JPS626681A - 抗蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents
抗蛋白分解酵素阻害剤Info
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- JPS626681A JPS626681A JP60143853A JP14385385A JPS626681A JP S626681 A JPS626681 A JP S626681A JP 60143853 A JP60143853 A JP 60143853A JP 14385385 A JP14385385 A JP 14385385A JP S626681 A JPS626681 A JP S626681A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は蛋白分解酵素阻害剤に関し、更に詳しくはプラ
スミン、トリプシン、カリクレイン、ウロキナーゼなど
の蛋白分解酵素に対する優れた阻°害活性を有するし一
リジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分
とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
スミン、トリプシン、カリクレイン、ウロキナーゼなど
の蛋白分解酵素に対する優れた阻°害活性を有するし一
リジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分
とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕生体
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばプラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼのようなトリプシン様酵素や、キモ
トリプシン様酵素、ペプシン様酵素などが知られている
。これらの蛋白分解酵素は、何らかの理由により異常に
活性化されると、種々の疾患を、ひきおこす事が知られ
ている。例えば異常に活性化されて生じた多量のプラス
ミンが血液中に存在すると、出血性疾患を生じたり、プ
ラスミンは炎症にも関与しているため炎症性疾患を引き
起したりするので、これらの蛋白分解酵素に阻害活性を
示す物質は何らかの臨床治療薬として有用であり、従来
からその開発が種々検討されて来た。例えば抗プラスミ
ン剤は止血・剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有用
であり、抗トリプシン剤は膵炎の治療に有用であり、抗
カリクレイン剤は炎症、潰瘍の治療剤として有用であり
、抗ウロキナーゼ剤はウロキナーゼによる血栓溶解療法
の際の出血症状を抑制するのに有用である。従って、従
来からかかる作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が
進められているが、それらの蛋白分解酵素阻害活性は低
く、医薬品として実用に供するには十分でなく、更にい
くつかの蛋白分解酵素に対して十分な阻害活性を有する
化合物の開発もなされていない。本発明はかかる従来技
術の問題を解決して実用上十分な阻害活性を有し、しか
もいくつかの蛋白分解酵素に対しても十分な阻害活性を
有する蛋白分解酵素阻害剤を開発することを目的とする
。
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばプラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼのようなトリプシン様酵素や、キモ
トリプシン様酵素、ペプシン様酵素などが知られている
。これらの蛋白分解酵素は、何らかの理由により異常に
活性化されると、種々の疾患を、ひきおこす事が知られ
ている。例えば異常に活性化されて生じた多量のプラス
ミンが血液中に存在すると、出血性疾患を生じたり、プ
ラスミンは炎症にも関与しているため炎症性疾患を引き
起したりするので、これらの蛋白分解酵素に阻害活性を
示す物質は何らかの臨床治療薬として有用であり、従来
からその開発が種々検討されて来た。例えば抗プラスミ
ン剤は止血・剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤として有用
であり、抗トリプシン剤は膵炎の治療に有用であり、抗
カリクレイン剤は炎症、潰瘍の治療剤として有用であり
、抗ウロキナーゼ剤はウロキナーゼによる血栓溶解療法
の際の出血症状を抑制するのに有用である。従って、従
来からかかる作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が
進められているが、それらの蛋白分解酵素阻害活性は低
く、医薬品として実用に供するには十分でなく、更にい
くつかの蛋白分解酵素に対して十分な阻害活性を有する
化合物の開発もなされていない。本発明はかかる従来技
術の問題を解決して実用上十分な阻害活性を有し、しか
もいくつかの蛋白分解酵素に対しても十分な阻害活性を
有する蛋白分解酵素阻害剤を開発することを目的とする
。
〔問題点を解決するための手段及びその作用〕本発明に
従えば、 １、一般式（１） ％式％ びトランスどちらでもよい）、 どちらでもよい）、 Ｈｚ Ｎ ＋ ＣＨを階ＣＯ（式中ｍ＝４及び５）Ｒ１ Ｙは弐−Ｎ 〔式中、ＲＩ＋Ｒ２はそれぞれ水素原
子、アルキル基（ベンジルオキシカルボニルシクロヘキ
シル基又はベンゾイル基にて置換されていてもよい）、
シクロヘキシル基（ベンゾイル基にて置換されていても
良い）、アダマンチル基、ノルボルニル基、フェニル基
（フェニルアルケニル基、フェニルアルキル基、フェニ
ルヒドロキシアルキル基、フェニルカルボニル基、エト
キシカルボニル基、アセチル基にて置換されていても良
い）、テトラヒドロナフチル基を示すが、Ｒ８及びＲ２
は同時に水素であってはならない〕、ＣＨ（ＣＨｚ）−
（但しｎ＋ｍ＝３及び４）、Ｗは水素原子、フェニルア
ルキル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良い
）、フェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基〕又
はテトラヒドロキノリル基を示す〕 で表わされるし一リジン誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤が提供され
る。
従えば、 １、一般式（１） ％式％ びトランスどちらでもよい）、 どちらでもよい）、 Ｈｚ Ｎ ＋ ＣＨを階ＣＯ（式中ｍ＝４及び５）Ｒ１ Ｙは弐−Ｎ 〔式中、ＲＩ＋Ｒ２はそれぞれ水素原
子、アルキル基（ベンジルオキシカルボニルシクロヘキ
シル基又はベンゾイル基にて置換されていてもよい）、
シクロヘキシル基（ベンゾイル基にて置換されていても
良い）、アダマンチル基、ノルボルニル基、フェニル基
（フェニルアルケニル基、フェニルアルキル基、フェニ
ルヒドロキシアルキル基、フェニルカルボニル基、エト
キシカルボニル基、アセチル基にて置換されていても良
い）、テトラヒドロナフチル基を示すが、Ｒ８及びＲ２
は同時に水素であってはならない〕、ＣＨ（ＣＨｚ）−
（但しｎ＋ｍ＝３及び４）、Ｗは水素原子、フェニルア
ルキル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良い
）、フェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基〕又
はテトラヒドロキノリル基を示す〕 で表わされるし一リジン誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤が提供され
る。
尚、本発明の化合物には前記一般式（１）にて示される
Ｌ−リジン誘導体の他に、それらの薬学的に許容し得る
塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を含む。
Ｌ−リジン誘導体の他に、それらの薬学的に許容し得る
塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を含む。
本発明に従った蛋白分解酵素阻害剤の有効成分として使
用される前記一般式（１）のし−リジン誘導体（又はそ
の塩）は本発明者らが先に特許出願した特願昭６０−５
６１５３号明細書に開示したように、例えば １）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７２ １
９０ （１９５１） ）２）酸塩化物法（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、 ４２２１９ （１９６５）３）ホス
ファゾ法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、９３２３８７ （１
９６０） ）４）ジシクロへキシルカルボジイミド法（
Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、 ７７ １０６７
（１９５５））５）活性化エステル法（例えばＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、、 ８５３０３９ （
１９６３））などに記載の方法を適宜組合せることによ
って合成できる化合物であり、本発明者らは前記特許出
願明細書に記載したようにして下記表−１に示す化合物
番号１〜３６を合成した（以下の記載において便宜上こ
の化合物番号を使用することがある）。
用される前記一般式（１）のし−リジン誘導体（又はそ
の塩）は本発明者らが先に特許出願した特願昭６０−５
６１５３号明細書に開示したように、例えば １）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７２ １
９０ （１９５１） ）２）酸塩化物法（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、 ４２２１９ （１９６５）３）ホス
ファゾ法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、９３２３８７ （１
９６０） ）４）ジシクロへキシルカルボジイミド法（
Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、 ７７ １０６７
（１９５５））５）活性化エステル法（例えばＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、、 ８５３０３９ （
１９６３））などに記載の方法を適宜組合せることによ
って合成できる化合物であり、本発明者らは前記特許出
願明細書に記載したようにして下記表−１に示す化合物
番号１〜３６を合成した（以下の記載において便宜上こ
の化合物番号を使用することがある）。
なお化合物３６のＮ末端のＤと表示しであるのはその炭
素が９体であることを示す、また化合物中のｌｙｓ、
Ｇ ｌ ｙ 、ＰｒｏおよびＩｉ！ｅはそれぞれＬ−リ
ジン、グリシン、Ｌ−プロリンおよびＬ−イソロイシン
を示す。物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル
を意味し、数字は通常、化学シフトを表示するのに用い
られるδ（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。溶
媒ＣＤＣｌ３ （重クロロホルム）、（ＣＤＩ ）２
ＳＯ（ｄ”−ジメチルスルホキシド）、ＣＤ、００
（重メタノール）を単独あるいは組み合せて用いた。内
部標準としてはＴＭＳ （テトラメチルシラン）を用
いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素
原子の数でそれに続く表示は、Ｓが単一線、ｄが二重線
、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが
巾広い吸収を意味する。
素が９体であることを示す、また化合物中のｌｙｓ、
Ｇ ｌ ｙ 、ＰｒｏおよびＩｉ！ｅはそれぞれＬ−リ
ジン、グリシン、Ｌ−プロリンおよびＬ−イソロイシン
を示す。物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル
を意味し、数字は通常、化学シフトを表示するのに用い
られるδ（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。溶
媒ＣＤＣｌ３ （重クロロホルム）、（ＣＤＩ ）２
ＳＯ（ｄ”−ジメチルスルホキシド）、ＣＤ、００
（重メタノール）を単独あるいは組み合せて用いた。内
部標準としてはＴＭＳ （テトラメチルシラン）を用
いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素
原子の数でそれに続く表示は、Ｓが単一線、ｄが二重線
、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが
巾広い吸収を意味する。
なお溶媒に由来する吸収は省略した。
ＩＲは赤外スペクトルを意味し、特にことわらない限り
臭化カリウム錠剤として測定した。なお数字は波数を示
し、単位はｃｍ−’である。又、吸収ピークは主なもの
のみ示した。
臭化カリウム錠剤として測定した。なお数字は波数を示
し、単位はｃｍ−’である。又、吸収ピークは主なもの
のみ示した。
ＭＳは質量スペクトルを意味し数字は陽イオンフラグメ
ントの質量を電荷で除したＭ／ｅを示す。
ントの質量を電荷で除したＭ／ｅを示す。
なおピークは主なもののみを示した。
以下余白
これらの物質の投与形態及び剤型には特に制限はないが
、一般には薬学上慣用の製剤方法にて適当な製剤とし静
脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、経口投与等の方法で使
用することができ、その投与量は好ましくは１００〜１
０００■／日程度である。但し、必要に応じて適宜増減
し得ることは言うまでもない。
、一般には薬学上慣用の製剤方法にて適当な製剤とし静
脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、経口投与等の方法で使
用することができ、その投与量は好ましくは１００〜１
０００■／日程度である。但し、必要に応じて適宜増減
し得ることは言うまでもない。
去籐五及グル較凱
以下、実施例及び比較例に従って本発明を更に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。
比較例としては既知化合物３７〜４１ （表−２参照）
を用いた。
を用いた。
前記表−１に提示の本発明に従った化合物１６゜１７
、１８ 、２１及び２２並びに比較例の公知化合物３７
゜３８ 、３９ 、４０及び４１について以下の方法に
よりプラスミン、トロンビン、トリプシン、血漿カリク
レイン及びウロキナーゼの阻害活性を求めた。結果は表
−３に示す通りであった。
、１８ 、２１及び２２並びに比較例の公知化合物３７
゜３８ 、３９ 、４０及び４１について以下の方法に
よりプラスミン、トロンビン、トリプシン、血漿カリク
レイン及びウロキナーゼの阻害活性を求めた。結果は表
−３に示す通りであった。
１）″′プラスミン２ の渭
阻害剤を０．０５Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）
に溶かし、全体を４００ ｕ ｌとし、ここへＳ−２２
５１５０μｌを加え３７℃の恒温槽中で５分間インキュ
ベーションし、人のプラスミン０．２力ゼインユニツト
７ｍｌを５０μｌ添加、３７℃で４分間インキュベーシ
ョンした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を止める。
に溶かし、全体を４００ ｕ ｌとし、ここへＳ−２２
５１５０μｌを加え３７℃の恒温槽中で５分間インキュ
ベーションし、人のプラスミン０．２力ゼインユニツト
７ｍｌを５０μｌ添加、３７℃で４分間インキュベーシ
ョンした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を止める。
系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の２の吸光度を示す阻害
剤濃度を！、。として求めた。
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の２の吸光度を示す阻害
剤濃度を！、。として求めた。
（ｉｉ ）フィブリンゝ解 １１の測 法阻害剤を０．
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を６００μβとし、３７℃恒温槽中、これに牛のフ
ィブリノーゲンの０．２％溶液を２００μ！、人のプラ
スミン０、３力ゼインユニツト／ｍ！！溶液を１００μ
ｌ、牛のトロンビン５０ユニツト／ｍｌ？ａ液を１００
μｌ加えた後生成したフィブリン塊溶解時間を測定し、
阻害剤を入れない場合の溶解時間（本実験条件では約５
分）を２倍に延長する阻害剤の濃度、■、。（５０％阻
害濃度）を求める。
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を６００μβとし、３７℃恒温槽中、これに牛のフ
ィブリノーゲンの０．２％溶液を２００μ！、人のプラ
スミン０、３力ゼインユニツト／ｍ！！溶液を１００μ
ｌ、牛のトロンビン５０ユニツト／ｍｌ？ａ液を１００
μｌ加えた後生成したフィブリン塊溶解時間を測定し、
阻害剤を入れない場合の溶解時間（本実験条件では約５
分）を２倍に延長する阻害剤の濃度、■、。（５０％阻
害濃度）を求める。
（ｉｉｉ ）フィブリン分解抑制の測定法阻害剤を０．
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を４００μｌとし、３７℃恒温槽中、これに同緩衝
液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．４％溶液を５
００μ！、人のプラスミン１カゼインユニット／ｍｌ：
容液を１００μｌを加え、３７℃で１０分間反応させた
後、トラネキサム酸１３．２ｍｍｏＩｌを含む同緩衝液
３，８００μｌと牛のトロンビン５０ユニツト／ｍｌ溶
液を２００μ！加えて反応を止め、３７℃で１５分間イ
ンキュベーションし、フィブリンを析出させた。析出し
たフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留水で洗浄後、
残存フィブリノーゲン量をフェノール試薬によるチロシ
ン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、７３６２７（１
９２７） ）で測定した。
１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、
全体を４００μｌとし、３７℃恒温槽中、これに同緩衝
液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．４％溶液を５
００μ！、人のプラスミン１カゼインユニット／ｍｌ：
容液を１００μｌを加え、３７℃で１０分間反応させた
後、トラネキサム酸１３．２ｍｍｏＩｌを含む同緩衝液
３，８００μｌと牛のトロンビン５０ユニツト／ｍｌ溶
液を２００μ！加えて反応を止め、３７℃で１５分間イ
ンキュベーションし、フィブリンを析出させた。析出し
たフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留水で洗浄後、
残存フィブリノーゲン量をフェノール試薬によるチロシ
ン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、７３６２７（１
９２７） ）で測定した。
残存フィブリノーゲン量から分解フィブリノーゲン量を
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度を１．。とじた。
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度を１．。とじた。
阻害剤を０．０５Ｍ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８，３＞
に溶かし、全体を４００μ！とし、ここへＳ−２２３８
の０．２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分
間インキュベーションし、牛のトロンビン０．２ユニッ
ト／ｍｌ ｆｌｊＷｌを５０μｍ７ｆ５加、３７℃で初
速変法により１分間あたりに生成したバラニトロアニリ
ンの吸光度を４０５ｒｖで測定し、阻害剤を入れない場
合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度を１．。とじて求
めた。
に溶かし、全体を４００μ！とし、ここへＳ−２２３８
の０．２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分
間インキュベーションし、牛のトロンビン０．２ユニッ
ト／ｍｌ ｆｌｊＷｌを５０μｍ７ｆ５加、３７℃で初
速変法により１分間あたりに生成したバラニトロアニリ
ンの吸光度を４０５ｒｖで測定し、阻害剤を入れない場
合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度を１．。とじて求
めた。
（ｉｉ ）フィブリン生成抑制の測定法阻害剤を０．１
８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、全
体を５００μｌとし、３７℃恒温槽中、これに前記緩衝
液に溶解した牛のフィブリノーゲン０．２％溶液を４０
０μ！、牛のトロンビン４ユニツト／ ｍｌ ｍ液’ｃ
１００μｌ加え、凝固時間を測定し、阻害剤を入れな
い場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃度をＩ、
。とじて求めた。
８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４）に溶かし、全
体を５００μｌとし、３７℃恒温槽中、これに前記緩衝
液に溶解した牛のフィブリノーゲン０．２％溶液を４０
０μ！、牛のトロンビン４ユニツト／ ｍｌ ｍ液’ｃ
１００μｌ加え、凝固時間を測定し、阻害剤を入れな
い場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃度をＩ、
。とじて求めた。
阻害剤を０．０５Ｍ ）リスイミダゾール緩衝液（ｐＨ
８，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ｍＭ溶液を１２５
１！加え、全体を１．２０ｍｊ！とし、３７℃恒温槽中
で５分間インキュベーションする。
８，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ｍＭ溶液を１２５
１！加え、全体を１．２０ｍｊ！とし、３７℃恒温槽中
で５分間インキュベーションする。
ここへウシのトリプシンｏ、ｏｓｍｌを添加、３７℃で
初速変法により１分間あたりに生成したバラニトロアニ
リンの吸光度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない
場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ、。とじて
求めた。
初速変法により１分間あたりに生成したバラニトロアニ
リンの吸光度を４０５ｎｍで測定し、阻害剤を入れない
場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ、。とじて
求めた。
以下余白
４） 力１クレイン２ の２゜
阻害剤を０．０５Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）
に溶かし、全体を４００μｌとし、ここへＳ−２３０２
の２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分間イ
ンキュベーションし、人の血漿カリクレイン０．１２ユ
ニツト／ｍ１溶液を５０μｌ添加、３７℃で５分間イン
キュベーションした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を
止める。
に溶かし、全体を４００μｌとし、ここへＳ−２３０２
の２ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分間イ
ンキュベーションし、人の血漿カリクレイン０．１２ユ
ニツト／ｍ１溶液を５０μｌ添加、３７℃で５分間イン
キュベーションした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を
止める。
系内で生成したパラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｓ＋で測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度
を示す阻害剤濃度をｔｓｏとして求めた。
ｓ＋で測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度
を示す阻害剤濃度をｔｓｏとして求めた。
阻害剤を０．０５Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，８）
に溶かし、全体を４００ μｌとし、ここへＳ−２４４
４の１ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分間
インキュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニツ
ト／ｍＩ！溶液を５０μｌ添加、３７℃で５分間インキ
ュベーションした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を止
める。
に溶かし、全体を４００ μｌとし、ここへＳ−２４４
４の１ｍＭ溶液を５０μｌ加え３７℃恒温槽中で５分間
インキュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニツ
ト／ｍＩ！溶液を５０μｌ添加、３７℃で５分間インキ
ュベーションした後５０％酢酸５０μｌを加え反応を止
める。
系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度を■、。とじて求めた。
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度を■、。とじて求めた。
表−２化合物一覧表（既知物質）
〔発明の効果〕
本発明の蛋白分解酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（１）のし−リジン誘導体又はその塩は、前記実験結
果から明らかなように、プラスミン、カリクレイン、ト
リプシン及びウロキナーゼに対する阻害活性を有するが
、トロンビンに対しては殆んど阻害活性を示さない低分
子の化合物で、かかる独特の酵素阻害活性パターンを示
す化合物は未だ報告されたことがない。プラスミン阻害
作用が従来の抗プラスミン剤と異なる効果を示すことは
従来公知の薬剤、例えばトラネキサム酸やε−アミノカ
プロン酸のような蛋白分解酵素のうちのプラスミンのみ
を選択的に阻害するものとは対照的である。例えば本発
明に係る蛋白分解酵素阻害剤の有効成分のあるものはウ
ロキナーゼに対する阻害活性を示すが、ウロキナーゼは
周知の如くプラスミノーゲン活性化酵素であるから、こ
れを阻害することは止血剤として好ましい薬剤となる。
式（１）のし−リジン誘導体又はその塩は、前記実験結
果から明らかなように、プラスミン、カリクレイン、ト
リプシン及びウロキナーゼに対する阻害活性を有するが
、トロンビンに対しては殆んど阻害活性を示さない低分
子の化合物で、かかる独特の酵素阻害活性パターンを示
す化合物は未だ報告されたことがない。プラスミン阻害
作用が従来の抗プラスミン剤と異なる効果を示すことは
従来公知の薬剤、例えばトラネキサム酸やε−アミノカ
プロン酸のような蛋白分解酵素のうちのプラスミンのみ
を選択的に阻害するものとは対照的である。例えば本発
明に係る蛋白分解酵素阻害剤の有効成分のあるものはウ
ロキナーゼに対する阻害活性を示すが、ウロキナーゼは
周知の如くプラスミノーゲン活性化酵素であるから、こ
れを阻害することは止血剤として好ましい薬剤となる。
本発明に係る蛋白分解酵素剤のあるものは、また、抗カ
リクレイン作用及び抗トリプシン作用を示すが、これら
の作用を呈することは前記抗プラスミン作用と併せてよ
り強力な抗炎症剤として有効であることを意味している
。
リクレイン作用及び抗トリプシン作用を示すが、これら
の作用を呈することは前記抗プラスミン作用と併せてよ
り強力な抗炎症剤として有効であることを意味している
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ−体）（ I ） 〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（シス
及びトランスどちらでもよい）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（シス及びトランス
どちらでもよい）、 Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）−＿ｍＣＯ−（式中ｍ＝４及び
５）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎ＝０、１及
び２） またはＤ−イソロイシルグリシル基を示し、Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿１、Ｒ
＿２はそれぞれ水素原子、アルキル基（ベンジルオキシ
カルボニルシクロヘキシル基又はベンゾイル基にて置換
されていてもよい）、シクロヘキシル基（ベンゾイル基
にて置換されていても良い）、アダマンチル基、ノルボ
ルニル基、フェニル基（フェニルアルケニル基、フェニ
ルアルキル基、フェニルヒドロキシアルキル基、フェニ
ルカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基に
て置換されていても良い）、テトラヒドロナフチル基を
示すが、Ｒ＿１及びＲ＿２は同時に水素であってはなら
ない〕、式−Ｎ Ｚ−Ｗ〔式中Ｚは▲数式、化学式、表
等があります▼（但しｎ＋ｍ＝３及び４）、 Ｗは水素原子、フェニルアルキル基（ジアルキルアミノ
基で置換されていても良い）、フェニルカルボニル基、
エトキシカルボニル基〕又はテトラヒドロキノリル基を
示す〕 で表わされるＬ−リジン誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60143853A JPS626681A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | 抗蛋白分解酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60143853A JPS626681A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | 抗蛋白分解酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS626681A true JPS626681A (ja) | 1987-01-13 |
Family
ID=15348482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60143853A Pending JPS626681A (ja) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | 抗蛋白分解酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS626681A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989011852A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-14 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Agent for treating pancreatitis or the like |
-
1985
- 1985-07-02 JP JP60143853A patent/JPS626681A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989011852A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-14 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Agent for treating pancreatitis or the like |
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