RIOS
ere a compuestos teroide sulfatasa, los dades inflamatorias. proporciona el uso de preparación de un es inflamatorias. tasa apropiados son ibidores de esteroide nción" y, por ejemplo,
e carbono), alquenilo alquenilo (de 2 a 6 sustituido o sustituido
manilo (es decir, 1,2- de carbono), en donde consiste de e 1 a 4 átomos de
e e ), , o e o , e
e e ), o, lo e
IV
Vil
, i
n
n o
e
4
a
1
a 4 átomos de carbono))amino, cicloalquilcarbonil(de 3 a 8 átomos de carbono)(alquenil(de 2 a 4 átomos de carbono))amino, alcoxicarboniloxi (de 1 a 6 átomos de carbono), fenil-alquilcarboniloxi(de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el radical fenilo no está sustituido o está sustituido, y en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para el fenilo sustituido, fenilsulfonilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o está sustituido, y en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para el fenilo sustituido, alquilo (de 4 a 8 átomos de carbono), e.g. (alquilo de 5 a 8 átomos de carbono), hidroxialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o está sustituido, y en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para el fenilo sustituido alcoxicarbonil(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalcoxicarbonil(de 3 a 8 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilamino(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilcarbonilam¡no(de 3 a 8 átomos de
En un compuesto de la Fórmula I, m de preferencia tiene un valor de 0 ó 1, y n de preferencia tiene un valor de 0 ó 1. Si no se especifica de otra manera en la presente - el radical cicloalquilo incluye por ejemplo cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) no puenteado, tal como cicloalquilo (de 4 a 8 átomos de carbono), - el radical heterociclilo incluye heterociclilo que tiene de 5 a 6 miembros en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, S ó O, opcionalmente acoplados con otro (sistema) de anillos, tal como piperidina, tetrahidropiridina, piridina, piperazina, tienilo, piridina, benzotiazolilo, cromanilo, oxadiazolilo, el radical arilo incluye arilo (de 6 a 18 átomos de carbono), e.g. arilo (de 6 a 12 átomos de carbono), tal como naftilo, fenilo. Un sustituyente unido al radical ciciohexilo, un anillo piperidina, tetrahidropiridina o piperazina en un compuesto de la Fórmula I, puede estar en cualquier posición con respecto al grupo sulfonamida, o con respecto al grupo -(CH2)m- ó -(CH2)n-, también unido a dicho anillo, e.g. en la posición 2, 3 ó 4; y de preferencia en la posición 3 ó 4. Un sistema cicloalquilo puenteado incluye cicloalquilo (de 5 a 12 átomos de carbono) punteado, tal como cicloalquilo (de 6 a 8 átomos de carbono), en donde el puente opcionalmente comprende un heteroátomo, tal como N, por ejemplo incluyendo cicloalquilo acoplado con otro sistema de anillos, e.g. acoplado con un grupo cicloalquilo (de 5 a 12 átomos de carbono), tal como decalina y/o
fenilo, e.g. incluyendo - decalina puenteada con alquilo, e.g. metilo, tal como adamantilo, - ciciohexilo o cicioheptilo, puenteado con alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e.g. puenteado con un grupo -CH2-CH2-, - cicioheptilo o ciclooctilo puenteado con un grupo amina, - ciciohexilo o cicioheptilo puenteado con una cadena alquilo, por ejemplo, una cadena alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono) interrumpida por un heteroátomo, tal como nitrógeno, por ejemplo un grupo -CH2-NH-CH2-, cicioheptilo puenteado con una cadena alquilo, e.g. una cadena alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), la cual es interrumpida por un heteroátomo, tal como nitrógeno, por ejemplo un grupo -CH2- NH-CH2- y en donde el grupo cicioheptilo puenteado está además acoplado con fenilo. Un sistema heterocíclico puenteado sustituido que incluye una piperidina puenteada, por ejemplo puenteado con alquileno (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como etileno. El radical naftilo incluye e.g. naft-1-ilo, naft-2-ilo, e.g. sustituido o no sustituido con dialquilamino (de 1 a 4 átomos de carbono). El radical tiofenilo incluye e.g. tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo, e.g. sustituido con halógeno de 1 a 3. El radical benzotiazolilo, por ejemplo, incluye benzotiazol-2-ilo, e.g. sustituido con alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono). El radical cromanilo, por ejemplo, incluye croman-6-ilo, e.g. sustituido con alquilo (de 1 a 4 átomos de
o el definido en Ri arbono al cual están ridina sustituida, en nteriormente para la
p refere neo a uido, benzotiazolilo,
arbono al cual están eferencia piperidina,
llo por sustituyentes
carbono), e.g. Boc
rbono)alquilo(de 1 a tilo, do, en donde los o fenilo anterior, os de carbono) o 8 átomos de
R1P2 es fenilo sustituido o no sustituido, naftilo, alquenilo (e.g. sustituido con fenilo) o tienilo. - Riep? y R p2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos son ciciohexilo sustituido con alcoxicarbonilamino(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxicarbonil(de 1 a 6 átomos de carbono)(alquil(de 1 a 4 átomos de carbono))amino, alcoxicarbonil(de 1 a 6 átomos de carbono)(alquenil(de 2 a 4 átomos de carbono))amino, cicloalquilcarbonil(de 3 a 8 átomos de carbono)(alquil(de 1 a 4 átomos de carbono))amino, cicloalquilcarbonilamino(de 3 a 8 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alquilcarbonílamino(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)alquil-carboniloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)alquilcarboniloxi(de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)(alquil(de 1 a 4 átomos de carbono))aminocarbonilo, fenilcarbonilo, o heterociclilo que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo, y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O, S, por ejemplo oxadiazolilo, más preferiblemente sustituido con alcoxicarbonilamino(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) o alcoxicarbonilamino (de 1 a 6 átomos de carbono), R?ß 2 es hidrógeno.
a de la presente órmula I, el cual es
Rt como se definió de carbono al cual loalquilo puenteado como los definidos alquilo puenteado, y anteriormente. preferencia o o tienilo. arbono al cual están o puenteado, el cual
), ono), sustituido con
tuido, en donde los ormente para fenilo
os de carbono), e.g.
lquilo(de 1 a
no)alquilo(de
no)alquilo(de
, en donde el
)alquilo(de 1
onilo (de 1 a 8 átomos de 6 átomos de
e la Fórmula
en donde R?P4 tiene el significado de Rt como se definió anteriormente, R?6p y R p4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un sistema de anillos cicloalquilo puenteado sustituido o piperidina sustituida, un sistema heterocíclico puenteado sustituido, piperazina sustituida o tetrahidropiridina sustituida, en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para los grupos correspondientes, y en donde el grupo piperazina está sustituido con grupos como los definidos para la piperazina sustituida anterior, R?8p4 tiene el significado de R18 como se definió anteriormente, y mP4 tiene un valor de 1, 2, 3 ó 4. En un compuesto de la Fórmula lP4) de preferencia R?P4 es fenilo sustituido o no sustituido o tienilo. R?ep4 y R p junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un sistema de anillos cicloalquilo puenteado sustituido, piperidina sustituida o piperidina puenteada sustituida, más preferiblemente un sistema de anillos cicloalquilo puenteado sustituido o piperidina sustituida, en donde los sustituyentes se seleccionan de
a) - alcoxicarbonilo (de 1 a 6 átomos de carbono), e.g. Boc, - alcoxicarbonil(de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), e.g. tert-butoxicarbonilmetilo, - alquilcarboniloxi(de 1 a 4 átomos de carbono)alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), e.g. sustituido o no sustituido con fenilo, - fenilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para fenilo, - alquilcarbonilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o fenilcarbonilo, - cicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)alquilcarbonilo(de
1 a 4 átomos de carbono), - heterociclilo, e.g. piridina, tal como piridin2-ilo, e.g. sustituido con nitro, y opcionalmente b) - alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) en un átomo de carbono de un anillo, más preferiblemente los sustituyentes se seleccionan de alcoxicarbonilo (de 1 a 6 átomos de carbono), e.g. Boc, fenilo, fenilo no sustituido y fenilo sustituido, e.g. sustituido con grupos como los definidos anteriormente para los fenilos sustituidos, tal como nitro, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e.g. trifluorometilo, aminocarbonilo. - R?sp es hidrógeno o hidroxi, más preferiblemente hidrógeno. - mP4 tiene un valor de 1, tal como los compuestos de la Fórmula
o de la Fórmula
o de la Fórmula
Un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención también incluye un compuesto de la Fórmula I, el cual es un compuesto de la Fórmula
mo se definió
omo se definió
no al cual están omo se definió
ferencia tienilo. ono al cual están tema de anillos
rbono), e.g. tert- en donde los ara fenilo, arbono), tal como
e seleccionan de tal como Boc, o
como tert-
presente el cual es
se definió
cual están e carbono)
se definió
cia o. l cual están icarboniloxi a 6 átomos
e la presente ula I, el cual es
mo se definió
no al cual están os de carbono) o los definidos mos de carbono) sustituido como
mo se definió
ferencia
no al cual están ustituido con lquilo(de 1 a 4
o (de 1 a 6 átomos
de la presente rmula I , el cual es
número de índice como se defi nió uando menos un iste de un sistema oalquilo (de 4 a 8 idi na sustituida, o un sistema de e los sustituyentes ara los grupos
referencia , uno del otro son
lo sustituido o no inocarbonilo (de 3 1 a 6 átomos de da, ituyente es dicho
de la presente rmula I, el cual es
nteado sustituido, peridina sustituida, eado, mo los definidos
rbono al cual están os de carbono). preferencia o. xicarbonilo (de 1 a
o. o al cual están e carbono). la presente la I, el cual es
o al cual están n el átomo de
erencia
arbono al cual uilo puenteado
la presente la I, el cual es
se definió 8 átomos de ituyentes son arilo, el definido
R10 como se
rencia
al cual están
nitrógeno del de carbono), ilo(de 1 a 4
ado sustituido
con oxo por ejemplo, y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). - rnP?2 tiene un valor de 1, tal como un compuesto de la Fórmula
Un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención también incluye un compuesto de la Fórmula I, el cual es un compuesto de la Fórmula
en donde R2pi3 tiene el significado de R2 como se definió anteriormente, y adicionalmente es arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son como los definidos anteriormente para los sustituyentes arilo, R11P13 y R12 13 tienen el significado de Rn y R12 como se definió anteriormente, y
como se definió
preferencia o. e carbono al cual lo sustituido o no 1 a 6 átomos de
de l a presente rmula I , el cual es
mos de carbono) , y de carbono). preferencia etilo o halógeno, y 3 a 1 8 átomos de sustituido o no
sustituido con alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o halógeno- alquilo(de 1 a 3 átomos de carbono), alcoxi (de 1 a 3 átomos de carbono), halógeno-alcoxi(de 1 a 3 átomos de carbono) o halógeno. Un compuesto de la Fórmula I incluye un compuesto de la Fórmula lP?, lP2, lP3, lP4, l s, lPß, I 7, I PS, I PT. I PI O, I PI 1 , ' PI 2 , Ipi3 © I PI 4- Los inhibidores de esteroide sulfatasa incluyen un compuesto en cualquier forma, e.g. en forma libre, en forma de sal, en forma de solvato y en forma de sal y solvato. En un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención, los sustituyentes indicados no están sustituidos si no se define (específicamente) de otra manera. Cada sustituyente único definido anteriormente en un compuesto de la Fórmula I puede ser, per se, un sustituyente preferido, independientemente de los otros sustituyentes definidos. Una sal de un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable, e.g. que incluye una sal metálica, una sal de adición acida o una sal de amina. Las sales de metal incluyen por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas; las sales de adición acida incluyen las sales de un compuesto de la Fórmula I con un ácido, e.g. HCl; las sales de amina incluyen las sales de un compuesto de la Fórmula I con una amina. Un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención en forma libre puede ser transformado en el compuesto correspondiente en forma de sal; y viceversa. Un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención en forma libre o en forma de sal y en forma de solvato, puede ser transformado en el
compuesto correspondiente en forma libre o en forma de sal en una forma no solvatada; y viceversa. Tales inhi bidores de esteroide sulfatasa pueden existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos; e.g. tales compuestos pueden contener átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, pueden existir en forma de diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los sustituyentes en un anillo no aromático pueden estar en la configuración cis o en la configuración trans, respecto uno del otro. Por ejemplo, si Ri ó R2 incluye un sustituyente piperidina o tetrahidropiridina, la cual es adicionalmente sustituida con otro sustituyente en el átomo de carbono de dicho anillo, dicho otro sustituyente puede estar en la configuración cis o en la configuración trans con respecto al grupo (opcionalmente -(CH2)m- ó -(CH2)n)- sulfonamida, también unido a dicha piperidina o tetrahidropiridina; y si RT O R2 i ncl uye un ciciohexilo sustituido, dicho sustituyente puede estar en la configuración cis o en la configuración trans con respecto al grupo (opcionalmente -(CH2)m- ó -(CH2)n)sulfonamida, también unido a dicho anillo ciciohexilo. Las mezclas isoméricas pueden ser separadas de una manera apropiada, e.g. de conformidad con un método como el convencional , para obtener isómeros puros. Los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención incluyen un compuesto en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. Cualquier compuesto descrito en la presente, se puede preparar de una forma apropiada, por ejemplo, de conformidad con un
en donde los sustituyentes son como se definió anteriormente, e.g. en forma activada y/o, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento, para obtener un compuesto de la Fórmula I, en donde los sustituyentes son como se definió anteriormente. La reacción anterior es una reacción de acilación y se puede llevar a cabo de manera apropiada, por ejemplo en un disolvente adecuado y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de manera análoga de conformidad con un método convencional o por ejemplo de manera análoga de conformidad con un método como el descrito en la presente. Si en un compuesto de la Fórmula I está presente de manera no sustituida un anillo piperidina, tetrahidropiridina o piperazina, o un sistema de anillos cicloalquílico puenteado que comprende un átomo de nitrógeno en un puente, tal anillo puede estar, por ejemplo, sustituido en el átomo de nitrógeno, por ejemplo mediante acilación, para introducir un residuo que contenga un radical carbonilo, o mediante la reacción con un grupo fenilo que contenga flúor, en donde el flúor actúa como grupo saliente para la N-fenilación (de manera similar, un grupo heterociclilo puede estar unido al nitrógeno con un anillo heterocíclico correspondiente, el cual está sustituido con cloro como grupo saliente). Un grupo éster obtenido mediante una reacción, puede ser saponificado para obtener un grupo ácido carboxílico, o viceversa. Se conocen los compuestos de las Fórmulas VIII, IX, X y
catalizador, por ejemplo piperidina y ß-alanina, por ejemplo a temperaturas mayores de la temperatura ambiente; y un subsecuente tratamiento del compuesto obtenido con NaOH o LiOH, en un disolvente tal como tetrahidrofurano/H2O, por ejemplo a temperaturas mayores de la temperatura ambiente. Las hormonas esteroides en tejidos particulares están asociadas con varias enfermedades, tales como tumores mamarios, del endometrio y de próstata, y trastornos de la unidad pilosebácea, por ejemplo acné, alopecia androgénica e hirsutismo. Precursores importantes para la producción local de estas hormonas esteroides, son los esteroides 3-O-sulfatos, los cuales son desulfatados por la enzima esteroide sulfatasa en los tejidos objetivo. La inhibición de esta enzima da como resultado un nivel reducido local de las correspondientes hormonas esteroides activas, lo cual se espera que sea de importancia terapéutica. Además, los inhibidores de esteroide sulfatasa pueden ser útiles como agentes inmunosupresores, y se ha demostrado que intensifican la memoria cuando se administran al cerebro. El acné es una enfermedad de etiologías múltiples causada por la interacción de numerosos factores, tales como la herencia, el sebo, las hormonas y bacterias. El factor causal más importante del acné es la producción de sebo; en casi todos los pacientes con acné, las glándulas sebáceas son más grandes y se produce más sebo que en personas con piel sana. El desarrollo de las glándulas sebáceas y la cantidad de producción de sebo son controlados hormonalmente
por andrógenos; por lo tanto, los andrógenos desempeñan una función crucial en la patogénesis del acné. En seres humanos, existen dos fuentes principales de suministro de andrógenos hacia tejidos blanco: (i) las gónadas, que secretan testosterona, (ii) las glándulas suprarrenales, que producen deshidroepiandrosterona (DHEA), la cual es secretada en forma de un conjugado con sulfato (DHEAS) . La testosterona y la DHEAS son transformadas al andrógeno más activo dihidrotestosterona (DHT), en el tejido blanco, por ejemplo en la piel . Existe evidencia de que estas rutas de síntesis local de DHT en la piel , son más importantes que el suministro directo de andrógenos activos provenientes de la circulación. Por lo tanto, la reducción de la concentración endógena de andrógenos en el tejido blanco, por inhibidores específicos, deberá ser de beneficio terapéutico en el acné y la seborrea. Además, se abre la perspectiva de tratar estos trastornos a través de la modulación de la concentración local de andrógenos, por tratamiento tópico, en vez de influenciar la concentración de hormonas ci rculantes mediante terapias sistémicas. La alopecia masculina androgénica es muy común en la raza blanca, dando cuenta de aproximadamente el 95% de todos los tipos de alopecia. La calvicie de patrón masculino es causada por un número i ncrementado de folículos pilosos en el cuero cabelludo que entran a la fase telogénica y la fase telogénica es más prolongada. Esta es una pérdida de cabello genéticamente determinada, efectuada a través de los andrógenos. Se ha reportado una
concentración sérica elevada de DHEA, pero concentración normal de testosterona, en hombres calvos, en comparación con controles que no son calvos, lo cual implica que la producción de andrógenos en el tejido blanco es importante en la alopecia androgénica. El hirsutismo es el engrosamiento y endurecimiento patológicos del cabello, que está caracterizado por un patrón masculino de crecimiento del cabello en niños y mujeres. El hirsutismo es inducido por andrógenos, ya sea por una mayor formación de andrógenos, o bien, por una aumentada sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos. Por lo tanto, una terapia que da como resultado la reducción de la concentración endógena de andrógenos y/o estrógenos en el tejido blanco (piel) deberá ser efectiva en el acné, en la alopecia androgénica y en el hirsutismo. Como se describió anteriormente, la DHT, que es el andrógeno más activo, es sintetizada en la piel a partir del abundante precursor DHEAS sistémico y la primera etapa en la ruta metabólica de DHEAS a DHT, es la desulfatación de la DHEAS por la enzima esteroide sulfatasa, para producir DHEA. Se ha descrito la presencia de la enzima en queratinocitos y en fibroblastos derivados de la piel . El uso potencial de i nhi bidores de la esteroide sulfatasa para la reducción de la concentración endógena de hormonas esteroides en la piel , se confirmó mediante el uso de i nhibidores de esteroide sulfatasa conocidos, tales como el 3-O-sulfamato de estrona y el 7-O- sulfamato de 4-metilumbeliferilo. Se ha encontrado que los inhibidores de la esteroide sulfatasa placentaria también inhiben la
esteroide sulfatasa preparada a partir de queratinocitos humanos (HaCaT) o de una línea celular de fibroblastos derivada de piel humana (1BR3GN). Se demostró que tales inhibidores bloquean la esteroide sulfatasa en monocapas intactas de queratinocitos HaCaT. Por lo tanto, los inhibidores de la esteroide sulfatasa se pueden utilizar para reducir la concentración de andrógenos y estrógenos en la piel. Éstos se pueden utilizar como inhibidores de la enzima esteroide sulfatasa para el tratamiento local de trastornos dependientes de andrógenos de la unidad pilosebácea (tales como acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo) y para el tratamiento local del carcinoma de células escamosas. Además, los inhibidores de la esteroide sulfatasa no esteroides, se espera . que sean útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la acción de hormonas esteroides, en donde los productos esteroides del rompimiento causado por la sulfatasa desempeñan una función. Algunas indicaciones de este nuevo tipo de inhibidores incluyen los trastornos dependientes de andrógenos de la unidad pilosebácea (tales como el acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo); tumores dependientes de estrógenos o andrógenos, tales como el carcinoma de células escamosas y neoplasias, por ejemplo de la mama, del endometrio y de la próstata; enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide, diabetes tipo I y tipo II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, asma y rechazo de órganos
después de trasplantes, psoriasis, liquen plano, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis irritante y dermatitis por contacto, dermatitis eczematosa, enfermedad de injerto versus huésped. Los inhibidores de esteroide sulfatasa también son útiles para el tratamiento del cáncer, especialmente para el tratamiento de cánceres dependientes de estrógenos y de andrógenos, tales como el cáncer de mama y el carci noma endometrial y de células escamosas, y el cáncer de próstata. Los inhibidores de la esteroide sulfatasa también son útiles para mejorar la función cognitiva, especialmente en el tratamiento de la demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, al i ncrementar la concentración de DHEAS en el sistema nervioso central . Las actividades de los compuestos que inhiben la actividad de la esteroide sulfatasa, se pueden demostrar en los siguientes sistemas de prueba: Purificación de la esteroide sulfatasa humana Se obtuvo placenta humana recién después del parto y se le quitaron las membranas y el tejido conjuntivo. Para su almacenamiento, el material se congeló a -70°C. Después de la descongelación, todas las etapas siguientes se llevaron a cabo a 4°C, mientras que los valores de pH se ajustaron a 20°C. Se homogeneizaron 400 g del tejido en 1 .2 L de solución reguladora A (Tris-HCl 50 mM , pH 7.4, sacarosa 0.25M) . El homogeneizado obtenido se centrifugó a 10,000xg durante 45 minutos. El sobrenadante se eliminó y la pella obtenida se rehomogeneizó en 500
mL de solución reguladora A. Después de centrifugar, los dos sobrenadantes obtenidos se combinaron y se sometieron a ultracentrifugación ( 100, 000xg, 1 hora). La pella obtenida se resuspendió en solución reguladora A y se repitió la centrifugación. La pella obtenida se suspendió en 50 mL de Tris-HCl 50 mM , pH 7.4 y se almacenó a -20°C hasta su posterior procesamiento. Después de descongelar, se colectaron los microsomas por ultracentrifugación (de la misma manera anteriormente descrita) y se suspendieron en 50 mL de solución reguladora B (Tris-HCl 10 mM , pH 7.0, AEDT 1 mM , 2-mercaptoetanol 2 mM , Tritón X-100 al 1 %, aprotinina al 0.1 %). Después de 1 hora con hielo con agitación suave, la suspensión se centrifugó (100,000xg, 1 hora). El sobrenadante que contenía la actividad enzimática, se colectó y el pH se ajustó a 8.0 con Tris 1 M . La solución obtenida se aplicó a una columna de hidroxiapatita (2.6 x 20 cm) y se equilibró con solución reguladora B, pH 8.0. La columna se lavó con solución reguladora B a una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. La actividad se recuperó en el flujo que pasaba. El combinado se ajustó a pH 7.4 y se sometió a cromatografía en una columna de concanavalina A sefarosa ( 1 .6 x 10 cm), equilibrada con solución reguladora C (Tris-HCl 20 mM , pH 7.4, Tritón X-100 al 0.1 %, NaCI 0.5M). La columna se lavó con solución reguladora C y la proteína unida se el uyó con metilmanósido al 10% en solución reguladora C. Las fracciones activas se combinaron y el combinado se dializó contra solución reguladora D (Tris-HCl 20 mM , pH 8.0, AE DT 1 m M , Tritón X-100 al 0.1 % y glicerol al 10% (v/v)).
La fracción retenida que se obtuvo se aplicó a una columna de sefarosa azul (0.8 x 10 cm), equilibrada con solución reguladora D; en donde la columna se lavó y se eluyó con un gradiente lineal de solución reguladora D hasta NaCI 2M, en solución reguladora D. Las fracciones activas se combinaron y el combinado se concentró de la manera requerida (Centricon 10), se dializó contra solución reguladora D y se almacenó en alícuotas a -20°C. Ensayo de la Esteroide Sulfatasa Humana Se sabe que la esteroide sulfatasa humana purificada no sólo es capaz de romper los sulfatos esteroides, sino que también rompe con facilidad sulfatos de arilo, tales como el sulfato de 4- metilumbeliferilo, el cual se utiliza en el presente sistema de prueba como indicador de actividad. Las mezclas de ensayo se prepararon mediante la dispersión consecutiva de las siguientes soluciones en los pozos de microplacas de color blanco: 1) 50 µL de solución de sustrato (sulfato de 4- metilumbeliferilo 1.5 mM en Tris-HCl 0.1M, pH 7.5) 2) 50 µL de la dilución del compuesto de prueba en TrisHCl 0.1M, pH 7.5, Tritón X-100 al 0.1% (las soluciones concentradas de los compuestos de prueba se prepararon en DMSO; las concentraciones finales del solvente en la mezcla de ensayo no excedieron el 1 %) 3) 50 µL de dilución de enzima (aproximadamente 12 unidades enzimáticas/mL). Definimos una unidad enzimática como la cantidad de
sulfamato de estrona muestra un valor de Cl50 de aproximadamente nanomolar. Los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención, muestran actividad en este ensayo descrito (relación CI50 en el rango de 0.0046 a 10) . Ensayo en células CHO/STS Cél ulas CHO transfectadas de manera estable con esteroide sulfatasa humana (CHO/STS), se sembraron en microplacas. Después de alcanzar aproximadamente el 90% de confluencia, se incubaron durante una noche con concentraciones graduadas de las sustancias de prueba (por ejemplo, los compuestos de la presente i nvención). Después se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 10 minutos, a temperatura ambiente y se lavaron 4 veces con PBS, antes de incubarlas con 100 µL/pozo de sulfato de 4-metilumbelifeplo (M US) 0.5 mM, disuelto en Tris-HCl 0.1 M , pH 7.5. La reacción enzimática se llevó a cabo a 37°C durante 30 minutos. Después, se agregaron 50 µL/pozo de solución de paro (Tris-HCl 1 M , pH 10.4). Las soluciones de reacción enzimática se transfirieron a placas blancas (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA) y se leyeron en un lector de placas Fluoroskan I I fluorescence microtiter. Los blancos de reactivos fueron sustraídos de todos los valores. Para probar el fármaco, las unidades de fluorescencia (UF) se dividieron entre las lecturas de densidad óptica después de teñir la proteína celular con sulforodamina B (DO550), con el fin de corregir las variaciones en el número de células. Los valores de Cl50 fueron determinados por
interpolación lineal entre dos puntos de un intervalo. En cada ensayo con inhibidores, el 3-O-sulfamato de estrona se corrió como compuesto de referencia y los valores de Cl50 se normalizaron al 3-O- sulfamato de estrona (Cl50 relativa = CI5o del compuesto / CI5o del 3- O-sulfamato de estrona). Los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención, muestran actividad en este ensayo descrito (relación de CI50 en el rango de 0.05 a 10). Ensayo Utilizando Homogeneizado de Piel Humana Muestras congeladas de piel de cadáveres de seres humanos (aproximadamente 100 mg por muestra) se cortaron en trozos pequeños (de aproximadamente 1 x 1 mm) con unas tijeras filosas. Las piezas obtenidas se suspendieron en diez volúmenes (p/p) de solución reguladora (Tris-HCl 20 mM, pH 7.5) que contenía Tritón X-100 al 0.1%). Los compuestos de prueba (por ejemplo, los compuestos de la presente invención) se agregaron a concentraciones graduadas partiendo de las soluciones concentradas en etanol o DMSO. Después, se agregó DHEAS como sustrato (1 µC/mL [3H]DHEAS, actividad específica: aproximadamente 60 Ci/mmol, y DEAS 20 µM no marcado). Las muestras se incubaron durante 18 horas a 37°C. Al final del periodo de incubación, se añadieron 50 µL de Tris 1M, pH 10.4 y 3 mL de tolueno. Se tomó una alícuota de 1 mL de la fase orgánica y se sometió a la cuenta de centelleo en medio líquido. Los valores de cpm determinados en las alícuotas, se transformaron en
nanomoles de DHEA degradadas por g de piel por hora. Los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención, muestran actividad en este ensayo descrito (CI5o en el rango de 0.03 a 10 µM). El inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención, muestra actividad en sistemas de prueba como los anteriormente definidos. Un inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención en forma de sal y/o de solvato, exhibe el mismo orden de actividad que un compuesto de la presente invención en forma libre y/o no solvatada. El inhibidor de esteroide sulfatasa de la presente invención, por lo tanto, está indicado para utilizarse como inhibidor de esteroíde sulfatasa en el tratamiento de trastornos que son mediados por la acción de la esteroide sulfatasa, por ejemplo se incluyen trastornos dependientes de andrógenos de la unidad pilosebácea, tales como: - acné, - seborrea, - alopecia androgénica, - hirsutismo; cánceres, tales como cánceres dependientes de estrógenos y de andrógenos; - disfunciones cognitivas, tales como la demencia senil, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente
invención, de preferencia se utilizan en el tratamiento del acné, la seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo; cánceres dependientes de estrógenos, y cánceres dependientes de andrógenos, de preferencia en el tratamiento del acné. El tratamiento incluye el tratamiento terapéutico y la profilaxis. Los compuestos preferidos de la presente invención, incluyen un compuesto del Ejemplo 208, un compuesto del Ejemplo 217 y del Ejemplo 218, un compuesto del Ejemplo 248, un compuesto del Ejemplo 249, un compuesto del Ejemplo 251, y un compuesto del Ejemplo 379. Estos compuestos muestran, en el Ensayo de Esteroide Sulfatasa Humana, una relación de C o en el rango de 0.0046 a 0.29, en el Ensayo de CHO/STS una relación de C o en el rango de 0.05 a 0.18, y en el Ensayo Utilizando Homogeneizado de Piel Humana, una relación de CI5o en el rango de 0.03 a 0.27 µM, y, por lo tanto, son inhibidores de esteroide sulfatasa altamente activos. Incluso se prefieren más el compuesto del Ejemplo 217 y el compuesto del Ejemplo 218, los cuales demostraron en el Ensayo de Esteroide Sulfatasa Humana, una relación de CI50 de 0.20, en el Ensayo de CHO/STS una relación de CI50 de 0.08 y en el Ensayo Utilizando Homogeneizado de Piel Humana, una relación de Cl50 de 0.27 µM. Los inventores sorpresivamente encontraron que un inhibidor de esteroide sulfatasa, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 217 y el compuesto del Ejemplo 218, muestran actividad antiinflamatoria. La actividad en enfermedades inflamatorias se puede
demostrar, por ejemplo, con el siguiente sistema de pruebas. SISTEMA DE PRU EBA ANTII N FLAMATORIA La prueba se realiza en la superficie interior de la oreja derecha de ratones, por ejemplo de raza NM RI (8 por grupo), los cuales son tratados con 10 µL del compuesto de prueba disuelto, o con el vehículo (una mezcla 4:4:2 de etanol/acetona/dimetilacetamida) solo. Los compuestos de prueba se aplican a las concentraciones mostradas en la TABLA DE RES ULTADOS DE LA PRUEBA. Treinta minutos después del tratamiento, se induce dermatitis por contacto irritante en los sitios auriculares tratados, con el uso de 10 µL de tetradecanoilforbol-13- acetato (TPA9 al 0.005%. La inflamación en la piel se evaluó 6 horas después de la inducción, determi nando el espesor auricular, como medición de la reacción inflamatoria. Los animales fueron sacrificados y ambas orejas se cortaron y pesaron. La actividad inhibitoria de los compuestos de prueba se calculó a partir de diferencias en las orejas derecha e izquierda (controles internos) en los ratones tratados con los compuestos de prueba, en comparación con animales tratados únicamente con el vehículo. Los resultados obtenidos se muestran en la TABLA DE RES ULTADOS DE LA PRU EBA que se presenta a continuación:
TABLA DE RESULTADOS DE LA PRUEBA
En la TABLA DE RESULTADOS DE LA PRUEBA, las concentraciones de los compuestos (en letra negrilla) utilizadas, se indican en micromoles/litro. Los valores dados en la TABLA DE RESULTADOS DE LA PRUEBA (en letra normal) son la inhibición en %, determinada de acuerdo con el SISTEMA DE PRUEBA ANTIINFLAMATORIA utilizado. En la TABLA DE RESULTADOS DE LA PRUEBA es evidente que un inhibidor de esteroide sulfatasa es útil como agente antiinflamatorio. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos inflamatorios, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de esteroide sulfatasa, a un sujeto que necesite tal tratamiento. El tratamiento incluye el tratamiento y la profilaxis. Para tal tratamiento, el término "inhibidor de esteroide sulfatasa" incluye uno o más inhibidores de esteroide sulfatasa, de preferencia uno. Para tal uso/tratamiento, la dosis apropiada del inhibidor de esteroide sulfatasa variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos del
inhibidor de esteroide sulfatasa empleado, el huésped individual, la vía de administración y la naturaleza y gravedad del trastorno que está siendo tratado. Sin embargo, en general , se pueden obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, si se administra un inhibidor de esteroide sulfatasa de conformidad con la presente invención a una dosis diaria de aproxi madamente 0.1 a aproxi madamente 100 mg/kg de peso corporal del animal, por ejemplo se administra de manera conveniente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día. Para mamíferos más grandes, la dosis total diaria es de aproximadamente 5 a aproximadamente 5000 mg, administrados de manera conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Las formas farmacéuticas comprenden, de manera apropiada, de aproximadamente 1.25 a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo mezclados con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo o un diluyente. Los inhibidores de la esteroide sulfatasa de la presente invención, se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición acida, una sal metálica, una sal de amina; o en forma libre; opcionalmente en forma de un solvato, y se pueden administrar de manera similar a los estándares conocidos para utilizarse en indicaciones inflamatorias. Los inhibidores de la esteroide sulfatasa de la presente invención, se pueden mezclar con los excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, tales como vehículos
y diluyentes, y opcionalmente otros excipientes. Los inhibidores de la esteroide sulfatasa de la presente invención, se pueden administrar por cualquier vía convencional , por ejemplo por vía enteral, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal , oral ; parenteral, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o por vía tópica; por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal , intratecal; por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas revestidas o no revestidas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en forma de ampolletas, viales, en forma de ungüentos, cremas, geles, pastas, polvo para inhalar, espumas, ti nturas, lápices labiales, gotas, rocíos, o en forma de supositorios. Las concentraciones de la sustancia activa en una composición farmacéutica, por supuesto, variarán por ejemplo dependiendo del compuesto utilizado, del tratamiento deseado y de la naturaleza de la composición utilizada. En general , se pueden obtener resultados satisfactorios a concentraciones de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5%, tales como de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % p/p en composiciones de aplicación tópica, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 90% p/p en composiciones orales, parenterales o intravenosas. Tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar, por ejemplo, de manera análoga a un método convencional , por ejemplo mediante un proceso de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. El excipiente farmacéuticamente aceptable incluye por ejemplo un vehículo y/o diluyente apropiado, por ejemplo
incluyendo agentes rellenadores, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizadores, humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Una composición farmacéutica de la presente invención, puede comprender como i ngredientes activos, un inhibidor de la esteroide sulfatasa de la presente invención por sí solo, o un inhibidor de la esteroide sulfatasa de la presente invención y adicional mente uno o más agentes farmacéuticamente activos. Tales otros agentes farmacéuticamente activos incluyen por ejemplo otros compuestos (agentes) antii nflamatoriamente activos. Las combinaciones incluyen: - combi naciones fijas, en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma composición farmacéutica, paquetes, en los cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos, en composiciones separadas, se venden en el mismo paquete, por ejemplo con su instructivo para la admi nistración concomitante; y - combinaciones libres, en las cuales los agentes farmacéuticamente activos están empacados por separado, pero se dan instrucciones para su administración simultánea o secuencial . en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, además del excipiente
farmacéuticamente aceptable, cuando menos un inhibidor de la esteroide sulfatasa de la presente invención, en combinación con un agente antiinflamatorio. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están dadas en grados centígrados y no están corregidas. Se emplean las siguientes abreviaturas: DIEA diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP N.N-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida en forma de clorhidrato EtAc acetato de etilo EJ Ejemplo HEX n-hexano c-HEX ciciohexano p.f.: punto de fusión PPA anhídrido del ácido propanofosfónico TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano PROCEDIMIENTOS Ejemplo A Tert-butiléster del ácido 4-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3- sulfonilaminocarbonil)-piperidin-1-carboxílico (compuesto del
Ejemplo B Tert-butiléster del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencerasu¡fonil- aminocarbo ni l)-c s-3-metil-pi peridi n-1 -carboxílico (compues o del Ejemplo 72) y tert-butiléster del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil- be ncensulf oni lam i noca rbon i l)-írans-3-metil -piperidin -1 - carboxílico (compuesto del Ejemplo 73) 18 mL de una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (2M ) en THF se agregaron a una suspensión de 12.4 g de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio en 25 mL de THF anhidro a 0°. A la mezcla obtenida se le agregaron lentamente 5.87 g de tert-butiléster del ácido 3-metil-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico en 25 mL de THF, la mezcla obtenida se agitó a 0° , se diluyó con EtAc y se sometió a extracción con HCl acuoso 1 M , una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con sal muera. La fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a filtración en gel de sílice y el disolvente del filtrado obtenido se evaporó. 3.6 g del residuo obtenido de la filtración se disolvieron en 150 mL de CH3CN, se agregaron 1.68 g de tricloruro de cerio heptahidratado y 337 mg de Nal , y la mezcla resultante se agitó a 40° durante una noche. A partir de la mezcla obtenida, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de le evaporación se trató con EtAc. La mezcla obtenida se sometió a extracción con HCl acuoso 1 M , una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a
filtración en gel de sílice y el disolvente del filtrado obtenido se evaporó. 494 mg del residuo obtenido de la evaporación y 1 .18 g de monoperoxiftalato de magnesio ácido hexahidratado en 36 mL de EtOH/H2O ( 1 : 1 ) se agitaron a TA y se diluyó con EtAc. La mezcla obtenida se sometió a extracción con HCl acuoso 1 M . La fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a filtración, y el disolvente del filtrado obtenido se evaporó. A una solución de 60 mg del residuo obtenido de la evaporación, se le agregaron 71 mg de 3, 5-bis(trifluorometil)fenilsulfonamida, 94 mg de E DC y 30 mg de DMAP en 2 mL de DM F y 84 µL de DI EA, y la mezcla obtenida se agitó a TA. A partir de la mezcla obtenida, el disolvente se removió, y el residuo concentrado obtenido se sometió a HPLC preparativa en una columna RP-18 (CH3CN/H2O (TFA al 0.1 %). Se obtuvieron tert-butiléster del ácido 4-(3,5-bis- trif luoro meti I -bencen sulf oni I aminocarbonil )-c/s-3-m etil -piperidin- 1 - carboxílico y tert-butiléster del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil- bencensulf oni I ami nocarboni I )-frans-3-metil-pi peri di n-1 -carboxí lico. Ejemplo C N-[1-(2-nitro-f eni l)-p i peridi n-4-carbonil]-3,5-bis-trif luorometil- bencensulfonamida (compuesto del Ejemplo 81 ) a. N-(piperidi n-4-carbonip-3,5-bis-trifluorometil-bencen- sulfonamida en forma de clorhidrato Se disolvieron 2 g de tert-butiléster del ácido 4-(3,5-bis- trifluorometil-bencensulfonilaminocarbonil)-piperidin-1 -carboxílico en
una mezcla de 1 mL de MeOH y 9 mL de CH2CI2. La mezcla obtenida se trató a TA con 20 mL de HCl 3N en (C2H5)2O durante aproximadamente 16 horas. El disolvente se evaporó y se obtuvo N- (piperidin-4-carbonil)-3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida en forma de clorhidrato, p.f.285-291°. b, N-T 1-(2-nitro-f enil )-pi peri di n-4-carbonill-3.5-bis- trifluorometil-bencensulf onamida Se agregaron 0.13 g de DIEA y 0.07 g de 1-fluoro-2- nitrobenceno a una solución de 0.22 g de N-(piperidin-4-carbonil)-3,5- bis-trifluorometil-bencensulfonamida en forma de clorhidrato en 4 mL de DMSO. La mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 18 horas a 80°, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: EtAc). Se obtuvo N-[1-(2-nitro-fenil)-piperidin-4-carbonil]- 3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida. Ejemplo D Tert-butiléster del ácido frans-[4-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3- sulfonilaminocarbonil)-ciclohexilmetil]-carbámico (compuesto del Ejemplo 109) a. 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonamida 90 mL de una solución acuosa de NH3 (al 32%) se agregó a TA a una solución de 8.88 g de cloruro de 3-sulfonilcloruro de 4- bromo-2,5-dicloro-tiofeno en 120 mL de EtAc. La mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 15 h y las dos fases obtenidas se separaron. La fase orgánica obtenida se lavó con HCl 1N y H2O, y se
se agitó durante aproximadamente 16 horas a TA, y el disolvente de la mezcla obtenida se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se disolvió en EtAc y se lavó con HCl 1N, una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera, y la fase orgánica obtenida se secó. El disolvente de la fase orgánica obtenido se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía. Se obtuvo 4-cloro-N-(4-pentil-biciclo[2.2.2]octan-1- carboni I )-bencensulf onamida. Ejemplo F Tert-butiléster del ácido 10-(3,5-bis-trifluorometil-bencens?Ofonil- aminocarbonil)-8-aza-biciclo[4.3.1]decano-8-carboxílico (compuesto del Ejemplo 217) a, tert-butiléster del ácido 10-oxo-8-aza- bicicloí4.3.11decano-8-carboxílico 25 g de 8-metil-8-aza-biciclo[4.3.1]decan-10-ona en forma de bromhidrato se disolvieron en H2O y un pH de -11 se ajustó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH. La mezcla obtenida se sometió a extracción con (C2H5)2O. La fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se disolvió en 50 mL de dicloroetano, se agregaron 23.7 mL de cloroformiato de 1-cloroetiIo a 0°, y la mezcla obtenida se agitó a 80°, se enfrió a TA y se agregaron 50 mL de MeOH. La mezcla obtenida se agitó a 60°, el disolvente se evaporó, y el residuo obtenido de la evaporación junto con 18 g de K2CO3 y 28.4 g de di- tert-butilbicarbonato, se trató con 240 mL de THF/H2O (5:1) y se agitó
agitaron a TA. La mezcla obtenida se diluyó con EtAc. La mezcla obtenida se sometió a extracción con HCl acuoso 1M y con salmuera. La fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se cristalizó en MeOH/H2O. Se obtuvo 8-tert-butiléster del ácido 8-aza-biciclo[4.3.1]decano-8,10-dicarboxílico. p.f.: 218-222°; 13C RMN: 179.88, 155.31, 80.00, 52.43, 50.98, 47.63, 33.14, 32.31, 28.91, 27.06. e. Tert-butiléster del ácido 10-(3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonilaminocarbonil)-8-aza-biciclof4.3.1ldecano-8-carboxílico 6.1 mL de una solución de PPA al 50% en DMF, 633 mg de DMAP en 50 mL de dimetilamina y 1.8 mL de DIEA se agregaron a una solución de 1.5 g de 8-tert-butiléster del ácido 8-aza-biciclo[4.3.1]decano-8,10-dicarboxílico y 2.3 g de 3,5-bis(trifluorometil)fenilsulfonamida, la mezcla obtenida se agitó a 40° y se diluyó con EtAc. La mezcla obtenida se sometió a extracción con una solución acuosa de NaHSO 1M, una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera. A partir de la mezcla obtenida, el disolvente se destiló. El residuo obtenido de la destilación se purificó por filtración en gel de sílice con EtAc/c-HEX/MeOH (5:5:1), y el residuo obtenido se sometió a cristalización en CH3CN/H2O (4:6). Se obtuvo tert-butiléster del ácido 10-(3,5-bis-trif luorometil bencensulf onil amino-carboni I) -8-aza-biciclo[4.3.1]decano-8-carboxílico en forma de sal sódica, la cual se disolvió en EtAc y HCl acuoso 1M y H2O, las fases obtenidas se
separaron, la fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 10-(3,5-bis-trifluorometil-bencen-sulf oni I aminocarbonil )-8-aza-bi cid o[4.3.1 ]-decano-8-carboxílico. Ejemplo G 2-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonilamino)-2-oxo-® ilj-piperidin-1 -il}-4-trifluorometil-benzamida (compuesto del Ejemplo 241 ) a. 3 ,5-bis-(trifluorometi I) bencen-sulfonamida Una solución acuosa de NH3 (al 32%) se agregó a TA a una solución de cloruro de sulfonilo de 3, 5-bis(trifluorometil)-benceno en EtAc. La mezcla obtenida se agitó y las dos fases obtenidas se separaron. La fase orgánica obtenida se lavó con HCl 1 N y H2O y se secó. El disolvente de la solución orgánica obtenida se evaporó. Se obtuvo 3,5-bis-trifluorometil-bencen-sulfonamida. b. 2-(4-f2-(3, 5-bis-trifluorometil-bencensulfonilamino)-2-oxo-eti 11 -pi pe ri d i n-1 -i l}-4-trif luorometil -benzamida 0.46 g de 2-fl uoro-4-(trifluorometil)benzamida se agregaron a una suspensión de 1 .8 g de K2CO3 y 0.8 g de clorhidrato del ácido piperidin-4-il acético en 12 mL de DMSO, la mezcla obtenida se agitó durante 4 horas a 1 50°, el disolvente se evaporó, el residuo obtenido de la evaporación se suspendió en MeOH y se filtró. El filtrado obtenido se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo el ácido [1 -(2-carbamoil-5-trifluorometil-fenil)-piperidin-4- il]-acético. Se agregaron 300 mg de EDC a una solución de 260 mg
del ácido [1-(2-carbamoil-5-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-acético, 230 mg de 3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonamida, 200 mg de DIEA y 90 mg de DMAP en 4 mL de DMF. La mezcla obtenida se agitó durante 3 días a TA, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se trató con EtAc. La mezcla obtenida se lavó con HCl 1N, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo 2-{4-[2-( 3, 5-bis-trif luorometil -bencensulf onil ami no)-2-oxo-eti I]-piperidin-1-il}-4-trifluorometil-benzamida. Ejemplo H Tert-butiléster del ácido 3-[2-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico (compuesto del Ejemplo 242) a. tert-butiléster del ácido 3-oxo-9-aza-biciclof3.3.1l-nonano-9-carboxílico Se suspendieron 19.1 g de 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-ona en forma de clorhidrato en 150 mL de dicloroetano y se agregaron lentamente a 0° 26 mL de DIEA. La mezcla obtenida se agitó durante 1 hora a 0°, a la mezcla obtenida se le agregaron 27 mL de cloroformiato de 1-cloroetilo y la mezcla obtenida se agitó a 80° durante 8 horas y se enfrió a TA. A la mezcla obtenida se le agregaron 100 mL de MeOH, la mezcla obtenida se agitó a 60° durante 5 horas y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido de la evaporación se le agregaron 18 g de K2CO3 y 28.4 g de di-tert-butildicarbonato, y se trató con 250 mL de THF/H2O; la
mezcla obtenida se agitó a TA durante 3 horas, se concentró y se diluyó con EtAc. La mezcla obtenida se lavó con H2O, HCl 1 M , una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera, la fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a filtración en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3-oxo-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxílico. 13C RM N: 209.94, 168.09,
154.33, 80.56, 48.90, 47.58, 45.81 , 45.61 , 30.95, 30.67, 28.81 , 16.67. b. Tert-butiléster del ácido 3-etoxicrabonilmetilen-9-aza-bic¡clor3.3.1 *|nonano-9-carboxílico 0.54 mL de etiléster del ácido (dietoxi-fosforil)-acético se agregaron por goteo a una suspensión de 108 mg de NaH (55% en aceite mineral) en 5 mL de THF a 0°. La mezcla obtenida se agitó y se agregaron lentamente 650 mg de tert-butiléster del ácido 3-oxo-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxílico en 5 mL de THF. La mezcla obtenida se agitó a 60° durante 3 días, se diluyó con c-HEX y se lavó con una solución acuosa de NaH2PO 1 M y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3-etoxicarbonilmetilen-9-aza-biciclo[3.3.1 ]nonano-9-carboxílico. 13C RM N : 171 .79, 154.45, 154.27, 133.38, 132.77, 127.1 1 , 126.30, 79.64, 79.54, 61 .03, 61 .00, 48.59, 47.20, 46.81 , 45.22, 42.72, 33.61 , 33.42, 32.59, 32.17, 30.73, 30.07, 28.87, 28.57, 28.13, 16.48, 14.59.
c. tert-butiléster del ácido 3-etoxicarbonilmetil-9-aza- biciclor3.3.1lnonano-9-carboxílico 390 mg de tert-butiléster del ácido 3-etoxicarbonilmetilen- 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico se disolvieron en 50 mL de EtOH y se sometió a hidrogenación (50 bar, TA) en presencia de 100 mg de PtO2 como catalizador. A partir de la mezcla obtenida, el catalizador se filtró y se obtuvo tert-butiléster del ácido 3- etoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico en forma de una mezcla de isómeros sin y anti. 13C RMN: 172.95, 172.88, 155.55, 154.44, 79.46, 79.42, 60.63, 47.40, 45.96, 45.88, 44.60, 43.77, 40.69, 37.01, 36.63, 32.24, 32.03, 31.40, 31.02, 29.61, 29.21, 29.17, 27.43, 20.60, 14.65, 14.07. cL tert-butiléster del ácido 3-carboximetil-9-aza- biciclor3.3.1lnonano-9-carboxílico Se agregaron 10 mL de NaOH acuoso 1M a una solución de tert-butiléster del ácido 3-etoxicarbonilmetil-9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico en 20 mL de THF, y la mezcla obtenida se agitó a TA. A la mezcla obtenida se le agregaron 10 mL de salmuera y 70 mL de EtAc, y la mezcla obtenida se lavó con HCl acuoso 1M. La fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3-carboximetil-9-aza- biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico. 13C RMN: 178.47, 177.28, 155.61, 154.50, 79.70, 79.63, 47.39, 45.88, 43.39, 40.31, 36.92, 32.22, 31.98, 31.37, 30.99, 30.74,
tert-butiléster del ácido 9-(carboxi-fluoro-metilen)-3-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico, 71 mg de 2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfonil amida, 233 µL de PPA y 24 mg de DMAP en 2 mL de DMA, y la mezcla obtenida se agitó a 40° durante una noche. La mezcla obtenida se diluyó con 10 mL de EtAc/c-HEX, y se lavó con una solución de NaHSO4 1M. La fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice en Sephadex LH20 (MeOH), y las fracciones relevantes obtenidas de la cromatografía se sometieron a liofilización en dioxano. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 9-[1-fluoro-2-oxo-2-(2,4,5-tricloro-tiofen-3-sulfonilamino)-etiliden]-3-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico. Ejemplo K Tert-butiléster del ácido 3-[2-(4-bromo-2,5-dicloro-tooffen-3-sulfonilamino)-1-ciano-2-oxo-etiliden]-8-aza-biciclo[3.2.1]©etan-8- carboxílico (compuesto del Ejemplo 289) a. Tert-butiléster del ácido 3-(ciano-metoxicarbonil- metilien)-8-aza-biciclo[3.2.noctan-8-carboxílico Una solución de 2 g de tert-butiléster del ácido 3-oxo-8- aza-biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico, 1.2 mL de metiléster del ácido ciano-acético, 130 µL de piperidina y 38 mg de ß-alanina en 4 mL de DMF, se agitó a 70°C durante 48 horas, la mezcla obtenida se diluyó con EtAc, se lavó con H2O y con salmuera, la fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se sometió a
cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3- (ciano-metoxicarbonil-metilen)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxílico. 13C RM N: 174.13, 162.27, 153.68, 1 15.37, 107.45, 80.70, 53.92,
53.08, 28.81 . b. Tert-butiléster del ácido 3-(carboxi-ciano-metilen)-8-aza-biciclor3.2.1 loctan-8-carboxílico Tert-butiléster del ácido 3-(ciano-metoxicarbonil-metilen)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxílico se saponificó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo J , inciso c. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3-(carboxi-ciano-metilen)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxílico. 13C RM N : 165.14, 153.83, 1 15.12, 107.51 , 81 .23, 28.82. c. Tert-butiléster del ácido 3-f2-(4-bromo-2, 5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-1 -ciano-2-oxo-etilidenl-8-aza-biciclor3.2.11octan-8-carboxílico Se agregaron 120 µL de DI EA a una solución de 102 mg de tert-butiléster del ácido 3-(carboxi-ciano-metilen)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-8-carboxílico, 162 mg de 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonamida, 583 µL de PPA en DM F (al 50%) y 43 mg de DMAP en 4 mL de DMA, y la mezcla obtenida se agitó a TA durante 48 horas. A parti r de la mezcla obtenida el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se sometió a HPLC preparativa en una columna RP-18. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 3-[2-(4-bromo-2, 5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-1 -ciano-2-oxo-etiliden]-8-aza-
biciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico. Ejemplo L 4-[2-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-1-fluoro-2-®xo- etiliden]-adamantan-1-il éster del ácido 3,3-dimetiD-botírico
(compuesto del Ejemplo 290) a. 4-oxo-adamantan-1-il éster del ácido 3.3-dimetil-butírico Una solución de 1.03 g de 5-hidroxi-2-adamantanona, 1.83 g de DMAP y 1.9 mL de cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo en 10 mL de CH2CI2, se agitó a 40°C durante 48 horas, se agregaron 6 mL de una solución acuosa de KH2PO 1M y la mezcla obtenida se agitó. Las fases obtenidas se separaron, a partir de la fase orgánica obtenida el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía. Se obtuvo 4-oxo-adamantan-1-il éster del ácido 3,3-dimetil- butírico. 13C RMN: 215.61, 171.52, 49.10, 47.02, 41.38, 39.93, 38.17, 30.74, 29.79, 29.62. b. 4-(fluoro-etoxicarbonil-metilen)-adamantan-1-il éster del ácido 3,3,-dimetil-butírico 1.48 mL de etiléster del ácido (dietoxi-fosforil)-fluoro- acético se agregaron por goteo a una suspensión de 317 mg de NaH (55% en aceite mineral) en 30 mL de THF a 0°. La mezcla obtenida se agitó, se agregaron lentamente 1.37 g de 4-oxo-adamantan-1-il éster del ácido 3,3-dimetil-butírico en 10 mL de THF, y la mezcla obtenida se agitó a TA durante una noche. La mezcla obtenida se
diluyó con EtAc y la mezcla diluida obtenida se lavó con una solución acuosa de NaH2PO4 1 M y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica obtenida se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo 4-(fluoro-etoxicarbonil-metilen)-adamantan-1 -il éster del ácido 3, 3-di metil-butírico. 13C RM N: 171 .54, 161.64, 140.78, 140.66, 139.92, 137.45, 78.28, 61 .06, 49.23, 41 .82, 41 .80, 41 .46, 40.27, 37.78, 37.54, 32.41 , 32.39, 32.19, 30.72, 30.20, 29.63, 14.21 . c. 4-carboxi-fluoro-metilen)-adamantan-1 -il éster del ácido
3, 3-di metil-butírico 4-(fluoro-etoxicarbonil-metilen)-adamantan-1 -il éster del ácido 3, 3-dimetil butírico, se saponificó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo J , inciso c. Se obtuvo 4-(carboxi-fluoro-metilen)-adamantan-1 -il éster del ácido 3,3-dimetil-butírico. 13C RM N: 172.09, 166.50, 166.13, 144.79, 144.67, 139.55, 137.13, 78.52, 49.62, 42.22, 42.20, 41 .83, 40.55, 38.31 , 37.96, 33.12, 33.10, 32.95, 32.87, 31 .94, 31 .15, 30.52, 30.10, 30.04. d. 4-r2-(4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-1 -fluoro-2-oxo-etilidenl-adamantan-1 -il éster del ácido 3.3-dimetil- butírico El acoplamiento del 4-(carboxi-fluoro-metilen)-adamantan- 1 -il éster del ácido 3,3-dimetil-butírico con 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen- 3-sulfonamida y el aislamiento, se llevaron a cabo de una manera análoga al método descrito en el Ejemplo K i nciso c. Se obtuvo 4-[2-
(4-bromo-2, 5-dicloro-tiofen-3-sulfonilamino)-1 -fluoro-2-oxo-etiliden]-adamantan-1 -il éster del ácido 3,3-dimetil-butírico. Ejemplo M Tert-butiléster del ácido [4-c/s/íraps-(3,5-bis-([trifluorometil)-bencensulfonilaminocarbonilmetil)-ciclohexil]-carbámico (compuesto del Ejemplo 331 ) a. 3, 5-bis- (trif luoro meti I) bencen-sulfonamida Se agregó una solución acuosa de NH3 (al 32%) a TA a una solución de cloruro de sulfonilo de 3, 5-bis-(trifluorometil)-benceno en EtAc. La mezcla obtenida se agitó y las dos fases obtenidas se separaron, la fase orgánica obtenida se lavó con HCl 1 N y H2O, y se secó. El disolvente de la solución orgánica obtenida se evaporó. Se obtuvo 3, 5-bis-trifluorometil-bencen-sulfonamida. b, Tert-butiléster del ácido \4-cis/trans-(3.5-b\s-(trifluorometil)-bencensulfonilaminocarbonilmetil)-ciclohexillcarbámico Se agregaron 60 mg de DMAP, 130 mg de DI EA y 192 mg de E DC a una solución de 293 mg de 3, 5-bis-trifluorometil-bencen-sulfonamida y 257 mg del ácido c/'s/fra/7S-1 -(tert-butilox¡-carbonilamino)ciclohexano-4-acético en 10 m L de DM F, y la mezcla obtenida se agitó durante 16 horas a aproximadamente 30°. El disolvente de la mezcla obtenida se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se disolvió en EtAc. La solución obtenida se lavó con HCl 1 N, una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera y se secó. A partir de la fase orgánica obtenida, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía. Se
obtuvo tert-butiléster del ácido [4-c/s/frans-(3,5-b¡s-(trifluorometil)-bencensulfonilaminocarboniletil)-ciclohexil]-carbámico en forma de una mezcla isomérica. Ejemplo N Ciciohexilamida del ácido 1-[2-(3,5-bés-trifluorometil-bencensulf oni lam i no)-2-oxo-(4-cloro-f eni l)-etil]-pi peridi n-4-carboxílico (compuesto del Ejemplo 371) 140 mg de trietilamina y 0.32 mL de anhídrido del ácido propilfosfónico al 50% (solución en DMF) se agregaron a una solución de 150 mg del ácido (4-clorofenil)-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-il)-acético, 174 mg de 3,5-bis(trifluorometil)-bencensulfonamida y 24 mg de DMAP en 6 mL de DMF anhidro a 10°.
La mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 60 horas a TA, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se trató con EtAc y H2O. Las dos fases obtenidas se separaron y la fase orgánica obtenida se lavó, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo ciciohexilamida del ácido 1-[2-(3,5-bis-trifluorometil-bencensulfonilamino)-2-oxo-(4-cloro-fenil)-etil]- piperidin-4-carboxílico. Ejemplo O Ciciohexilamida del ácido 1-[2-bencensulfos?ilamitn©-1-(3,5- bistrifluorom etil -fen i l)-2-oxo-etil]-pi peridi n-4-carboxíl ico (compuesto del Ejemplo 365) Una solución de 500 mg de metiléster del ácido bromo-(4-
clorofenil)-acético en 1.3 mL de CH3CN se agregó a una solución de 288 mg de ciciohexilamida del ácido piperidin-4-carboxílico y 0.239 mL de DIEA en 4 mL de CH3CN a TA, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 24 horas a TA, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se trató con EtAc y H2O. La fase orgánica obtenida se lavó, se secó y el disolvente se evaporó. Se obtuvo ciciohexilamida del ácido 1-[2-bencens ulf oni I amino- 1 -(3, 5-bistrif luorometil -feni I )-2-oxo-eti I]-pi peri di n-4-ca rboxíl ico. Ejemplo P (compuesto del Ejemplo 375) Tert-butiléster del ácido 4-(1-carboxi-ciclopentil)-pipe?r?dón-1-carboxílico a. Etiléster del ácido 1-piridin-4-il-ciclopentancarboxílico 25 mL de una solución de n-butil-l itio en HEX (1.6M) se agregó lentamente a una solución de 2.17 mL de etiléster del ácido piridin-4-il-acético en 200 mL de THF, la mezcla obtenida se agitó a TA durante 30 minutos, se enfrió a -78° y se trató con 2.8 mL de 1,4-dibromobutano en 20 mL de THF. La mezcla obtenida se dejó calentar a TA toda la noche, se trató con EtAc, la fase orgánica obtenida se lavó con H2O, una solución saturada de NaHCO3 y con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía. Se obtuvo etiléster del ácido 1 -piri di n-4-il - ciclopentancarboxílico. 13C RMN: 175.05, 152.68, 150.15, 122.44, 61.63, 59.18,
100 mL de EtOH y 50 mL de una solución acuosa de NaOH 1M, se agitó a 70° durante 14 días, se agregó EtAc y las dos fases obtenidas se separaron. La fase acuosa obtenida se acidificó con HCl (pH 2-3) y se sometió a extracción con EtAc. La fase orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 4-(1-carboxi-ciclopentil)- pi peri di n-1 -carboxí I ico. Ejemplo Q Tert-butiléster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluo?rometil- benzoilsulfamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico (compuesto del Ejemplo 378) a. Tert-butiléster del ácido 4-r(benzhidril-sulfamoil)-metin- 4-hi droxi -pi peri di n-1 -carboxí I ico 28 mL de n-butil-l itio (solución 1.6N en HEX) se agregaron a -70° a una solución de 5.22 g de N-(difenilmetil)-metansulfonamida en 120 mL de THF. La mezcla se calentó a 0°, se enfrió a -30° y se trató con 4 g de Boc-piperidin-4-ona en 15 mL de THF. La mezcla obtenida se agitó a TA durante una noche, el disolvente se evaporó, el residuo obtenido de la evaporación se trató con EtAc, se lavó con HCl 1N, una solución acuosa saturada de NaHC?3 y con salmuera, la fase orgánica obtenida se secó y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 4-[(benzhidril-sulfamoil)- metil]-4-hidrqxi-piperidin-1-carboxílico. p.f.: 121-123°. b. Tert-butiléster del ácido 4-hidroxi-4-sulfamoilmetil-
pi peri di n-1 -carboxílico 5.19 g de tert-butiléster del ácido 4-[(benzhidril-sulfamoil)- metil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico en 150 mL de MeOH, se trataron con 100 µL de trietilamina, y la mezcla obtenida se sometió a hidrogenación durante una noche a TA con Pd/C al 10% como catalizador. A partir de la mezcla obtenida, el catalizador se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 4-hidroxi-4-sulfamoilmetil-piperidin-1-carboxílico. p.f.: 176-180°. c. Tert-butiléster del ácido 4-r(3.5-bis-trifluorometil- benzoi I sulf amoi I )-metill-4-hidroxi-pi peri di n-1 -carboxílico 1510 mg del ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico, 477 mg de DMAP, 1010 mg de DIEA y 1500 mg de EDC, se agregaron a una solución de 1150 mg de tert-butiléster del ácido 4-hidroxi-4-sulfamoil- metilpiperidin-1-carboxílico. La mezcla obtenida se agitó durante 16 horas, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido de la evaporación se trató con EtAc, se lavó con HCl 1N, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera, la fase orgánica obtenida se secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil- benzoilsulfamoil)-metil]-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico. p.f.: 154-159°. d. Tert-butiléster del ácido 4-r(3.5-bis-trifluorometil- benzoilsulfamoil)-metilen1-piperidin-1-carboxílico Se agregaron 1510 mg del agente deshidratante Sulfurano de Martin a 300 mg de tert-butiléster del ácido 4-[(3, 5-bis-
ulfamoil)-metil]-4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico La mezcla obtenida se agitó en un horno de rante 15 minutos, a partir de la mezcla obtenida oró y el residuo obtenido de la evaporación se ía en gel de sílice. ert-butiléster del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil- l]-pi peri di n-1 -carboxílico. p.f.: 132-136°. utíléster del ácido 4-r(3,5-bis-trifluorometil- ll-p¡ peri di n-1 -carboxí lico n de 880 mg de tert-butiléster del ácido 4-[(3,5- oi I sulf amoi I )-metilen]-p¡ peri di n-1 -carboxí lico en sometió a hidrogenación (Pd/C al 10% como de la mezcla obtenida, el catalizador se filtró y oró. Se obtuvo tert-butiléster del ácido 4-[(3,5- oi I sulf amoi I )-metil]-pi peri di n-1 -carboxílico. análoga a los métodos descritos en los Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias obtuvieron los compuestos de la fórmula
en donde R18 es hidrógeno y Ri y R?6 + R17 s en la TABLA 1 (compuestos de la Fórmula I, valor de 0, n tiene un valor de 0 y RT es un Vil). Si no se especifica de otra manera, en la 13C RMN y ?-RMN se determinan en CDCI
De manera análoga a los métodos descritos en los
PROCEDI M I ENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
, en donde R18 es hidrógeno y R, y R16 + R17 son como los definidos en la TABLA 2 (compuestos de la fórmula I en donde m es 0, n es 0 y RT es un grupo de la fórmula Vi l). Si no se indica de otra manera en la TABLA 2, los datos de 1 H-RMN y 13C- RMN se determinan en CDCI3.
TABLA 2
De manera análoga a los métodos descritos en los PROCEDIMIENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
PROCEDIMIENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias
primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
, en donde R?8 es hidrógeno y Ri y Ríe + 17 son como los definidos en la TABLA 6 (compuestos de la fórmula I en donde m es 0, n es 1 y R2 es un grupo de la fórmula Vil). Si no se indica de otra manera, los datos de 13C-RMN y 1H-RMN en la TABLA 6 se determinan en DMSOd6.
TABLA 6
, en donde R?8 es hidrógeno y R, y R16 + R17 son como los definidos en la TABLA 7 (compuestos de la fórmula I en donde m es 1 , n es 0 y R-i es un grupo de la fórmula Vil). Si no se indica de otra manera en la TABLA 7, los datos de 13C-RMN y 1H-RMN de la TABLA 7 se determinan en CDCI3- TABLA 7
De manera análoga a los métodos descritos en los PROCEDIMIENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
TABLA 9
TABLA 10
De manera análoga a los métodos descritos en los PROCEDIMIENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
, en donde RT y Rn + R12 son como los definidos en la TABLA 11 (compuestos de la fórmula I en donde m es 1, n es 0 y R2 es un grupo de la fórmula V).
TABLA 11
De manera análoga a los métodos descritos en los PROCEDIMIENTOS (Ejemplos A a Q), pero utilizando las materias primas apropiadas, se obtienen los compuestos de la fórmula
donde R8 es hidrógeno o como el definido en la TABLA 12 y R2 y R9 + R10 son como los definidos en la TABLA 12 (compuestos de la fórmula I en donde m es 0, n es 1 y R1 es un grupo de la fórmula Vil).
TABLA 12
son como los definidos en la TABLA 13 (compuestos de la fórmula I en donde m es 0, n es 0 y R, es un grupo de la fórmula II y R2 es un grupo arilo de 6 a 18 átomos de carbono). TABLA 13