ−（４−メト
キシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−（４−ニト
ロフェニル）ピペリジン３．５ｇが得られた。融点１４
４〜１４５℃。

【００９８】実施例３９ 調製例１４のアミン１．０ｇ（３．２ミリモル）を実施
例３０と同様にしてジアゾ化し、塩化ナトリウム０．２
８ｇとともに沸とうさせた。１−（４−クロロフェニル
）−４−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル
アミノ）−ピペリジン０．８ｇが得られた。融点７２〜
７３℃。

【００９９】実施例４０ １−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリドン２．４ｇ
（１０．９ミリモル）とＮ−メチル−Ｎ−（２−（４−
ニトロフェニル）エチル）アミン２．０ｇ（１０．９ミ
リモル）を、実施例１と同様にして反応させた。１−（
４−ニトロフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（４−ニトロフェニル）エチル）アミノ）ピペリジン２
．２ｇが得られた。融点９７〜９８℃。

【０１００】

【発明の効果】抗不整脈作用 フェニルピペリジルアミンＩの再分極阻止剤としての作
用は、ＥＣＧ測定によって開示することができる。これ
らにおいて、心臓周期は、経時的に、心収縮期（心臓の
収縮；またＱＴ間隔とも呼ばれる）及び心拡張期（心室
が血液で充填された心臓の弛緩）にわけられる。再分極
阻止剤は、房室間の移行時間（ＰＱ間隔）と等尺性ケイ
縮期間（ＱＲＳ時間、心収縮期の開始から大動脈半月弁
の開口まで）に有意の変化を与えることなく、ＱＴ間隔
を増大する。

【０１０１】再分極阻止剤としての本発明により製造さ
れた化合物の作用を、ＥＣＧ測定による動物実験、例え
ば、モルモットの心臓で測定した（Ｂａｓｉｃ　　Ｒｅ
ｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、８２（１９８７）４３７；Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２１（１９８９）１
９５を参照）。実験において、異なった物質の活性は、
２０％だけＱＴ間隔を増大する活性成分の用量（ＥＤ２
０％）を使用して比較した。このために、関係する物質
の用量の対数を、ＱＴ間隔における実験的に見い出され
る相対変化に対してプロットし、線形回帰を用いて直線
の機能方程式を得、これからＥＤ２０％を計算できる。

【０１０２】この方法を、ＥＤ２０％値（第１表参照）
を測定するために使用した。比較のためにＤ−ソタロー
ル（ｓｏｔａｌｏｌ）を使用した。

【０１０３】実験動物は、３００〜３５０ｇの体重の雄
のダンシン−ハートレイ（Ｄｕｎｃｉｎ−Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）のモルモットであった。腹腔内に１２５０Ｉ．Ｕ．
／体重ｋｇのヘパリンを投与した後３０分したら、動物
を首の後部を一撃して殺した。頚動脈を濁血のために用
い、次いで、胸腔を開き、心臓を摘出し、灌流装置にと
り付けた。ランゲルドルフにより、酸素に富んだ３７℃
のクレブス−ハンスレイト溶液（ＮａＣｌ　　６８９６
ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ　　３５０ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ４　　
２８５ｍｇ／ｌ；ＣａＣｌ２　　３７０ｍｇ／ｌ；ＫＨ
２ＰＯ４　　１６１ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ３２０９０ｍ
ｇ／ｌ；グルコース２０００ｍｇ／ｌ）を用いて灌流を
行った。単位時間当たりの灌流容積は全容積の１００ｍ
ｌに対して、４〜６ｍｌ／分に調節し、灌流圧力を６０
〜７０ｍｍＨｇに調節した。３０分間平衡させてから、
循環灌流を行った。

【０１０４】ＥＣＧ測定を、左冠動脈の上部域における
心臓表面と弁レベルで心臓の背部に取りつけた２個の銀
電極によって記録した。ＰＱ及びＱＴ間隔並びにＱＲＳ
時間及び心拍数を測定した。

【０１０５】物質を、累積的に１５分間隔で灌流液に投
与した。

【０１０６】シグマ受容体への結合 使用した結合アッセイ（［３Ｈ］−ジトリルグアニジン
の結合）により、ハロペリドールに対しては高い親和性
を有するが、フェンシクリジン及びオピオイド（Ｏｐｉ
ｏｉｄｓ）に対しては低い親和性のみを有するハロペリ
ドール感受性のシグマ受容体が検出される。使用した参
照物質は、この検出箇所に対する選択的リガンドとして
の１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）であっ
た（Ｙ．Ｉｔｚｈａｋら、Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉｅｎｃｅ
４７（１９９０）１０７３〜１０８１）。

【０１０７】方法： α）　　膜調製 ラットの大脳を、ポリトロンホモジナイザー（Ｐｏｌｙ
ｔｒｏｎ）により、１０倍のホモジナイズ用緩衝液（５
０ミリモル／ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、０．１ミリモル／ｌのエチレンジアミン四酢酸、
ｐＨ＝７．７）中でホモジナイズした（２０秒）。４０
，０００ｒｐｍで１５分間遠心して得られたペレットを
再懸濁させ、懸濁液を再び４０，０００ｒｐｍで１５分
間遠心した。こうして得られたペレットを５倍量のホモ
ジナイズ用緩衝液に再懸濁させ、使用時まで液体窒素中
で保存した。

【０１０８】β）　　シグマ結合アッセイ試験物質と膜
（０．３ｍｇの蛋白）を、０．３ｍｌの培養液（５ミリ
モル／ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
０．１ミリモル／ｌのエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ＝
７．７）で３７℃にて４５分間恒温保持した。１００，
０００ｄｐｍの［３Ｈ］−ジトリルグアニジン（５４．
５Ｃｉ／ミリモル）を添加し、混合物を１時間恒温保持
した。膜をＧＦ／Ｂフィルター（ｄｕｎｎ−Ｌａｂｏｒ
ｔｅｃｈｎｉｋ，Ａｓｂａｃｈ）上に移し、洗浄緩衝液
（５ミリモル／ｌのトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、０．１ミリモル／ｌのエチレンジアミン四酢酸
、ｐＨ＝７．４）にて３７℃で洗った。フィルター上に
残った放射活性を液体シンチレーション計測機で測定し
た。結合データを反復曲線−適合プログラム（ｉｎｔｅ
ｒａｔｉｖｅ　　ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ　　ｐｒ
ｏｇｒａｍｓ）により解析した。試験物質に対する親和
性定数を、第２表に記載した。

【０１０９】ＡＴＰ−依存性Ｋ＋流れ ＡＴＰ−依存性Ｋ＋流れは、全細胞配置におけるパッチ
　　クランプ（ｐａｔｃｈ　　ｃｌａｍｐ）法を使用し
て、摘出したモルモットの心室の筋細胞にて測定した（
Ｏ．Ｐ．Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ　　Ａｒ
ｃｈ、３９１、（１９８１）８５−１００）。心室細胞
の全Ｋ＋流れ（ｆｌｕｘ）のＩ／Ｖプロットを、−１０
０ｍＶから６０ｍＶの電位で記録した。ＡＴＰ−依存性
Ｋ＋流れは、ジニトロフェノール（Ｗ．Ｊ．Ｌｅｄｅｒ
ｅｒら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（ロンドン）４１３（１
９８９）３２９〜３４９）又はクロマカリム（Ｄ．Ｅｓ
ｃａｎｄｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍ．１５４（１９８８）６２０〜６２５）の
いずれかにより活性化された。 心室細胞及びβ−細胞におけるＡＴＰ−依存性Ｋ＋流れ
に対する選択的なブロッカーは、スルホニルウレアグリ
ベンクラミド（Ｓ．Ｊ．Ｈ．Ａｓｈｃｒｏｆｔら、Ｃｅ
ｌｌｕｌａｒ　　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ２（１９９０）
１９７−２１４）である。

【０１１０】１ｎＭ〜１μＭにおいて、グリベンクラミ
ドによるＡＴＰ−依存性Ｋ＋流れの濃度依存性の抑制が
存在することが見い出された。実施例１及び実施例６等
は、ＡＴＰ−依存性Ｋ＋流れを抑制した。濃度と作用の
相関は、実施例６に関し、１ｎＭ（７％の抑制）から１
０μＭ（１００％の抑制）で見い出された。ジニトロフ
ェノールによる活性化又はクロマカリムによる活性化の
間で、実験誤差内において、抑制について差違は見られ
なかった。

【０１１１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　第　　　　１　　　　表　　　　　　　　　　
　　　　　Ｄ−ソタロールと比較した、ＱＴ間隔の延長
に　　　　　　　　　　　　　　おける本発明により製
造された化合物の作用効果　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　実施例番号　　　　　　ＥＤ２０％［ミリ
モル／ｌ］　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５１　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６　　
　　　　　　　　　　　　　　０．１７　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０５５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　　　　
　　　１．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３４　　　　　　　　　　　　　　　　０．６２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５　
　　　　　　　　　　　　　　　１．８　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｄ−ソタロール　　　　　　　　　
１６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　第　　　　２　　　　表　　　　　　　　
　　［３Ｈ］−ＤＴＧ結合箇所に対する試験物質の親和
定数ＫＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　実施例番号　　　　　　　　　　ＫＩ［μＭ］　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１１０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４１　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１７　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１３　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７８　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３７　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８７　　　　　　　　　　　　２２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３３　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 で表わされるフェニルピペリジルアミン及びその生理学
   的に認容性の塩。