JPS6322061A - フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェニルアラニン誘導体に関し、更に詳
しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するフェニルアラニン
誘導体又はその薬学的に許容し得る塩及びそれらを有効
成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕生体
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばプラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼなどが知られている。これらの蛋白
分解酵素は、何らかの理由により異常に活性化されると
種々の疾患をひきおこす事が知られている。例えば異常
に活性化されて生じた多量のプラスミンが血液中に存在
すると、出血性疾患を生ずる。またプラスミンは炎症に
も関与し、炎症性疾患を引き越すと考えられる。よって
これらの蛋白分解酵素に阻害活性を示す物質は何らかの
臨床治療薬として有用であり、従来からその開発が種々
検討されて来た。例えば抗プラスミン剤は止血剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤として有用であり、抗トリプシン
剤は膵炎の治療に有用であり、抗カリクレイン剤は炎症
治療剤等として有用であり、抗ウロキナーゼ剤はウロキ
ナーゼによる血栓熔解療法の際の出血症状を抑制するの
に有用である。従来からかかる作用を有する蛋白分解酵
素阻害剤の開発が進められており、その中で、本発明に
比較的構造の近いフェニルアラニンの誘導体としては、
例えば表−３、磁３に示す化合物が知られているが（Ｐ
ｈａｒｎ＋ａｚｉｅ　３９）ＩＬ６８　（Ｉ９８４）　
）　、その蛋白分解酵素阻害活性は低く、医薬品として
実用に供するには十分でない、更にい（つかの既知のフ
ェニルアラニン誘導体（表−３、隠４．５．６及び７　
Ｃｈｅｗ、　ａｂｓｔ、　７７、１０２２２５ｊ＋８６
、３９３１２ｄ及び８０．９２６３ｍ）についても後述
の試験結果からも明らかな如く、蛋白分解酵素に対して
十分な阻害活性を有する化合物は見当らない。

本発明はかかる従来技術の問題点を解決して実用上十分
な阻害活性を有し、しかもいぐつかの蛋白分解酵素に対
しても十分な阻害活性を有する化合物及びそれを有効成
分とする蛋白分解酵素阻害剤の開発を目的とする。

Ｃ前記１．１題点を解決するための手段〕本発明に従え
ば一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素（但し
、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子になることはない）： ヒドロキシル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシカルボニルＬＣｓ〜Ｃ４アルキルメルカプト
基、Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ基、カルバモイル基、スルフ
ァモイル基又はピリジル基又はニトロ基、０１〜Ｃ４ア
ルコキシ基もしくはハロゲンで置換されていてもよいフ
ェニルで置換されていてもよい０１〜Ｃ８アルキル基；
ヒドロキシル基、Ｃ，’ｗｃ４アルコキシ基、ヒドロキ
シルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基
又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ６
〜Ｃ８シクロアルキル基；ハロゲン、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ，−Ｃ４
アルキルメルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル
基、フェニルカルボニル基、ヒドロキシルカルボニル基
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
、スルファモイル基、アミジノ基又はピリジルカルボニ
ル基又はＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基、ヒドロキシ
カルボニル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換
されていてもよいフェニル基； ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていて
もよいピリジル基； ピリミジル基； Ｎ−ヘンシルアザシクロヘキシル基；又はＲ１及びＲ２
がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、フェニル
カルボニル基、ベンジル基もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル
基で置換されていてもよいピペラジル基、モルホリノ基
又はチオモルホリノ基；ヒドロキシルカルボニル基もし
くはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいピロリジル基；又はＣ１〜Ｃ４アルキル基、フ
ェニルＣ，〜Ｃ４アルキル基、フェニルカルボニル基モ
しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよいピペリジンを示し、Ｘは、水素； ニトロ基； アミノ基； 一０Ｚ（式中、Ｚは、水素；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ
２〜Ｃ４アルケニル基；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシカル
ボニル基、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基もしくは
シアノ基で置換されていてもよいベンジル基；フェニル
カルボニルメチル基；ピリジルメチル基；ニトロ基もし
くはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基；ニト
ロ基で置換されていてもよいピリジルもしくはピリミジ
ル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいフェ
ニルスルホニル基；又はハロゲンで置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニル基を示す）、 ｎは４〜１０を示し、 ＊印はその炭素の配置がＤ配位、Ｌ配位、及びＤＬ配位
のいずれでも良いことを示す。３で表わされるフェニル
アラニン誘導体、及びその薬学的に許容し得る塩が提供
される。そのような塩としては例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、リンゴ
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩等をあげることができる。

本発明に従えば、更に前記一般式（Ｉ）のフェニルアラ
ニン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
する蛋白分解酵素阻害剤が提供される。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の前記一般式（Ｉ）にて表わされる化合物につい
て代表的なものを具体的に例示すれば表−１の通りであ
る。

なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於ては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示に
代える。

なお化合物の構造式中（ＤＬ）と表示しであるのはその
炭素がり、Ｌ体の混合物であることを示し、４６、１８
０（Ｌ）と表示しであるのは、その炭素がＬ体であるこ
とを示し、（Ｄ＞と表示しであるのは、その炭素がＤ体
であることを示す。但し、フェニルアラニン骨格の不斉
炭素については記載のない場合はすべてＬ体である。物
性面に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し、
数字は通常、化学シフトを表示するのに用いられるδ（
デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。媒体ＣＤＣｊ
！３　　（重クロロホルム）、　（ＣＤ３）２Ｓ○（ジ
メチルスルホキシド−ｄ６）、ＣＤ３０Ｄ（重メタノー
ル）　、Ｄ２０　（重水）を単独あるいは組み合せて用
いた。内部標準としてはＴＭＳ　（テトラメチルシラン
）を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字
は水素原子の数でありそれに続く表示はＳが単一線、ｄ
が二重線、ｔが三ｍ線、ｑが四ｍ線、ｍが多重線、ｂｒ
ｏａｄが巾広い吸収ピークを意味する。なお溶媒に由来
する吸収ピークは省略した。

ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特にことわらない
限り臭化カリウム錠剤として測定した。

なお数字は波数を示し、単位はｃｌｌｌ　’である。又
、吸収ピークは主なもののみを示した。

ＭＳは質量スペクトルを意味し数字は陽イオンフラグメ
ントの質量を電荷で除したＭ／ｅを示す。

なおピークは主なもののみを示した。

以下余白 本発明の化合物はいわゆるペプチド合成と呼ばれる種々
の方法の組合せによって合成され得る。

■）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７２．１
９０　（Ｉ９５１）　）２）酸塩化物法（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、　４　、２２１９　（Ｉ９６５）　〕３
）ホスファゾ法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、９３．２３８７
　（Ｉ９６０）　）４）ジシクロへキシルカルボジイミ
ド法（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、　７７、１０６
７　（Ｉ９５５）　）５）活性化エステル法（例えばＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８５．３０３９　
（Ｉ９６３）　）但し本発明の化合物のすべてをここに
記述した方法のいずれでも合成できるわけではない。各
化合物に通した合成法の組み合わせが必要である。

これらの方法のうち、代表的な例について一般的な反応
ルートを以下に示す。

以下余白 ■から■の合ｙ、は■な適当な溶媒１例えばＴＨＦ　。

ゾエチルエーテル、ゾオキサンなどＫＭ解させ、適当な
塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを■に対し
て１尚量から５当敦、好ましくけ２〜３当量加える。こ
の反応液にクロル炭識エチルをそのまま、おるいは反応
溶媒て使用した溶媒に省かし一度にあるいは数回に分け
て添加する。この時反応液の温度は一１０℃〜３０℃、
好ましくは５〜１０℃に保つ。反応時間は、１時間から
５０時間、好ましくは５時間〜２０時間である。

−１０℃〜３０℃、好ましくは５〜２０℃で１時間〜５
０時間、好ましくけ５時間〜２０時間反応させる。通常
の後処理後■が得られる。

■から■の反応は、　　４Ｎ−ＨＣＡジオキサン溶′Ｔ
ＪＪ、を■に対して１〜１０当量、好ましく　ｒｌ　３
〜７当敗加え室温下反応させる。通常の後処理後■が得
らｆｚる。■から■の反応は■から■と同様に行なうこ
とにより■が得られる。

■から■と■から■の合成は例えばＪ　、Ａｍ、Ｃｂｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、、　７７１０６７（Ｉ９５５）に記載されてい
る方法を用いればよい。■から■と■から■はルート八
で述べた方法を用いればよい。

ル　−　ト　Ｃ ■から■の合或は、列えば５ｙｎｔｂｅｓｉｓ　６８５
（Ｉ９７６）ｒ　　Ｊ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏａ、Ｐｅｒｌｃ
ｉｎ　Ｔｒａｎｓ　　１　４９０（Ｉ９７７）Ｋ記載さ
れている方法を用いればよい。

■から■の合成は■を適当な溶ＩＳ、ＤＭＦ　、　ＤＭ
ＳＯ。

トルエンなどに溶解させＮ　ａ　Ｈを■に対して１当量
から５当量、好ましくは１当量から２当量加える。この
反応液にＲ３−Ａを反応溶媒に使用した溶媒に熔かして
添加し、−室温下２時間から５０時間、好ましくは４時
間から６時間反応させる。通常の後処理後■が得られる
。■から■の合成はルートＡの■から■の方法を用いれ
ばよい。

〔合成例〕

以下、本発明に係る代表的な化合物の製法について具体
的に例を示して説明する。

実施例１ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉ）　　（５，３０ｇ　）を乾燥テトラヒドロ
フラン（８０ａｉ２）に溶解しトリエチルアミン（３ｄ
）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（２，４０ｇ）を
加え３０分間攪拌した。この溶液に４−アセチルアニリ
ン（２，７０ｇ）を加え室温下１０時間攪拌した。この
反応混合物に氷水（３００ｍｇ）を加え析出した結晶性
物質を濾取、十分に水洗後乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチル
アニリド（ＩＩ）　７．０７ｇ得た。

前記化合物（ＩＩ　）　　（２，２９ｇ）水冷下４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン溶液（３０ｗｔｇ）を加え、水冷
を取り去り室温下３０分間攪拌した。この溶液にエーテ
ル（３００ｎｔｇ）を加え析出した結晶性物質を濾取し
、エーテルで洗滌後減圧下乾燥し、Ｌ−フェニルアラニ
ン４−アセチルアニリド塩酸塩（ＩＩＩ）を定量的に得
た。

一方、トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチルシクロヘキシカルボン酸（Ｉ，６２ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｇ）に溶解し、トリエ
チルアミン（０，９６ｍｇ）を加え、氷冷下にクロル炭
酸エチル（０，７６ｇ）を加え３０分間攪拌した。この
溶液に先の塩酸塩（Ｉ［［）を加え、トリエチルアミン
（２ｄ）を加え、室温下３時間攪拌した。この反応混合
物に氷水（２００Ｊ）を加え析出した結晶性物質を濾取
し十分に水洗後乾燥し、Ｎ−（トランス−４−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリ
ド（■）　２．６２ｇ得た。

前記化合物（ＩＶ）　　（２，６０ｇ）に氷冷下４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン溶液（２５ｎｔｉｌりを加え、室
温下３０分間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣を水（Ｉ０
〇−）に溶解し炭酸ナトリウム（Ｉ゜０５ｇ）を加えた
。

析出した結晶性物質を濾取し、十分に水洗後乾燥し、Ｎ
−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｖ
）　　（Ｉ，９０ｇ）得た。

実施例２ の合成 トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
メチルシクロへキシルカルボン＠（Ｉ，４１ｇ）を常法
に従い混合酸無水物とし、これに先に常法に従い合成し
た４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−アセ
チルアニリド塩酸塩を加え、トリエチルアミン（Ｉ，７
ｍｇ）を加え室温下３時間攪拌後、実施例１に従い後処
理をし、Ｎ−（トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノメチルシクロヘキシカルボニル〕−４−
ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−アセチルア
ニリド（Ｉ）　　（２，４６ｇ　）得た。

前記化合物（ｒ）　　（２，４０ｇ）を４Ｎ−塩化水素
／ジオキサンで処理し、実施例１に従いＮ−（トランス
−４−アミノメチルシクロヘキシカルボニル）−４−ベ
ンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニ
リド（Ｕ　）　　（Ｉ，５０ｇ　）を得た。

実施例３ の合成 実施例２で得られたＮ−（トランス−４−アミノメチル
シクロへキシル−カルボニル）−４−ベンジルオキシし
一フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ００■）
、パラジウム黒（２０■）とシクロヘキセン（２，５Ｊ
）にエタノールを加えエタノール還流下に３０分間攪拌
した。固形物を濾取し、濃縮し、Ｎ−（）ランス−４−
アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−４−ハイド
ロキシ−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（
７９■）を得た。

実施例４ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）４−ベンジルオキ
シ−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）
　　（４，８８ｇ）　、パラジウム黒（０，６０ｇ）、
シクロヘキセン（ＩＷ）及びエタノール（Ｉ０（Ｗ）の
混合物を攪拌エタノール還流下に１時間反応した。冷後
固形物を濾去、濾液を濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−４−ハイドロキシ−Ｌ−フェニルアラニ
ン４−アセチルアニリド（ＩＩ）　　（３，９０ｇ）を
得た。（ＩＩ）を精製することなく　　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（Ｉ００Ｊ）に溶解し、水素化ナトリウ
ム（６０％含有物”）　　（０，４４ｇ）を加え室温下
３０分間攪拌した。この溶液に４−クロロベンジルクロ
ライド（Ｉ，６１ｇ）を加え室温下１０時間反応し、氷
水（５００ｍＲ）を加え析出した結晶性物質を濾取、十
分に水洗、乾燥し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４（４−１０ロヘンジルオキシ）−Ｌ−フェニルア
ラニン４−アセチルアニリド（ＩＩ［）　　（３，６５
）を得た。（ＤＩ）を通常の方法に従い、Ｎ−（トラン
ス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）　−
４（４−クロロヘンシルオキシ）Ｌ−フェニルアラニン
４・−アセチルアニリド（ｒＶ）を合成した。

実施例５ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（０
，４９ｇ）　、パラジウムブラック（０，１０ｇ）及び
シクロヘキセン（４ｄ）をエタノール（２０ｍｇ）に還
流下１時間反応させ冷後固形物を濾過し、濾液を減圧下
濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシし一フェニルアラニン４−７セチルアニリド（
Ｉ　）　　（０，３９ｇ　）を得た。前記化合物（Ｉ）
　　（０，３９ｇ　）をジメチルホルムアミド（６−）
に溶解し、油性水素化ナトリウム（０，０４ｇ）を加え
室温下３０分間攪拌した。

ヨウ化メチル（０，１５ｇ）のジメチルホルムアミド（
２−）溶液を加え、室温下６時間反応させた。

氷水を加え析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、通常
の操作後Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−メ
トキシ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（
ＩＩ）　　（０，２１ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩ）
　　（０，１９ｇ）を実施例１に従いＮ−（トランス−
４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−４−メ
トキシ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（
０，０８ｇ）を得た。

実施例６ Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルベン
ゾイル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン
４−ベンゾイルアニリド（ｊ）（０，２０ｇ）を３０％
臭化水素酸／酢酸溶液（ＩＯＪ）に熔解し室温下３０分
間攪拌した。過剰の試薬をエーテルにてデカンテーショ
ンで除き、残渣に水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ
性とした後、塩化メチレン抽出を行なった。常法により
Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−４−ハイドロキ
シ−Ｌ−フェニルアラニン４−ベンゾイルアニリド（Ｉ
Ｉ　）　　（０，１１ｇ　）を得た。

実施例７ 合物１６）の合成 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ベンジルオキ
シ−し−フェニルアラニン（Ｉ）　　（３，７１ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（Ｉｏｏｄ）に熔解し、水冷下
トリエチルアミン（Ｉ，５０Ｊ）を加え１５分間攪拌後
、クロル炭酸エチル（Ｉ，１０ｇ）を加え３０分間攪拌
した。この溶液に３−アミノピリジン（０，９４ｇ）を
加え室温下に７時間反応させた。同形物を濾過し、濾液
を減圧下濃縮し、残渣を酢酸°エチルで抽出した。通常
の後処理によりＮ−（を−ブチルオキシカルボニル）−
４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン３−ピリジ
ルアミド（ＩＩ　）　　（Ｉ，０１ｇ　）を得た。化合
物（ＩＩ）　　（０，９０ｇ）を乾燥し、１．４−ジオ
キサン（ＩＱＪ）に溶解し、これに４Ｎ塩化水素／ジオ
キサン溶液（２５Ｊ　）を加え室温下１時間攪拌した。

析出した物質を濾取し乾燥した。これを先に４−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシル
カルボン酸（０，５４ｇ）、トリエチルアミン（０，３
１ｄ）　とクロル炭酸エチル（０，２３ｇ）より合成し
た混合酸・無水物の中に加え、さらにトリエチルアミン
（０，６２４）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｄ）を加え、室温下３時間攪拌した。氷水（Ｉ００ｄ）
を加え析出した物質で濾取し、十分に水洗後乾燥し、Ｎ
−〔トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ア
ミドメチルシクロヘキシルカルボニル〕−４−ベンジル
オキシ−し−フェニルアラニン３−ピリジルアミド（Ｉ
ＩＩ）　　（０，９８ｇ）を得た。化合物（ｍ）　　（
０，９５ｇ）を乾燥し、１．４−ジオキサン（ＩＯＪ）
に熔解し、これに４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２
０ｎｔｇ　）を加え室温で２時間攪拌した。析出した物
質を濾取、乾燥し、Ｎ−（トランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニル）−４−ベンジルオキシ−し
−フェニルアラニン３−ピリジルアミド２塩酸塩（０，
９０ｇ）　ヲｉｌり。

実施例８ 実施例１８で得られるＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニンシク
ロへキシルアミド（０，６８ｇ）　、パラジウムブラッ
ク（０，１０ｇ）　、シクロヘキセン（４ｒｒＪ２＞と
エタノール（２０ｄ）の混合物を攪拌下、エタノール還
流下に反応させ、冷後固形物を濾過、減圧下で濃縮し、
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル４−ハイドロキシ−
Ｌ−フェニルアラニンシクロへキシルアミド（Ｉ）　　
（０，５４ｇ　）を得た。前記化合物（Ｉ）を精製する
ことなく　　（Ｉ）　　（０，５４ｇ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（Ｉ（７？）に溶解し、水素化ナトリ
ウム（６０％含有物）　　（０，０６ｇ）を加え室温下
３０分間攪拌した。この溶液にフェナシルブロマイド（
０，３０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５−）
溶液を加え室温下４時間反応し、氷水を加え、析出した
油状物を酢酸エチルで抽出し、通常の後処理後、Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−フェナシルオキシ
−Ｌ−フェニルアラニンシクロへキシルアミド（Ｉｆ）
　　（０，６１ｇ）を得た。前記化合物（ｎ）より実施
例７に従い、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシカルボニル）−４−フェナシルオキシ−Ｌ−フェ
ニルアラニンシクロへキシルアミド塩酸ａ　（０，３８
ｇ）を得た。

実施例９ 物３１）の合成 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−二トロ　Ｄ
、、Ｌ−フェニルアラニン（０，９５ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０，４ｄ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５
＋Ｊ）に熔かし水冷下にクロル炭酸エチル（０，３３ｇ
）を加え２０分間攪拌し４−ベンゾイルアニリン（０，
６ｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。

通常の後処理によりＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４−ニトロ−ＤＳＬ−フェニルアラニン４−ベンゾ
イルアニリド（Ｉ）０．９８ｇを得た。

前記化合物（Ｉ）　　（０，３７ｇ　）に４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（Ｉ，５Ｊ）を加えて室温で１時間
攪拌した。この溶液にエチルエーテル（ｉｏｎ）を加え
て析出した固体を濾取して４−ニトロ　Ｄ、Ｌ−フェニ
ルアラニン４−ベンゾイルアニリド塩酸塩（ｎ）を０．
３３ｇ得た。トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸（０，２
ｇ）及びトリエチルアミン（０，２ａｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（Ｉ５ｄ）に熔かし、水冷下クロル炭酸エ
チル（０，０９ｇ）を加え２０分間攪拌した。この溶液
に前記化合物（ＩＩ）（０，３３ｇ　）を加え室温下１
２時間攪拌した。通常の後処理によりＮ−〔トランス−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシク
ロヘキシカルボニル〕−４−二トロー〇、Ｌ−フェニル
アラニン４−ベンゾイルアニリド（Ｉ［［）　０．２９
ｇを得た。

前記化合物（Ｉ［Ｉ）　　（０，２９ｇ）を４Ｎ−塩化
水素／ジオキサン／８液（Ｉｄ）に溶かし、室温下１時
間攪拌しエーテル（８−）を加え、析出した結晶性物質
を濾取して通常の後処理によりＮ−（トランス−４−ア
ミノメチルシクロへキシルカルボニル）−４−ニトロ−
Ｄ、Ｌ−フェニルアラニン４−ベンゾイルアニリド塩酸
塩０．２４ｇを得た。

火獲皿赳 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシし一フェニルアラニン（Ｉ＞（２，０ｇ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（３０＋、ｄ２）に熔解しトリエチル
アミン（Ｉ，Ｗ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（
０，６５ｇ）を加え３０分間攪拌した。

この溶液に４−シス／トランス−メチルシクロヘキシル
アミン（０，４３ｇ）を加え室温下１０時間攪拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥しＮ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヘンシルオキシ−
し−フェニルアラニン４−シス／トランス−メチルシク
ロへキシルアミド（ＩＩ）２．３ｇを得た。

前記化合物（ＩＩ）　　（Ｉ，０ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩
化水素／ジオキサン溶液（４，５＋Ｊ）を加え室温下３
０分間攪拌した。この溶液にヘキサン（３０ｄ）を加え
、析出した結晶性物質を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾
燥し４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−シ
ス／トランス−メチルシクロへキシルアミド塩酸塩（Ｉ
ＩＩ）を定量的に得た。一方トランス−４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカル
ボン酸（０，６２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０
Ｊ）に熔解しトリエチルアミン（０，６＋＋ｄｌ？）を
加え、水冷下にクロル炭酸エチル（０，２５ｇ）を加え
３０分間攪拌した。この溶液に前記化合物（ＩＩＩ）　
　（０，７３ｇ）とトリエチルアミン（Ｉ−）を加え室
温下３時間攪拌した。

溶媒留去後節酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥してＮ−
（）ランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシカルボニル〕−４−ベンジルオキ
シ−し−フェニルアラニン４−シス／トランス−メチル
シクロへキシルアミド（■）　　０．２ｇを得た。前記
化合物（ＩＶ）　　（０，２ｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水
素／ジオキサン溶液（０，５−）を加え室温下３０分間
攪拌した。この溶液にへキサン（２０ｄ）を加え、析出
した結晶性物質を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥しＮ
−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−４−ベンジルオキシし一フェニルアラニン４−
シス／トランス−メチルシクロヘキシルアミド塩酸塩０
．１ｇを得た。

実施例１１ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）　−４＜３−クロ
ロベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチ
ルアニリド（Ｉ，２ｇ）　、パラジウムブラック（０，
１５ｇ　）及びシクロヘキセン（８ｄ）をエタノール（
４０Ｊ）に還流下１時間反応させ冷後濾過し濾液を減圧
で濃縮してＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−
ハイドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニ
リド（Ｉ）　　（０，９９ｇ）を得た。前記化合物（ｒ
　）　　（０，９９ｇ　）をジメチルホルムアミド（３
０ｎｔｇ）に熔かし、油性水素化ナトリウム（０，１ｇ
）を加え室温下３０分攪拌した。

３−クロロベンジルクロリド（０，４ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（５ｄ）溶液を室温下６時間反応させ、氷水
（Ｉ００＋Ｊ）にあけ酢酸エチルで抽出した。通常の後
処理を行いＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４（
３−クロロベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４
−アセチルアニリド（ｔ［）　　（Ｉ，２５ｇ）を得た
。前記化合物（ＩＩ）　　（Ｉ，２５ｇ）を４Ｎ−塩化
水素／ジオキサン（Ｉ２ｍｆｆ）で反応させ４（３〜ク
ロロベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセ
チルアニリド（Ｉ［Ｉ）を得た。前記化合物（Ｉ［［）
をジメチルホルムアミド（Ｉ０ｄ）−テトラヒドロフラ
ン（Ｉ０ｍｆｆ）溶液に懸濁させ、トリエチルアミン（
０，４ｍｆｆ）を水冷下実施例３で合成したトランス−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシク
ロへキシルカルボン酸混合酸水物を加え３０分間攪拌し
たのち室温でさらに３時間反応した。通常の後処理後、
Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチルシクロへキシルカルボニル〕−４（３−ク
ロロベンジルオキシ）Ｌ−フェニルアラニン４−アセチ
ルアニリド（Ｎ）　　（Ｉ，３１ｇ）を得た。前記化合
物（ｒＶ）　　（Ｉ，３１ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジオ
キサン溶液（ＩＯＪ）を１時間反応させ、ヘキサンを加
え析出した結晶性物質を濾取した。

これを水（Ｉ００Ｊ）に溶かし、炭酸ナトリウムを加え
析出した物質をメタノール（３０−）−塩化メチレン（
３０ｍｊ２）溶液に懸濁させ、メタンスルホン酸（０，
１３ｇ）を加えて室温下１時間攪拌し透明な溶液を得た
。溶媒を減圧留去後エタノール・エーテル溶液で再結晶
しＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル）−４（３−クロロベンジルオキシ）−Ｌ−フ
ェニルアラニン４−アセチルアニリドメタンスルホン酸
塩（Ｉ，１ｇ＞を得た。

実施例１２ 塩（化合物４７）の合成 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシ−し−フェニルアラニン（Ｉ）　　（２ｇ）を乾燥
テトラヒドロフラン（３０ｍｇ）に溶解し、トリエチル
アミン（、１，５ｄ）を加え氷冷下にクロル炭酸エチル
（０，６５ｇ）を加え３０分間攪拌した。この溶液に４
−スルファモイルアニリン（０，６５ｇ）を加えて室温
下１０時間攪拌した。実施例１の方法と同様に後処理し
てＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジル
オキシ−し−フェニルアラニン４−スルファモイルアニ
リド（ＩＦ　）　　１．３ｇを得た。前記化合物（Ｉ［
）　　（０，５ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサ
ン溶液（３ｄ）を加え室温下３０分間攪拌した。実施例
１の方法と同様に後処理して、４−ベンジルオキシ−し
−フェニルアラニン４−スルファモイルアニリド（■）
を定量的に得た。一方、トランス−４−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン
酸（０，２５ｇ）及びトリエチルアミン（０，２−）を
加え水冷下クロル炭酸エチル（０，１ｇ）を加え３０分
間攪拌した。この溶液に前記化合物（ＩＩＩ）（０，４
２ｇ）及びトリエチルアミン（Ｉｄ）を加え室温下３時
間攪拌した。クロロホルムで抽出した後実施例１と同様
の後処理によりＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボニル
〕　４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−ス
ルファモイルアニリド（ＩＶ）　０．２８ｇを得た。前
記化合物（ＩＶ）（０，２８ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジ
オキサン溶液（２ｄ）を加え室温で３０分間攪拌した後
実施例１と同様にしてＮ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロへキシルカルボニル）−４−ベンジルオキシ−
し−フェニルアラニン４−スルファモイルアニリド塩酸
塩０．１５ｇを得た。

実施例１３ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ）　　（４，ｌ１６ｇ
）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉｉｔ）Ｊ）に／８解し
、水冷下トリエチルアミン（Ｉ，８０，、＋６）を加え
１５分間攪拌後、クロル炭酸エチル（Ｉ，４４ｇ）を加
え、３０分間攪拌した。この溶液に４−アミノ−２−ク
ロルピリジン（Ｉ，５４ｇ）を加え、室温下に１０時間
反応させた固形物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残
渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（ｔ−７’チルオキ
シカルボニル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルア
ラニン４−（２−クロル）ピリジルアミド（ＩＩ　）　
　（０，６０ｇ　）を得た。化合物（ＩＩ）　　（０，
５８ｇ）を実施例７に従い、最終化合物Ｎ−（トランス
−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）−４−
ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン４−（２−クロ
ル）ピリジルアミド塩酸塩（ＩＩＩ）　　（０，６７ｇ
＞を得た。

実施例１４ オキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアＮ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ハイドロキシ−Ｌ
−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（０，５７ｇ
　）及びトリエチルアミン（０，５−）をジクロロメタ
ン（Ｉ０ｍｆｆ）−テトラヒドロフラン（Ｉ０ｎｆｆｌ
）　／ｇ液に熔かし、室温で塩化４−トルエンスルホニ
ル（０，３８ｇ）を加え３時間攪拌した。

通常の後処理によりＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４（４−１ルエンスルホニルオキシ）−Ｌ−フェニ
ルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）　　（０，８ｇ
）を得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，８ｇ）を４Ｎ塩
化水素／ジオキサン溶液（２，２ｍｆ２）で処理し、４
　（４−トルエンスルホニルオキシ）Ｌ−フェニルアラ
ニン４−アセチルアニリドの塩酸塩（Ｉｆ）　　（０，
７ｇ）を得た。一方、トランス−４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸
（０，３７ｇ）及びトリエチルアミン（０，４−）を乾
燥テトラヒドロフラン（２０ｍ６）に溶かし、水冷下ク
ロル炭酸エチル（０，１６ｇ）をくわえて２０分間攪拌
した。この溶液に前記化合物（ｎ）　　（０，７ｇ）を
加え室温下で１２時間攪拌した。通常の後処理によりＮ
−（Ｉ−ランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチルシクロへキシルカルボニル）　−４（４−
トルエンスルホニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４
−アセチルアニリド（Ｉｆｆ）　　（０，３２ｇ）を得
た。

前記化合物（ＩＩＩ）　　（０，３２ｇ）を４Ｎ＝塩化
水素／ジオキサン溶液（Ｉｄ）で処理してＮ−（トラン
ス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−４
（４−トルエンスルホニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラ
ニン４−アセチルアニリド塩酸塩（０，２ｇ）を得た。

実施例１５ 物８０）の合成 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシし一フェニルアラニン（０，３ｇ）　及び３．４−
ジメチルシクロヘキシルアミン（０，１ｇ）を乾燥塩化
メチレン（３０＋＋ｔｇ）に溶かし、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０，２ｇ）を加えて室温下１２時間攪拌した。通常の
後処理によりＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４
−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン３．４−ジメ
チルシクロヘキシルアミド（Ｉ）　　（０，３２ｇ　）
を得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，３ｇ）を４Ｎ−塩
化水素／ジオキサン溶液で反応して４−ベンジルオキシ
−Ｌ−フェニルアラニン３．４−ジメチルシクロヘキシ
ルアミド塩酸塩（■）　　（０，２６ｇ）を得た。前記
化合物（ＩＩ）　　（０，２６ｇ）及び４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルベンゼンカルボン酸
（０，１６ｇ）を乾燥塩化メチレン（２（７り−ピリジ
ン溶液にン容かし、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，１５ｇ）　
ヲ加えて室温下１２時間反応した。通常の後処理後Ｎ−
（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルベ
ンゼンカルボニル〕−４−ベンジルオキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニン３．４−ジメチルシクロヘキシルアミド（Ｉ
［［）　　（０，２３ｇ）を得た。前記化合物（Ｉｆｆ
）を、４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液で反応してＮ−
（４−アミノメチルベンゼンカルボニル）−４−ベンジ
ルオキシ−し−フェニルアラニン３．４−ジメチルシク
ロへキシルアミド塩酸塩（０，１８ｇ）を得た。

実施例１６ Ｎ−（ｔ−７’チルオキシカルボニル）−４−ハイドロ
キシ−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ
，５９ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ〇−）溶液に水
酸化カリウム（０，２５ｇ）　、４−ニトロブロモベン
ゼン（０，８１ｇ）を加え８０°〜９０°で加熱し１０
時間攪拌した。通常の後処理後、Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）　−４（４−ニトロフェニルオキシ）−
Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）　　
（０，６２ｇ）を得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，６
ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液で反応し、４（
４−ニトロフェニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４
−アセチルアニリド塩酸塩を得、実施例５で得たトラン
ス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル
シクロヘキシルカルボン酸混合酸無水物と反応してＮ−
（）ランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノメチルシクロヘキシルカルボニル〕−４（４−ニトロ
フェニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチル
アニリド（ＩＩＩ）　　（０，５４ｇ）得た。前記化合
物（Ｕ）　　（０，５４ｇ）を、４Ｎ−塩化水素／ジオ
キサン溶液で反応してＮ−（トランス−４−アミノメチ
ルシクロへキシルカルボニル）−４（４−ニトロフェニ
ルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリ
ド塩酸塩（０，３９ｇ）を得た。

実施例１７ Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル）−４−ベンジルオ
キシ−し−フェニルアラニン４−ピコリルアミド２塩酸
塩（化合物９６）の合成Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン（
Ｉ）　　（２，００ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５
０ｍｇ）に溶解し、水冷下トリエチルアミン（０，８１
＋ｎｊ２）を加え、１５分間攪拌後クロル炭酸エチル（
０，６４ｇ）を加え、３０分間攪拌した。この溶液に４
−ピコリルアミン（０，６８ｇ）を加え、室温下５時間
攪拌した。同形物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣
を酢酸エチルで抽出し、通常の後処理後、Ｎ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−４−ベンジルオキシ−し−フ
ェニルアラニン４−ピコリルアミド（ｎ）（Ｉ，６０ｇ
　）を得た。化合物（ＩＩ）　　（Ｉ，６０ｇ）に４Ｎ
−塩化水素／ジオキサン溶液（Ｉ５Ｊ）を加え、室温下
３０分間攪拌した。析出した物質を濾去し、乾燥し、４
−ベンジルオキシルフェニルアラニン４−ピコリルアミ
ド２塩酸塩（ＩＩ［）を定量的に得た。一方、Ｎ−４−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル安息香酸
（０，６０ｇ　）を乾燥テトラヒドロフラン（ＩＯＪ）
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｄ）に熔解し、水
冷下トリエチルアミン（Ｉ，２０Ｊ）を加え１５分間攪
１′＋、後、クロル炭酸エチル（０，２９ｇ　）を加え
３０分間攪拌した。この溶液に先に合成した化合物（Ｉ
ＩＩ）を加え、室温下３時間攪拌した。固形物を濾去し
、減圧下濃縮後残渣を酢酸エチルで抽出した。通常の後
処理後Ｎ−４−（Ｉ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
メチルヘンシイルー４−ベンジルオキシ−し−フェニル
アラニン４−ピコリルアミド（ＩＶ）　　（０，４５ｇ
）を得た。化合物（ＩＶ）　　（０，４５ｇ）に４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン溶液（４，Ｗ）を加え析出した物
質を濾取し、乾燥後Ｎ−（４−アミノメチルベンゾイル
）−４−ベンジルオキシし一フェニルアラニン４−ピコ
リルアミド２塩酸塩（０，３９ｇ）を得た。

実施例１８ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシ−し−フェニルアラニン（Ｉ）（２，０ｇ）を乾燥
テトラヒドロフラン（３０ｍｆｆ）に／８解しトリエチ
ルアミン（Ｉ，５ｍｎ）を加え、水冷下にクロル炭酸エ
チル（０，６５ｇ）を加え３０分間攪拌した。

この熔ン皮にシクロヘキシルアミン（０，４３ｇ）を加
え室温下１０時間攪拌した。溶媒留去後酢酸エチルで抽
出し、水洗し、乾燥しＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニンシク
ロへキシルアミド（ＩＩ）２．３ｇを得た。

前記化合物（ＩＩ）　　（Ｉ，０ｇ）に氷冷下４Ｎ−塩
化水素／ジオキサン溶液（４，５ｆｆＬｆｌりを加え室
温下３０分間攪拌した。この溶液にヘキサン（３０，ｆ
２）を加え、析出した結晶性物質を濾取しエーテルで洗
浄後減圧乾燥し、４−ベンジルオキシ−し−フェニルア
ラニンシクロへキシルアミド塩酸塩（Ｉ［ｌ）を定量的
に得た。一方、４−　（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノメチル安息香酸（０，６２ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ｍｆｆ　）に溶解しトリエチルアン（０
，６ｄ）を加え、水冷下にクロル炭酸エチル（０，２５
ｇ）を加え３０分間攪拌した。この溶液に前記化合物（
ＩＩＩ）　　（０，７３ｇ）とトリエチルアミン（Ｉｄ
）を加え室温下３時間攪拌した。溶媒留去後酢酸エチル
で抽出し、水洗し、乾燥してＮ−Ｃ４−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）アミノメチルベンヅイル〕−４−ベン
ジルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンシクロへキシルアミ
ド（ＩＶ）　０．２ｇを得た前記化合物（ＩＶ）　　（
０，２ｇ）に水冷下４Ｎ＝塩化水素／ジオキサン溶液（
０，Ｗ’）を加え室温下３０分間攪拌した。この溶液に
ヘキサン（２０ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取
しエーテルで洗浄後減圧乾燥しＮ−（４−アミノメチル
ベンゾイル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラ
ニンシクロへキシルアミド塩酸塩０．１ｇを得た。

実施例１９ Ｎ　−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジル
オキシ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ）　　（２ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（３０ｍｎ）に熔解し、トリエチ
ルアン（、１，５ｍｊ２）を加え氷冷下にクロル炭酸エ
チル（０，６５ｇ）を加え３０分間攪拌した。この溶液
に４−トリフルオロメチルアニリン（０，６５ｇ）を加
えて室温下１０時間攪拌した。実施例１の方法と同様に
後処理してＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−
ベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラニン４−トリフルオ
ロメチルアニリド（ＩＩ）１．３ｇを得た。前記化合物
（ＩＩ）　　（０，５ｇ）に水冷下４Ｎ−塩化水素／ジ
オキサン溶液（３−）を加え室温下３０分間攪拌した。

実施例１の方法と同様に後処理して、４−ヘンシルオキ
シ−Ｌ−フェニルアラニン４−トリフルオロメチルアニ
リド（［［）を定量的に得た。一方、トランス−４−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロへキ
シルカルボン酸（０，２５ｇ　）及びトリエチルアミン
（０，２ｍＲ）を加え氷冷下クロル炭酸エチル（０，１
ｇ）を加え３０分間攪（′Ｆした。この溶液に前記化合
物（ＩＩＩ）　　（０，４２ｇ）及びトリエチルアミン
（Ｉ−）を加え室温下３時間攪拌した。クロロホルムで
抽出した後実施例１と同様の後処理によりＮ−〔トラン
ス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル
シクロへキシルカルボニルツー４−ベンジルオキシ−し
−フェニルアラニン４−トリフルオロメチルアニリド（
ＩＶ）　０．２８ｇヲ得た。前記化合物（ＩＶ）　　（
０，２８ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２−
）を加え室温で３０分間攪拌した後実施例１と同様にし
てＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロへキシルカ
ルボニル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルアラニ
ン４−トリフルオロメチルアニリド塩酸塩０．１５ｇを
得た。

実施例２Ｏ Ｎ−（ｔ〜ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−
し−フェニルアラニン−４−アセチルアニリド（０，５
７ｇ　）のジメチルスルホキト（ｆｏｎｔ！２）溶液に
油性水素化ナトリウム（０，０７ｇ）を加え室温で３０
分間攪拌後、２−クロル−５−ニトロピリジン（０，２
８ｇ）を加え室温で１０時間攪拌した。

通常の後処理によりＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４−（５−二トロ２−ピリジルオキシ−し−フェニ
ルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）　　（０，７０
ｇ　）を得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，７０ｇ）を
４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（Ｉ５Ｊ）でＭＬ、４−
（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）Ｌ−フェニルアラ
ニン４−アセチルアニリドの塩酸塩（■）　　（０，６
５ｇ）を得た。一方、トランス−４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸
（０，３７ｇ　）及びトリエチルアミン（０，４０−）
を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｆｆ　）に溶かし、
水冷下クロル炭酸エチル（０，１６ｇ）を加えて２０分
間攪拌した。この溶液に前記化合物（ＩＩ）　　（０，
６５ｇ）を加え、トリエチルアミンで中和後１２時間攪
拌した。通常の後処理によりＮ−〔トランス−４−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシ
ルカルボニル）−４−（５−ニトロ−２−ピリジルオキ
シ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（ｎ
ｌ）　　（０，３２ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩＩ）
　　（０，３２ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液
（Ｉ−）で処理してＮ−（）ランス−４−アミノメチル
シクロへキシルカルボニル）−４−（５−ニトロ−２−
ピリジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチル
アニリド塩酸塩（０，２ｇ）を得た。

実施例２！ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオ
キシ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ
，２ｇ）　、パラジウムブラック（０，１５ｇ）及びシ
クロヘキセン（８−）をエタノール（４０＋ｎｇ）に還
流下１時間反応させ冷後濾過し濾液を減圧下濃縮しＮ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−し
−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ　）　　
（０，９９ｇ　）を得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，
９９ｇ）をジメチルホルムアミド（３０＋Ｊ）に溶かし
、油性水素化ナトリウム（０，１ｇ）を加え室温下３０
分間攪拌した。３−シアノヘンシルプロミド（０，４ｇ
）のジメチルホルムアミド（５−）溶液を加え、室温下
６時間反応させ、氷水（ＩＯＭ）にあけ酢酸エチルで抽
出した。通常の後処理を行いＮ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）　−４−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｌ
−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（ｎ）（Ｉ，
２５ｇ）を得た。前記化合物（Ｉｔ）　　（Ｉ，２５ｇ
）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン（Ｉ７）で反応させ４
−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニ
ン４−アセチルアニリド（ＩＩＩ）を得た。

前記化合物（ＩＩＩ）をジメチルホルムアミド（ＩＯＪ
）　　′−テトラヒドロフラン（ＩＯＪ）ｉ液に懸濁さ
せ、トリエチルアミン（０，４Ｊ）を水冷下実施例３で
合成したトランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）アミノメチルシクロへキシルカルボン酸混合酸無水物
を加え３０分間攪拌したのち室温でさらに３時間反応し
た。通常の後処理後、Ｎ−〔トランス−４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルシクロへキシルカル
ボニル〕−４−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｌ−フ
ェニルアラニン４−アセチルアニリド（ＩＶ）　　（Ｉ
，３１ｇ　）を得た。前記化合物（■）　　（Ｉ，３１
ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（ＩＭりを１時
間反応させ、ヘキサンを加え析出した結晶性物質を濾取
し、エタノール・エーテル溶液で再結晶しＮ−（トラン
ス−４−アミノメチルシクロへキシルカルボニル）−４
−（３−シアノベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニ
ン４−アセチルアニリド塩酸塩（Ｉ，１ｇ）を得た。

実施例２２ の合成 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ニトロ−Ｌ
−フェニルアラニン（０，９５ｇ　）及びトリエチルア
ミン（０，４ｄ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｄ）
に溶かし水冷下にクロル炭酸エチル（０，３３ｇ　）を
加え２０分間攪拌し４−アセチルアニリン（０，６ｇ）
を加え室温で１２時間攪拌した。通常の後処理によりＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ニトロ−し−
フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）０．９８
ｇを得た。前記化合物（Ｉ）　　（０，３７ｇ　＞に４
Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（Ｉ，Ｗ）を加えて室温
で１時間攪拌した。

この溶液にエチルエーテル（Ｉ０ｍＲ）を加えて析出し
た固体を濾取して４−ニトロ−し−フェニルアラニン４
−アセチルアニリド塩酸塩（ＩＩ）を０．３３ｇ得た。

トランス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
メチルシクロへキシルカルボン酸（０，２ｇ）及びトリ
エチルアミン（０，２ｄ）を乾燥テトラヒドロフラン（
ＩＷ）に溶かし、水冷下クロル炭酸エチル（０，０９ｇ
）を加え２０分間攪拌した。この溶液に前記化合物（Ｉ
［）　　（０，３３ｇ）を加え室温下１２時間攪拌した
。通常の後処理によりＮ−〔トランス−４−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニル〕−４−ニトロ−し−フェニルアラニン４−アセ
チルアニリド（ＩＩＩ）　０．２９ｇを得た。前記化合
物（Ｉ［［）（０，２９ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキ
サン溶液（ＩＪ）に溶かし、室温下１時間攪拌しエーテ
ル（８ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取して通常
の後処理によりＮ−（トランス−４−アミノメチルシク
ロへキシルカルボニル）−４−ニトロ−し−フェニルア
ラニン４−アセチルアニリド塩酸塩０．２４ｇを得た。

実施例２３ Ｎ−（ｔ−７’チルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−し−フェニルアラニン４−ピリジルアミド（５，３
５ｇ）のジメチルスルホキシド（Ｉ００ｍｎ）溶液に油
性水素化ナトリウム（０，６２ｇ　）を加え室温で３０
分間攪拌後、２，４−ジクロルニトロベンゼン（２，８
８ｇ）を加え室温で１０時間攪拌した。通常の後処理後
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−クロ
ル−６−ニトロフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４
−ピリジルアミド（Ｉ）（６，６６ｇ）を得た。前記化
合物（Ｉ　）　　（６，５０ｇ　）を４Ｎ−塩化水素／
ジオキサン溶液で反応し、４−（３−クロル−６−ニト
ロフェノキシ）Ｌ−フェニルアラニン４−ピリジルアミ
ド２塩酸塩を得、実施例５で得たトランス−４−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）アミノメチルシクロヘキシル
カルボン酸混合酸無水物と中和後反応させＮ−（）ラン
ス−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル
シクロへキシルカルボニル）　−４−（３−クロル−６
−ニトロフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−ピリ
ジルアミド（Ｕ　）　　（７，１６ｇ　）得た。前記化
合物（ＩＩ）　　（７，００ｇ）を、４Ｎ−塩化水素／
ジオキサン溶液で反応してＮ−（トランス−４−アミノ
メチルシクロへキシルカルボニル）−４−（３−クロル
−６−ニトロフェノキシ）−Ｌ−フェニルアラニン４−
ピリジルアミド２塩酸塩（６，０６ｇ）を得る。

実施例２４ Ｎ−（ｔ−７’チルオキシカルボニル）−４−ベンジル
オキシ−し−フェニルアラニン（Ｉ）　　（Ｉ，８８ｇ
）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｄ）に溶解し、水冷
下トリエチルアミン（０，７５ｄ）を加え、１０分間攪
拌後クロル炭酸エチル（０，５６ｇ）を加え３０分間攪
拌した。この溶液に４−ピペコリン（０，５５ｇの乾燥
テトラヒドロフラン（５−）の溶液を加え、水浴を取り
さり、室温下２時間反応させた。析出物を濾去し、濾液
を減圧下に濃縮し、残渣に水（５０＋ｄ）を加え酢酸エ
チル抽出を行い、通常の後処理によりＮ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニ
ルアラン４−ピペコリルアミド（ＩＩ）　　（Ｉ，８３
ｇ）を得た。前記化合物（ＩＩ）　　（Ｉ，７０ｇ）　
、パラジウムブラ、７り（０，２０ｇ）　、シクロヘキ
サン（６ｄ）とエタノール（５０，ｄ）の混合物をエタ
ノール遍流下に反応し、冷後固形物を濾去、濾液を濃縮
し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ハイド
ロキシ−し−フェニルアラニン４−ピペコリルアミド（
ＴＩＥ）（Ｉ，３６ｇ）を得た。（Ｉ［Ｉ）を精製する
ことなくＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｄ　”）
に熔解し、油性水素化ナトリウム（６０％含有）　　（
０，１６ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌し、この溶液
に４−ピコリルクロライド（０，５０ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｄ）の溶液を加え、室温下７時
間反応させた。これに氷水を加え析出、した油状物を酢
酸エチルで抽出し、通常の後処理後Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−４−（４−ピコリルオキシ）−Ｌ−
フェニルアラニン４−ピペコリルアミド（ＩＶ）　　（
Ｉ，２０ｇ）を得た。（ｍＶ）を実施例６に従い、Ｎ−
（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）−４−（４−ピコリルオキシ）−Ｌ−フェニルアラ
ニン４−ピペコリルアミド（０，８５ｇ）を得た。

〔発明の効果〕

本発明の蛋白分解酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（Ｈのフェニルアラニン誘導体又はその塩は以下の実
験結果から明らかなようにプラスミン、カリクレイン、
トリプシン及びウロキナーゼに対し、非常に強い阻害活
性を有する。本発明化合物の作用は従来公知の薬剤、例
えばトラネキサム酸やε−アミノカプロン酸のような蛋
白分解酵素のうちプラスミンのみを選択的に阻害するも
のとは異なる。例えば本発明に係る蛋白分解酵素阻害剤
の有効成分のあるものはウロキナーゼに対する阻害活性
を示すが、ウロキナーゼは周知の如くプラスミノーゲン
活性化酵素であるから、これを阻害することは止血剤と
して好ましい薬剤となる。また本発明に係る蛋白分解酵
素阻害剤のあるものは、抗カリクレイン作用及び抗トリ
プシン作用を示すが、これらの作用を呈することは前記
抗プラスミン作用と併せてより強力な抗炎症剤として有
効であることを意味するものである。また、本発明の化
合物と構造上比較的類似した既知のフェニルアラニン誘
導体と比べても、本発明化合物は著しく高い活性を示す
。

以下に本発明化合物の抗プラスミン活性、抗カリクレイ
ン活性、抗トリプシン活性、抗ウロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。

なお、以下の試験例に於いて使用した測定法は次のとお
りである。また試験結果は、本発明の化合物については
前記表−１の化合物番号にて表−２に示し、比較例とし
て市販の抗プラスミン剤及び構造上類似の既知化合物に
ついては表−３に化合物の構造を示し、試験結果を表−
４に示した。

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩（ｈ液（ｐ）（７
，４）に溶かし、全体を６００−とじ、３７℃恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０
．２％溶液を２００−１人のプラスミン０．３カゼイン
ユニット／−溶液を１００−１牛のトロンビン５０ユニ
ット／ｄ溶液を　１００を認加えた後生成したフィブリ
ン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入れない場合の熔解
時間（本実験条件では約５分）を２倍に延長する阻害剤
の濃度・Ｉ　’５ｏ　（５０％阻害剤濃度、単位μｍｏ
ｌ）を求める。

（ｉｉ　）　Ｓ−２２５１分解抑制の測定法阻害剤を０
．０５Ｍ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に熔かし、
全体を４００−とし、ここへＳ−２２５１の３ｍＭ溶液
を５０−を加え３７°Ｃの恒温槽中で５分間インキュベ
ーションし、人のプラスミン０．２カゼインユニツト／
ｄを５０μ添加、３７°Ｃで４分間インキュベーション
した後５０％酢酸５０−を加え反応を止める。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の１／２の吸光度を示す
阻害剤濃度（μｍｏｊｉりをＩ　５０として求めた。

（ｉｉｉ　）フィブリノーゲン分解抑制の測定法阻害剤
を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝剤（ｐＨ７，４）に熔
かし、全体を４００−とし、３７℃恒温槽中、これに同
緩衝７ζに溶解した牛のフィブリノーゲンの０．４％溶
液を５００ｔＡ、人のプラスミン１カゼインユニツト／
Ｊ溶液１００−を加え、３７°Ｃで１０分間反応させた
後、トラネキサム酸１３．２ｎ＋Ｍを含む同緩衝液３．
８００ｔｄｌと牛のトロンビン５０ユニツト／　ｍ２　
Ｒ？（ｉを２００Ｉ４加えて反応を止め、３７°Ｃで１
５分間インキュベーションし、フィブリンを析出させた
。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留水で
洗浄後、フィブリン量をフェノール試薬によるチロシン
発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　７３６２７　（
Ｉ９２７）　）で測定し、残存フィブリノーゲン量とし
た。

残存フィブリノーゲン量から分解フィブリノーゲン量を
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度（、ｃ＋ｍｏ４）をｒｓｏ
とした。

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩Ｔ、Ｈｈ液（ｐＨ７
，４）に熔かし、全体を５００／７２とし、３７“Ｃ恒
温槽中、これに同ＨＥ液に溶解した牛のフィブリノーゲ
ン０．２％熔？＆　ヲ４００（ｄ２、牛のトロンビン４
ユニット／−溶液を１ｏｏＰｉ！加え凝固時間を測定し
、阻害剤を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻
害剤の濃度（μｍｏｂ）をＴ２Ｏとして求めた。

（ｉｉ　）　Ｓ−２２３８ 分解抑制の測定法 阻害剤を０．０５Ｍ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，３）
にン容かし、全体を４００−とじ、ここへＳ−２２３８
の０．２ｍＭ？容液を５０ＩＩ認加え３７°Ｃ恒温槽中
で５分間インキュベーションし、牛のトロンビン０．２
ユニツト／ｄ溶液を５〇−添加、３７℃で初速変法によ
り１分間あたりに生成したバラニトロアニリンの吸光度
を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２
の吸光度を示す阻害剤濃度くμｍｏβ）をＩ　’５０と
して求めた。

阻害剤を０．０５Ｍ　トリスイミダゾール緩衝液（ｐＨ
８，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ｍＭ溶液を１２５
／７２加え、全体を１　、２０ｎｔｆ２とし、３７℃恒
温槽中で５分間インキュベーションする。ここへウシの
トリプシン０．０５ｄを添加、３７℃で初速変法により
１分間あたりに生成したバラニトロアニリンの吸光度を
４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の
吸光度を示す阻害剤濃度（μｍｏｂ）をＴ５Ｏとして求
めた。

阻害剤を０．０５Ｍ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）
に熔かし、全体を４００−とし、ここへＳ−２３０２の
２ｍＭ溶液を５〇−加え３７℃恒温槽中で５分間インキ
ュベーションし、人の血９Ｎカリクレイン０．１２ユニ
ット／−溶液を５〇−添加、３７℃で５分間インキュベ
ーションした後５０％酢酸５０〆を加え反応を止める。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍでＩｉ定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度
を示す阻害剤濃度（μｍｏβ）を１５０として求めた。

阻害剤を０．０５Ｍ　ｌ−リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，８
）に熔かし、全体を４００−とし、ここへＳ−２４４４
の１　ｍＭ溶液を５〇−加え３７℃恒温槽中で５分間イ
ンキュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニット
／−溶液を５０Ｐ！！添加、３７℃で５分間インキュベ
ーションした後５０％酢酸５０Ｉｄ！を加え反応を止め
る。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μｍｏｌ）をｔｓｏとして求めた。

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制服はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、
経口投与等の方法にて使用される。又、その用量は１日
、１人当り　１００〜１０００■が適当である。但し、
必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもない。

以下余白 表−３ 表−３（続き）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素（
   但し、Ｒ＾１及びＲ＾２が同時に水素原子になることは
   ない）； ヒドロキシル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   メルカプト基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、カルバモ
   イル基、スルファモイル基又はピリジル基又はニトロ基
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基もしくはハロゲンで置換
   されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿８アルキル基；ヒドロキシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ基、ヒドロキシルカルボニル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシカルボニル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基で置換されていてもよいＣ＿６〜Ｃ＿８シクロア
   ルキル基；ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルメルカプト基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボニル基
   、フェニルカルボニル基、ヒドロキシルカルボニル基、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、スルファモイル基、アミジノ基又はピリジルカルボ
   ニル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボニル基、ヒド
   ロキシカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
   カルボニル基で置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキル基で置換されていてもよいフェニル基； ハロゲン又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基で置換されて
   いてもよいピリジル基； ピリミジル基； Ｎ−ベンジルアザシクロヘキシル基；又は Ｒ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって、フェニルカルボニル基、ベンジル基もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよいピペラ
   ジル基、モルホリノ基又はチオモルホリノ基；ヒドロキ
   シルカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよいピロリジル基；又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フェニルＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基、フェニルカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペ
   リジンを示し、Ｘは、水素； ニトロ基； アミノ基； −ＯＺ（式中、Ｚは、水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   ；Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル基；ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒ
   ドロキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカル
   ボニル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベン
   ジル基；フェニルカルボニルメチル基；ピリジルメチル
   基；ニトロ基もしくはハロゲンで置換されていてもよい
   フェニル基；ニトロ基で置換されていてもよいピリジル
   もしくはピリミジル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルで置換
   されていてもよいフェニルスルホニル基；又はハロゲン
   で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を
   示す）、 ｎは４〜１０を示し、 ＊印はその炭素の配置がＤ配位、Ｌ配位、及びＤＬ配位
   のいずれでも良いことを示す。〕 で表わされるフェニルアラニン誘導体又はその薬学的に
   許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ独立に、水素（
   但し、Ｒ＾１及びＲ＾２が同時に水素原子になることは
   ない）； ヒドロキシル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   メルカプト基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、カルバモ
   イル基、スルファモイル基又はピリジル基又はニトロ基
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基もしくはハロゲンで置換
   されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿８アルキル基；ヒドロキシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ基、ヒドロキシルカルボニル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシカルボニル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基で置換されていてもよいＣ＿６〜Ｃ＿８シクロア
   ルキル基；ハロゲン、ニトロ基、トリフルオロメチル基
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルメルカプト基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボニル基
   、フェニルカルボニル基、ヒドロキシルカルボニル基、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、スルファモイル基、アミジノ基又はピリジルカルボ
   ニル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボニル基、ヒド
   ロキシカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
   カルボニル基で置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキル基で置換されていてもよいフェニル基； ハロゲン又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基で置換されて
   いてもよいピリジル基； ピリミジル基； Ｎ−ベンジルアザシクロヘキシル基；又は Ｒ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって、フェニルカルボニル基、ベンジル基もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよいピペラ
   ジル基、モルホリノ基又はチオモルホリノ基；ヒドロキ
   シルカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよいピロリジル基；又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フェニルＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基、フェニルカルボニル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピペ
   リジンを示し、Ｘは、水素； ニトロ基； アミノ基； −ＯＺ（式中、Ｚは、水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   ；Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル基；ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒ
   ドロキシカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカル
   ボニル基もしくはシアノ基で置換されていてもよいベン
   ジル基；フェニルカルボニルメチル基；ピリジルメチル
   基；ニトロ基もしくはハロゲンで置換されていてもよい
   フェニル基；ニトロ基で置換されていてもよいピリジル
   もしくはピリミジル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルで置換
   されていてもよいフェニルスルホニル基；又はハロゲン
   で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を
   示す）、 ｎは４〜１０を示し、 ＊印はその炭素の配置がＤ配位、Ｌ配位、及びＤＬ配位
   のいずれでも良いことを示す。〕 で表わされるフェニルアラニン誘導体又はその薬学的に
   許容し得る塩を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。