JPH08505143A - ジフルオロペンタペプチド誘導体抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記構造（Ｉ）を有する抗炎症化合物に関する： 上記式中：（a）-Ｘは４〜１５の炭素原子を有する環状アルキル、６〜１５の炭素原子を有する分岐鎖アルキル又は６〜１５の炭素原子を有するアリールである；（b）ｎは０〜２の整数である；（c）-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｓ）-、-Ｃ（Ｏ）-、-ＳＯ₂-又は-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）-である；（d）-Ｑは水素；１〜６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいは-Ｑ及び-Ｘは共有結合して、-Ｑが結合している窒素と炭素原子５〜２０を含んだ環状部分を形成している；（e）Ｚは-Ｏ-又は-ＮＨ-である；Ｖが-ＯＣ（Ｏ）-であるとき、-Ｚは-ＮＨ-である；（ｆ）-Ｒ¹は疎水性部分である；（g）-Ｒ²は疎水性部分である；（h）-Ｒ³は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨである（ｍは１〜約６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）；（i）-Ｒ⁴は疎水性部分である；（j）-Ｒ⁵は-（ＣＨ２）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨである（ｍは１〜約６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）；及び（k）-Ｙは水素又はメチルである。本発明は上記化合物を含んだ医薬組成物と、このような化合物及び組成物を用いた炎症又は痛みの治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフルオロペンタペプチド誘導体抗炎症剤 技術分野 本発明は抗炎症剤として有用である新規ペプチド誘導体に関する。 発明の背景 様々な生物活性を有したあるポリペプチド誘導体が知られている。下記参考文 献がこのようなポリペプチド誘導体について開示している：１９８０年１２月３ ０日付でClaeson，Simonsson & Ariellyに発行された米国特許第４，２４２，３ ２９号；１９８２年２月２３日付でBajusz，Hasenohri，Barabas & Bagdyに発行 された米国特許第４，３１６，８８９号；１９８３年８月１６日付でBajusz，Ha senohri，Barabas & Bagdyに発行された米国特許第４，３９９，０６５号；１９ ８３年８月３０日付でUmezawa，Takeuchi，Aoyagi，Ishii，Saino & Somenoに発 行された米国特許第４，４０１，５９４号；１９８４年１０月２３日付でBajusz ，Hasenohri，Barabas & Bagdyに発行された米国特許第４，４７８，７４５号： １９８５年７月９日付でKasafirek，Fric，Slaby & Robalovaに発行された米国 特許第４，５２８，１３３号；１９８６年６月２４日付でDutta，Stein，Traino r & Wildongerに発行 された米国特許第４，５９６，７８９号；１９８６年１１月１８日付でHassall ，Johnson & Robertsに発行された米国特許第４，６２３，６３９号；１９８７ 年１０月２７日付でBajusz，Hasenohri，Bagdy，Barabas，Dioszegi，Fittler， Jozsa，Horvath & Jozstに発行された米国特許第４，７０３，０３６号；１９８ ９年１１月１４日付でTrainor & Steinに発行された米国特許第４，８８０，７ ８０号；１９８９年１１月２８日付でAbe，Yaginuma，Nagasawa & Kuroiwaに発 行された米国特許第４，８８３，８６３号；１９９０年２月２０日付でMizoue， okazaki，Hanada，0mura & Amamotoに発行された米国特許第４，９０２，７８１ 号；１９９０年５月８日付でTrainor & Steinに発行された米国特許第４，９２ ３，８９０号；１９９１年１１月１９日付でAbeles & Gelbに発行された米国特 許第５，０６６，６４３号；１９８４年２月２日付で公開されたGalpin & Wilby のＰＣＴ特許出願第８４／００３６５号；１９８７年５月７日付で公開されたHo overのＰＣＴ特許出願第８７／０２６７５号；１９７２年１１月９日付で公開さ れたToray Inds．Inc．の日本特許出願第４７-３０６１８号；１９７４年７月１ ９日付で公開されたMitsubishi Chem．Ind．KKの日本特許出願第５７-１４５８ ４６号；１９８２年３月２５日付で公開されたDaiichi Kagaku Yakuの日本特許 出願第５８-１６４５６３号；１９８８年７月２０日付で 公開されたMerrell Dow Pharmaceuticals，Inc．の欧州特許出願第０２７５１０ １号明細書；Aoyagi，Miyata，Nanbo，Kojima，Matsuzaki，Ishizuka，Takeuchi & Umezawa，′Biological Activities of Leupeptins′（ロイペプチンの生物 活性），The Journal of Antibiotics，Vol．XXII，No．11（Nov．1969），pp． 558-568；Bajusz，Barabas，Tolnay，Szell & Bagdy，′Inhibition of Thrombi n and Trypsinby Tripeptide Aldehydes′（トリペプチドアルデヒドによるトロ ンビン及びトリプシンの阻害），Int．J．PeptideProtein Res.，Vol．12（1978 ），pp．217-221；Gaal，Bacsy & Rappay，′Cationic Ferritin Uptake by Cu lturesAnterior Pituitary Cells Treated with the Proteinase Inhibitor，B0 C-DPhe-Phe-Lys-H′（プロテイナーゼ阻害剤ＢＯＣ-ＤＰｈｅ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ-Ｈ で処理された培養下垂体前葉細胞によるカチオン性フェリチン取込み），Histoc hemistry，Vol．88（1988），pp．401-406；Makara，Rappay，Garamvolgyi，Nag y，Danko & Bajusz,′The Tripeptide Aldehyde,Boc-DPhe-Phe-Lysinal isa Nov el Ca²⁺Channel Inhibitor in Pituitary Cells′（トリペプチドアルデヒドＢ ｏｃ-ＤＰｈｅ-Ｐｈｅリシナルは下垂体細胞で新規なＣａ²⁺チャンネル阻害剤で ある），European Journal of Pharmacology，Vol．151（1988），pp．147-149 ；Nagy，Makara，Horvath，Rappay，Kurcz & Bajusz，′Tripeptide Aldehyde P rotease InhibitorS May Depress in vitro Prolactin andGrowth Hormone Release′（ トリペプチドアルデヒドプロテアーゼ阻害剤はインビトロでプロラクチン及び成 長ホルモン放出を抑制する），Endocrinology，Vol．116，No．4（1985），pp． 1426-1432；Rappay,Makara，Bajusz & Nagy，′Various Proteinase Inhibitors Decrease Prolactinand Growth Hormone Release by Anterior Pituitary Cell s′（様々なプロテイナーゼ阻害剤が下垂体前葉細胞によるプロラクチン及び成 長ホルモン放出を減少させる），Life Sciences，Vol．36（1985），pp．549-55 5。 本発明の目的は、抗炎症剤として有用である新規ジフルオロペンタペプチド誘 導体を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、リウマチ様関節炎に伴う骨吸収及び／又は異所骨 形成を減少させる新規ジフルオロペンタペプチド誘導体を提供することである。 あるジフルオロペンタペプチド誘導体を含んだ新規医薬組成物を提供すること も本発明の目的である。 本化合物を用いた炎症により特徴付けられる疾患の治療方法を提供することも 本発明の目的である。 発明の要旨 本発明は下記構造を有する抗炎症化合物に関する： 上記式中： （a）-Ｘは４〜約１５の炭素原子を有する環状アルキル；少くとも２つの分岐 と６〜約１５の炭素原子を有する分岐鎖アルキル；６〜約１５の炭素原子を有す るアリールアルキルからなる群より選択される； （b）ｎは０〜約２の整数である； （c）-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｓ）-、-Ｃ（ Ｏ）-、-ＳＯ₂-及び-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）-からなる群より選択される； （d）-Ｑは水素；１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二 重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいは-Ｑ及び-Ｘは共有 結合して、-Ｑが結合している窒素と炭素原子約５〜約２０を含んだ環状部分を 形成している； （e）Ｚは-Ｏ-又は-ＮＨ-である；Ｖが-ＯＣ（Ｏ）-であるとき、-Ｚは-ＮＨ- である； （f）-Ｒ¹は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結 合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素原子を有する、飽和又 は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部分が飽和して１ 又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群より選択される（-Ｒ¹ に結合された炭素原子はＤ又はＬ配置である）； （g）-Ｒ²は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１ もしくは２つの二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素 原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂 肪族部分が飽和して１又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群 より選択される（-Ｒ²に結合された炭素原子はＬ配置である）； （h）-Ｒ³は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ （ｍは１〜約６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキ シルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）である（-Ｒ³に結合された炭素 原子はＬ配置である）； （i）-Ｒ⁴は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結 合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素原子を有する、飽和又 は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部分が飽和して１ 又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群より選択される（-Ｒ⁴ に結合された炭素原子はＬ配置である）； （j）-Ｒ⁵は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ （ｍは１〜約６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキ シルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）である（-Ｒ⁵に結合された炭素 原子 はＤ又はＬ配置である）；及び （k）-Ｙは水素又はメチルである。 本発明は上記化合物を含んだ医薬組成物と、このような化合物及び組成物を用 いた炎症又は痛みの治療方法にも関する。 発明の具体的な説明 本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、他で指摘されないかぎり、 直鎖、分岐鎖又は環状で、飽和又は不飽和であり、非置換又は置換された炭素含 有鎖を意味する。本明細書で用いられる“環状アルキル”は、環式環自体にアル キル基のところで示された炭素原子の総数の全部又は一部のみを有している。環 状アルキルにはモノシクロアルキル、ビシクロアルキル及び／又はトリシクロア ルキルがある。 好ましいアルキルは、他で特に例を示さないかぎり、この段落で示したとおり である。好ましいアルキルは飽和している。好ましいアルキルは非置換である。 好ましいアルキル置換基はハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニ トロ、アリール及びトリフルオロメチルから選択される。本明細書で用いられる “アルコキシ”とは-Ｏ-アルキルである。置換アルキルは一、二又は三置換、特 に一置換されていることが好ましい。 本明細書で用いられる“アリール”という用語は、他で指摘されないかぎり、 非置換又は置換されたアリール 環を意味する。好ましいアリールは、他で特に例を示さないかぎり、この段落で 示したとおりである。好ましいアリールはフェニル及びナフチル、特にフェニル である。好ましいアリールは一、二、三又は非置換である；更に好ましいアリー ルは一又は非置換、特に非置換である。好ましいアリール置換基にはアルキル、 ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチ ルがある。 本明細書で用いられる“アリールアルキル”という用語は、アリールで置換さ れたアルキルを意味する。好ましいアリールアルキルはアリールメチルである。 本明細書で用いられる“脂肪族”という用語は、アリールアルキルの開鎖炭素 含有部分を意味する。 下記略号が本明細書で用いられている。アミノ酸に関する略号はアミノ酸自体 か、あるいはより多くはペプチド又はペプチド誘導体構造の一部であるアミノ酸 部分に関する。 Ａｒｇ アルギニル Ｏｒｎ オルニチル Ｌｅｕ ロイシル Ｇｌｙ グリシル ｔ-Ｂｕｇ ｔ-ブチルグリシル Ｐｈｅ フェニルアラニル Ａｄｏｃ アダマンチルオキシカルボニル Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＥＣＰ ジエチルシアノホスホン酸 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ｉｐａ イソプロパノール Ｂｎ ベンジル Ｌｙｓ リシル Ａｃ アセチル ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＳＡ トルエンスルホン酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシル Ｃｈａ シクロヘキシルアラニル Ｎａｌ ナフチルアラニル Ｔｒｐ トリプトフィル Ａｄｇ アダマンチルグリシル ｐＧｐｈｅ ｐ−グアニジノフェニルアラニル ３，５-Ｄｍａｄｏｃ ３，５-ジメチルアダマンチルオキシカルボニル ｅＢｒｏｃ エンド−ボルニルオキシカルボニル Ｎｏｃ ナフチルオキシカルボニル Ｍｏｃ メンチルオキシカルボニル Ａｄ アダマントイル Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル Ａｄａ アダマンタンアセチル Ａｄａｃ アダマンチルアミノカルボニル Ｍｎｏｃ モルホリニル Ｎｏｒａｄ ノルアダマントイル Ｈａｄｏｃ ホモアダマンチルオキシカルボニル Ｆｏｃ フェンチルオキシカルボニル Ｉｍｏｃ イソメンチルオキシカルボニル Ｉｐｏｃ イソピノカンファニルオキシカルボニル ＡＣ アセチル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー 本発明の新規抗炎症化合物は下記化学構造を有したものである： 構造（１）において、ｎは０〜約２であり、ｎは好ましくは０又は１である。 構造（１）において、-Ｒ¹は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしく は２つの二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素原子を 有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部 分が飽和して１又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群より選 択される。好ましい-Ｒ¹は飽和アルキルである。好ましいアルキルは非置換であ るか、又はアリールアルキル、特にベンジル及びナフタルである。好ましい環状 アルキルは環状Ｃ₃-Ｃ₈（更に好ましくはＣ₅-Ｃ₆）メチル又はアダマンチルメチ ルである。好ましい-Ｒ¹は疎水性であり、好ましくは-Ｒ¹が結合した炭素原子近 くに疎水性が集中している。好ましい-Ｒ¹の具体例にはｔ-ブチル、１，１-ジメ チルプロピル、ｉ-プロピル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ネオペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、アダマンチルメチル、ベンジル 、ナフタルがあり、最も好ましい-Ｒ¹はｔ-ブチルである。 構造（１）において、−Ｒ¹が結合した炭素原子はＤ又はＬ、好ましくはＤ配 置である。構造-Ｚ-ＣＨ（Ｒ¹）-Ｃ（Ｏ）-は-Ｚ-が-ＮＨであるときアミノ酸部 分（以下-ＡＡ¹-）である； -ＡＡ¹-について好ましいアミノ酸部分にはｔ-Ｂｕｇ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ 、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ及びＡｄｇがある；更に好ましくは ｔ-Ｂｕｇ、Ｖａｌ及びＩｌｅである；最も好ましい-ＡＡ¹-はｔ-Ｂｕｇである 。 構造（１）において、-Ｒ²は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしく は２つの二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素原子を 有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部 分が飽和して１又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群より選 択される。好ましい分岐鎖又は環状アルキルは飽和している。好ましい分岐鎖又 は環状アルキルは非置換である。好ましい分岐鎖アルキルは３〜５の炭素原子を 有し、最も好ましい分岐鎖アルキルはｉ−ブチルである。好ましい環状アルキル は、構造（１）で−Ｒ²が結合した炭素原子に結合されたメチレン、エチレン又 はｎ−プロピレン（好ましくはメチレン又はエチレン、更に好ましくはメチレン ）にＣ₃-Ｃ₇、更に好ましくはＣ₅-Ｃ₆環式環を結合させている。好ましいアリー ルアルキルはベンジル、ｐ-ヒドロキシベンジル及びナフタルである。更に好ま しい−Ｒ²はｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシルメチル、 ベンジル及びナフタルから選択され、最も好ましくはベンジルである。 構造（１）において、-Ｒ²が結合した炭素原子はＤ又はＬ配置である。構造- ＮＨ-ＣＨ（Ｒ²）-Ｃ（Ｏ）-はアミノ酸部分（以下-ＡＡ²-）である；-ＡＡ²-に ついて好ましいアミノ酸部分にはＰｈｅ、Ｎａｌ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ及びＩｌｅが あり、最も好ましい-ＡＡ²-はＰｈｅである。 構造（１）において、-Ｒ³は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ （ＮＨ₂）＝ＮＨであり、ここでｍは１〜約６の整数、-Ａ-は共有結合、ｐ-フェ ニル又はｐ-シクロヘキシル、-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である。-Ａ-が共有結 合であるとき、ｍは好ましくは２〜５、更に好ましくは２〜４、更に一層好まし くは３又は４である。-Ａ-がｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシルであるとき、ｍ は好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３、更に一層好ましくは１である。- Ａ-は好ましくは共有結合である。-Ｂ-は好ましくは-ＮH−である。更に好まし い−Ｒ³は３-グアニジノ-ｎ-プロピル又は４-アミノ-ｎ-ブチルである。 構造（１）において、−Ｒ³が結合した炭素原子はＤ又はＬ配置、好ましくは Ｌ配置である。構造-ＮＨ-ＣＨ（Ｒ³）-Ｃ（Ｏ）-はアミノ酸部分（以下-ＡＡ³- ）である；-ＡＡ³-について好ましいアミノ酸部分にはＡｒｇ、ＬｙＳ、ホモ− Ａｒｇ、ｐ−アミ ジノ-Ｐｈｅ、ｐ-アミノ-Ｐｈｅ及びｐ-Ｇｐｈｅがある；最も好ましい-ＡＡ³- はＬｙｓである。 構造（１）において、-Ｒ⁴は１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしく は２つの二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜約１０の炭素原子を 有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部 分が飽和して１又は２つの炭素原子を有するアリールアルキルからなる群より選 択される。好ましい分岐鎖又は環状アルキルは飽和及び非置換である。好ましい 分岐鎖アルキルは３〜５の炭素原子を有し、最も好ましい分岐鎖アルキルはｉ- ブチルである。好ましい環状アルキルは、構造（１）で-Ｒ⁴が結合した炭素原子 に結合されたメチレン、エチレン又はｎ-プロピレン（好ましくはメチレン又は エチレン、更に好ましくはメチレン）にＣ₃-Ｃ₇、更に好ましくはＣ₅-Ｃ₆環式環 を結合させている。好ましいアリールアルキルはベンジル、ｐ−ヒドロキシベン ジル及びナフタルである。更に好ましい-Ｒ⁴はｉ-プロピル、ｉ-ブチル、ｓ-ブ チル、シクロヘキシルメチル、ベンジル及びナフタルから選択され、最も好まし くはベンジルである。 構造（１）において、-Ｒ⁴が結合した炭素原子はＤ又はＬ配置である。構造- ＮＨ-ＣＨ（Ｒ⁴）-Ｃ（Ｏ）-はアミノ酸部分（以下-ＡＡ⁴-）である；-ＡＡ⁴-に ついて好ましいアミノ酸部分にはＰｈｅ、Ｎａｌ、 Ｃｈａ、Ｌｅｕ及びＩｌｅがあり、最も好ましい-ＡＡ⁴-はＬｅｕである。 構造（１）において、-Ｒ⁵は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ （ＮＨ₂）＝ＮＨであり、ここでｍは１〜約６の整数、-Ａ-は共有結合、ｐ-フェ ニル又はｐ-シクロヘキシル、-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である。-Ａ-が共有結 合であるとき、ｍは好ましくは２〜５、更に好ましくは２〜４、更に一層好まし くは３又は４である。-Ａ-がｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシルであるとき、ｍ は好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３、更に一層好ましくは１である。- Ａ-は好ましくは共有結合である。-Ｂ-は好ましくは-ＮＨ-である。更に好まし い-Ｒ⁵は３-グアニジノ-ｎ-プロピル又は４-アミノ-ｎ-ブチルである。 構造（１）において、−Ｒ⁵が結合した炭素原子はＤ又はＬ配置、好ましくは Ｌ配置である。構造-ＮＨ-ＣＨ（Ｒ⁵）-Ｃ（Ｏ）-はアミノ酸部分（以下-ＡＡ⁵- ）である；-ＡＡ⁵-について好ましいアミノ酸部分にはＡｒｇ、ホモ-Ａｒｇ、Ｌ ｙｓ、ｐ-アミジノ-Ｐｈｅ、ｐ-アミノ-Ｐｈｅ及びｐ-Ｇｐｈｅがある；最も好 ましい-ＡＡ⁵-はＡｒｇである。 構造（１）において、-Ｙは水素又はメチルである。 構造（１）において、-Ｚ-は-Ｏ-又は-ＮＨ-で ある。好ましい-Ｚ-は-ＮＨ-である。 構造（１）において、-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ） Ｃ（Ｓ）-、-Ｃ（Ｏ）-、-ＳＯ₂-及び-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）-から選択される。好ま しい-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｓ）-及び-Ｃ（ Ｏ）-から選択される。更に好ましい-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-又は-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ） -である。最も好ましい-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-である。-Ｖ-が-ＯＣ（Ｏ）-である とき、-Ｚ-は-ＮＨ-である。 構造（１）において、−Ｘは４〜約１５の炭素原子を有する環状アルキル；６ 〜約１５の炭素原子と少くとも２つの分岐を有する分岐鎖アルキル；６〜約１５ の炭素原子を有するアリールから選択される。好ましい-Ｘは６〜１２の炭素原 子を有し、更に好ましい-Ｘは８〜１０の炭素原子を有する。-Ｘの好ましいアル キル部分は飽和している。好ましい-Ｘは非置換であるか、あるいは非置換アル キル又はアリールで置換されている。好ましい環状アルキルはモノシクロアルキ ル、ビシクロアルキル及びトリシクロアルキルであり、更に好ましくはビシクロ アルキル及びトリシクロアルキル、特にトリシクロアルキルである。好ましいシ クロアルキルは、各環式環に５又は６つの炭素原子、更に好ましくは６つの炭素 原子を有する。高度に好ましい-Ｘはアダマンチルで ある。好ましいアリール-Ｘは、非置換又はアルキルで置換されたフルオレニル 、ナフチル及びフェニルである。特に好ましいアリール-Ｘにはナフチル及びフ ルオレニルがある。-Ｘがアリール又は環状アルキルであるとき、ｎは好ましく は１である。 構造（１）において、-Ｖ-が-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-又は-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｓ）-であ るとき、-Ｑは水素；１〜約６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの 二重結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいは-Ｑ及び-Ｘは共 有結合して、-Ｑが結合している窒素と炭素原子約５〜約２０を含んだ環状部分 を形成している。好ましい-Ｑ-Ｘ-は６〜１５の炭素原子を有し、更に好ましい- Ｑ-Ｘ-は８〜１２の炭素原子を有する。好ましい-Ｑ-Ｘ-は非置換であるか、あ るいは非置換アルキル又はアリールで置換されている。好ましい環状 しくは一環式である。最も好ましい-Ｑは水素である。 構造（１）において、好ましいＸ-（ＣＨ₂）_n-Ｖ-（以下Ｘ′）にはＡｄｏｃ 、Ａｄ、Ｆｍｏｃ、Ａｄａ、Ａｄａｃ、Ｍｎｏｃ、Ｎｏｒａｄ、Ｈａｄｏｃ、Ｆ ｏｃ、Ｉｍｏｃ、Ｉｐｏｃ、３，５-Ｄｍａｄｏｃ、ｅＢｒｏｃ、Ｎｏｃ及びＭ ｏｃがあり、更に好ましい Ｘ′はＡｄｏｃ、Ｉｐｏｃ及びｅＢｒｏｃであり、最も好ましいＸ′はＡｄｏｃ である。 本発明の好ましい抗炎症化合物には上記化合物の薬学上許容される塩を含む。 特に好ましい塩には強酸と上記化合物とで形成される付加塩がある。-Ｒ³、-Ｒ⁵ 又は双方がプロトン化されて、-Ｒ³及び-Ｒ⁵部分に正電荷を有する、このような 付加塩が特に好ましい。本発明の好ましい化合物は、しばしば水和物の形で１以 上の水分子と会合している。 本発明の好ましい抗炎症化合物には下記化合物がある： Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-Leu-Arg-OMe Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-Gly-Arg-OMe Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-D-Phe-Arg-OMe Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-Leu-D-Arg-OMe Mnoc-D-Phe-Phe-Arg-C（O）CF₂C（O）-Leu-Lys-OMe eBroc-D-tBug-Phe-pGphe-C（O）CF₂C（O）-Ala-Arg-OMe Ipoc-D-Nal-Phe-Arg-C（O）CF₂C（O）-Gly-Arg-OMe Adoc-D-Phe-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-Leu-Arg-OH Noc-D-tBug-Phe-Lys-C（O）CF₂C（O）-Ala-Lys-OMe医薬組成物 本発明の医薬組成物は前記のようなジフルオロペンタペプチド誘導体の安全有 効量と製薬上許容されるキャリアを含んでいる。このような組成物は、典型的に は約０．１〜約９５重量％、好ましくは約１〜約９０％、更に好ましくは約５〜 約７５％のジフルオロペンタペプチド誘導体を含んでいる。 本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又は それより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体充填希釈剤 又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、通常 の使用状況下で組成物の薬効を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組 成物の諸成分が本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体と及び互いに混合しう ることを意味する。製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそ れより下等の動物への投与にそれらを適させる上で十分に高い純度と十分に低い 毒性でなければならない。 製薬上許容されるキャリアとして使える物質の一部の例はラクトース、グルコ ール及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデ ンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ ース及び酢酸セルロースのようなそのセルロース誘導体；粉末トラガカント；麦 芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシ ウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油の ような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトー ル及びポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；無発熱物質水 ；等張液；リン酸緩衝液；カカオ 剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤,安定 剤；酸化防止剤；保存剤；医薬処方で用いられる他の無毒性の適合性物質である 。他の適合性の医薬添加剤及び活性剤も、本発明の組成物で使用上、製薬上許容 されるキャリアに含有させてよい。 本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体と併用される製薬上許容されるキャ リアは、投与量関係から実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。製 薬上許容されるキャリアは、全体で、典型的には本発明の医薬組成物の約５〜約 ９９．９重量％、好ましくは約１０〜約９９％、更に好ましくは約２５〜約９５ ％である。 医薬組成物で本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体の全１回投与量は、通 常約１〜約１０００mg、好ましくは約５０〜約８００mg、更に好ましくは約１０ ０〜約５００mgである。 本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体と併用される製薬上許容されるキャ リアの選択は、活性剤が投与される方法により決定される。本発明の活性剤を投 与する好ましい様式は注射、服用、吸入及び局所である。 注射剤を製造する方法及び物質はRemington′s Pharmaceutical Sciences，17 th ed.，1985，Chapter 85，p．1518でみられ、その開示は参考のためそれら全 体で本明細書に組み込まれる。通常、３タイプの注射剤形：（１）水性溶液、（ ２）非水性溶液、及び（３）エマルジョンが 好ましい。注射剤形は、典型的には約０．００１〜約１０mg/ml、好ましくは約 ０．４〜約０．６mg/mlの本発明の化合物を含有している。本発明の好ましい注 射剤形組成物には、ｐＨ約３〜約８（更に好ましくはｐＨ約４〜約６）の無菌水 性溶液又はエマルジョンがある。 本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体が服用により投与できる好ましい製 薬キャリアは、下記特許明細書で開示されたタンパク質様マイクロカプセルであ る：１９９０年１月２３日付でKantor，Steiner & Packに発行された米国特許第 ４，８９５，７２５号；１９９０年５月１５日付でSteiner & Rosenに発行され た米国特許第４，９２５，６７３号；１９９０年１２月１１日付でSteinerに発 行された米国特許第４，９７６，９６８号；１９９１年１月８日付でSteinerに 発行された米国特許第４，９８３，４０２号明細書；４つすべての特許明細書は 参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。抗炎症活性及び鎮痛を誘導する方法 本発明は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発明のジフルオロペ ンタペプチド誘導体の安全有効量を投与することにより、ヒト又はそれより下等 の動物で抗炎症活性及び／又は鎮痛を誘導する方法にも関する。その量は１回で 、または治療コース中反復して何回も与えられる。本明細書で記載された場合よ りも多い投与量でも炎症を抑えて鎮痛を誘導するために有効であるが、 有害な副作用を防ぐ注意が一部の個体で払われるべきである。本発明のジフルオ ロペンタペプチド誘導体及び組成物は、痛みを治療及び防止する上で、様々な障 害において疾患及び外傷を伴う深部構造、筋肉、鍵、滑液包及び関節で炎症を抑 えるために使用できる。 本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体を投与する好ましい様式は、注射、 服用、吸入及び局所である。具体的な投与様式には経口摂取；筋肉内、静脈内、 腹腔内、皮内及び皮下のような注射；吸入；経皮、経口、粘膜及び舌下のような 局所があるが、制限されない。 本明細書で用いられる“安全有効量”という用語は、健全な医療判断の範囲内 で、（妥当な利益／危険比で）治療される症状を有意に改善するために十分に高 いが、重度の副作用を回避するために十分低いジフルオロペンタペプチド誘導体 または組成物の量を意味する。ジフルオロペンタペプチド誘導体又は組成物の安 全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状 の程度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる具体的活性剤、利用される具 体的な製薬上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練に属する類似ファク ターに応じて変わる。 本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体の好ましい１日投与量は、約０．１ 〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは約１〜約１００mg/kg、更に一層好ましく は約 ２〜約５０mg/kgの範囲である。１日当たり１〜約４回の投与、更に好ましくは １日当たり約２〜約３回の投与が行われる。注射により投与されるジフルオロペ ンタペプチド誘導体の好ましい量は約０．１〜約５０mg/kg/日、更に好ましくは 約１〜約１０mg/kg/日である。経口摂取により投与されるジフルオロペンタペプ チド誘導体の好ましい量は約１〜約５００mg/kg/日、更に好ましくは約５〜約１ ００ｍg/kg/日である。吸入により投与されるジフルオロペンタペプチド誘導体 の好ましい量は約０．１〜約５００mg/kg/日、更に好ましくは約５〜約１００mg /kg/日である。局所投与されるジフルオロペンタペプチド誘導体の好ましい量は 約１〜約５００ｍg/kg/日、更に好ましくは約５０〜約２５０mg/kg/日である。化合物の合成方法 下記非制限経路及び例は、本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体の合成方 法について示している。 Ｉ．Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ-Ｃ（Ｏ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ- Ａｒｇ-ＯＭｅの合成 Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-ＯＨ １Ｎ ＮａＯＨ ３７１ml及びジオキサン１５ ９ml中Ｄ-ｔ-ブチルグリシン４８．８ｇ（０．３７０Ｍ）の溶液に０℃でＮａＨ ＣＯ₃３３．９ｇ（０．４０Ｍ）を加え、その後ジオキサン３７１ml中アダマン チルフルオロホルメート ８０．０ｇ（０．４０Ｍ）の溶液を３時間かけて滴下した。混合液をこの温度で ０．５時間攪拌し、冷却浴を取除く。溶液を３時間攪拌し、ｐＨを１Ｎ ＮａＯ Ｈで１０に調整する。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、残留水相をｐＨ＝３に酸 性化する。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、溶媒を除去して、ＴＬ Ｃにより均一な生成物１１８ｇを得る。（９４／５／１−ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉｐａ／ ＡｃＯＨ）、Ｒｆ＝０．９０ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ ＣＨ₂Ｃｌ₂１ｌ中１１５ｇ（０．３ ７Ｍ）のＡｄｏｃ-Ｄ-ｔＢｕｇ-ＯＨ及びＬ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ．ｐＴＳＡ（０．３ ６Ｍ）の溶液にＴＥＡ７４．６ｇ（０．７４Ｍ）を加え、その後ＤＥＣＰ６０． ８ｇ（０．３７Ｍ）を加え、得られた溶液を一夜攪拌する。溶媒を除去し、生成 物をＥｔＯＡｃに再溶解し、塩水、０．４Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃で連 続洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィー に付して、生成物１８６ｇを得る。ＴＬＣ（８５／１５-ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ）-Rｆ＝０．４０ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＨ（１） 乾燥フラスコにＮ₂下で５％Ｐｄ 炭素３４．０ｇを加える。フラスコを-７８℃に冷却し、乾燥脱気ＭｅＯＨ２０ ０mlを加える。このスラリーにギ酸（８８％）８．８mlを 加え、その後ＭｅＯＨ１００ml及びギ酸４．４ml中Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈ ｅ-ＯＢｎ（０．０６６Ｍ）３６．０ｇの混合液を加える。冷却浴を取除き、ス ラリーを２時間攪拌する。このときＭｅＯＨ中４．４％ギ酸２００mlを追加し、 スラリーを一夜攪拌する。混合液をＮ₂下でガラス繊維濾紙で濾過する。濾液を セライトのベッドで再濾過して、すべての微量の触媒を除去する。溶媒の除去で 生成物１７．３ｇを得る。 α-Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂- Ｃ（Ｏ）-ＯＥｔ（３） ＴＨＦ０．６００ｌ中活性化亜鉛７９．２ｇ（１．２ １Ｍ）の溶液にブロモジフルオロ酢酸エチル２．３６ｇを加え、溶液を還流する 。還流が始まったらすぐに、ＴＨＦ１．８０ｌ中ブロモジフルオロ酢酸エチル２ ３６ｇ（１．１６Ｍ）及び（２）１７６ｇ（０．４８５Ｍ）の混合液を滴下する 。（２）の合成に関しては、Burkhart，J.，N．Peet及びP．Bey，″A Novel Met hod for the Preparation of Peptidyl a-Keto Esters″（ペプチジルａ-ケトエ ステルの製造に関する新規方法），Tetrahedron Letters，Vol．31，No．10，pp ．1385-1388（1990）参照。溶液を１時間還流し、冷却し、飽和ＫＨＳＯ₄で反応 停止させる。停止された生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＫＨＳＯ₄、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃及び塩水で連続洗浄する。次いで ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィーに付し て、純粋生成物６８．０ｇを得る。Ｒｆ＝０．２０、７５／２５ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ α−Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂ - Ｃ（Ｏ）-ＯＮａ（４） ＭｅＯＨ１０ml中 （３）１．００ｇ（０．００２Ｍ）の溶液に１ＮＮａＯＨ２mlを加え、溶液を室 温で５時間攪拌し、溶媒を除去する。残渣を少量の水に溶解し、乳濁溶液をエー テルで抽出する。水を水相から除去し、残渣を真空ポンプに２４時間いれて十分 に乾燥させる。生成物０．０６９ｇを回収する。 α-Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂ -Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ ₂）-ＯＭｅ（５） ＤＭＦ３０ml中（４）０．５００ｇ（１．０３mmol）及びＬｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂ ）-ＯＭｅ．ＨＣｌ０．４７０ｇ（１．２６mmol）の溶液にＨＯＢｔ０．０１９ ｇ（１．２６mmol）を一度に加える。この添加の後に、ＤＭＦ３ml中ＤＣＣ０． ２６０ｇ（１．２６mmoｌ）を滴下する。最後に、ＤＩＰＥＡ０．００３mlを加 え、溶液を４８時間攪拌する。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶 解する。溶液を分液漏斗に移し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水 で洗浄する。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残 渣を シリカクロマトグラフィーに付して、生成物０．４２０ｇを得る。Ｒｆ＝０．６ ８、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ． ＨＣｌ ジオキサン２００ml中（５）（１７．３ｇ、０．０２２Ｍ）の溶液にジ オキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ ６６．８ml（０．２２０Ｍ）を加え、混合液を１ 時間攪拌する。このときジオキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ ５mlを追加し、溶液を 更に０．２５時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を真空ポンプにいれる。固体残 渣をＮ₂下エーテルで摩砕し、濾過する。白色固体物１６．０ｇを回収する。 Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ（Ｚ）-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ｌ ｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ（６） ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ml中前反応の残渣１６ ．０ｇ（０．０２２Ｍ）及び（１）１１．１ｇ（０．０２４Ｍ）の溶液にＴＥＡ ６．６９ml（０．０４８Ｍ）を加え、その後ＤＥＣＰ３．６４mI（０．０２４Ｍ ）を滴下する。溶液を一夜攪拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し 、０．１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で連続洗浄する。溶液を乾燥し、 溶媒を除去して２６．６ｇを得、これをシリカクロマトグラフィーに付して、純 粋生成物１２．７ｇを得る。Ｒｆ＝０．８５、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔＢｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ（Ｚ）-Ｃ（Ｏ）ＣＦ₂Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ- Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ ＣＨ₂Ｃｌ₂１．１５ｌ中デス-マーチン（Dess-Martin ）ペリオジナン１４．３ｇ（０．０３４Ｍ）のスラリーに乾燥ピリジン０．９１ ０mlを加え、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂２．３ｌ中（６）１２．７ｇ（０．０１１Ｍ）を 滴下する。デスーマーチンペリオジジナンの製造に関しては、Dess，D．及びJ． Martin，Journal of 0rganic Chemistry，Vol．48，pp．4155-4156（1983）参照 。スラリーを２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄５８．７ｇ（０．２ ４Ｍ）を加え、得られた溶液を０．５時間攪拌する。各相を分離し、水相を酢酸 エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去して、生成物１３．９ ｇを得、これを精製せずに次の反応に用いる。（Ｒｆ＝０．３０、９５／５ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ） Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ-Ｃ（Ｏ）ＣＦ₂Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒ ｇ-ＯＭｅ（７） 乾燥ＤＭＦ２００ml中前反応の残渣１３．４ｇ（０．０１２ Ｍ）の溶液にパラジウムブラック６ｇを加え、得られたスラリーを０．５時間脱 気する。このスラリーにジオキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ８mlを加える。反応液を パール（Paar）シェーカーにいれ、６時間水素付加させる。スラ リーをセライトで濾過し、溶媒を除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／ Ｈ₂Ｏ）クロマトグラフィーに付して、生成物６．５ｇを得る。 II．Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｃ （Ｏ）−ＣＦ₂−Ｃ（Ｏ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＭｅの合成 Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-ＯＨ １Ｎ ＮａＯＨ３７１ml及びジオキサン１５９ ml中Ｄ-ｔ-ブチルグリシン４８．８ｇ（０．３７０Ｍ）の溶液に０℃でジオキサ ン３７１ml中アダマンチルフルオロホルメート３３．９ｇ（０．４０Ｍ）を３時 間かけて加える。混合液をこの温度で０．５時間攪拌し、冷却浴を取除く。溶液 を３時間攪拌し、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで１０に調整する。この溶液をＥｔＯＡ ｃで抽出し、残留水相をｐＨ＝３に酸性化する。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽 出し、乾燥し、溶媒を除去して、ＴＬＣにより均一な生成物１１８ｇを得る。（ ９４／５／１-ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉ-ｐａ／ＡｃＯＨ）、Ｒｆ＝０．９０ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ ＣＨ₂Ｃｌ₂１ｌ中１１５ｇ（０．３ ７Ｍ）のＡｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-ＯＨ及びＬ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ．ｐＴＳＡ（０．３ ６Ｍ）の溶液にＴＥＡ７４．６ｇ（０．７４Ｍ）を加え、その後ＤＥＣＰ６０． ８ｇ（０．３７Ｍ）を加え、得られた溶液を一夜攪拌する。溶媒を除去し、生成 物をＥｔＯＡｃに再溶解し、塩水、０．４Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃で連 続洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィー に付し て、生成物１８６ｇを得る。ＴＬＣ（８５／１５-ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）-Ｒｆ ＝０．４０ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＨ（１） 乾燥フラスコにＮ₂下で５％Ｐｄ 炭素３４．０ｇを加える。フラスコを−７８℃に冷却し、乾燥脱気ＭｅＯＨ２０ ０mlを加える。このスラリーにギ酸（８８％）８．８mlを加え、その後ＭｅＯＨ １００ml及びギ酸４．４ml中Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ（０．０６ ６Ｍ）３６．０ｇの混合液を加える。冷却浴を取除き、スラリーを２時間攪拌す る。このときＭｅＯＨ中４．４％ギ酸２００ml追加し、スラリーを一夜攪拌する 。混合液をＮ₂下でガラス繊維濾紙で濾過する。濾液をセライトのベッドで再濾 過して、すべての微量の触媒を除去する。溶媒の除去で生成物１７．３ｇを得る 。 α-Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-ＯＥｔ（３） ＴＨＦ ０．６００ｌ中活性化亜鉛７９．２ｇ（１．２１Ｍ）の溶液にブロモジフルオロ 酢酸エチル２．３６ｇを加え、溶液を還流する。還流が始まったらすぐに、ＴＨ Ｆ１．８０ｌ中ブロモジフルオロ酢酸エチル２３６ｇ（１．１６Ｍ）及び（２） １７６ｇ（０．４８５Ｍ）の混合液を滴下する。溶液を１時間還流し、冷却し、 飽和ＫＨＳＯ₄で反応停止させる。停止された生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽 和ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で連続洗浄する。 次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィー に付して、純粋生成物６８．０ｇを得る。Ｒｆ＝０．２０、７５／２５ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ α-Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-ＯＮａ（４） ＭｅＯ Ｈ１０ml中（３）１．００ｇ（０．００２Ｍ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ₂mlを加 える。溶液を室温で５時間攪拌し、溶媒を除去する。残渣を少量の水に溶解し、 乳濁溶液をエーテルで抽出する。水を水相から除去し、残渣を真空ポンプに２４ 時間いれて十分に乾燥させる。生成物０．０６９ｇを回収する。 α-Ｂｏｃ、Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂ ）-ＯＭｅ（５） ＤＭＦ３０ml中（４）０．５００ｇ（１．０３mmol）及びＬｅ ｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ．ＨＣｌ０．４７０ｇ（１．２６mmol）の溶液にＨ ＯＢｔ０．０１９ｇ（１．２６mmol）を一度に加える。この添加の後に、ＤＭＦ ３ml中ＤＣＣ０．２６０ｇ（１．２６mmol）を滴下する。最後に、ＤＩＰＥＡ０ ．００３mlを加え、溶液を４８時間攪拌する。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を ＥｔＯＡｃに溶解する。溶液を分液漏斗に移し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨ ＣＯ₃及び塩水で洗浄する。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、 溶媒を除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物０．４ ２０ｇを得る。 Ｒｆ＝０．６８、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ Σ-Ｚ-Ｌｙｓ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ． ＨＣｌ ジオキサン２００ml中（５）（１７．３ｇ、０．０２２Ｍ）の溶液にジ オキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ ６６．８ml（０．２２０Ｍ）を加える。混合液を １時間攪拌する。このときジオキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ ５mlを追加し、溶液 を更に０．２５時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を真空ポンプにいれる。固体 残渣をＮ₂下エーテルで摩砕し、濾過する。白色固体物１６．０ｇを回収する。 Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ（Ｚ）- Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）- Ｌｅｕ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ（６） ＣＨ₂Ｃｌ₂３００ml中前反応の粗製生 成物１６．０ｇ（０．０２２Ｍ）及び（１）１１．１ｇ（０．０２４Ｍ）の溶液 にＴＥＡ６．６９ml（０．０４８Ｍ）を加え、その後ＤＥＣＰ３．６４ml（０． ０２４Ｍ）を滴下する。溶液を一夜攪拌し、溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃ に溶解し、０．１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で連続洗浄する。溶液を 乾燥し、溶媒を除去して２６．６ｇを得、これをシリカクロマトグラフィーに付 して、純粋生成物１２．７ｇを得る。Ｒｆ＝０．８５、９０／１０ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ（Ｚ）-Ｃ（Ｏ）ＣＦ₂Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ -Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ ＣＨ₂Ｃｌ₂１．１５ｌ中デス-マーチンペリオジナン １４．３ｇ（０．０３４Ｍ）のスラリーに乾燥ピリジン０．９１０mlを加え、そ の後ＣＨ₂Ｃｌ₂２．３ｌ中前反応の生成物１２．７ｇ（０．０１１Ｍ）を滴下す る。スラリーを２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄５８．７ｇ（０． ２４Ｍ）を加える。得られた溶液を０．５時間攪拌する。各相を分離し、水相を 酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去して、生成物１３ ．９ｇを得、これを精製せずに次の反応に用いる。 （Ｒｆ＝０．３０、９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ） Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ｌｙｓ-Ｃ（Ｏ）ＣＦ₂Ｃ（Ｏ）-Ｌｅｕ-Ａｒ ｇ-ＯＭｅ．ＴＦＡ（７） 乾燥ＤＭＦ２００ml中前反応の粗製生成物１３．４ｇ（０．０１２Ｍ）の溶液 にパラジウムブラック６ｇを加える。得られたスラリーを０．５時間脱気する。 このスラリーにジオキサン中３．３Ｍ ＨＣｌ８mlを加える。反応液をパールシ ェーカーにいれ、６時間水素付加させる。スラリーをセライトで濾過し、溶媒を 除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）クロマトグラフィ ーに付して、生成物６．５ｇを得る。 α-Ｂｏｃ、γ-Ｂｎ、γ-Ｚ-Ｏｒｎ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ（９） 乾燥ＴＨＦ中活性化亜鉛５．６７ｇ（０．０８７Ｍ）の溶液にブロモジフルオ ロ酢酸エチル１．０ｇを加え、温度を上げて還流する。このときＴＨＦ中-Ｂｎ 、-Ｚ--Ｂｏｃ-オルニチナル（８）１５．２ｇ（０．０３７Ｍ）及びブロモジフ ルオロ酢酸エチル１６．９ｇ（０．０８３Ｍ）を加え、スラリーを０．５時間還 流する。溶液を冷却し、飽和ＫＨＳＯ₄で反応停止させる。溶液をＥｔＯＡｃで 希釈し、飽和ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で洗浄する。溶液を乾燥し、 溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、生成物６．５８ｇ を得る。Ｒｆ＝０．２２、９９／１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｉｐａ α-Ｂｏｃ、γ-Ｂｎ、γ-Ｚ-Ｏｒｎ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ-Ｃ（Ｏ）ＯＮａ エス テル９（０．９６５ｇ、１．７１mmol）をＭｅＯＨ１５mlに溶解し、１ＮＮａＯ Ｈ１．７１mlを加える。溶液を３時間攪拌し、溶媒を除去する。残渣を真空ポン プに一夜いれ、そのまま次の反応に用いる（０．８７０ｇ）。 α-Ｂｏｃ、γ-Ｂｎ、γ-Ｚ-Ｏｒｎ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ａｌａ-Ａｒ ｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ（１０） 乾燥ＤＭＦ８０ml中前反応の粗製生成物０．８７ ０ｇ（１．５６mmol）及びＡｌａ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ-ＨＣｌ ０．５７９ ｇ（１．９０ mmol）の溶液にＨＯＢｔ０．２８３ｇ（２．０９mmol）を加え、その後ＤＭＦ２ ０ml中ＤＣＣ０．３９２ｇ（１．９０mmol）及びＤＩＰＥＡ０．０６８ml（０． ３９mmol）を連続的に加える。混合液を室温で１８時間攪拌し、溶媒を除去する 。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で 洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフィーで生 成物０．５２０ｇを得る（Ｒｆ＝０．２０及び０．２２）。 α-Ｂｏｃ-Ｏｒｎ-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ａｌａ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭ ｅ トリペプチド１０（０．３３８ｇ、０．４３mmol）をＤＭＦ１０mlに溶解し 、パラジウムブラック０．１５ｇを加える。スラリーを脱気し、ジオキサン中４ ．０Ｍ ＨＣｌ０．２０mlを加える。混合液をパール装置で一夜水素付加させ、 セライトで濾過する。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）₂０．２０ｇを 加える。スラリーをパールにおいて５０psi（約３．５kg／cm²）で２４時間水素 付加させる。スラリーをセライトで濾過し、溶媒を除去する。残渣は精製せずに 次の反応で用いる。 α-Ｂｏｃ-Ａｒｇ（Ｚ）₂-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ａｌａ-Ａｒｇ（ＮＯ₂ ）-ＯＭｅ（１１） 粗製アミン（０．２２０ｇ、０．３９mmol）をＴＨＦに溶解し、Ｎ，Ｎ−ビス −Ｚ−Ｓ−メチルイソチオ尿素 ０．３２５ｇ（０．９１mmol）を加える。この溶液にＨｇ（ＯＡｃ）₂０．１５ ０ｇ（０．４７mmol）を加え、混合液を一夜攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈 し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃及び塩水で連続洗浄する。有機相を乾 燥し、溶媒を除去する。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、ジアステレ オマーの混合物として生成物０．１７０ｇを得る。Ｒｆ＝０．６０、０．６２- ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ（Ｚ）₂-Ｃ（ＯＨ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）- Ａｌａ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ（１２） ジオキサン５ml中（１１）０．２２ ８ｇ（０．２６２mmol）の溶液にジオキサン中ＨＣｌ ０．６５６mlを加える、 溶液を１時間攪拌し、ジオキサン中ＨＣｌ ０．６５６mlを追加する。更に１時 間攪拌後、溶媒を除去し、残渣を真空ポンプに一夜いれる。加水分解産物をＣＨ₂ Ｃｌ₂５mlに溶解し、Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＨ０．１２０ｇ（０． ２６２mmol）と合わせる。この溶液にＴＥＡ０．０７３ml（０．５２５mmol）を 加え、その後ＤＥＣＰ０．０４３mlを加える。得られた混合液を一夜攪拌する。 溶媒を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、ジアステレオマーの 混合物として生成物０．０８６ｇを得る。Ｒｆ＝０．６５、０．６８−４％ｉｐ ａ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ（Ｚ）₂-Ｃ（Ｏ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ａ ｌａ-Ａｒｇ（ＮＯ₂）-ＯＭｅ ＣＨ₂Ｃｌ₂５ml中デス-マーチンペリオジナン０ ．０９４ｇ（０．１６mmol）のスラリーに、０．５mlに溶解された（１２）０． ０９１ｇ（０．０５２mmol）をシリンジで加える。混合液を０．５時間攪拌し、 飽和ＮａＨＣＯ₃中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃０．３８５ｇ（１．５５mmol）を加える。０．５ 時間後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。 溶媒の除去で、粗製生成物０．９４ｇを得る。Ｒｆ＝０．６８、０．７１−４％ ｉＰａ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ Ａｄｏｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-Ｃ（Ｏ）-ＣＦ₂-Ｃ（Ｏ）-Ａｌａ-Ａ ｒｇ-ＯＭｅ・ＴＦＡ（１３） 粗製アルコールをＤＭＦ２mlに溶解し、パラジ ウムブラック５０mgを加える。スラリーを脱気し、ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣ ｌ ０．０４０mlを加える。混合液をパール装置において５０psiで２０時間水 素付加させる。スラリーをセライトで濾過し、溶媒を除去する。残渣を逆相カラ ム（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）でクロマトグラフィーに付して、純粋生成物０ ．０４４ｇを得る。 Ｎ，Ｎ′-ビスカルボベンジルオキシ-Ｓ-メチルイソチオ尿素（１４） 冷（ ０℃）１Ｎ ＮａＯＨ（３６ml、３６．０mmol）中硫酸Ｓ-メチルイソチオ尿素 ダイマー（５．００ｇ）１８．０mmol）の溶液に分液滴下漏斗からベンジルクロ ロホルメート１１．３ml（７９．０mmol）及び１Ｎ ＮａＯＨ７９．０ml（７９ ．mmol）を滴下する。スラリーを０℃で０．５時間及び室温で１．５時間攪拌す る。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を蒸発させる 。シリカゲルクロマトグラフィーで純粋生成物２．６２ｇを得る。Ｒｆ＝０．４ ０、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル III.Ｎ末端結合要素の合成 Ａｄａｃ-Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ トルエン中ホスゲンの１５％溶液５m ｌの溶液にアルゴン下でＴＥＡ０．１４０ml（１．００mmol）を加える。次いで トルエン１ml中１-アダマンタンアミン０．１１２ｇ（０．７５０mmol）をシリ ンジで滴下する。得られたスラリーを０．３時間攪拌し、過剰ホスゲンをアルゴ ンでパージしながら除去する。固体物を焼結ガラス漏斗で吸引濾取し、溶媒を除 去する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、アルゴン下で０℃に冷却する。この 溶液にＴＥＡ０．１４０ml（１．００mmol）、その後Ｄ-ｔ-Ｂｕｇ-Ｐｈｅ-ＯＢ ｎ・ＨＣｌ ０．１００ｇ（０．２５０mmol）を一度に加える。得られた溶液を 除去する。シリカクロマトグラフィーで生成物０．３５０ｇを得る。 この化合物の水素付加、その後１１の加水分解産物とのカップリングにより、 別のＮ末端結合要素にうまく作り上げられる化合物を得る。 化合物の活性の試験方法 下記非制限操作は、本発明のジフルオロペンタペプチド誘導体の抗炎症及び／ 又は鎮痛活性を試験するための方法である。 いくつかの酵素阻害アッセイが化合物の抗炎症活性について予測できると知ら れている。このような酵素アッ セイは本発明の化合物の活性を測定する上で有用である。このような酵素アッセ イには以下がある：ブタ膵臓カリクレイン（ＰＰＫ）-参考文献Ａ、Ｅ及びＦ参 照；ヒト尿カリクレイン（ＨＵＫ）-参考文献Ｅ及びＦ参照；ヒト血漿カリクレ イン（ＨＰＫ）-参考文献Ｂ及びＥ参照；ヒト血漿（ＨＰ）-参考文献Ｂ及びＣ参 照；ウロキナーゼ（ＵＫ）-参考文献Ｄ参照。参考のため本明細書に組み込まれ る上記参考文献は以下である： （A） Lottenberg，R.，U．Christensen，C．M．jackson & P．L．Coleman，′A ssay of Coagu1ation Proteases UsingPeptide Chromogenic and F1uorogenic S ubstates″（ペプチド発色原及び蛍光原基質を用いる凝結プロテアーゼのアッセ イ），Methods in Enzymology，Vol．80，AcademicPress，New York，NY（１９ ８１），pp．341-361；（B）Geiger，R．″Kalliｋrein″（カリクレイン），Me thods of EnzymaticAnalysis，Vol．V，3rd Edition，Bergmeyer,ed.，Academic Press，New York，NY（１９８４），pp．129-143；（C）Morris，J．P.，S．Bla tt，J．R．Powell，D．K．Strickland & F，J．Castellino，″Role of Lysine Binding Regions in the Kinetic Properties of Human Plasmin″（ヒトプラス ミンの動態性質におけるリジン結合領域の役割），Biochemistry，Vol．20，No ．17（August 18，1981），p．4811；（D）Wohl，R．C.，L．Summaria & K．C． Robbins，″Kinetics of Activation of Human Plasminogen by Different Activator Species at pH7．4 and 37℃″（ｐＨ７．４及び３７℃で異なる活性 剤種によるヒトプラスミノーゲンの活性化の動態），The Journal Biological C hemistry，Voｌ．255，No．5（March 10，1980），pp．2005-2013；（E）Okunis hi，H.，J．Burton & J．Spragg，″Specificity ofSubstrate Analogue Inhibi tors of Human Urinaryallikrein″（ヒト尿カリクレインの基質アナログ阻害剤 の特異性），Hypertension，Vol．7，No．3，Suppl．1（May-june，1985），pp ．172-175 ；（F） Amundsen，E.，J．Putter，P．Friberger，M．Knos，M．Lar sbraten & G．Claeson，′Methods for the Determination of Glandular Kalli krein by Means of a Chromogenic TriPePtide Substrate″（発色原トリペプチ ド基質による腺カリクレインの決定方法）In Kinins-II part A，Fuji，S．ら， eds.，Plenum Press，New York，NY（1979），pp．83-95. 活性のもう１つの有用なアッセイはImperiali，B． & R．H．Abeles，′Inhib ition of Serine Proteases by Peptidyl Fluoromethyl Ketones″（ペプチジル フルオロメチルケトンによるセリンプロテアーゼの阻害),Biochemistry，Vol．2 5（1986），pp．3760-3767で開示された遅結合酵素阻害の測定方法に基づいてい る。その方法はヒトプラスミン、ブタ膵臓カリクレイン及びヒト血漿カリクレイ ンの遅結合阻害について試験するため下記のように修正される。 反応：反応混合液は、１mlの全容量中に、ｐＨ７．４の７８mMトリスＨＣｌ緩 衝液、７８mMＮａＣｌ、０．２mg/mlウシ血清アルブミン、０．２mMＳ-２２５１ （Ｄ-Ｖａｌ-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-ｐ-ニトロアニリド）、０．５U/mlプラスミン（１m M）及び様々な濃度の試験化合物を含有している。プラスミンのストック溶液は ５０％グリセロール中１U/mlである。Ｓ−２２５１の酵素開裂でｐ-ニトロアニ リンの放出による吸光度変化を、Ａ^400-410-Ａ^470-490を測定するようにセット されたＨＰ-８４５０スペクトロフォトメーターシステムを用いてモニターする 。温度は３０℃である。 計算：Ｋ_obsd及びｖ_s（定常状態阻害速度）は、ラボ ェアを用いて、進行曲線（最初の２０分間）を統合速度式（i）に当てはめるこ とにより決定する。評価されるｋ₁は（Ｓ）＝０．２mM及びＫ_m＝０．７７mMでｖ_s 及び非阻害速度ｖ（式ii）から各ラン毎に計算する。 （i）Ａ＝ｖ_sｔ−（（ｖ_s−ｖ_o）／ｋ_obsd）（１−ｅｘｐ（−ｋ_obsdt））＋Ａ_o （ii）ｋ₁＝（Ｉ）／（（ｖ／ｖ_s−１）（１＋（ｓ）／ｋ_m）） 次いで異なるランについてｋ_obsd vs.試験化合物濃度のプロットを式ｙ＝ｍｘ ＋ｂに当てはめる（式iii参照）；次いでｋ_on＝ｍ（１＋（Ｓ）／ｋ_m））及びｋ_off ＝ｂを計算する。最後にｋ₁を式ivから計算する。 （iii）ｋ_obsd＝（I）／（（ｖ／ｖ_s−１）（１＋（Ｓ）／ｋ_m）） （iv）ｋ₁＝ｋ_off／ｋ_on いくつかのインビボアッセイが化合物の抗炎症活性について予測できると知ら れている。このようなインビボアッセイは本発明の化合物の活性を測定する上で 有用である。このようなインビボアッセイは、参考のため本明細書に組み込まれ る下記参考文献で開示されている： Winter，C．A.，E．A．Risley，G．V．Nuss，′Carrageenin-Induced Edema i n Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs″（抗炎症剤 用のアッセイとしてラットの後肢におけるカラゲナン誘導浮腫)，Proc．Soc．Ex p．Biol.，N．Y.，Vol．111（1962），pp．544-547 ；Vander Wende，C．& S．M argolin，″Analgesic Tests BasedUpon Experimentally Induced Acute Abdomi nal Pain in Rats″（ラットで実験的に誘導された急性腹痛に基づく鎮痛試験） ，Federal Proceedings，Vol．15（1956），p．494；Blackham,A.，J．W．Burns ，J．B．Farmer，H．Radziwonik，J．Westwick，′An X-Ray Analysis of Adju vant Arthritisin the Rat．The Effect of Prednisolone and Indomethacin″ （ラットにおけるアジュバント関節炎のＸ線分析．プレドニゾロン及びインドメ タシンの効果）,Agents and Actions，Vol．7／1（1977），p．145-151；Winter ，C．A． & G．W．Nuss，″Treatment of Adjuvant Arthritisin Rats with Ant i-Inflammatory Drugs″（抗炎症剤によるラットのアジュバント関節炎の治療） ，Arthritis and Rheumatism，Vol．9，No．3（June，1966），pp．394-404；Francis，M．D.，K ．Hovancik & R．W．Boyce，″NE-58095 A Diphosphonate Which Prevents Bone Erosion and Preserves Joint Architecture in Experimental Arthritis″（ 実験関節炎で骨浸蝕を防止して、関節構造を保つジホスホネート：ＮＥ−５８０ ９５)，Int．J．Tess．Reac.，Vol．XI，No．5（1989），pp．239-252．化合物を用いた組成物及び方法 下記非制限例では、本発明について考えられる組成物及び用法について例示し ている。 例Ｉ 各々下記組成を有する錠剤を慣用的操作により製造する： 錠剤１個が、関節炎による関節の炎症を軽減させるために、患者に１日４回経 口投与される。 例II ローションを慣用的操作により製造するが、そのローションは下記組成を有し ている。 ローション１ｇが、炎症及び痛みを減少させるために、火傷領域の皮膚に１日 ２回局所投与される。 例III 各２mlの溶液が下記組成を有する溶液を慣用的手段により製造する： ２ml用量の溶液が、炎症及び痛みを減少させるために、関節炎の患者に筋肉内 注射される。 例IV 溶液を慣用的手段により製造するが、その溶液は下記組成を有している： ０．２ml用量の溶液が、喘息による上部呼吸困難を軽減させるために、必要と される患者に吸入投与される。 本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本 発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。 添付された請求の範囲では、本発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を カバーしているつもりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＧ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＧ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 症又は痛みの治療方法にも関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造を有する化合物と、その薬学上許容される塩及び水和物： 〔上記式中： （a）-Ｘは４〜１５の炭素原子を有する環状アルキル；少くとも２つの分岐と ６〜１５の炭素原子を有する分岐鎖アルキル；６〜１５の炭素原子を有するアリ ールからなる群より選択される； （b）ｎは０〜２の整数である； （c）-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｓ）-、-Ｃ（ Ｏ）-、-ＳＯ₂-及び-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）-から選択される； （d）-Ｑは水素；１〜６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重 結合で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキルであるか、あるいは-Ｑ及び-Ｘは共有結 合して、-Ｑが結合している窒素と炭素原子５〜２０を含んだ環状部分を形成し ている； （e）Ｚは-Ｏ-又は-ＮＨ-である；Ｖが-ＯＣ（Ｏ）-であるとき、-Ｚは-ＮＨ- である； （f）-Ｒ¹は１〜６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合 で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜１０の炭素原子を有する、飽和又は１ もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部分が飽和して１又は ２つの炭素原子を有するアリールアルキルから選択される（-Ｒ¹に結合された炭 素原子はＤ又はＬ配置である）； （g）-Ｒ²は１〜６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合 で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル；３〜１０の炭素原子を有する、飽和又は１ もしくは２つの二重結合で不飽和の環状アルキル；脂肪族部分が飽和して１又は ２つの炭素原子を有するアリールアルキルから選択される（-Ｒ²に結合された炭 素原子はＤ又はＬ配置である）； （h）-Ｒ³は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ （ｍは１〜６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシ ルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）である（-Ｒ³に結合された炭素原 子はＬ配置である）； （i）-Ｒ⁴は１〜６の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合 で不飽和の直鎖又は分岐鎖アルキ ル；３〜１０の炭素原子を有する、飽和又は１もしくは２つの二重結合で不飽和 の環状アルキル；脂肪族部分が飽和して１又は２つの炭素原子を有するアリール アルキルから選択される（-Ｒ⁴に結合された炭素原子はＤ又はＬ配置である）； （j）-Ｒ⁵は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂又は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ （ｍは１〜６の整数である；-Ａ-は共有結合、ｐ-フェニル又はｐ-シクロヘキシ ルである；-Ｂ-は共有結合又は-ＮＨ-である）である（-Ｒ⁵に結合された炭素原 子はＤ又はＬ配置である）；及び （k）-Ｙは水素又はメチルである〕。 ２．（a）-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-又は-ＮＨＣ（Ｏ）-であり、-Ｚ-は-ＮＨ-であ る； （b）ｎは０又は１である； （c）ｍは１〜５の整数である； （d）-Ｘは８〜１２の炭素原子を有する飽和及び非置換ビシクロ又はトリシク ロアルキル、又は８〜１２の炭素原子を有する非置換アリールである；及び （e）-Ｒ¹、-Ｒ²及び-Ｒ⁴は１〜５の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ ル、３〜６の炭素原子を有する環状アルキル及びベンジルから選択される、 請求項１に記載の化合物。 ３．（a）-Ｒ³は-（ＣＨ₂）_m-Ａ-ＮＨ₂であ る（-Ａ-は共有結合、ｍは３〜５である）； （b）-Ｒ⁵は-（ＣＨ₂)_m-Ａ-Ｂ-Ｃ（ＮＨ₂)＝ＮＨである（-Ａ-は共有結合、- Ｂ-は-ＮＨ-、ｍは２〜４である）； （c）-Ｙはメチルである；及び （d）-Ｖ-は-ＯＣ（Ｏ）-である、 請求項１又は２に記載の化合物。 ４．（a）-Ｘはトリシクロアルキルである；及び （b）-Ｒ¹及び-Ｒ⁴は１〜４の炭素原子を有する飽和及び非置換直鎖又は分岐 鎖アルキルであり、-Ｒ²はベンジルである、 請求項１、２又は３に記載の化合物。 ５．（a）下記構造を有する化合物と、その薬学上許容される塩及び水和物： 〔上記式中： （a）-ＡＡ¹-はｔ-ブチルグリシル、バリル、イソロイシル、ロイシル、シク ロヘキシルグリシル、シクロヘキシルアラニル、フェニルアラニル、ナフチルア ラニル、トリプトフィル及びアダマンチルグリシルから選択される； （b）-ＡＡ²-はフェニルアラニル、ナフチルアラニル、シクロヘキシルアラニ ル、ロイシル及びイソロイシルか ら選択される； （c）-ＡＡ³-はアルギニル、ホモアルギニル、リシル、ｐ-グアニジノフェニ ルアラニル、ｐ-アミジノフェニルアラニル及びｐ-アミノフェニルアラニルから 選択される； （d）-ＡＡ⁴-はフェニルアラニル、ナフチルアラニル、シクロヘキシルアラニ ル、ロイシル及びイソロイシルから選択される； （e）-ＡＡ⁵-はアルギニル、ホモアルギニル、リシル、ｐ-グアニジノフェニ ルアラニル、ｐ-アミジノフェニルアラニル及びｐ-アミノフェニルアラニルから 選択される； （f）-Ｘ¹はアダマンチルオキシカルボニル、アダマントイル、フルオレニル メトキシカルボニル、アダマンタンアセチル、アダマンチルアミノカルボニル、 ノルアダマントイル、モルホリニル、ホモアダマンチルオキシカルボニル、フェ ンチルオキシカルボニル、イソメンチルオキシカルボニル、イソピノカンファニ ルオキシカルボニル、３，５-ジメチルアダマンチルオキシカルボニル、エンド- ボルニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル及びメンチルオキシカル ボニルから選択される； 及び （g）-Ｙは水素又はメチルである〕。 ６．（a）-ＡＡ⁵-はアルギニルである； （b）-ＡＡ³-はリシルである；及び （c）-Ｘ¹はアダマンチルオキシカルボニル、エンド-ボルニルオキシカルボニ ル及びイソピノカンファニルオキシカルボニルから選択される、 請求項５に記載の化合物。 ７．（a）-ＡＡ¹-はｔ-ブチルグリシル、バリル及びイソロイシルから選択さ れる； （b）-ＡＡ²-はフェニルアラニルである；及び （c）-ＡＡ⁴-はロイシルである、 請求項５又は６に記載の化合物。 ８．（a）-ＡＡ¹-はｔ-ブチルグリシルである； （b）-Ｘ¹はアダマンチルオキシカルボニルである；及び （c）-Ｙはメチルである、 請求項５、６又は７に記載の化合物。 ９．請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と製薬上許容されるキャリア を含んだ医薬組成物。 １０．炎症又は痛みの治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜８のいずれか一 項に記載の化合物の用法。