MXPA97006245A - Ciertos 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes quimicos, nuevos ligandos especificos del subtipodel receptor de dopamina - Google Patents
Ciertos 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes quimicos, nuevos ligandos especificos del subtipodel receptor de dopaminaInfo
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Abstract
La presente invención describe los compuestos abarcados por la fórmula general (I), en donde, A representa etenileno, o A representa -X-CH2-;en donde X es carbón u oxígeno, siempre que cuando X es oxígeno, el oxígeno estáadyacente al anillo de 6 elementos;R1, R2, R3 y R4 son substituyentes orgánicos o inorgánicos;y R5 y R6 son substituyentes orgánicos substituidos opcionalmente;o NR5R6 representa un anillo de seis elementos carbociclico o heterocíclico substituido opcionalmente con varios grupos orgánicos o inorgánicos, tales componentes pueden ser utilizados en el tratamiento de desórdenes neuropsicológicos.
Description
CIERTOS 4-FENIL-2-AMINOMETILIMIDAZOI-ES CON PUENTES QUÍMICOS; NUEVOS LIGANDOS ESPECÍFICOS DEL SUBTIPO DEL RECEPTOR DE A DOPAMINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a ciertos 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes, los cuales se unen selectivamente a los subtipos del receptor de la dopamina. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. La misma se refiere además al uso de tales compuestos en el tratamiento de desórdenes afectivos tales como la esquizofrenia, la depresión así como a ciertos desórdenes del movimiento tales como el
Parkinsonismo y la distonía. Adicionalmente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de los efectos laterales extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales.
Descripción de la Técnica Relacionada
La esquizofrenia o psicosis es un término Ref .025496 utilizado para describir un grupo de enfermedades de origen desconocido las cuales afectan aproximadamente a 2.5 millones de personas en los Estados Unidos de América. Estos desórdenes del cerebro están caracterizados por una variedad de síntomas los cuales son clasificados como síntomas positivos (pensamiento desordenado, alucinaciones y delirios) y síntomas negativos (apartamiento social e irresponsabilidad) . Estos desórdenes tienen una edad de inicio en la adolescencia o en los inicios de la edad adulta y persiste durante muchos años. Estos desórdenes tienden a llegar a ser más severos durante la vida del paciente y pueden conducir a una institucionalización prolongada. Dentro de los Estados Unidos de América, aproximadamente 40% de todos los pacientes psiquiátricos hospitalizados padecen de esquizofrenia. Durante los años 1950, los médicos demostraron que los mismos podrían tratar exitosamente a los pacientes psicóticos (esquizofrénicos) con medicamentos llamados neurolépticos. Esta clasificación de los medicamentos antipsicóticos estuvo basado ampliamente en las propiedades de activación (neurolépticas) del sistema nervioso por estos fármacos. Subsiguientemente, los agentes neurolépticos se mostró que incrementan las concentraciones de los metabolitos de dopamina en el cerebro. Este descubrimiento sugirió que la descarga neuronal alterada del sistema de dopamina contribuyó de alguna forma al comportamiento aberrante observado en los pacientes esquizofrénicos. Una evidencia adicional indicó que la dopamina podría incrementar la actividad de la adenilato ciclasa en el corpus striatum, un efecto invertido por los agentes neurolépticos. Por consiguiente, la evidencia acumulativa de estos experimentos y algunos experimentos finales, sugirió que la dopamina neurotransmisora estuvo involucrada en la esquizofrenia. Una de las mayores acciones de la medicación antipsicótica es el bloqueo de los receptores de la dopamina en el cerebro. Varios sistemas de dopamina parece que existen en el cerebro y al menos cinco clases de receptores de dopamina parece que son mediadores de las acciones de este transmisor. Estos receptores de la dopamina difieren en su especificidad farmacológica y fueron clasificados originalmente con base en su capacidad para unir varios ligandos dopaminérgicos. Las butirofenonas son una clase de fármacos que contienen muchos fármacos antipsicóticos potentes. Quizás el elemento más prominente de esta clase de compuestos es el fármaco antipsicótico haloperidol (l-(3-p-fluorobenzoilpropil) -4-p-clorofenil-4-hidroxipiperidi-na) . El haloperidol se une en forma relativamente débil en el subtipo del receptor de dopamina principal el cual activa la adenilato ciclasa (clasificado comúnmente como el receptor de la dopamina Di) . En contraste, el haloperidol exhibió una afinidad de unión en el subtipo del receptor de la dopamina el cual suprimió la actividad de la adenilato ciclasa (clasificado comúnmente como los receptores D2) en el intervalo subnanomolar. Recientemente, tres subtipos del receptor de la dopamina adicionales han sido identificados utilizando las ciencias frecuentemente congruentes de la farmacología del receptor y la biología molecular. Estos nuevos receptores de la dopamina han sido etiquetados como D3, D4, y D5. Los subtipos D3 y D4 están relacionados farmacológicamente con el receptor D2 por medio de su capacidad para suprimir la actividad de la adenilato ciclasa. Por el contrario, el receptor D5 está clasificado como un subtipo de la dopamina "semejante a Di" por medio de su capacidad para estimular la actividad de la ciclasa. Recientemente, un nuevo grupo de fármacos (tales como la sulpirida y clazapina) ha sido desarrollado con menos incidencia de efectos laterales extrapiramidales (EPS) que los neurolépticos clásicos. Además, existe alguna indicación de que los mismos pueden ser más benéficos en el tratamiento de síntomas negativos en algunos pacientes. Puesto que la totalidad de los bloqueadores D2 no poseen un perfil similar, las hipótesis que acentúan las diferencias han sido investigadas. Se han detectado diferencias mayores en las acciones anticolinérgicas de estos fármacos. También se ha sugerido que los receptores de dopamina en las áreas motrices pueden diferir de aquellas en las áreas límbicas las cuales se enseña que son mediadoras de las respuestas antipsicóticas. La existencia de los receptores D3, D4 y D5 y otros que son receptores de dopamina todavía no descubiertos, pueden contribuir a este perfil. Algunos de los compuestos atípicos poseen actividad similar a los receptores D2, D3 y D4. Los ejemplos de esta patente están considerados en esta clase general de moléculas. La utilización de técnicas biológicas moleculares ha sido posible para clonar los ADNc que codifican cada uno de los receptores definidos farmacológicamente. Existen al menos dos formas de DI las cuales han sido identificados como Di y D5, y dos formas de D2, identificadas ahora como los receptores de dopamina D2 y D4. Además, existe al menos una forma del receptor de dopamina D3. La Publicación Internacional No. WO 94/22839 describe ciertos 2-aminometilbencimidazoles que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina. Los compuestos de la presente invención difieren de aquellos en WO 94/22839 en que los compuestos de esta invención poseen un anillo de benceno aromático fusionado en un modo [4.5-e] a la subestructura de bencimidazol.
Breve Descripción de la Invención
Esta invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula I los cuales interactúan con los subtipos del receptor de la dopamina. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I. La invención también proporciona compuestos útiles para el tratamiento de desórdenes afectivos tales como la esquizofrenia y la depresión así como a ciertos desórdenes de movimiento tales como el Parkinsonismo. Además, los compuestos de esta invención son útiles para tratar los efectos laterales extrapiramidales asociados con el uso de los agentes neurolépticos convencionales. Puesto que particularmente los subtipos de receptores D3 y D de la dopamina están concentrados en el sistema límbico (Science, 265: 1034 (Taubes, 1994)) el cual controla el conocimiento y las emociones, los compuestos que interactúan con estos receptores son útiles en el tratamiento de desórdenes del conocimiento. Tales desórdenes incluyen los déficit o la falta de conocimiento, los cuales son un componente significativo de los síntomas negativos (el apartamiento social y la irresponsabilidad) de la esquizofrenia. Otros desórdenes que involucran los desórdenes del daño de la memoria o de la falta de atención, también pueden ser tratados con los compuestos de esta invención que interactúan específicamente con los subtipos de los receptores D3 y/o D4 de la dopamina. En consecuencia, una modalidad amplia de la invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula I :
I
en donde A representa -CH=CH-, o A representa -X-CH2-, en donde X es carbón u oxígeno, siempre que cuando X es oxígeno, el oxígeno está adyacente al anillo de 6 elementos; Ri, R2, R3 y R son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosul- fonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilo con l a ß átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono y R6 es bencilo, substituido opcionalmente con alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, o halógeno; o NR5R6 representa un anillo de seis elementos heterocíclico substituido opcionalmente con alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, hidróxilo, halógeno, arilo, alquilarilo en donde la porción alquilo es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, o heteroarilo.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula I general en el tratamiento de desórdenes neuropsicológicos. La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención está indicada por los ensayos descritos posteriormente para la afinidad de los subtipos del receptor de la dopamina.
Descripción Detallada de la Invención
Además de los compuestos de la Fórmula I descritos anteriormente, la presente invención abarca los compuestos de la Fórmula II:
o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en donde: A representa -CH=CH-, o A representa -X-CH2-; en donde X es carbón u oxígeno, siempre que cuando X es oxígeno, el oxígeno está adyacente al anillo de 6 elementos; Y representa nitrógeno o CH: W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, Ri. R2/ R3/ R4 R5, Re, y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosul- fonilo, arilalquilsulfonilo o alquilsulfonilo en donde cada porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquilaminosulfonilo en donde la porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquilo que tiene l a ß átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rio y Rn son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; g es un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o W es CR8 y Z es CR9; o W es CRß y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde Rs y 9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o al- coxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
La invención también abarca los compuestos de la fórmula III:
R 7 o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en donde: X es carbono u oxígeno, Y representa nitrógeno o CH; W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, Ri/ R2, 3/ R-, df Re, y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosul- fonilo, arilalquilsulfonilo o alquilsulfonilo en donde la porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquilaminosulfonilo en donde cada porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rio y Rn son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; g es un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o W es CR8 y Z es CR9; o W es CRT y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o al- coxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
La invención abarca además los compuestos de la fórmula IV:
IV
o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en donde: Y representa nitrógeno o CH; W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, Rif R?f R3f R4f sf Rßf y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosul- fonilo, arilalquilsulfonilo o alquilsulfonilo en donde cada porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquila inosulfonilo en donde la porción de alquilo tiene l a ß átomos de carbono, alquilo que tiene l a ß átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rio y Ru son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono;
es un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o W es CR8 y Z es CR9; o W es CR8 y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula V:
en donde, X es carbono u oxígeno; y Ri, R2/ R3f R4f Rdf Rßf R7f s y 9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsul- fonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de l a ß átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula VI :
VI
en donde, Ri, R?f R3/ R4f Rsf ßf R7f Rß R9 Rio y Ru son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsul- fonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de l a ß átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula VII:
vp en donde: X es carbón u oxígeno; y i f ? f 3 R4 y Rdf son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula VIII:
VID
en donde: X es carbono u oxígeno; y Ri, R2, R3, R4, Rs, Re y R7, son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de l a ß átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula IX:
IX en donde : X es carbono u oxígeno; y Rif R?f R3 y Rf son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de l a ß átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula X:
en donde:
Rif R? 3 R Rs y ßf son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de l a ß átomos de carbono.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula:
XI o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente en donde : Y representa nitrógeno o CH; Ri, R2, R3, y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; R5/ Re/ y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y W y Z son los mismos o diferentes y representan nitrógeno o CR9 en donde R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
Además, la invención proporciona los compuestos de la fórmula:
XII
o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en donde: X representa oxígeno o metileno; Ri R?f R3 y 4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; y Rs representa alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono y Re es bencilo, substituido opcionalmente con alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, o halógeno.
La invención también proporciona los compuestos de la fórmula:
XIII
o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en donde: Y representa nitrógeno o CH; Ri, R2, R3, y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo que tiene l a ß átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y W y Z son los mismos o diferentes y representan nitrógeno o CR9 en donde R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
Los grupos "NRsRß" preferidos de la Fórmula I anterior incluyen los siguientes:
En los grupos NR5R6 preferidos anteriores, OR representa hidroxi o alcoxi. Los substituyentes de NR5R6 preferidos particularmente son grupos N-bencil-N-metilo, 4- (2-pirimidinil) -piperazinilo, y 4-fenilpiperidinilo.
Los compuestos representativos de la presente invención, los cuales están abarcados por la Fórmula I incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la Figura I y a sus sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente, no tóxicas, incluyen las sales de ácidos tales como los ácidos clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluen sulfónico, yodhídrico, acético y semejantes. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición aceptables farmacéuticamente, no tóxicas. La presente invención también abarca los profármacos acilados de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas las cuales pueden ser empleadas para preparar las sales de adición aceptables farmacéuticamente, no tóxicas y los profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Cuando A representa -CH=CH- en las fórmulas descritas anteriormente, el sistema insaturado resultante es el lH-naft[l .2-d]imidazol. Por "arilo" y "Ar" se entiende un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados múltiples en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo), el cual puede estar substituido o no substituido opcionalmente con por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, e hidroxi. Por "alquilo" y "alquilo inferior" se entienden grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen desde 1-6 átomos de carbono. Por "alcoxi inferior" y "alcoxi" se entiende grupos alcoxi de cadena recta y ramificada que tienen desde 1-6 átomos de carbono. Por "heteroarilo" se entiende sistemas de anillos aromáticos de 5, 6, o 7 elementos, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de los grupos heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, furanilo, quinolilo, isoquinolinilo, tiazolilo, y tienilo, los cuales pueden estar substituidos o no substituidos opcionalmente por ejemplo con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo, e hidroxi. Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo e yodo.
Por alquilsulfonilo se entiende un grupo sulfonilo substituido con un grupo alquilo inferior. Por arilalquilsulfonilo se entiende un grupo sulfonilo substituido con un grupo arilalquilo. Por aminosulfonilo se entiende un grupo sulfonilo substituido con un grupo amino. Por alquilaminosulfonilo se entiende un grupo sulfonilo substituido con un grupo alquilamino inferior, o dialquilamino inferior. Los ejemplos representativos de los 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 1 que se da enseguida.
Tabla l1
Tabla l1 (Cont.)
1 El número abajo de cada compuesto es su número de compuesto.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención está indicada por los siguientes ensayos para la afinidad del subtipo del receptor de la dopamina, los cuales demuestran la interacción de los compuestos con los subtipos del receptor de dopamina. La interacción conduce a las actividades farmacológicas de estos compuestos, los cuales pueden ser explotados así en el tratamiento de los desórdenes afectivos tales como la esquizofrenia, la depresión así como ciertos desórdenes de movimiento tales como el Parkinsonismo y la distonía. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de los efectos laterales extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales.
Ensayo para la actividad de unión de los receptores D2 y
Se utilizaron microesferas de células de COS que contienen los receptores D2 o D3 producidos recombinantemente, de monos African Green, en los ensayos. La muestra se homogeneizó en 100 volúmenes (p/vol.) de solución amortiguadora Tris HCl 0.05M a 4°C y a pH 7.4. La muestra es centrifugada entonces a 30,000 gravedades y se vuelve a suspender y a homogeneizar. La muestra es centrifugada entonces como se describió y la muestra de tejido final es congelada hasta que se utiliza. El tejido es resuspendido en una solución amortiguadora de Tris HCl 0.05 M 1:20 (peso/vol.) que contiene NaCl 100 M. Las incubaciones se llevaron a cabo a 48°C y contienen 0.4 mi de la muestra de tejido, 0.5 nM de 3H-YM 09151-2 y el compuesto de interés en una incubación total de 1.0 mi. La unión no específica está definida como aquella unión encontrada en la presencia de espiperona lµM sin adiciones extras, la unión no específica es menor que 20% de la unión total. Las características de unión de los ejemplos de esta invención para los subtipos de los receptores D2 y D3 se muestran en la Tabla 2 para Los Homogenatos Estriatales de la Rata.
TABLA 2
Número de Compuesto1 D2 K (µM) D3 K (µM) 1 4.200 7.800 2 0.350 0.210 3 0.220 0.440 1 Los números de los compuestos se relacionan con los compuestos mostrados en la Tabla 1.
Ensayo para la actividad de unión del receptor D4
Las líneas celulares clónales que expresan el subtipo del receptor D4 de la dopamina humana se colectaron en PBS y las células se centrifugaron y las microesferas se almacenaron a -80°C hasta que se utilizaron en el ensayo de unión. Las microesferas se volvieron a suspender y las células se sometieron a lisis a 4°C en una solución amortiguadora Tris 50 mM de pH 7.4 que contiene NaCl 120 mM, EDTA 1 mM y MgCl2 5 M. El homogenato es centrifugado a 48000 gravedades durante 10 minutos a 4°C. Las microesferas resultantes se vuelven a suspender en una solución amortiguadora fresca y se centrifugan nuevamente. Después de la resuspensión de las microesferas en una solución amortiguadora fresca, una alícuota de 100 mi es removida para la determinación del nivel de las proteínas. El homogenato restante es centrifugado como anteriormente, el sobrenadante se remueve y las microesferas se almacenaron a 4°C hasta que se necesitaron, tiempo en el cual las mismas se volvieron a suspender hasta una concentración final de 625 mg/ml (250 mg por muestra) con una solución amortiguadora Tris 50 mM (pH 7.4) y 120 mM de NaCl justo previo a su uso. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 60 minutos a 25°C en la presencia de [3H] YM-09151-2 0.1 nM. La incubación se terminó por filtración rápida a través de filtros Whatman GFC/C y se enjuagó con 2 lavados de 4 mi de una solución amortiguadora Tris 50 mM (pH 7.4) y NaCl 120 mM. La unión no específica se determinó con espiperona 1 µM y la radioactividad se determinó por el conteo en un contador LKB beta. Los parámetros de unión se determinaron por análisis de regresión por mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual se podría calcular la constante de inhibición Ki para cada compuesto de prueba. Las características de unión de algunos ejemplos de esta invención se muestra en la Tabla 3 para el ensayo de unión de D4 de la dopamina. En general, los compuestos de los Ejemplos que se acompañan, se probaron en el ensayo anterior, y todos se encontró que poseen un valor de Ki para el desplazamiento de [3H]YM-09151-2 a partir del subtipo del receptor D4 de la dopamina humana, abajo de 500 nM. Algunos datos específicos están indicados en la Tabla 3.
Tabla 3
Número de Compuesto1 Ki (µM) 1 0 , . 012 2 0 . . 081 3 0 , . 145 Los números de los compuestos se relacionan con los compuestos mostrados en la Tabla 1.
Los compuestos 1 y 2 son las modalidades preferidas particularmente de la presente invención a causa de su potencia en la unión a los subtipos del receptor de la dopamina. Los compuestos de la invención, o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente, es decir, el "ingrediente activo", pueden ser utilizados solos o en combinación con varios excipientes, estabilizadores o agentes para que sean diseñados para prolongar la acción del ingrediente activo en el tratamiento de desórdenes neuropsicológicos tales como, por ejemplo, la esquizofrenia, la demencia, la depresión, la ansiedad, los desórdenes motrices semejantes a los de Parkinson y los desórdenes de movimiento relacionados con el uso de agentes neurolépticos. Los compuestos de la Fórmula general I pueden ser administrados oral, tópica, o parenteralmente, por inhalación o por rociado o rectalmente en las formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos aceptables farmacéuticamente, no tóxicos, convencionales. El término parenteral como se utiliza aquí, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intrasternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula general I y un portador aceptable farmacéuticamente. Uno o más compuestos de la Fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes aceptables farmacéuticamente, no tóxicos, y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la Fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes condimentantes, agentes colorantes y agentes de conservación, para proporcionar preparaciones admisibles y elegantes farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente, no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, fécula de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo fécula, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o las mismas pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por medio de esto proporcionan una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, un material para el retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, puede ser empleado. Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidropropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que está presente en forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxiacetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como el monooleato de polioxietilen sorbitol o los productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes condimentantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como la sucrosa o la sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes condimentantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales aceptables. Las composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Los polvos dispersables y los granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservativos. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados, están ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo los agentes endulzantes, condimentantes o colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que están presentes en forma natural, por ejemplo goma de acacia, o goma de tragacanto, fosfátidos que están presentes en forma natural, por ejemplo, soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhidros, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y condimentantes. Los jarabes y elíxires también pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un preservativo y condimentante y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión, adecuados, los cuales han sido mencionados anteriormente. Las preparaciones inyectables estériles también pueden estar en una suspensión o solución inyectable, estéril, en un diluyente o solvante aceptable parenteralmente, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol. Entre los vehículos y solventes adecuados, que pueden ser empleados están el agua, una solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como solventes o como un medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oléico encuentran uso en la preparación de sustancias inyectables. Los compuestos de la Fórmula general I también pueden ser administrados en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles. Los compuestos de la Fórmula general I pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, pueden ser ya sea suspendidos o disueltos en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, los preservativos y los agentes de amortiguamiento, pueden ser disueltos en el vehículo. Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de la administración. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Se sobreentenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que se va a tratar por medio de esta terapia. Los procedimientos representativos adecuados para la preparación de los compuestos de la presente invención son ilustrados en los Esquemas 1 y 2. Aquellos que tienen experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden hacer variar y se pueden emplear pasos adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención. El Esquema 1 muestra una ruta representativa para la preparación de los 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes de etilo y oxometilo de la invención.
Esquema 1
El Esquema 2 muestra una ruta representativa para la preparación de los 4-fenil-2-aminometilimidazoles con puentes de etileno de la invención.
Esquema 2
En cada uno de los Esquemas 1 y 2 anteriores, NRR' representa el grupo NR5R6 definido anteriormente o un precursor protegido del mismo. Esta invención es ilustrada adicionalmente por los siguiente ejemplos, los cuales no están propuestos como limitativos del alcance o espíritu con respecto a los procedimientos y los compuestos descritos en los mismos.
Ejemplo 1
1. Una solución de bromo (5.5 g) en 25 mi de ácido acético se agrega por goteo a una solución de 1-tetralona en 25 mi de ácido acético a 60°C. Después que se completa la adición, la reacción se enfría y la mayoría del ácido acético se remueve in vacuo. El residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución diluida de bisulfito de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. Una porción de la 2-bromo-l-tetralona (3 g) resultante, se mezcla con 30 mi de formamida y la solución resultante se calienta a 160°C durante 12 horas. Durante el enfriamiento, 100 mi del agua son agregados seguido por 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 3N. La mezcla se calienta con éter dietílico y la capa etérea se desecha. La solución restante se hace básica con una solución de carbonato de sodio saturada y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan con sulfato de sodio y se concentran para proporcionar 1.2 g del 4 , 5-dihidronaft[l .2-d]imidazol .
2. Una solución de 100 mg del 4,5-dihidronaft[1.2-d]imidazol, 51 mg de formaldehido acuoso al 37 % p/p, 103 mg de 1- (2-pirimidinil)piperazina en 5 mi de ácido acético, se somete a reflujo durante 1 hora, se enfría y el solvente se remueve bajo presión reducida. Se agregan etanol (3 mi) e hidróxido de amonio (0.1 mi) y la solución se vuelve a concentrar. La purificación del producto sobre gel de sílice utilizando metanol/cloroformo al 10% v/v como el eluyente proporcionó el 1H-2- (1- (4- (2-pirimidil)piperazinil) )metil- (5, 6-dihidro) -naft[l .2-d]-imidazol como un aceite. La adición de una solución saturada de cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico en isopropanol al producto en isopropanol, produjo la sal de amina la cual se aisló por filtración para proporcionar 151 mg del: diclorhidrato de 1H-2- (1- (4- (2-pirimidil) piperazinil) ) metil- (5, 6-dihidro) -naft[1.2-d]-imidazol (Compuesto 1, p.f. 212-214 °C) .
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
(a) Diclorhidrato del lH-[2- (N-bencil-N-metil) aminometil]- (5, 6-dihidro) -naft[1.2-d]imidazol (Compuesto 2, p.f. 225-227°C) . (b) Diclorhidrato del ÍH- (2- (N-bencil-N-metil) aminometil) cromano[3.4-d]imidazol (Compuesto 3, p.f.
198-201°C descomp. ) .
Ejemplo 3
El ácido monocloroacético (15 g, 0.16 moles) y el diaminonaftaleno (22.1 g, 0.14 moles) se sometieron a reflujo en 60 mi de HCl 5 N durante 6 horas. La reacción se enfría en hielo y se neutraliza con el hidróxido de amonio acuoso. El producto precipitado se colectó por filtración y se recristalizó a partir de benceno/hexano (18.7 g, 62%) . A una solución del 2-clorometil-lH-naft[1.2-djimidazol aislado (1.4 g, 6.5 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se agrega carbonato de potasio (2 g) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a 20°C, la mezcla de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y se extrae con cloroformo. Los extractos orgánicos se secan y se concentran para dar un aceite. El aceite se disuelve en 10 mi de alcohol isopropílico y HBr al 48% se agrega por goteo hasta que el pH de la solución fue menor que 3.0 como es indicado por un papel pH. Un precipitado se desarrolló durante el reposo, el cual se aisló por filtración proporcionando el dibromhidrato del lH-2-(l[4-( 2-metoxifenil ) -piperazinil ) Jmetilnaft[l .2-d]imidazol (Compuesto 4, 2.7g, 77%).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. (a) diclorhidrato del 2-[l-(4-fenil)piperidinil]metil-lH-naft[l .2-d]imidazol (Compuesto 5). (b) diclorhidrato de 2-[l- (4-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro)piridil]metil-lH-naft[l .2-d]imidazol (Compuesto 6). (c) diclorhidrato de 2-[l-[4-hidroxi-4- (4-clorofenil )]piperidinil]metil-lH-naftfl .2-d]imidazol (Compuesto 7) .
La invención y la manera y el proceso para fabricarla y utilizarla se describen ahora en términos tal claros, completos, concisos y exactos, que va a ser posible para cualquier persona con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención, preparar y usar la misma. Se va a sobreentender que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se describe en las reivindicaciones. Para puntualizar particularmente y reivindicar distintivamente la materia objeto considerada como la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (20)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: A representa -CH=CH-, o A representa -X-CH2-; en donde X es carbón u oxígeno, siempre que cuando X es oxígeno, el oxígeno está adyacente al anillo de 6 elementos; Ri 2f R3 y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 representa alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono y R6 es bencilo, substituido opcionalmente con al- quilo que tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, o halógeno; o NR5R6 representa un anillo de seis elementos heterocíclico substituido opcionalmente con alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, hidróxilo, halógeno, arilo, alquilarilo en donde la porción alquilo es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, o heteroarilo.
- 2. Un compuesto de la fórmula: o las ales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: A representa -CH=CH-, o A representa -X-CH2-; en donde X es carbón u oxígeno, siempre que cuando X es oxígeno, el oxígeno está adyacente al anillo de 6 elementos; Y representa nitrógeno o CH: W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, R3f Rf Rs R6f y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo en donde cada porción de alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Ru son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono; un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o W es CR8 y Z es CR9; o W es CR8 y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
- 3. Un compuesto de la fórmula: o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: X es carbón u oxígeno, Y representa nitrógeno o CH; W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, Ri 2f R3f R4f sf Rßf y R representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Ro y R11 son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono; g es un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o w es CR8 y Z es CR9; o W es CR8 y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
- Un compuesto de la fórmula: o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: Y representa nitrógeno o CH; W, Y y Z son los mismos o diferentes y representan ya sea carbón o nitrógeno, Ri R?f R3 R4f Rh, Rßf y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, aminosul- fonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rio y Ru son los mismos o diferentes y representan grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; g es un número entero desde 0 hasta 4; y W y Z son ambos nitrógeno; o W es CR8 y Z es CR9; o W es CR8 y Z es nitrógeno; o Z es CR9 y W es nitrógeno, en donde R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o al- coxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NR5R6 representa N-bencil-N-metilo.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NR5R6 representa 4-(2-pirimidil)piperazinilo.
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NRsRß representa 4-(2-metoxifenil) piperazinilo.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NR5R6 representa 4-hidroxi-4- (4-clorofenil) piperidinilo.
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NR5R6 representa 4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridilo.
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque NRsR6 representa 4-fenil-piperidinilo.
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el lH-2-[l-(4- (2-pirimidil)piperazinil)]metil- (5, 6-dihidro)-naft 1,2-djimidazol.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el lH-[2-(N-bencil-N-metil) aminometil]- (5, 6-dihidro) -naft[1.2-d]imidazol.
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el lH-[2-(N-bencil-N-metil ) aminometil]cromano[3.4-d]imidazol .
- 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el lH-2-[l-(4-(2-metoxifenil)]piperazinil)metil-naft[1.2-d]imidazol.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el 2-[l-(4-hidroxi-4- (4-clorofenil ) piperidinil]metil-lH-naft[l .2-d]imidazol.
- 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el 2-[l-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro)piridil]metil-lH-naft[1.2-d]imidazol.
- 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el 2-[l-(4-fenil ) ?i?eridinil]metil-lH-naft[l .2-d]imidazol .
- 18. Un compuesto de la fórmula: o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: Y representa nitrógeno o CH; Rif R2f 3f y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono; R5, Re, y R7 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y W y Z son los mismos o diferentes y representan nitrógeno o CR9 en donde R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
- 19. Un compuesto de la fórmula: o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: X representa oxígeno o metileno; Ri, R2, R3, y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen l a ß átomos de carbono; y R5 representa alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono y R6 es bencilo, substituido opcionalmente con al- quilo que tiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi, hidroxi, o halógeno.
- 20. Un compuesto de la fórmula: o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: Y representa nitrógeno o CH; Rif R2f R3f y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y W y Z son los mismos o diferentes y representan nitrógeno o CR9 en donde R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.
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