CZ286126B6 - Difluoropentapeptidové deriváty protizánětlivých činidel - Google Patents
Difluoropentapeptidové deriváty protizánětlivých činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286126B6 CZ286126B6 CZ19951645A CZ164595A CZ286126B6 CZ 286126 B6 CZ286126 B6 CZ 286126B6 CZ 19951645 A CZ19951645 A CZ 19951645A CZ 164595 A CZ164595 A CZ 164595A CZ 286126 B6 CZ286126 B6 CZ 286126B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- saturated
- group
- rings
- unsaturated
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- -1 p-cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 8
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 101100248451 Arabidopsis thaliana RICE2 gene Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- PNLZKVOKOVFGMZ-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbonofluoridate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)F)C3 PNLZKVOKOVFGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 101000605527 Rattus norvegicus Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710103262 Glandular kallikrein Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000168036 Populus alba Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108700022175 Tissue Kallikreins Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILPUZXRUDPOOF-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid octadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BILPUZXRUDPOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical class CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty mají obecný vzorec I, v němž substituenty mají specifické významy. Farmaceutické přípravky obsahují jako účinné látky uvedené předmětné deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či hydráty ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Předmětné deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli či hydráty se používají pro výrobu léčiv proti zánětům a bolestem.ŕ
Description
Vynález se týká nových difluorpentapeptidových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí či hydrátů, které jsou použitelné jako činidla proti zánětům a bolestem. Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků, jejich farmaceuticky přijatelné soli či hydráty a farmaceuticky přijatelné nosiče.
Dosavadní stav techniky
Určité polypeptidové deriváty, mající různé biologické aktivity, jsou známé. Následující odkazy popisují takové polypeptidové deriváty: US patent č. 4242329, vydaný Claesonovi, Simonssonovi a Arielly-ovi 30. prosince 1980, US patent č. 4316889, vydaný Bajuszovi, Hasenohri-ovi Barabasovi a Bagdymu 23. února 1982, US patent č. 4399065, vydaný Bajuszovi, Hasenohri-ovi, Barabasovi a Bagdymu 16. srpna 1983, US patent č. 4401594, vydaný Umezawovi, Takeuchiovi, Aoyagi-ovi, Saino-vi a Someno-vi 30. srpna 1983, US patent č. 4478745, vydaný Bajuszovi, Hasenohri-ovi, Barabasovi a Bagdymu 23. října 1984, US patent č. 4528133, vydaný Kasafírkovi, Fricovi, Slabému a Robalové 9. července 1985, US patent č. 4596789, vydaný Dutta-ovi, Steinovi, Traínorovi a Wildongerovi 24. června 1986, US patent č. 4623639, vydaný Hassellovi, Johnsonovi a Robertsovi 18. listopadu 1986, US patent č. 4703036, vydaný Bajuszovi, Hasenohri-ovi, Barabasovi, Bagdymu, Dioszegiovi, Fittlerovi, Jozsa-ovi, Horvathovi a Jozstovi 27. října 1987, US patent č. 4880780, vydaný Traínorovi a Steinovi 14. listopadu 1989, US patent č. 4883863, vydaný Abeovi, Yaginumovi, Nagasawaovi a Kuroiwa-ovi 28. listopadu 1989, US patent č. 4902781, vydaný Mizoue-ovi, Okazaki-ovi, Hanada-ovi, Omura-ovi a Amamoto-vi 20. února 1990, US patent č. 4923890, vydaný Traínorovi a Steinovi 8. května 1990, US patent č. 5066643, vydaný Ábelesovi a Gelbovi
19. listopadu 1991, PCT patentová přihláška č. 84/00365 Galpina a Wilbiho, publikovaná 2. února 1984, PCT patentová přihláška č. 87/02675 Hooverova, publikovaná 7. května 1987, japonská patentová přihláška č. 47-30618 Toray Inds. Inc., publikovaná 9. listopadu 1972, japonská patentová přihláška č. 57-145846 Mitsubishi Chem. Ind. KK, publikovaná 19. července 1974, japonská patentová přihláška č. 58-164563 Daiichi kagaku Yaku, publikovaná 25. března 1982, evropská patentová přihláška č. 0275101 Merrel Dow Pharmaceuticals, Inc., publikovaná
20. července 1988, Aoyagi, Miyata, Nanbo, Kojima, Matsuzaki, Ishizuka, Takeuchi a Umezawa, „Biological Activities of Lepeptins“, The Joumal of Antibiotics, Vol. XXII, č. 1 l/listop.1969/ str. 558-568, Bajusz, Barabas, Toynay, Szell a Bagdy, „Inhibition of Thrombin and Trypsin by Tripeptide Aldehydes“, Int. J. Peptide Protein Res., Vol. 12 (1978), str. 217-221, Gall, Bacsy a Rappay, „Cationic Ferritin Uptake by Cultured Anterior Pituitary Cells Trated with the Proteinase Inhibitor, BOC-DPhe-Phe-Lys-H,“, Histochemistry, Vol. 88(1988)), str. 401 až 406, Makara, Rappay, Garamvolgyi, Nagy, Danko a Bajusz, „The Tripeptide Aldehyde, Boc-DPhePhe-Lysinal, is a Novel Ca2+ Channel inhibitor in Pituitary Cells: European Joumal of Pharmacology, Vol. 151 (1988), str. 147-149, Nagy, Makara, Horvath, Rappay, Kurcz a Bajusz, „Tripeptide Aldehyde Protease Inhibitors May Depress in Vitro Prolactin and Grouwth Hormone Release“, Endocrinology, Vol. 116, č. 4 (1895), str. 1426-1432, Rappay, Makara, Bajusz a Nagy, „Various Proteinase Inhibitors Decrease Prolactin and Growth Hormone Release by Anterior Pituitary Cells, „Life Sciences, Vol36(1985), str. 549-555.
Účelem předloženého vynálezu je poskytnout nové difluoropentapeptidové deriváty, které jsou použitelné jako protizánětlivá činidla.
- 1 CZ 286126 B6
Dalším účelem předloženého vynálezu je poskytnout nové difluoropentapeptidové deriváty, které snižují kostní resorpci a/nebo heterotropní tvorbu kostí, spojenou s revmatoidní artritidou.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou difluorpentapeptidové deriváty s protizánětlivými účinky, obecného vzorce I
R1 R2R
X-(CH2)n-V-Z-CH-C(O)-NH-CH-CH-C(O)-NH-CH
R5 R4C=O
I II
YO-C(O)-CH- NH - C(O) - CH-NH-C(O)-CF2 (I), v němž
X je vybrán ze skupiny, zahrnující cyklický alkyl, mající 4 až 15 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, rozvětvený alkyl s alespoň dvěma větvemi, mající 6 až 15 atomů uhlíku, a aryl, mající 6 až 15 atomů uhlíku a 1 až 2 kruhy, n je celé číslo 0 až 2,
V je vybráno ze souboru, zahrnujícího skupinu OC(O), N(Q)C(O), N(Q)C(S), C(O), SO2 a P(O)(OH),
Q je vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Q a X jsou kovalentně vázány a tvoří cyklickou skupinu, obsahující dusík, k němuž je Q vázán, a obsahující 5 až 20 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy,
Z je 0 nebo NH a značí-li V skupinu OC(O), je Z skupinou NH,
R1 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl s 1 až 3 kruhy, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo dvěma dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R1, je v konfiguraci D nebo L,
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 nebo 2 kruhy, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž atom, vázaný na R2, je v konfiguraci D nebo L,
R3 je skupina -(CH2)m-A-NH2 nebo -(CH2)rn-A-B-C(NH2)NH, v níž m je celé číslo 1 až 6, A je kovalentní vazba nebo p-fenyl či p-cyklohexyl a B je kovalentní vazba nebo NH, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R3, je v konfiguraci L,
R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 nebo 2 kruhy, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R4, je v konfiguraci D nebo L,
R5 je skupina -(CH2)ra-A-NH2 nebo -(CH2)m-A-B-C(NH2)=NH, v níž m je celé číslo 1 až 6, A je kovalentní vazba nebo p-fenyl či p-cyklohexyl a B je kovalentní vazba nebo p-fenyl či p-cyklohexyl a B je kovalentní vazba nebo NH, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R5, je v konfiguraci D nebo L, a Y je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
Užší skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž
V je skupina OC(O) nebo NHC(O) a Z je NH, n je 0 nebo 1, m je celé číslo 1 až 5,
X je nasycený nebo nenasycený bicyklo- nebo tricykloalkyl, mající 8 až 12 atomů uhlíku, nebo nesubstituovaný aryl, mající 8 až 12 atomů uhlíku v 1 nebo 2 kruzích, a
R1, R2 a R4 značí přímý nebo rozvětvený alkyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, cyklický alkyl, mající 3 až 6 atomů v kruhu, a benzyl.
Další výhodnou užší skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž
R3 je skupina -(CH2)m-A-NH2, v níž A je kovalentní vazba a m je 3 až 5,
R5 je skupina -(CH2)m-A-B-C(NH2)-NH, v níž A je kovalentní vazba, B je NH a m je 2 až 4,
V je methyl, a
V je skupina OC(O).
Ještě jinou užší skupiny představují deriváty obecného vzorce I, v němž
X je tricykloalkyl, a
R1 a R4 jsou nasycené a nenasycené, přímé nebo rozvětvené alkyly, mající 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 je benzyl.
Specifickou skupinou derivátů podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce la
O
II
X-AA-AA^AAÝIVC-AA^AA-OY (la),
-3 v němž
AA1 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující terc.butylglycyl, valyl, izoleucyl, leucyl, cyklohexylglycyl, cyklohexylalanyl, fenylalanyl, naftylalanyl, tryptofyl a adamantylglycyl,
AA2 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující fenylalanyl, naftylalanyl, cyklohexylalanyl, leucyl a izoleucyl,
AA3 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující arginyl, homoarginyl, lysyl, pguanidinofenylalanyl, p-amidinofenylalanyl a p-aminofenylalanyl,
AA4 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující fenylalanyl, naftylalanyl, cyklohexylalanyl, leucyl a izoleucyl,
AA5 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující arginyl, homoarginyl, lysyl, pguanidinofenylalanyl, p-amidinofenylalanyl a p-aminofenylalanyl,
X1 je vybrán ze skupiny, zahrnující adamantyloxykarbonyl, adamantoyl, fluorenylmethoxykarbonyl, adamantanacetyl, adamantylaminokarbonyl, noradamantoyl, morfolinyl, homoadamantyloxykarbonyl, fenchyloxykarbonyl, izomenthyloxykarbonyl, izopinokamfanyloxykarbonyl, 3,5-dimethyladamantyloxykarbonyl, endo-bomyloxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a methyloxykarbonyl, a
Y je vodík nebo methyl.
Výhodné jsou v této specifické skupině deriváty obecného vzorce la, v němž
AA5 je arginyl,
AA3 je lysyl, a
X1 je adamantyloxykarbonyl, endo-bomyloxykarbonyl nebo izopinokamfanyloxykarbonyl.
Další výhodné deriváty v této specifické skupině jsou deriváty obecného vzorce la, v němž
AA1 je terc.butylglycyl, valyl nebo izoleucyl,
AA2 je fenylalanyl a
AA4 je leucyl.
Ještě jinou užší skupinu tvoří zde deriváty obecného vzorce la, v němž
AA1 je terc.butylglycyl,
X1 je adamantyloxykarbonyl a
Y je methyl.
Jiným předmětem vynálezu jsou farmaceutické přípravky s protizánětlivými účinky, obsahující jako účinnou látku deriváty podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či hydráty ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Dalším předmětem vynálezu je použití derivátů podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí či hydrátů pro výrobu léčiv k léčení zánět a bolestí.
-4CZ 286126 B6
Výraz „alkyl“, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje uhlík obsahující řetězce, které mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické, které mohou být nasycené nebo nenasycené a které mohou být nesubstituované nebo substituované. Použitý výraz „cyklický alkyl“ může mít všechny nebo pouze část ze zde uvedeného celkového počtu atomů uhlíku, uvedeného u alkylové skupiny, v cyklickém kruhu samotném. Cyklický alkyl zahrnuje monocykloalkyl, bicykloalkyl a/nebo tricykloalkyl.
Preferovanými alkyly jsou ty, které jsou uvedeny v tomto odstavci. Preferovaný alkyl je nasycený. Preferované alkyly jsou nesubstituované. Preferované alkylové substituenty jsou vybrány z halogenu, amino, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro, arylu a trifluormethylu. Zde použitý „alkoxy“ je -O-alkyl. Preferováno je, je-li substituovaný alkyl mono-, di- nebo trisubstituován, zejména monosubstituován.
Výraz „aryl“, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje arylové kruhy, které mohou být nesubstituované nebo substituované. Výhodný aryl je ten, který je uveden v tomto odstavci, pokud není uvedeno jinak v jednotlivých případech. Preferovaným arylem je fenyl a naftyl, zejména fenyl. Preferované aryly jsou mono-, di, tri- nebo nesubstituované; preferovanější aryly jsou monosubstituované nebo nesubstituované zejména nesubstituované. Preferované arylové substituenty zahrnují alkyl, halogen, amino, hydroxy, alkoxy, kyano, nitro a trifluormethyl.
Výraz „arylalkyl“, jak je zde použit, znamená alkyl substituovaný arylem. Preferovaný arylalkyl je arylmethyl.
Výraz „alifatický“, jak je zde použit, znamená otevřený uhlíkatý řetězec, obsahující části arylalkylů.
Byly zde použity následující zkratky. Zkratky pro aminokyseliny mohou označovat aminokyseliny samotné nebo častěji aminokyselinové skupiny, které jsou částí struktury peptidových derivátů.
| Arg | arginyl |
| Om | omithyl |
| Leu | leucinyl |
| Gly | glycyl |
| t-Bug | terc.butylglycyl |
| Phe | fenylalanyl |
| Adoc | adamantyloxykarbonyl |
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Boc | terc.butyloxykarbonyl |
| DECP | diethylkyanofosfonát |
| Me | methyl |
| Et | ethyl |
| TEA | triethylamin |
| DMF | dimethylformamid |
| TFA | trifluoracetát |
| ipa | izopropanol |
| Bn | benzyl |
| Lys | lysyl |
| Ac | acetyl |
| TLC | chromatografie na tenké vrstvě |
| TSA | kyselina toluensulfonová |
| THF | tetrahydrofuran |
| HOBt | hydroxybenzoatriazol |
-5CZ 286126 B6
| DCC | dicyklohexy lkarbod i im id |
| DIPEA | N,N-diizopropylethylamin |
| CHg | cyklohexylglycyl |
| Cha | cyklohexylalanyl |
| Nal | naftylalanyl |
| Trp | tryptofyl |
| Adg | adamantylglycyl |
| pGphe | p-guanidinofenylalanyl |
| 3,5-Dmadoc | 3,5-dimethyladamantyloxykarbonyl |
| eBroc | endo-bomyloxykarbonyl |
| Noc | naftyloxykarbonyl |
| Moc | methyloxykarbonyl |
| Ad | adamantoyl |
| Fmoc | fluoranylmethoxykarbonyl |
| Ada | adamantanacetyl |
| Adac | adamantylaminokarbonyl |
| Mnoc | morfolinyl |
| Norad | noradamantoyl |
| Hadoc | homoadamantyloxykarbonyl |
| Foc | fenchyloxykarbonyl |
| Imoc | izomethyloxykarbonyl |
| Ipoc | izopinokamfanyloxykarbonyl |
| AC | acetyl |
| DMF | dimethylformamid |
| HPLC | vysokotlaková kapalinová chromatografie. |
Ve struktuře (I) je -R1 vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 1 do asi 6 atomů uhlíku; cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 3 do asi 10 atomů uhlíku, a arylalkyl, kde alifatická část je nasycená a má 1 nebo 2 atomy uhlíku. Preferovaný -R1 je nasycený alkyl. Preferované alkyly jsou nenasycené, nebo to jsou arylalkyly, zejména benzyl nebo naftyl. Preferovaný cyklický alkyl je cyklický C3-C8 (výhodněji Cj-Cé) methyl nebo adamantylmethyl. Preferovaný -R1 je hydrofobní, výhodně s hydrofobicitou koncentrovanou těsně k atomu uhlíku, ke kterému je -R1 navázán. Specifické příklady preferovaného -R1 zahrnují terc.butyl, 1,1-dimethylpropyl, izopropyl, izobutyl, sek.butyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, adamentyl, adamentylmethyl.
Ve struktuře (I) je uhlík, ke kterému je -R1 navázán, buď v D nebo L, výhodně D konfiguraci. Struktura -ZCH(Rl)-C(O)- je aminokyselinová skupina (dále -AA1-), je-li -Z- -NH; preferované aminokyselinové skupiny pro -AA1- zahrnují t-Bug, Val, Ile, Leu, Chg, Cha, Phe, Nal, Trp a Adg; výhodněji to jsou t-Bug, Val a Ile, nejvýhodněji je -AA1- t-Bug.
Ve struktuře (I) je -R2 vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 1 do asi 6 atomů uhlíku; cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 3 do asi 10 atomů uhlíku, a arylalkyl, kde alifatická část je nasycená a má 1 nebo 2 atomy uhlíku. Preferovaný rozvětvený nebo cyklický alkyl jsou nasycené. Preferované rozvětvené nebo cyklické alkyly jsou nesubstituované. Preferovaný rozvětvený alkyl má 3 až 5 atomů uhlíku; nejvýhodnějším rozvětveným alkylem je izobutyl.
Preferovaný cyklický alkyl má C3-C7, výhodněji C5-C6, cyklický kruh navázaný k methylenu, ethylenu nebo n-propylenu (výhodně methylenu nebo ethylenu, výhodněji methylenu), který je navázán k atomu uhlíku ve struktuře (1), ke kterému je -R1 navázán. Preferovaný arylalkyl je
-6CZ 286126 B6 benzyl, p-hydroxybenzyl a nafiyl. Preferovanější-R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující izopropyl, izobutyl, sek.butyl, cyklohexylmethyl, benzyl a nafityl; nej výhodnější je benzyl.
Ve struktuře (I) uhlík, ke kterému je -R2 navázán, buď v D nebo L, výhodně D konfiguraci.
Struktura -ZCH(R’)-C(O)- je aminokyselinová skupina (dále -AA2-), preferované aminokyselinové skupiny pro -AA2- zahrnují Phe, Nal, Cha, Leu a Ile; nejvýhodněji je -AA2Phe.
Ve struktuře (I) je -R3 -(CH2)m-A-NH2 nebo -(CH2)m-A-B-C(NH2)=NH, kde m je celé číslo od 10 1 do asi 6, -A-je kovalentní vazba, p-fenyl nebo p-cyklohexyl a -B-je kovalentní vazba nebo
-NH-. Jestliže -A-je kovalentní vazba, je m výhodně 2-5, výhodněji 2—4, ještě výhodněji 3 nebo 4. Je-li -A- p-fenyl nebo p-cyklohexyl, je m výhodně 1—4, výhodněji 1-3, ještě výhodněji 1. -A- je výhodně kovalentní vazba. -B- je výhodně -NH-. Ještě výhodněji je -R3 3guanidino-n-propyl nebo 4-amino-n-butyl.
Ve struktuře (I) je uhlík, ke kterému je -R3 navázán, buď v D nebo L, výhodně D konfiguraci. Struktura -NH-(CH(R3)-C(O)- je aminokyselinová skupina (dále -AA3-) preferované aminokyselinové skupiny pro -AA3- zahrnují Arg, Lys, homo-Arg, p-amidino-phe a pGphe; nej preferovanější -AA3-je Lys. Ile; nej výhodněji je -AA2- Phe.
Ve struktuře (I) je -R4 vybráno ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený a 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 1 do asi 6 atomů uhlíku; cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 3 do asi 10 atomů uhlíku, a arylalkyl, kde alifatická část je nasycená a má 1 nebo 2 atomy uhlíku. Preferované 25 rozvětvené nebo cyklické alkyly jsou nasycené a nesubstituované. Preferovaný rozvětvený alkyl má 3 až 5 atomů uhlíku; nejpreferovanější rozvětvený alkyl je izobutyl. Preferovaný cyklický alkyl má C3-C7, výhodněji C5-C6 cyklické kruhy navázané k methylenu, ethylenu nebo npropylenu (výhodně methylenu nebo ethylenu, výhodněji methylenu), který je navázán k uhlíkovému atomu ve struktuře (1), ke kterému je navázán -R4. Preferovanější -R4 je vybrán ze 30 skupiny, zahrnující izopropyl, izobutyl, sek.butyl, cyklohexylmethyl, benzyl a naftyl; preferovanější je benzyl.
Ve struktuře (I) je uhlík, ke kterému je -R4 navázán, buď v D nebo L, výhodně D konfiguraci. Struktura -NH-CH(R4)-C(O)- je aminokyselinová skupina (dále -AA4-), preferované 35 aminokyselinové skupiny pro -AA4- zahrnují Phe, Nal, Cha, Leu a Ile; nejvýhodněji je -AA4Leu.
Ve struktuře (I) je -R5 -(CH2)m-A-NH2 nebo -(CH2)m-A-B-C(NH2)=NH, kde m je celé číslo od 1 do asi 6, -A-je kovalentní vazba, p-fenyl nebo p-cyklohexyl a -B-je kovalentní vazba nebo 40 -NH-. Jestliže -A-je kovalentní vazba, je m výhodně 2-5, výhodněji 2-4, ještě výhodněji 3 nebo 4. Je-li -A- p-fenyl nebo p-cyklohexyl, je m výhodně 1-4, výhodněji 1-3, ještě výhodněji 1. -A-je výhodně kovalentní vazba. -B-je výhodně -NH-. Ještě výhodněji je -R5 3-guanidinon-propyl nebo 4-amino-n-butyl.
Ve struktuře (I) je uhlík, ke kterému je -R5 navázán, buď v D nebo L, výhodně D konfiguraci. Struktura -NH-CH(R5)-C(O)- je aminokyselinová skupina (dále -AA5-), preferované aminokyselinové skupiny pro -AA5- zahrnují Arg, homo-Arg, Lys, p-amidino-phe a pGphe; nej preferovanější -AA5-je Arg
Ve struktuře (I) -Y je vodík nebo methyl.
Ve struktuře (I) je -Z—O- nebo -NH-. Preferovaný -Z-je -NH-.
Ve struktuře (1) je -V- vybrán z -0C(0>-, -N(Q)C(O)-, -N(Q)C(S)-, -C(0)-, -SO2- a -P(O)(OH)-. Preferovaný -V-je vybrán z -OC(O)-, -N(Q)C(O)_, -N(Q)C(S)- a -C(O)-. Více preferovaný -V- je -OC(O)- nebo -N(Q)C(O)-. Nejvíce preferovaným -V- je -OC(O)-. Jestliže -V-je -OC(O)-, je -Z- NH-.
Ve struktuře (I) -X je vybrán z cyklického alkylu, majícího od 4 do asi 15 atomů uhlíku a alespoň dvě rozvětvení; a arylu, majícího od 6 do asi 15 atomů uhlíku. Preferovaný -X má od 6 do 12 atomů uhlíku; preferovanější -X jsou nasycené. Preferovaný -X je nesubstituovaný nebo je substituovaný nesubstituovaným alkylem nebo arylem. Preferované cyklické alkyly jsou 10 monocykloalkyl, bicykloalkyl a tricykloalkyl, více preferovány jsou bicykloalkyl a tricykloalkyl, zejména tricykloalkyl. Preferovaný cykloalkyl má 5 nebo 6 atomů uhlíku, výhodněji 6 atomů uhlíku, v každém cyklickém kruhu. Vysoce preferovaným -X je adamantyl. Preferované aryl-X jsou fluorenyl, naftyl a fenyl, nesubstituované nebo substituované alkylem. Zvláště preferovaným alkyl-X je naftyl a fluorenyl. Jestliže -X je aryl nebo cyklický alkyl, je n 15 výhodně 1.
Ve struktuře (I) jestliže -V- je -N(Q)C(O)- nebo -N(Q)C(S)-, je -Q vybrán ze skupiny, zahrnující vodík; přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající od 1 od asi 6 atomů uhlíku; nebo -Q a -X jsou kovalentně navázány za vzniku 20 cyklické skupiny, která obsahuje dusík, ke kterému je -Q navázán a má od asi 5 do asi 20 atomů uhlíku. Preferovaný -Q-X má od 6 do 15 atomů uhlíku; preferovanější -Q-X- má od 8 do 12 atomů uhlíku.
Preferovaný -Q-X je nesubstituovaný nebo substituovaný nesubstituovaným alkylem nebo 25 arylem.
Preferovaný cyklický
Q / \
-N-X- je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický, preferovanější je monocyklický. Nej preferovanějším -Q je vodík.
Ve struktuře (I) preferovaný C-(CH2)n-V- /dále zde X'-/ zahrnuje Adoc, Ad, Fmoc, Ada, Adac, 35 Mnoc, Norad, Hadoc, Foc, Imoc, Ipoc, 3,5-Dmadoc, eBroc, Noc a Moc, preferovanější X’ je Adoc, Ipoc a eBroc, nej preferovanějším -X'je Adoc.
Preferované protizánětlivé sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin. Zvláště preferované soli zahrnují soli adiční, vytvořené 40 mezi silnou kyselinou a výše uvedenými sloučeninami. Zvláště preferovány jsou ty adiční soli, kde buď -R3 nebo -R4 nebo oba jsou protonovány, což poskytuje pozitivní náboj na -R3 a R5 skupinách. Preferované sloučeniny podle vynálezu jsou často asociovány s jednou nebo více molekulami vody ve formě hydrátů.
Preferované protizánětlivé sloučeniny, které jsou subjektem vynálezu, zahrnují následující sloučeniny:
Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OMe Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OMe
Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-D-Phe-Arg-OMe
Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-I>-Arg-OMe Mnoc-D-Phe-Phe-Arg-C(O)-CF2C(O)-Leu-Lys-OMe eBroc-D-tBug-Phe-pGphe-C(O)CF2OC(O)-Ala-Arg-OMe Ipoc-D-Nal-Phe-Arg-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OMe
-8CZ 286126 B6
Adoc-D-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OH Noc-D-tBug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Ala-Lys-OMe
Farmaceutické přípravky
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství difluoropentapeptidového derivátu, jak byl zde dříve definován, a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové přípravky typicky obsahují od asi 0,1 % do asi 95 % hmotnostních difluoropentapeptidového derivátu, výhodně od asi 1 % do asi 90 % a výhodněji od asi 5 % do asi 75 %.
Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je zde použit, znamená jeden nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných ředidel, plniv nebo enkapsulačních substancí, které jsou vhodné pro podání člověku nebo nižším živočichům. Výraz „kompatibilní“ jak je zde použit, znamená, že složky farmaceutický přípravků jsou schopny být uvedeny do kontaktu s difluoropentapeptidovým derivátem podle vynálezu a s každou další složkou tak, že nedochází k žádné interakci, která by významně snížila farmaceutickou účinnost přípravku za obvyklých podmínek použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí, samozřejmě, být dostatečně vysoké čistoty a dostatečně nízké toxicity, aby byly vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří jsou léčeni.
Některé příklady substancí, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče jsou cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatiny; talek; kyselina stearová; stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a oleje theobroma; polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselina alginová; apyrogenní voda; izotonický salinický roztok; roztoky fosfátových pufrů; kakaové máslo /čípkový základ/; emulgátory, jako je TweenR; smáčecí činidla a lubrikanty, jako je laurylsulfát sodný; barvicí činidla; ochucovací činidla; stabilizátory; antioxidanty; ochranné látky; jakož i jiné netoxické kompatibilní substance, používané ve farmaceutických přípravcích. Ve farmaceuticky přijatelném nosiči pro použití podle vynálezu mohou být zahrnuta další kompatibilní farmaceutická aditiva.
Farmaceuticky přijatelný nosič, použitý ve spojení s diflouropentapeptidovým derivátem podle vynálezu, se používá v koncentraci, dostačující k poskytnuti praktické velikosti vzhledem k dávce. Farmaceuticky přijatelný nosič, celkem, typicky tvoří od asi 5 % do asi 99,9 % hmotnosti farmaceutických přípravků podle vynálezu, výhodně od asi 10% do asi 99% a výhodněji od asi 25 % do asi 95 %.
Celkové jednotlivé dávky difluoropentapeptidových derivátů podle vynálezu se ve farmaceutických přípravcích obecně používají v množství od asi 1 mg do asi 100 mg, výhodně od asi 50 mg do asi 800 mg, výhodněji od asi 100 mg do asi 500 mg.
Volba farmaceuticky přijatelného nosiče, který bude používán ve spojení s difluoropentapeptidovými deriváty podle vynálezu, je omezena cestou, kterou je podávána. Preferované způsoby podání účinných látek podle vynálezu jsou injekční, ingesční, inhalační a topické.
Způsoby a materiály pro výrobu injekcí mohou být nalezeny v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., 1985, kap. 85, str. 1518, jehož popis je zde zahrnut jako celek. Obecně jsou preferovány tři typy injekčních dávkových forem: (1) vodné roztoky; (2) nevodné roztoky; a (3) emulze. Injekční dávkové formy typicky obsahují od asi 0,001 mg/ml do asi 10 mg/ml, výhodně od asi 0,4 mg/ml do asi 0,6 mg/ml, sloučeniny podle vynálezu. Preferované injektovatelné dávkové přípravky podle vynálezu zahrnují sterilní vodné roztoky nebo emulze o pH od asi 3 do asi 8 (výhodnější pH je od asi 4 do asi 6).
-9CZ 286126 B6
Preferované farmaceutické nosiče, ve kterých mohou být difluoropentapeptidové deriváty podle vynálezu podávány ingescí, jsou proteinoidní mikrokapsle, popsané v následujících patentech: US patent č. 4895725, Kantor, Steiner & Pack, 23. leden 1990; US patent č. 4925673, Steiner & 5 Rosen, 15. května 1990; US patent č. 4976968, Steiner, 11. prosince 1990; a US patent č. 4983402, Steiner, 8. leden 1991; všechny čtyři patenty jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu.
Způsoby produkce protizánětlivé aktivity a analgezie
Předložený vynález také zahrnuje metody produkce protizánětlivé aktivity a/nebo analgezie u lidí a nižších živočichů podáním, člověku nebo nižšímu živočichovi v případě potřeby takové léčby, bezpečného a účinného množství difluoropentapeptidového derivátu podle vynálezu. Množství může být podáno v jediné dávce nebo ve více dávkách opakovaně během léčby. Jestliže jsou 15 potřebné dávky vyšší, než jsou zde popsány jako účinné pro redukci zánětu a produktu analgezie, je třeba věnovat pozornost některým jednotlivcům pro zabránění nežádoucím vedlejším účinkům. Difluoropentapeptidové deriváty a přípravky podle předloženého vynálezu mohou být použity pro potlačení zánětů u různých chorob v hlubokých strukturách, svalech, tendonech, burse a kloubech, spojených s chorobou a traumatem, pro léčbu a prevenci bolesti.
Preferované způsoby podání difluoropentapeptidových derivátů podle vynálezu jsou injekční, ingesční, inhalační a topické. Specifické způsoby podání zahrnují, aniž by tak byly omezeny, orální, ingesční, injekční jako intramuskulámí, intravenózní, intraperitoneální, intradermální a subkutánní; inhalační; a topické, jako je transdermální, orální, mukosální a sublinguální.
Výraz “bezpečné a účinné množství“, jak je zde použit, znamená množství difluoropentapeptidového derivátu nebo přípravku, dostatečně vysoké proto, aby výrazně pozitivně modifikovalo léčený stav, ale dostatečně nízké pro vyloučení nežádoucích vedlejších účinků /při odpovídajícím poměru přínos/riziko/, v rozsahu hodnocení lékařem. Bezpečné a účinné množství 30 difluoropentapeptidového derivátu nebo přípravku se bude měnit podle jednotlivého léčeného stavu, věku a fyzických podmínek léčeného pacienta, obtížnosti stavu, průběhu léčby, charakteru souběžné terapie, specifické použité účinné složky, konkrétního farmaceuticky přijatelného nosiče, který je užit, a podobných faktorů podle poznatků a zjištění příslušného lékař.
Preferované denní dávky difluoropentapeptidových derivátů podle vynálezu jsou v rozmezí od asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do asi 500 g/kg, výhodněji od asi 100 mg/kg, ještě výhodněji od asi 2 mg/kg do asi 500 mg/k. Je možno podávat od 1 do asi 4 jednotlivých dávek na den, výhodněji od asi 2 do asi 3 jednotlivých dávek na den. Preferovaná množství difluoropentapeptidových derivátů, podávaných orálně ingescí, jsou od asi 1 mg/kg/den do asi 500 mg/kg/den, 40 výhodněji od asi 5 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den. Preferovaná množství difluoropentapeptidových derivátů, podávaná inhalací, jsou od asi 0,1 mg/kg/den do asi 500 mg/kg/den, výhodněji od asi 5 mg/kg/den do asi 100 mg/kg/den. Preferovaná množství difluoropentapeptidových derivátů, podávaných topicky, jsou od asi 1 mg/kg/den do asi 500 mg/kg/den, výhodněji od asi 500 mg/kg/den do asi 250 mg/kg/den.
-10CZ 286126 B6
Příklady provedení vynálezu
Způsob syntézy sloučenin
Následující neomezující schémata a příklady demonstrují způsoby syntézy difluoropentapeptidových derivátů podle předloženého vynálezu.
I. Syntéza Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)-CF2-C(O)-Leu-Arg-OMe
Adoc-D-t-Bug-OHK roztoku 48,8 g /0,370 MZ D-t-butylglycinu ve 371 ml IN NaOH a 159 ml dioxanu při 0 °C se přidá 33,9 g /0,40 M/ NaHCO3 a pak po kapkách roztok 80,0 g /0,40 M/ adamantylfluoroformiátu ve 371 ml dioxanu během 3 hodin. Směs se míchá při této teplotě o 0,5 h a chladicí lázeň se odstraní. Roztok se míchá 3 h a pH se upraví na 10 IN NaOH. Tento roztok se extrahuje EtOAc a zbývající vodná fáze se okyselí na pH=3. Tento kyselý roztok se extrahuje EtOAc, suší se a rozpouštědlo se odstraní za získání 118 g produktu, který je podle TLC homogenní /94/5/1 - CH2Cl2/ipa/AcOH/, Rf=0,90.
Adoc-D-t-Bug-Phe-OBn
K roztoku 115 g (0,37 M) Adoc-D-t-Bug-OH aL-Phe-OBn.pTSA (0,36 Μ) v 1 1 CH2C12 se přidá 74,6 g (0,74 Μ) TEA pak 60,8 g (0,37 M) DECP a výsledný roztok se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se znovu rozpustí v EtOAc a promyje se postupně solankou, 0,4N HC1, a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 186 g produktu. TLC (85/15 hexan/EtOAc)-Rf = 0,40.
Adc-D-tBug-Phe-OH (1)
Do suché baňky pod dusíkem se přidá 34,0 g 5% Pd na uhlí. Baňka se ochladí na -78 °C a přidá se 200 ml suchého odplyněného MeOH. K této kaši se přidá 8,8 ml kyseliny mravenčí (88%) a pak se přidá směs 36,0 g Adoc-D-t-Bug-Phe-OBn (0,066 M) v 10 ml MeOH a 4,4 ml kyseliny mravenčí. Chladicí lázeň se odstraní a kaše se 2 hodiny míchá. Pak se přidá dalších 200 ml 4,4% kyseliny mravenčí v MeOH a kaše se míchá přes noc. Směs se odfiltruje přes papírový filtr se skleněnými vlákny pod dusíkem. Filtrát se znovu filtruje přes lože Celitu pro odstranění všech stop katalyzátoru. Odstraněním rozpouštědla se získá 17,3 g produktu.
a-Boc,Z-Z-Lys-C(OH)-CF2-C(O)-OEt (3)
K roztoku 79,2 g (1,21 M) aktivovaného zinku v 0,6001 THF se přidá 2,36 g ethylbromodifluoroacetátu a roztok se uvede k refluxu. Jakmile reflux započne, přikape se směs 236 g (1,16 M) ethylbromdifluoroacetátu a 176 g (0,485 M) (2) v 1,80 1 THF. Pro syntézu (2) viz Burkhart J., N. Pett a P. Bey, „A Novel Method for the Preparation of Peptidyl a-Keto Esters, Tetrahedron Letters, Vol. 31, č. 10, str, 1385-1388 (1990). Roztok se refluxuje 1 h, ochladí a rozloží nasyceným hydrogensíranem draselným. Rozložený produkt se zředí EtOAc a promyje se postupně nasyceným KHSO4, nasyceným NaHCO3 a solankou. Tento potup se následován sušením MgSO4 a odstraněním rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 68,0 g čistého produktu, Rf= 0,20 75/25 hexan/EtOAc.
-11CZ 286126 B6 a-Boc,E-Z-Lys-C(OH)-CF2-C(0)-ONa (4)
K roztoku 1,00 g (0,002 M) (3) v 10 ml MeOH se přidá 2 ml IN NaOH a roztok se míchá při teplotě místnosti 5 h a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v malém množství vody a mléčný roztok se extrahuje etherem. Voda se odstraní z vodné fáze a zbytek se pečlivě vysuší umístěním pod vakuovou pumpu na 24 h. Získá se 0,069 g produktu.
a-Boc,E-Z-Lys-C(OH)-CF2-C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe (5)
K roztoku 0,500 g (1,03 mmol) (4) a 0,470 g (1,26 mmol) Leu-Arg(NO2)-OMe.HCl ve 30 ml DMF se přidá 0,019 (1,26 mmol) HOBt najednou. Tento přídavek je následován přidáváním po kapkách 0,260 g (1,26 mmol) DCC ve 3 ml DMF. Nakonec se přidá 0,03 ml DIPEA a roztok se míchá 48 h. DMF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc. Roztok se převede do dělicí nálevky a promyje se 0,lN HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Ethylacetátové vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 0,420 g produktu. Rf = 0,68- 90/10 CH2Cl2/MeOH.
Z-Z-Lys-C(OH)-CF2-C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe.HCI
K. roztoku (5) (17,3 g, 0,022 M) ve 200 ml dioxanu se přidá 66,8 ml (0,220M) 3,3M HC1 v dioxanu a směs se 1 h míchá. V této době se přidá dalších 5 ml 3,3M HC1 v dioxanu a roztok se míchá další 0,25 h. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se umístí pod vakuovou pumpu. Pevný zbytek se trituruje s etherem pod dusíkem a filtruje se. Získá se 16,0 g bílé pevné látky.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys(Z)-C(OH)-CF2-C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe (6)
K. roztoku 16,0 g zbytku z předcházející reakce (0,022M) a 11,1 g (1) (0,024M) ve 300 ml CH2C12 se přidá 6,69 ml (0,048M) TEA po kapkách s následujícím přídavkem po kapkách 3,64 ml (0,024M) DECP. Roztok se míchá přes noc a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje postupně 0,lN HC1, nasyceným NaHCO3 a solankou. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní a získá se 26,6 g látky, která se chromatografuje na silikagelu a získá se 12,7 g čistého produktu. Rf = 0,85, 90/10- CH2Cl2/MeOH.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys(Z)-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe
K suspenzi 14,3 g (0,034 M) Dess-Martinova perjodinanu v 1,15 1 CH2C12 se přidá 0,910 ml suchého pyridinu a pak po kapkách 12,7 g (0,011 M) (6) ve 2,3 1 CH2C12. Pro přípravu DessMartinova perjodinanu viz Dess D. a J. Martin, Joumal of Organic Chemistry, Vol. 48, str. 4155—4156 (1983). Suspenze se míchá 2h a přidá se 58,7 g (0,24M) Na2S2O4 v nasyceném NaHCO3 a výsledný roztok se míchá 0,5 h. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a rozpouštělo se odstraní a získá se 13,9 g produktu, který se použije v následující reakci bez čištění (Rf= 0,30-95/5 CH2Cl2/MeOH).
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OMe (7)
K roztoku 13,4 g (0,012 M) zbytku z předchozí reakce ve 200 ml suchého DMF se přidá 6g palladiové černi a výsledná suspenze se odplyňuje po 0,5 h. K této suspenzi se přidá 8 ml 3,3M HCI v dioxanu. Reakční směs se umístí do Paarovy třepačky a hydrogenuje se 6 h. Suspenze se filtruje přes Celíte a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje pomocí HPLC s reverzní fází (CH2CN/H2O) a získá se 6,5 g produktu.
-12CZ 286126 B6
Leu-Arg(N02)~0Me-HCI
DCC
HOBt
NaOH.
N02
1) HC!
dioxan
2) Adoc-D-tBug-Phe-OH
DECP
TEA
1) Dess-Martin
--------—>.
2) H2/Pd 6ern
-13CZ 286126 B6
II. Syntéza Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg-C(O)-CF2-C(O)-Ala-Arg-OMe
Adoc-D-t-Bug-OH
K roztoku 48,8 g (0,370 M) D-t-butylglycinu ve 371 ml 1H NaOH a 159 ml dioxanu při 0 °C se přidá 33,9 g (0,40 M) adamantylfluoroformiátu ve 371 ml dioxanu během 3 hodin. Směs se při této teplotě míchá 0,5 h a chladicí lázeň se odstraní. Roztok se míchá 3 hodiny a pH se upraví na 10 IN NaOH. Tento roztok se extrahuje EtOAc a zbylá vodná fáze se okyselí na pH=3. Kyselý roztok se extrahuje EtOAc, suší se a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 118 g produktu, který je podle TLC homogenní (94/5/1 - CH2Cl2/i-pa/AcOH), R=0,90.
Adoc-d-t-Bug-Phe-OBn
K roztoku 115 g (0,37 M) Adoc-D-t-But-OH a L-Phe-OBn.pTSA (0,36 Μ) v 1 1 CH2C12 se přidá 74,6 g (0,74M) TEA a pak se přidá 60,8 g (0,37M) DECP a výsledný roztok se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se znovu rozpustí v EtOAc a promyje se postupně solankou, 0,4N HC1 a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 186 g produktu. TLC (85/15 hexan/EtOAc)- Rf= 0,40.
Adoc-D-t-Bug-Phe-OH (1)
Do suché baňky pod dusíkem se přidá 34,0 g 5% Pd na uhlí. Baňka se ochladí na -78 °C a přidá se 200 ml odplyněného MeOH. K této suspenzi se přidá 8,8 ml kyseliny mravenčí (88%) a pak se přidá směs 36,0 g Adoc-D-t-Bug-Phe-OBn (0,066M) ve 100 ml MEOH a 4,4 ml kyseliny mravenčí. Chladicí lázeň se odstraní a suspenze se míchá 2 h. Pak se přidá dalších 200 ml 4,4% kyseliny mravenčí v MeOH a suspenze se míchá přes noc. Směs se odfiltruje přes filtrační papír se skleněnými vlákny pod dusíkem. Filtrát se znovu filtruje přes lože Celitu pro odstranění všech stop katalyzátoru. Odstraněním rozpouštědla se získá 17,3 g produktu.
a-Boc^-Z-Lys-QOHj-CFj-CíOj-OEt (3)
K roztoku 79,2 g (1,2M) aktivovaného zinku v 0,600 1 THF se přidá 2,36 g ethylbromdifluoroacetátu a roztok se přivede k refluxu. Jakmile započne reflux, přikape se směs 236 g (1,16 M) ethylbromdifluoroacetátu a 176 g (0,485M) 2 v 1,80 1 THF. Roztok se refluxuje 1 h, ochladí a přeruší nasyceným KHSO4. Produkt se zředí EtOAc a promyje se postupně nasyceným KHSO4, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Tento postup je následován sušením síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 68,0 g čistého produktu, Rf= 0,20 75/25 hexan/EtOAc.
a-Boc,L-Z-Lys-C(OH)-CF2-C(0)-ONa (4)
K roztoku 1,00 g (0,002 M) 3 v 10 ml MeOH se přidá 2 ml IN NaOH. Roztok se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v malém množství vody a mléčný roztok se extrahuje etherem. Voda se odstraní z vodné fáze a zbytek se pečlivě vysuší umístěním pod vakuovou pumpu na 24 hodin. Získá se 0,069 g produktu.
a-Boc,L-Z-Lys-C(OH)-CH2-C(O)-Leu-Arg(NO2)—OMe (5)
K roztoku 0,500 g (1,03 mmol) 4 a 0,470 g (1,26 mmol) Leu-Arg(NO2)-OMe.HCl se najednou přidá 0,019 g (1,26 mmol) HOBt ve 30 ml DMB. Toto přidání je následováno přikapáním 0,260 g (1,26 mmol) DCC ve 3 ml DMF. Nakonec se přidá 0,003 ml DIPEA a roztok se míchá
-14CZ 286126 B6 hodin. DMF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc. Roztok se převede do dělicí nálevky a promyje se 0,lN HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.
Ethylacetátová vrstva se suší síranem hořečnatým, odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 0,420 g produktu. Rf = 0,68-90/10 CH2Cl2/MeOH.
Z-Z-Lys-C(OH>-CH2-C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe.HCI(5)
K. roztoku 5 (17,3 g, 0,022 M) ve 200 ml dioxanu se přidá 66,8 ml (0,220 M) 3,3M HCI v dioxanu. Směs se 1 hodinu míchá. Potom se přidá dalších 5 ml 3,3M HCI v dioxanu a roztok se míchá pod vakuovou pumpu. Pevný zbytek se trituruje s etherem pod dusíkem a filtruje. Získá se 16,0 g bílé pevné látky.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys(Z)-C(OH>-CH2-C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe (6)
K roztoku 16,0 g surového produktu z předcházející reakce (0,022 M) a 11,1 g 1 (0,024 M) ve 300 ml CH2C12 se přidá 6,69 ml (0,048 Μ) TEA po kapkách a pak se přikape 3,64 ml (0,024 M) DECP. Roztok se míchá přes noc a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se postupně 0,lN HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se 26,6 g látky, která se chromatografuje na silikagelu a získá se 12,7 g čistého produktu. Rf= 0,85, 90/10- CH2Cl2/MeOH.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys(Z)-C(OH)CF2C(O)-Leu-Arg(NO2)-OMe
K suspenzi 14,3 g (0,034 M) Dess-Martinova perjodinanu v 1,15 1 CH2C12 se přidá 0,910 ml suchého pyridinu a pak se po kapkách přidá 12,7 g (0,011 M) produktu z předcházející reakce ve 2,3 1 CH2C12. Suspenze se 2 hodiny míchá a přidá se 58,7 g (0,24 M) Na2S2O4 v nasyceném NaHSO3. Výsledný roztok se míchá 0,5 hodiny. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a odstraněním rozpouštědla se získá 13,9 g produktu, který se použije bez čištění v následující reakci (Rf= 0,30 - 95/5 CH2Cl2/MeOH).
Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OMe.TFA (7)
K roztoku 13,4 g (0,012 M) surového produktu z předcházející reakce ve 200 ml suchého DMF se přidá 6 g palladiové černi. Výsledná suspenze se odplyňuje 0,5 h. K této suspenzi se přidá 8 ml 3,3M HCI v dioxanu. Reakční směs se umístí do Paarovy třepačky a hydrogenuje se 6 hodin. Suspenze se odfiltruje přes Celíte a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje HPLC s reverzní fází (CH3CN/H2O/TFA) a získá se 6,5 g produktu.
a-Boc,gama-Bn,gama-Z-Om-C(OH)-CF2-C(O)OEt (9)
K roztoku 5,67 g (0,087 M) aktivovaného zinku v suchém THF se přidá 1,0 g ethylbromodifluoroacetátu a teplota se zvýší na teplotu refluxu. Pak se přidá 15,2 g (0,037 M)-Bn,-Z-, -Boc-omithinalu 8 a 16,9 g (0,083 M) ethylbromdifluoroacetátu v THF a suspenze se refluxuje 0,5 hodiny. Roztok se ochladí a přeruší se nasyceným KHSO4. Roztok se zředí EtOAc a promyje se nasyceným KHSO4, nasyceným NaHCO3 a solankou. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 6,58 g produktu. Rf= 0,22 99/1— CH2Cl2/ipa.
a-Boc,gama-Bn,gama-Z-Om-C(OH)-CF2—C(O)ONa
Ester 9 (0,065 g, 1,71 mmol) se rozpustí v 15 ml MeOH a přidá se 1,71 ml NaOH. Roztok se míchá 3 hodiny a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se umístí pod vakuovou pumpu přes noc a použije se v následující reakci v množství (0,870 g).
-15CZ 286126 B6 a-Boc,gama-Bn,gama-Z-Om-C(OH)-CF2-C(O)-Ala-Arg(NO2)-OMel0
K roztoku 0,870 g (1,56 mmol) surového produktu z předcházející reakce a 0,579 g (1,90 mmol) Ala-Arg(NO2)-OMe.HCl v 80 ml suchého DMF se přidá 0,283 g (2,09 mmol) HOBt a následuje přídavek 0,392 g (1,90 mmol) DCC ve 20 ml DMF a 0,068 ml (0,39 mmol) DIPEA. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se 0,lN HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Roztok se suší a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografií na silikagelu se získá 0,520 g produktu (Rf= 0,20 a 0,22).
a-Boc-Om-C(OH)-CF2-C(O)-Ala-Arg(NO2)-OMe
Tripeptid 10 (0,338 g, 0,43 mmol) se rozpustí v 10 ml DMF a přidá se 0,15 g palladiové černi. Suspenze se odplyní a přidá se 0,20 ml 4,0 M HCI v dioxanu. Směs se hydrogenuje na Paarově aparatuře a filtruje se přes Celíte. Zbytek se znovu rozpustí v MeOH a přidá se 0,20 g hydroxidu palladnatého. Suspenze se hydrogenuje na Paarově aparatuře při 350 kPa. Suspenze se zfiltruje přes Celíte a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se použije v následující reakci bez čištění.
ct-Boc-Arg(Z)2-C(OH)-CF2-C(O)-Ala-Arg(NO2)-OMe (11)
Surový amin (0,220 g, 0,39 mmol) se rozpustí v THF a přidá se 0,325 g (0,91 mmol) N,N-bisZ-S-izothiomočoviny. K. tomuto roztoku se přidá 0,150 g Hg(OAc)2 (0,47 mmol) a smě se přes noc míchá. Roztok se zředí EtOAc a promyje se postupně 0,lN HCI, nasyceným NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 0,170 g produktu jako směs diastereoizomerů. Rf= 0,60, 0,62-5% MeOH/CH2Cl2.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg(Z)2-C(OH)-CH2-C(O)-Ala-Arg(NO2)-OMe (12)
K roztoku 0,228 g (0,262 mmol) 11 v 5 ml dioxanu se přidá 0,656 ml HCI v dioxanu. Roztok se míchá 1 hodinu a přidá se dalších 0,656 ml HCI v dioxanu. Po míchání po další hodinu se rozpouštědlo odstraní a zbytek se umístí přes noc pod vakuovou pumpu. Produkt hydrolýzy se rozpustí v 5 ml CH2C12 a spojí se s 0,120 g (0,262 mmol) Adoc-D-t-Bug-Phe-OH. K tomuto roztoku se přidá 0,073 ml (0,525 mmol) TEA a pak se přidá 0,043 ml DECP. Výsledná směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se 0,068 g produktu jako směsi diastereomerů. Rf= 0,65, 0,68—4% ipa/CH2Cl2.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg(Z)2-C(OH)-CF2-C(O)-Ala-Arg(NO2)-OMe
K suspenzi 0,094 g (0,16 mmol) Dess-Martinova perjodinanu v 5 ml CH2C12 se přidá stříkačkou 0,091 g (0,052 mml) 12, rozpuštěného v 0,5 m. Směs se míchá 0,5 h a přidá se 0,385 g (1,55 mmol) Na2S2O3 v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Po 0,5 h se roztok extrahuje EtOAc a organická fáze se oddělí a suší se MgSO4. Odstraněním rozpouštědla se získá 0,94 g surového produktu. Rf= 0,68, 0,71-4% ipa/CH2CI2.
Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg(0)-CF2-C(0)-Ala-Arg-OMe-TFa (13)
Surový alkohol se rozpustí ve 2 ml DMF a přidá se 50 mg palladiové černi. Suspenze se odplyní a přidá se 0,40 ml 0,4M HCL v dioxanu. Směs se hydrogenuje na Paarově aparatuře 20 hodin při 350 kPa. Suspenze se filtruje přes Celíte a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na koloně s reverzní fází (CH2CN/H2O/TFA) a získá se 0,044 g čistého produktu.
-16CZ 286126 B6
N,N'-bis-karbobenzyloxy-S-methyl-izothiamočovina (14)
K roztoku dimeru sulfátu S-methyl-izothiomočoviny (5,00 g, 18,0 mmol) ve studeném (0 °C) IN NaOH (36,0 ml, 36,0 mmol) se přidá po kapkách (79,0 mmol) benzylchloroformiátu a 5 79,0 ml (79,0 mmol) IN NaOH z dělicí nálevky. Suspenze se míchá 0,5 h při 0 °C a 1,5 h při teplotě místnosti. Roztok se extrahuje ethylacetátem, suší se síranem hořečnatým a filtrát se odpaří. Chromatografií na silikagelu se získá 2,62 g čistého produktu. Rf= 0,40 (15% EtOAc/pet ether).
CF2BfCO2Et
Zn
1)NaOH
2) Afa-Leu-OMe-HCI DCC
HOBt
H I
NH
1)H2
2)Ν.Ν··Ν5-0Βζ-δ-πιβ#ι/Ιis othiomočovina.
Boc—
no2
| 1) HCI | |
| 10 | 2) Adoc-D-tBug-Phe-OH DECP TEA |
-17CZ 286126 B6
1) Dess-Martin
2) H2Pd
III. Syntéza N-koncových spojovacích prvků
Adac-D-t-Bug-Phe-OBn
K roztoku 5 ml 15% roztoku fosgenu vtoleunu se pod argonem přidá 0,140 ml TEA (1,00 mmol). Následuje přídavek 0,112 g (0,750 mmol) 1-adamantanaminu v 1 ml toleunu po kapkách stříkačkou. Výsledná suspenze se míchá 0,3 h a přebytek fosgenu se odstraní probubláním argonem. Pevné látky se odfiltrují sáním přes sintrovanou skleněnou nálevku a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a ochladí se na 0 °C pod argonem. K tomuto roztoku se přidá 0,140 ml TEA (1,00 mmol) a pak najednou 0,100 g (0,250 mmol). Získá se výsledný roztok, který se chromatografuje na silikagelu a získá se 0,350 g produktu.
Hydrogenace této sloučeniny, následovaná postupnou kondenzací s produktem 11 hydrolýzy, poskytne sloučeniny, které jsou úspěšně zpracovány na alternativní N-koncové spojovací prvky.
Metody testování aktivity sloučenin
Následující neomezující postupy jsou metody pro testování protizánětlivé a/nebo analgetické aktivity difluoropentapeptidových derivátů podle předloženého vynálezu.
Některé enzymové inhibiční zkoušky jsou známy pro naznačení protizánětlivé účinnosti sloučenin. Takové enzymové zkoušky jsou vhodné pro měření aktivity sloučeniny podle předloženého vynálezu. Takové enzymové zkoušky zahrnují následující: vepřový pankreatický kallikrein (PPK) - viz odkazy A, E, a F; lidský urinámí kallikrein (HUK) - viz odkazy E a F;
-18CZ 286126 B6 lidský plazmový kallikrein (HPK) - viz odkazy B a E; lidský plazmin (HP) - viz odkazy B a C; a urokinázu (UK) - viz odkaz D. Uvedené odkazy jsou následující:
(A) Lottenberg R., U. Christensen, C.M. Jackson & P. L. Coleman, „Assay of Coagulation Proteases Using Peptide Chromogenic and Fluorogenic Substrates“, Methods in Enzymology, sv. 80, Academie Press, New York, NY (1981), str. 341-361; (B) Geiger R., „Kallikrein“, Methods of Enzymatic Analysis, sv. V, 3. vyd., Bergmeyer, e., Academie, Press, New York, NY (1984), str. 129-143; Morris J.P., S. Blatt, J.R. Powell, D. K. Strickland & F. J. Castellino, „Role of Lysině Binding Regions in the Kinetic Properties of Human Plasmin“, Biochemistry, sv. 20, č. 17 (18. srpen 1981) str. 4811; (D) Wohl R.C., L. Summaria & K. C. Robbins, „Kinetic of Activation of Human Plasminogen by Different Activator Species at pH 7,4 and 37 °C“, The Joumal Biological Chemistry, sv. 255, č. 5 (10. březen 1980), str. 2005-2013; (E) Okunishi, H.J. Burton & J. Spragg, „Specifity of Substráte Analogue Inhibitors of Human Urinary Kallikrein, „Hypertension, sv. 7, č. 3, dod. 1 (květen-červen 1985), str. 1-72-175; (F)Amundsen E., J. Putter, P. Friberger, M. Knos, M. Larsbraten & G. Claeson, „Methods for Determination of Glandular Kallikrein by Means of a Chromogenic Tripeptide Substráte“, v Kininy-II část A, Fuji S. a spol., vyd. Plenům Press, New York, NY (1979) str. 83-95.
Další vhodná zkouška aktivity je založena na metodě stanovení inhibice pomalu vázajících enzymů, popsané v Imperiali B. & R. H. Ábeles, „Inhibition of Serine Proteases by Peptidyl Fluoromethyl Ketones“, Biochemistry, sv. 25 (1986) str. 3760-3767. Metoda je modifikována, jak je popsáno dále, za účelem studování inhibice pomalé vazby lidského plazmidu, pankreatického kallikreinu selat a lidského plazmového kalikreainu.
Reakce: Reakční směsj obsahují 78 mM tris-HCl pufru, pH 7,4, 78 mM NaCl, 0,2 mg/ml sérového hovězího albuminu, 0,2 mM S—2251 (D-Val-Leu-Arg-p-nitroamid), 0,5j./ml plazmidu (1 mM) a různé koncentrace testované sloučeniny, která je studována, v celkovém objemu 1 ml Zásobní roztok plazminu je 1 j./ml v 50% glycerinu. Změna absorbance, způsobená uvolněním p-nitroanilinu enzymatickým štěpením S-2251, se sleduje za použití HP-8450 spektrofotometrového systému, měří se při a40CM10, a470-490. 7ep|ota je 30 °C.
Výpočty: Kobsd a vs (stabilní inhibiční rychlost) se stanoví uvedením postupové křivky (prvních 20 min) do integrované rovnice rychlosti (i) za užití Labtech notebookR software. Hodnocená ki se vypočte pro každý běh zvs a neinhibovaná rychlost v (rovnice ii), s (S) = 0,2 mM a Km = 0,77 mM.
i) A= VsHívs-VojkobsdXexpj/kobsdt]] + Ao i i] k> = (I)/(v/vs-l)(l+(s)/km))
Graf kobsd proti koncentraci testované sloučeniny pro různé běhy se pak převede do přímky, y = mx+b (viz rovnice iii); pak se vypočtou 1ς,η m(l+(S)/km) a koff= b.
Některé in vivo zkoušky jsou známy pro předpovídání protizánětlivé účinnosti sloučenin. Takové in vivo zkoušky jsou vhodné pro měření aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu. Takové in vivo zkoušky jsou popsány v následujících odkazech, které jsou zde zahrnuty:
Winter C.A., E.A. Rislex, G.V.Nuss, „Carragenin-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatoery Drugs“, Proč. Soc. Exp. Biol., N.Y., sv. 11 (1962), str. 544-547; Vander Wende, C. & S. Margolin, „Analgesic Tests Based Upon Experimentally Induced Acute Abdominal Pain in Rats“, Federal Proceedings, sv. 15 (1956), str. 494; Blackham A., J.W. Bums, J.B. Farmer, H. Radziwonik, J. Westwick, „An X-Ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat. The Effect of Prenisolone and Indomethacin“, Agents and Actions, sv. 7/1 (1977), str. 145-151; Winter C.A. & G.W. Nuss, „Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-Inflammatory
-19CZ 286126 B6
Drugs“ Arthritis and Rheumatism, sv. 9, č. 3 (červen 1966), str. 394-404; a Francis M.D.,
K Hovancik & R. W. Boyce, „Ne-58095: A Diphosponate Which Prevents Bone Erosion and
Preserves Joint Architecture in Experimental Arthritis“, Int. J. Tiss. Reac., sv. XI, č. 5 (1989), str. 239-252.
Přípravky a metody použití sloučenin
Následující neomezující příklady představují přípravky a použití podle předloženého vynálezu.
Příklad I
Byly vyrobeny obvyklými postupy tablety, mající každá následující složení:
Složka množství (mg)
Noc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OMe400 mikrokrystalická celulóza200 předželatinovaný škrob200
Povidone K-3040 stearát hořečnatý20
Jedna tableta se podává čtyřikrát denně pacientovi pro zmírnění zánětu v kloubech, způsobeného artritidou.
Příklad II
Obvyklými postupy se vyrobí roztok, mající následující složení:
| Složka | množství (%) |
| eBroc-D-t-Bug-Phe-Arg-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OMe | 2,5 |
| glycerin | 4,0 |
| methylparaben | 0,2 |
| propylparaben | 0,1 |
| Cerbopol 934 | 0,15 |
| NaOH | 0,46 |
| cetylstearylpalmitát | 1,0 |
| kyselina stearová | 0,5 |
| lanolinové mastné kyseliny | 0,5 |
| cetylalkohol | 3,0 |
| zanthamová guma | 0,3 |
| stearoyl-2-laktoát sodný | 0,75 |
| izopropylmyristát | 2,0 |
| voda | q.s. |
Jeden gram roztoku se podává topicky na spálenou plochu kůže dvakrát denně pro potlačení zánětu a bolesti.
-20CZ 286126 B6
Příklad III
Roztok se vyrobí obvyklými prostředky tak, že každé 2 ml roztoku mají následující složení:
Složka
Adoc-D-Phe-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-D-Phe-Arg-OH benzalkoniumchlorid sterilní vodný salinický roztok množství /mg/
q.s.
ml dávka roztoku se injektuje intramuskulámě pacientovi s artritidou pro potlačení zánětu a bolesti.
Příklad IV
Roztok se vyrobí obvyklými prostředky a má následující složení:
Složka množství (%)
Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg-C(O)CF2C(O)-Ala-Arg-OH5,0 benzalkoniumchlorid0,02 karboxymethylcelulóza sodná0,01 vodný salinický roztokq.s.
0,2 ml dávka roztoku se podává inhalací pacientovi v případě potřeby uvolnění zablokování horních cest dýchacích, způsobeného astmatem.
I když byla popsána výhodná provedení předloženého vynálezu, bude odborníkům v oboru zřejmé, že je možno provést různé změny a modifikace předloženého vynálezu, aniž by byla narušena myšlenka a rozsah vynálezu. Následující nároky pokrývají všechny takové modifikace, které jsou v rozsahu předloženého vynálezu.
Byly provedeny testy účinnosti derivátů podle vynálezu in vitro na lidský plazmid (HP), plazmový kallikrein (HPK) nebo obojí. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I a udávají inhibici cílových enzymů. O této inhibici je známo, že z ní lze předvídat protizánětlivou aktivitu na in vivo modelech.
Tabulka I
| Derivát | ΚΙ (μΜ) |
| Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg-C(O)CF2C(O)-Ala-Leu-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-Arg-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Om-Arg-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Phe-Arg-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-D-Arg-OMe Mnc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Gly-D-Arg-OMe | HPK 0,019 HPK 0,18 HP 0,042 HPK 0,33 HP 0,014 HPK 0,021 HP 2,30 HP 0,42 HPK 0,18 HP 0,16 HPK 0,15 HP 0,55 |
-21CZ 286126 B6
Tabulka I - pokračování
| Derivát | ΚΙ (μΜ) |
| Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Ala-Leu-OMe Mnc-D-T-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OMe Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Gly-Arg-OH | HPK 0,41 HP 0,037 HPK 7,0 HP 0,80 HPK 0,51 HP 0,33 |
In vivo studie byly provedeny u derivátu Adoc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(O)CF2C(O)-Leu-ArgOMe podle pokusu karaginanem vyvolaného edému. Výsledky jsou shrnuty v tabulce II a udávají, že uvedený testovaný derivát má význačnou protizánětlivou účinnost.
Tabulka II
| Dávka, mg/kg, i.p. | % inhibice |
| 8,1 | 39 |
| 15,2 | 59 |
| 32,4 | 71 |
| 64,8 | 75 |
| 129,6 | 85 |
Uvedené údaje prokazují význačnou protizánětlivou účinnost předmětných derivátů podle tohoto vynálezu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Difluorpentapeptidové deriváty s protizánětlivými účinky, obecného vzorce IR1 R2 R3X-(CH2)n-V-Z-CH-C(O)-NH-CH-CH-C(O)-NH-CHIR5 R4 C=OYO-C(O)-CH-NH-C(0)-CH-NH-C(0)-CF2 (I), v němžX je vybrán ze skupiny, zahrnující cyklický alkyl, mající 4 až 15 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, rozvětvený alkyl s alespoň dvěma větvemi, mající 6 až 15 atomů uhlíku, a aryl, mající 6 až 15 atomů uhlíku a 1 až 2 kruhy, n je celé číslo 0 až 2,-22CZ 286126 B6V je vybráno ze souboru, zahrnujícího skupiny OC(O), N(Q)C(O), N(Q)C(S), C(O), SO2 a P(O)(OH),Q je vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 až nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Q a X jsou kovalentně vázány a tvoří cyklickou skupinu, obsahující dusík, k němuž je Q vázán, a obsahující 5 až 20 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy,Z je 0 nebo NH a značí-li V skupinu OC(O), je Z skupinou NH,R1 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl s 1 až 3 kruhy, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo dvěma dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R1, je v konfiguraci D nebo L,R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 nebo 2 kruhy, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž atom, vázaný na R2, je v konfiguraci D nebo L,R3 je skupina -(CH2)m-A-NH2 nebo -(CH2)ni-A-B-C(NH2)=NH, v níž m je celé číslo 1 až 6, je kovalentní vazba nebo p-fenyl či p-cyklohexyl a B je kovalentní vazba nebo NH, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R3, je v konfiguraci L,R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 1 až 6 atomů uhlíku, cyklický alkyl, nasycený nebo nenasycený s 1 nebo 2 dvojnými vazbami, mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 nebo 2 kruhy, a arylalkyl s 1 nebo 2 kruhy a 6 až 15 atomy uhlíku a nasycenou alifatickou částí, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R4, je v konfiguraci D nebo L,R5 je skupina -(CH2)m-A-NH2 nebo -(CH2)m-A-B-C(NH2)=NH, v níž m je celé číslo 1 až 6, A je kovalentní vazba nebo p-fenyl či p-cyklohexyl, a B je kovalentní vazba nebo NH, přičemž uhlíkový atom, vázaný k R5, je v konfiguraci D nebo L, a Y je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
- 2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžV je skupina OC(O) nebo NHC(O) a Z je NH, n je 0 nebo 1, m je celé číslo 1 až 5,X je nasycený nebo nenasycený bicyklo- nebo tricykloalkyl, mající 8 až 12 atomů uhlíku, nebo nesubstituovaný aryl, mající 8 až 12 atomů uhlíku v 1 nebo 2 kruzích, aR1, R2 a R4 značí přímý nebo rozvětvený alkyl, mající 1 až 5 atomů uhlíku, cyklický alkyl, mající 3 až 6 atomů v kruhu, a benzyl.-23CZ 286126 B6
- 3. Deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němžR3 je skupina -(CH2)m-A-NH2, v níž A je kovalentní vazba a m je 3 až 5,R5 je skupina -(CH2)m-A-B-C(NH2)-NH, v níž A je kovalentní vazba, B je NH a m je 2 až 4,Y je methyl, aY je skupina OC(O).
- 4. Deriváty podle nároku 1, 2 nebo 3, obecného vzorce I, v němžX je tricykloalkyl, aR1 a R4 jsou nasycené a nenasycené, přímé nebo rozvětvené alkyly, mající 1 až 4 atomy uhlíku, aR2 je benzyl.
- 5. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce laOX1-AA1-AA2-AA3CF2-C-AA4-AA5-OY (la), v němžAA1 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující terč.butylglycyl, valyl, izoleucyl, leucyl, cyklohexylglycyl, cyklohexylalanyl, fenylalanyl, naftylalanyl, tryptofyl a adamantylglycyl,AA2 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující fenylalanyl, naftylalanyl, cyklohexylalanyl, leucyl a izoleucyl,AA3 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující arginyl, homoarginyl, lysyl, pguanidinofenylalanyl, p-amidinofenylalanyl a p-aminofenylalanyl,AA4 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující fenylalanyl, naftylalanyl, cyklohexylalanyl, leucyl a izoleucyl,AA5 je aminokyselinový zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující arginyl, homoarginyl, lysyl, pguanidinofenylalanyl, p-amidinofenylalanyl a p-aminofenylalanyl,XI je vybrán ze skupiny, zahrnující adamantyloxykarbonyl, adamantoyl, fluoronylmethoxykarbonyl, adamantanacetyl, adamantylaminokarbonyl, noradamantoyl, morfolinyl, homoadamantyloxykarbonyl, fenchyloxykarbonyl, izomenthyloxykarbonyl, izopinokamfanyloxykarbonyl, 3,5-dimethyladamantyloxykarbonyl, endo-bomyloxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a methyloxykarbonyl, aY je vodík nebo methyl.-24CZ 286126 B6
- 6. Deriváty podle nároku 5, obecného vzorce Ia, v němžAA5 je arginyl,AA3 je lysyl, aX1 je adamantyloxykarbonyl, endo-bomyloxykarbonyl nebo izopinokamfanyloxykarbonyl.
- 7. Deriváty podle nároku 5 nebo 6, obecného vzorce Ia, v němžAA1 je terc.butylglycyl, valyl nebo izoleucyl,AA2 je fenylalanyl, aAA4 je leucyl.
- 8. Deriváty podle nároku 5, 6 nebo 7, obecného vzorce Ia, v němžAA1 je terc.butylglycyl,X1 je adamantyloxykarbonyl, aY je methyl.
- 9. Farmaceutické přípravky s protizánětlivými účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují deriváty podle nároků 1 až 8 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či hydráty ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
- 10. Použití derivátů podle nároků 1 až 8 a jejich farmaceuticky přijatelných solí či hydrátů pro výrobu léčiv k léčení zánětů a bolestí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99521792A | 1992-12-22 | 1992-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ164595A3 CZ164595A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ286126B6 true CZ286126B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=25541529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951645A CZ286126B6 (cs) | 1992-12-22 | 1993-12-16 | Difluoropentapeptidové deriváty protizánětlivých činidel |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760002A (cs) |
| EP (1) | EP0675901A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08505143A (cs) |
| KR (1) | KR950704350A (cs) |
| CN (1) | CN1056615C (cs) |
| AU (1) | AU697299B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307728A (cs) |
| CA (1) | CA2152267C (cs) |
| CZ (1) | CZ286126B6 (cs) |
| FI (1) | FI953106A7 (cs) |
| HU (1) | HUT72977A (cs) |
| IL (1) | IL108031A0 (cs) |
| MX (1) | MX9400072A (cs) |
| NO (1) | NO952485L (cs) |
| NZ (1) | NZ259274A (cs) |
| PE (1) | PE5195A1 (cs) |
| PL (1) | PL177914B1 (cs) |
| RU (1) | RU2141971C1 (cs) |
| SG (1) | SG54306A1 (cs) |
| SK (1) | SK82795A3 (cs) |
| TW (1) | TW402607B (cs) |
| WO (1) | WO1994014842A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003002845A (ja) * | 2001-04-03 | 2003-01-08 | Univ Nihon | 哺乳類の硬組織治療用組成物及びその治療方法 |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CA2789097C (en) | 2005-04-28 | 2017-02-21 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CA2663377A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| PL2398500T3 (pl) | 2009-02-20 | 2019-09-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | System dostarczania leków na bazie glutationu |
| BRPI1011188B1 (pt) | 2009-05-06 | 2019-10-15 | Laboratory Skin Care, Inc. | Composições de liberação dérmica compreendendo complexos de partículas de agente ativo-fosfato de cálcio e métodos para usar as mesmas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55500520A (cs) * | 1978-07-18 | 1980-08-14 | ||
| HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
| JPS5754157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Nippon Kayaku Co Ltd | L-argininal derivative and its preparation |
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
| JPS5830300B2 (ja) * | 1981-11-02 | 1983-06-28 | 三菱化学株式会社 | トリペプチドおよびその誘導体の製造法 |
| JPS58164563A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Dai Ichi Pure Chem Co Ltd | 新規ペプチドアルデヒド類及びその製造法 |
| GB2124233B (en) * | 1982-07-19 | 1985-09-18 | Nat Res Dev | Synthetic peptides and their preparation |
| CS231228B1 (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-15 | Evzen Kasafirek | Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method |
| DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
| CA1267499A (en) * | 1983-07-12 | 1990-04-03 | Cedric H. Hassall | Peptide amides and aldehydes |
| US4816449A (en) * | 1984-08-09 | 1989-03-28 | Immunetech Pharmaceuticals | Immunotherapeutic anti-inflammatory peptide agents |
| US4845242A (en) * | 1987-04-28 | 1989-07-04 | Georgia Tech Research Corporation | Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| AU600226B2 (en) * | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| CH672792A5 (cs) * | 1985-02-19 | 1989-12-29 | Sandoz Ag | |
| US5066643A (en) * | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
| DE3674131D1 (de) * | 1985-04-19 | 1990-10-18 | Upjohn Co | Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel. |
| EP0204571B1 (en) * | 1985-06-07 | 1992-01-22 | Ici Americas Inc. | Selected difluoro derivatives |
| HU200473B (en) * | 1985-11-01 | 1990-06-28 | Pfizer | Process for producing polypeptides containing difluorocyclostatine and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8613704D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Ici America Inc | Difluoro keto compounds |
| GB8613703D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Ici America Inc | Difluoro peptide compounds |
| NZ223148A (en) * | 1987-01-16 | 1989-10-27 | Merrell Dow Pharma | Peptide derivatives having peptidase inhibition activity |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| JPH075634B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1995-01-25 | 日東紡績株式会社 | トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤 |
| US4902781A (en) * | 1987-11-24 | 1990-02-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tripetide derivatives |
| US5036054A (en) * | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
| IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
| YU30589A (en) * | 1989-02-09 | 1991-10-31 | Imunoloski Z Zagreb | New adamantyl containing tripeptides and it's hydrochloride and process for preparing and use |
| GB8910547D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted ketones |
| US5177060A (en) * | 1990-01-09 | 1993-01-05 | Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory peptides and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues |
-
1993
- 1993-12-15 IL IL10803193A patent/IL108031A0/xx unknown
- 1993-12-16 HU HU9501844A patent/HUT72977A/hu unknown
- 1993-12-16 EP EP94903677A patent/EP0675901A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-16 AU AU58039/94A patent/AU697299B2/en not_active Ceased
- 1993-12-16 CA CA002152267A patent/CA2152267C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 JP JP6515333A patent/JPH08505143A/ja active Pending
- 1993-12-16 NZ NZ259274A patent/NZ259274A/en unknown
- 1993-12-16 RU RU95113497A patent/RU2141971C1/ru active
- 1993-12-16 WO PCT/US1993/012349 patent/WO1994014842A1/en not_active Ceased
- 1993-12-16 PL PL93309638A patent/PL177914B1/pl unknown
- 1993-12-16 SK SK827-95A patent/SK82795A3/sk unknown
- 1993-12-16 SG SG1996008179A patent/SG54306A1/en unknown
- 1993-12-16 BR BR9307728-9A patent/BR9307728A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 CZ CZ19951645A patent/CZ286126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 KR KR1019950702592A patent/KR950704350A/ko not_active Ceased
- 1993-12-20 PE PE1993233233A patent/PE5195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-22 CN CN93119938A patent/CN1056615C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400072A patent/MX9400072A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-19 TW TW083100422A patent/TW402607B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-05 US US08/318,179 patent/US5760002A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-21 FI FI953106A patent/FI953106A7/fi unknown
- 1995-06-21 NO NO952485A patent/NO952485L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU697299B2 (en) | 1998-10-01 |
| HUT72977A (en) | 1996-06-28 |
| PL309638A1 (en) | 1995-10-30 |
| CN1056615C (zh) | 2000-09-20 |
| RU95113497A (ru) | 1997-06-10 |
| CZ164595A3 (en) | 1995-12-13 |
| PL177914B1 (pl) | 2000-01-31 |
| EP0675901A1 (en) | 1995-10-11 |
| RU2141971C1 (ru) | 1999-11-27 |
| CN1095072A (zh) | 1994-11-16 |
| NZ259274A (en) | 1997-10-24 |
| WO1994014842A1 (en) | 1994-07-07 |
| FI953106A7 (fi) | 1995-07-13 |
| SG54306A1 (en) | 1998-11-16 |
| US5760002A (en) | 1998-06-02 |
| CA2152267A1 (en) | 1994-07-07 |
| SK82795A3 (en) | 1995-12-06 |
| PE5195A1 (es) | 1995-03-08 |
| JPH08505143A (ja) | 1996-06-04 |
| NO952485D0 (no) | 1995-06-21 |
| KR950704350A (ko) | 1995-11-20 |
| IL108031A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO952485L (no) | 1995-08-22 |
| TW402607B (en) | 2000-08-21 |
| HU9501844D0 (en) | 1995-08-28 |
| CA2152267C (en) | 2001-04-17 |
| AU5803994A (en) | 1994-07-19 |
| FI953106A0 (fi) | 1995-06-21 |
| MX9400072A (es) | 1994-08-31 |
| BR9307728A (pt) | 1999-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2627065C2 (ru) | Пролекарственные композиции с высокой степенью проникновения на основе пептидов и родственных пептидам соединений | |
| HUT64084A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising quininogenase inhibitors | |
| WO1993008211A1 (en) | Tripeptide derivative anti-inflammatory agents | |
| JP2003519099A (ja) | 局所使用されるジペプチジルペプチダーゼｉｖの新しいエフェクター | |
| EP1309613B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
| CZ286126B6 (cs) | Difluoropentapeptidové deriváty protizánětlivých činidel | |
| JPS60243098A (ja) | ホモフエ８を含有するレニン阻害剤 | |
| WO2003066814A2 (en) | Peptide-dependent upregulation of telomerase expression | |
| RU2380371C2 (ru) | Низкомолекулярные производные пептидов как ингибиторы взаимодействия ламинина/нидогена | |
| JPS60218400A (ja) | Ｃ末端がアミド環を形成しホモフエ↑８を含有するレニン阻害剤 | |
| US6747060B2 (en) | Non-natural galanin receptor ligands | |
| WO2017093897A1 (en) | Aromatic-cationic peptides conjugated to antioxidants and their use in treating complex regional pain syndrome | |
| DK1794182T3 (en) | RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME | |
| US4690939A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| FR2544307A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques inhibiteurs de la renine | |
| KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
| HK1256180A1 (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| HK40003080A (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| HK1168602A (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| CZ20002721A3 (cs) | : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu | |
| JPS63112525A (ja) | ピコルナウイルス感染の処置剤 | |
| HU215132B (hu) | Multidrog-rezisztencia megszüntetésére alkalmas peptid- és aminosav-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011216 |