JPS5830300B2 - トリペプチドおよびその誘導体の製造法 - Google Patents
トリペプチドおよびその誘導体の製造法Info
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- JPS5830300B2 JPS5830300B2 JP56175909A JP17590981A JPS5830300B2 JP S5830300 B2 JPS5830300 B2 JP S5830300B2 JP 56175909 A JP56175909 A JP 56175909A JP 17590981 A JP17590981 A JP 17590981A JP S5830300 B2 JPS5830300 B2 JP S5830300B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリペプチドおよびその誘導体の製造法
に関する。
に関する。
本発明の方法によって製造されるトリペプチドはコラー
ゲンの細胞内合成を抑制しうる新規ペプチドであり、創
傷による傷跡組織形成を調節制限する。
ゲンの細胞内合成を抑制しうる新規ペプチドであり、創
傷による傷跡組織形成を調節制限する。
従ってこれらペプチドはアテローマ硬化症、肝硬変、ケ
ロイド、強皮症、リューマチ性関節炎、骨関節炎、肺線
維症および象皮病のようなコラーゲンの過剰蓄積を伴う
臓器などの線維症を含めた疾病の治療のために使用しう
る医薬または動物用医薬として有用である。
ロイド、強皮症、リューマチ性関節炎、骨関節炎、肺線
維症および象皮病のようなコラーゲンの過剰蓄積を伴う
臓器などの線維症を含めた疾病の治療のために使用しう
る医薬または動物用医薬として有用である。
本発明の詳細な説明すると、本発明の方法によって製造
されるトリペプチドは下記一般式（Ｉ）によって表わさ
れる。
されるトリペプチドは下記一般式（Ｉ）によって表わさ
れる。
Ａ−Ｐｒｏ−Ｂ−Ｃ−Ｄ （Ｉ）（上
記式中でＡはベンゾイル基、またはダンシル基、Ｐｒｏ
はＮ−末端アミノ酸残基であるＬ−プロリン残基、Ｂは
Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン
Ｌ−システィン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−トリプトフ
ァンまたはＬ−チロシン残基、Ｃはグリシン残基、Ｄは
ピロリジン残基を表わす。
記式中でＡはベンゾイル基、またはダンシル基、Ｐｒｏ
はＮ−末端アミノ酸残基であるＬ−プロリン残基、Ｂは
Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン
Ｌ−システィン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−トリプトフ
ァンまたはＬ−チロシン残基、Ｃはグリシン残基、Ｄは
ピロリジン残基を表わす。
）すなわち、本発明に係るトリペプチドおよびその誘導
体はＮ−末端アミノ酸残基としてＬ−プロリン残基、Ｃ
−末端アミノ酸残基としてグリシン残基を有するトリペ
プチドならびにトリペプチドの末端アミノ基の水素原子
および（または）末端カルボキシ基の水酸基の置換され
た誘導体である。
体はＮ−末端アミノ酸残基としてＬ−プロリン残基、Ｃ
−末端アミノ酸残基としてグリシン残基を有するトリペ
プチドならびにトリペプチドの末端アミノ基の水素原子
および（または）末端カルボキシ基の水酸基の置換され
た誘導体である。
本発明によれば、一般式（Ｉ）のアミノ酸配列の一部を
構成する部分ペプチドまたは該アミノ酸配列の一部を構
成しかつ活性化された末端基および（または）保護され
た末端基（アミン基および／またはカルボキシ基）を有
する部分ペプチドを上記トリペプチドのアミノ酸配列の
残余部を構成する部分ペプチドもしくはアミノ酸または
該アミノ酸配列の残余部を構成しかつ活性化された末端
基および（または）保護された末端基（アミノ基および
／またはカルボキシ基）を有する部分ペプチドもしくは
アミノ酸と反応させることにより、上記トリペプチドま
たはその誘導体が得られる。
構成する部分ペプチドまたは該アミノ酸配列の一部を構
成しかつ活性化された末端基および（または）保護され
た末端基（アミン基および／またはカルボキシ基）を有
する部分ペプチドを上記トリペプチドのアミノ酸配列の
残余部を構成する部分ペプチドもしくはアミノ酸または
該アミノ酸配列の残余部を構成しかつ活性化された末端
基および（または）保護された末端基（アミノ基および
／またはカルボキシ基）を有する部分ペプチドもしくは
アミノ酸と反応させることにより、上記トリペプチドま
たはその誘導体が得られる。
一般にペプチド合成においては、原料物質であるアミノ
酸またはペプチド中に含まれる縮合反応に関与しないア
ミノ基またはカルボキシ基を保護してから縮合反応を行
い、目的とするアミノ酸配列を形成させる手段が数多く
確立されているが、本発明の方法を実施するにあたって
はこれらいずれの方法を用いてもよい。
酸またはペプチド中に含まれる縮合反応に関与しないア
ミノ基またはカルボキシ基を保護してから縮合反応を行
い、目的とするアミノ酸配列を形成させる手段が数多く
確立されているが、本発明の方法を実施するにあたって
はこれらいずれの方法を用いてもよい。
その有利な具体例として、たとえば次のような常法手段
が挙げられる。
が挙げられる。
（１）遊離のアミノ基と遊離のカルボキシ基の反応遊離
のアミン基を有するアミノ酸エステルまたはペプチドエ
ステルを縮合剤の存在下、保護されたアミノ基および遊
離のカルボキシ基を有する他のアミノ酸またはペプチド
と反応させる。
のアミン基を有するアミノ酸エステルまたはペプチドエ
ステルを縮合剤の存在下、保護されたアミノ基および遊
離のカルボキシ基を有する他のアミノ酸またはペプチド
と反応させる。
縮合剤としてはＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、テト
ラエチルピロホスフィト等が用いられる。
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾール、テト
ラエチルピロホスフィト等が用いられる。
（２）遊離のアミン基と活性化されたカルボキシ基の反
応 （上記式中でＲ１はカルボキシ基を活性化するための置
換基を表わす。
応 （上記式中でＲ１はカルボキシ基を活性化するための置
換基を表わす。
）遊離のアミノ基および保護されたもしくは遊離のカル
ボキシ基を有するアミノ酸またはペプチドを、活性化さ
れたカルボキシ基および保護されたアミン基を有する他
のアミノ酸またはペプチドと反応させる。
ボキシ基を有するアミノ酸またはペプチドを、活性化さ
れたカルボキシ基および保護されたアミン基を有する他
のアミノ酸またはペプチドと反応させる。
活性化されたカルボキシ基としてはシアンメチルエステ
ル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｐ−ニトロチオフェ
ノールエステル、チオフェノールエステル等の活性化エ
ステル、酸アジド、酸クロリド、混合酸無水物等が挙げ
られる。
ル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｐ−ニトロチオフェ
ノールエステル、チオフェノールエステル等の活性化エ
ステル、酸アジド、酸クロリド、混合酸無水物等が挙げ
られる。
（３）活性化されたアミノ基と遊離のカルボキシ基の反
応 （上記式中でＲ２はアミノ基を活性化するための置換基
を表わす。
応 （上記式中でＲ２はアミノ基を活性化するための置換基
を表わす。
）活性化されたアミン基および保護されたカルボキシ基
を有するアミノ酸またはペプチドを、遊離のカルボキシ
基および保護されたアミノ基を有する他のアミノ酸また
はペプチドと反応させる。
を有するアミノ酸またはペプチドを、遊離のカルボキシ
基および保護されたアミノ基を有する他のアミノ酸また
はペプチドと反応させる。
活性化されたアミノ基としてはフェニルチオカルボニル
誘導体、フェノキシカルボニル誘導体、Ｐ−ニトロフェ
ノキシカルボニル誘導体、ジフェニルアミノカルボニル
誘導体、Ｎ−カルボン酸無水物等が挙げられる。
誘導体、フェノキシカルボニル誘導体、Ｐ−ニトロフェ
ノキシカルボニル誘導体、ジフェニルアミノカルボニル
誘導体、Ｎ−カルボン酸無水物等が挙げられる。
上述のように反応に関与しないアミノ酸およびペプチド
のカルボキシ基またはアミノ基は一般に保護される。
のカルボキシ基またはアミノ基は一般に保護される。
具体的にはカルボキシ基は低級アルキルエステル（たと
えばｔ−ブチルエステル）、低級アラルキルエステル（
たとえばベンジルエステル）またはアミド等に変えて保
護される。
えばｔ−ブチルエステル）、低級アラルキルエステル（
たとえばベンジルエステル）またはアミド等に変えて保
護される。
これら保護基の脱離は一般的にはアルカリ加水分解によ
って行われるが、１−ブチルエステルは酸加水分解によ
り、ベンジルエステルは水素化分解により、容易にその
保護基が脱離する。
って行われるが、１−ブチルエステルは酸加水分解によ
り、ベンジルエステルは水素化分解により、容易にその
保護基が脱離する。
一方アミノ基はアセチル化、ホルミル化、フタロイル化
、トリフルオロアセチル化、Ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル化、ベンゾイル化、ベンジルオキシカルボ
ニル化、ｔ−ブチルオキシカルボニル化あるいはトリチ
ル化等によって保護される。
、トリフルオロアセチル化、Ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル化、ベンゾイル化、ベンジルオキシカルボ
ニル化、ｔ−ブチルオキシカルボニル化あるいはトリチ
ル化等によって保護される。
これら保護基の脱離はアセチル基、ベンゾイル基等は加
水分解により、ベンジルオキシカルボニル基はパラジウ
ム触媒上の水素化分解または液体アンモニア中でのナト
リウムを用いた還元により、トリチル基は接触水素化に
より、ｔ−ブチルオキシカルボニル基は冷トリフルオロ
酢酸により容易に行われる。
水分解により、ベンジルオキシカルボニル基はパラジウ
ム触媒上の水素化分解または液体アンモニア中でのナト
リウムを用いた還元により、トリチル基は接触水素化に
より、ｔ−ブチルオキシカルボニル基は冷トリフルオロ
酢酸により容易に行われる。
ペプチド、アミノ酸またはこれら誘導体の縮合反応は通
常−１５〜６０℃、好ましくは０〜１０℃で通常１〜２
４時間、好ましくは３〜６時間行われる。
常−１５〜６０℃、好ましくは０〜１０℃で通常１〜２
４時間、好ましくは３〜６時間行われる。
以上既述の末端基の保護方法、保護基の脱離方法、縮合
条件を適宜選択することにより、本発明の目的とする新
規なトリおよびテトラペプチドならびにその誘導体を得
ることができる。
条件を適宜選択することにより、本発明の目的とする新
規なトリおよびテトラペプチドならびにその誘導体を得
ることができる。
次に本発明方法の好ましい実施の態様をＢｚＰｒｏ −
Ｇｌ ｕ−Ｇｌ ｙ −Ｐ ｙｒ ｒを例にとって下記
図式に示す。
Ｇｌ ｕ−Ｇｌ ｙ −Ｐ ｙｒ ｒを例にとって下記
図式に示す。
なお、上記および以下の説明において、Ｂｚはベンゾイ
ル基、ＤＮＳはダンシル基、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ＢｚＩはベンジル基、Ｐｙｒｒは１−ピ
ロリジニル基、２はベンジルオキシカルボニル基、ＤＣ
Ｃはジシクロへキシルカルボジイミド、ＰｒｏはＬ−プ
ロリン残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｅｕはＬ−ロイ
シン残基、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン残基、Ｍｅｔ
はＬ−メチオニン残基、ＣｙｓはＬ−システィン残基、
ＧｌｕはＬ−グルタミン酸残基、ＴｒｐはＬ−トＩＪブ
トファン残基、ＴｙｒはＬ−チロシン残基をそれぞれ表
わす。
ル基、ＤＮＳはダンシル基、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ＢｚＩはベンジル基、Ｐｙｒｒは１−ピ
ロリジニル基、２はベンジルオキシカルボニル基、ＤＣ
Ｃはジシクロへキシルカルボジイミド、ＰｒｏはＬ−プ
ロリン残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｅｕはＬ−ロイ
シン残基、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニン残基、Ｍｅｔ
はＬ−メチオニン残基、ＣｙｓはＬ−システィン残基、
ＧｌｕはＬ−グルタミン酸残基、ＴｒｐはＬ−トＩＪブ
トファン残基、ＴｙｒはＬ−チロシン残基をそれぞれ表
わす。
なお前記図式に示した末端基の保護方法、保護基の脱離
方法、縮合方法等に代えて先に詳細に説明した別の方法
を用いることは勿論可能であり、また各ペプチド断片の
縮合位置を変えることもできる。
方法、縮合方法等に代えて先に詳細に説明した別の方法
を用いることは勿論可能であり、また各ペプチド断片の
縮合位置を変えることもできる。
本発明により得られるトリペプチドは、プロトコラーゲ
ンプロリンヒドロキシラーゼ（以下ＰＰＨと略称する。
ンプロリンヒドロキシラーゼ（以下ＰＰＨと略称する。
）によるプロトコラーゲン中のプロリンの水酸化を無細
胞系において強く阻害する作用を示し、コラーゲンの合
成を抑制する効果を有する。
胞系において強く阻害する作用を示し、コラーゲンの合
成を抑制する効果を有する。
コラーゲンの生合成は以下の段階を経て進行すると考え
られている。
られている。
（ザ ニューイングランド ジャーナルオブ メデイシ
ン ２８６巻 ２４２頁（１９７２年）、同上 ２８６
巻 ２９１頁（１９７２年）参照）■ 細胞内リボゾー
ム上においてプロトコラーゲンが合成される。
ン ２８６巻 ２４２頁（１９７２年）、同上 ２８６
巻 ２９１頁（１９７２年）参照）■ 細胞内リボゾー
ム上においてプロトコラーゲンが合成される。
■ 合成されたプロトコラーゲンの特定部位のプロリン
およびリジンが水酸化されてヒドロキシプロリンおよび
ヒドロキシリジンになる。
およびリジンが水酸化されてヒドロキシプロリンおよび
ヒドロキシリジンになる。
■ ヒドロキシリジンにガラクトース、グルコース等の
糖類が結合する。
糖類が結合する。
■ 糖の結合したプロトコラーゲンは可溶性コラーゲン
として細胞外に分泌される。
として細胞外に分泌される。
■ 細胞外で可溶性コラーゲンは網目状構造をとり不溶
性コラーゲンに変化する。
性コラーゲンに変化する。
従って■で示された段階を司さどる酵素群の一つである
ＰＰＨを阻害することができれば、可溶性コラーゲンの
細胞外分泌が不可能になり、細胞内にプロトコラーゲン
が蓄積され、そのためリボゾーム上におけるプロトコラ
ーゲンの合成が抑制されることになり、結果的にコラー
ゲンの合成が抑えられる。
ＰＰＨを阻害することができれば、可溶性コラーゲンの
細胞外分泌が不可能になり、細胞内にプロトコラーゲン
が蓄積され、そのためリボゾーム上におけるプロトコラ
ーゲンの合成が抑制されることになり、結果的にコラー
ゲンの合成が抑えられる。
従来ＰＰＨを阻害する合成ペプチドとしては、すでにい
くつか知られているがそれらの大部分はＰＰＨの合成基
質ともなり得るので、阻害の機能はプロトコラーゲンと
の拮抗であると考えられているが、これらの合成ペプチ
ドは大部分が高分子物質であり、弱いながらもＰＰＨＩ
Ｉ害活性の超活性れた最少のものはへキサペプチドであ
る。
くつか知られているがそれらの大部分はＰＰＨの合成基
質ともなり得るので、阻害の機能はプロトコラーゲンと
の拮抗であると考えられているが、これらの合成ペプチ
ドは大部分が高分子物質であり、弱いながらもＰＰＨＩ
Ｉ害活性の超活性れた最少のものはへキサペプチドであ
る。
（アーチブス オブ バイオケミストリー アンドバイ
オフイジクス １２５巻７７９頁（１９６８年）） しかし本発明の方法によって製造されるトリペプチドお
よびその誘導体はこれら既知のペプチドに比し、はるか
に強いＰＰＨ阻害活性を示すことが以下の実験により確
められた。
オフイジクス １２５巻７７９頁（１９６８年）） しかし本発明の方法によって製造されるトリペプチドお
よびその誘導体はこれら既知のペプチドに比し、はるか
に強いＰＰＨ阻害活性を示すことが以下の実験により確
められた。
即ち、本発明の方法によって得られる各種ペプチドの無
細胞系におけるＰＰＨの阻害活性を以下の方法により測
定した。
細胞系におけるＰＰＨの阻害活性を以下の方法により測
定した。
試験方法
■ 基質の調製
３Ｈ−プロトコラーゲンはＰｒｏｃｋｏｐの方法（アー
カイブス オブ バイオケミストリー アンド バイオ
フイジクス １１８巻６１１頁（１９６８年））に従っ
て調製した。
カイブス オブ バイオケミストリー アンド バイオ
フイジクス １１８巻６１１頁（１９６８年））に従っ
て調製した。
即ち鶏卵の胚の頚骨１００本をクレブス液中で９０分前
培養し、α、α′−ジピリジルを加えることによすＦｅ
＋＋を除き、ユニホームラベルの３Ｈ−プロリンを２５
０マイクロキュリー加えて１８０分、本培養する。
培養し、α、α′−ジピリジルを加えることによすＦｅ
＋＋を除き、ユニホームラベルの３Ｈ−プロリンを２５
０マイクロキュリー加えて１８０分、本培養する。
頚骨をホモジナイズして超遠心（ｉｏ万、９Ｘ６０分）
により上澄をとり、流水透析を４８時間行い、１００’
Ｃで５分間熱処理して再び超遠心（１０万ｇ×４０分）
シ、その上澄を３Ｈプロトコラーゲンとする。
により上澄をとり、流水透析を４８時間行い、１００’
Ｃで５分間熱処理して再び超遠心（１０万ｇ×４０分）
シ、その上澄を３Ｈプロトコラーゲンとする。
■ 酵素原の調製
ハムスター肝１ｇに対し０．９％ＮａＣ１５ｍｌを加え
てホモジナイズし、高速遠心（５万ｇ×３０分）してそ
の上澄を酵素原とする。
てホモジナイズし、高速遠心（５万ｇ×３０分）してそ
の上澄を酵素原とする。
■ 測定方法
Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄの方法（アナリテイ力ル バイオ
ケミストリー１６巻３８４頁（１９６６年））に基いて
測定した。
ケミストリー１６巻３８４頁（１９６６年））に基いて
測定した。
即ち、α−ケトグルタル酸０．５ ミＩＪモル、Ｆｅ５
０４０．０５ミリモル、ビタミンＣ２，０ミリモ＊ル、
トリスバッファー（ＰＨ７，８）５０ミリモル、３Ｈ−
プロトコラーゲン（１０万ｃｐｍ）に酵素原を加えて０
．６ ＴＬｌとし、これを丸底首長フラスコに入れ、３
７°Ｃで反応を開始する。
０４０．０５ミリモル、ビタミンＣ２，０ミリモ＊ル、
トリスバッファー（ＰＨ７，８）５０ミリモル、３Ｈ−
プロトコラーゲン（１０万ｃｐｍ）に酵素原を加えて０
．６ ＴＬｌとし、これを丸底首長フラスコに入れ、３
７°Ｃで反応を開始する。
反応は液体窒素で急冷することによって止め、凍結乾燥
法によりプロリンの水酸化によって生成したＨＴＯ（ト
リチウム化された水）を丸底首長フラスコから他方の試
験管に移し、ＨＴＯを集めて液体シンチレーションカウ
ンターでカウントする。
法によりプロリンの水酸化によって生成したＨＴＯ（ト
リチウム化された水）を丸底首長フラスコから他方の試
験管に移し、ＨＴＯを集めて液体シンチレーションカウ
ンターでカウントする。
阻害剤はそれぞれ０．０２および０．３５ミＩＪモルの
濃度で反応系に加えて阻害率をみた。
濃度で反応系に加えて阻害率をみた。
なお、コントロールは水を使用した。
この結果を表−１に示す。
以下実施例にて本発明を具体的に説明するが本発明はそ
の要旨を超えない限りこれら実施例に限定されない。
の要旨を超えない限りこれら実施例に限定されない。
本発明の方法に従ってトリペプチドおよびその誘導体を
合成するため、次の参考例に示す部分ペプチドを合成し
た。
合成するため、次の参考例に示す部分ペプチドを合成し
た。
参考例 Ｉ
Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成
Ｚ−Ｇｌ ｙ−ＯＨ２２，７ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド１１ｇを１００ｒＩＬｌのジクロロメタンに溶
かし、０〜５°ＣでＤＣＣ２３ｇを加え２時間振りまぜ
る。
ンイミド１１ｇを１００ｒＩＬｌのジクロロメタンに溶
かし、０〜５°ＣでＤＣＣ２３ｇを加え２時間振りまぜ
る。
更に室温で２時間振りまぜた後０〜５℃でピロＩＪジン
７．５ｇを徐々に加え２時間振りまぜる。
７．５ｇを徐々に加え２時間振りまぜる。
−晩放置後ジシクロヘキシル尿素を濾別する。
減圧下溶媒を留去し、油状残渣を酢酸エチルに溶かして
１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で
それぞれ洗浄する。
１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で
それぞれ洗浄する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去すると油状
残置が得られる。
残置が得られる。
これに約１０ｒｒＬｌの水を加えると結晶化する。
これを波乗して酢酸エチルより再結晶してＺ−Ｇｌ ｙ
−Ｐｙｒｒを得る。
−Ｐｙｒｒを得る。
収量２５＆＜ ９０％）元素分析値：Ｃ１４Ｎ１６ Ｎ
２ ｏ２・Ｎ２０としてＨＮ 計算値 ６１．００ ７．０２ １０．１３実験値 ５
９．９８ ７．１９ ９．９９参考例 ２ ＧＩｙ−Ｐｙｒｒの合成 参考例１により得られるＺ−Ｇｌ ｙ−ＰｙｒｒＨ２０
７ｇを１００ｍ１のメタノールに溶かし、触媒量のパラ
ジウム−ブラックを加えて水素ガスを約５時間通ずる。
２ ｏ２・Ｎ２０としてＨＮ 計算値 ６１．００ ７．０２ １０．１３実験値 ５
９．９８ ７．１９ ９．９９参考例 ２ ＧＩｙ−Ｐｙｒｒの合成 参考例１により得られるＺ−Ｇｌ ｙ−ＰｙｒｒＨ２０
７ｇを１００ｍ１のメタノールに溶かし、触媒量のパラ
ジウム−ブラックを加えて水素ガスを約５時間通ずる。
触媒、溶媒を留去すると油状のＧｌｙ Ｐｙｒｒが得
られる。
られる。
ｂ−ｐ・１３００Ｃ／８ｒＩｔｒＩＬＨｇ収量３ｇ元素
分析値：Ｃ６Ｈ１□Ｎ２０として ＨＮ 計算値 ５６．２２ ９．６８ ２１．５２実験値 ５
６，２２ ９．４４ ２１．８６参考例 ３ ＢＯＣ−Ｂ Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成 アミノ酸誘導体ＢＯＣ−Ｂ−ＯＨ（式中のＢは下記表−
２のＢに相当する。
分析値：Ｃ６Ｈ１□Ｎ２０として ＨＮ 計算値 ５６．２２ ９．６８ ２１．５２実験値 ５
６，２２ ９．４４ ２１．８６参考例 ３ ＢＯＣ−Ｂ Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成 アミノ酸誘導体ＢＯＣ−Ｂ−ＯＨ（式中のＢは下記表−
２のＢに相当する。
）０．０１モルと参考例２で得られたＧｌｙ−Ｐｙｒｒ
Ｏ，０１モルを５０ＴＩｌｌのジ＊＊クロロメタンに
溶解させて０〜５℃に氷冷してＤＣＣ２，３ｇを加えて
１時間攪拌する。
Ｏ，０１モルを５０ＴＩｌｌのジ＊＊クロロメタンに
溶解させて０〜５℃に氷冷してＤＣＣ２，３ｇを加えて
１時間攪拌する。
−夜放置後析出するジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶
媒を減圧下留去する。
媒を減圧下留去する。
残渣を酢酸エチル５０ｒｒＬｌに溶解させ３％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で酢酸エチル層を
洗う。
和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で酢酸エチル層を
洗う。
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去すると下記表
−２に示す部分ペプチド誘導体ＢＯＣ−ＢＧ１ｙ−Ｐｙ
ｒｒが結晶として得られる。
−２に示す部分ペプチド誘導体ＢＯＣ−ＢＧ１ｙ−Ｐｙ
ｒｒが結晶として得られる。
これを酢酸エチルより再結晶して精製する。
実施例 Ｉ
Ａ Ｐｒｏ Ｂ Ｇｌ ｙ−Ｐｙｒｒの合成表−
３のＢで示されるアミノ酸残基を有する部分ペプチドＢ
ＯＣ−Ｂ Ｇｌｙ−ＰｙｒｒＯ，０１モルを１０％塩
化水素を含有する酢酸エチル５０Ｔｌｌに懸濁させ２時
間振りまぜる。
３のＢで示されるアミノ酸残基を有する部分ペプチドＢ
ＯＣ−Ｂ Ｇｌｙ−ＰｙｒｒＯ，０１モルを１０％塩
化水素を含有する酢酸エチル５０Ｔｌｌに懸濁させ２時
間振りまぜる。
減圧下溶媒を留去すると、油状物質のＢ−ＧＩｙ−Ｐｙ
ｒｒ−ＨＣｌが得られる。
ｒｒ−ＨＣｌが得られる。
これとプロリン誘導体Ａ −Ｐｒｏ −０Ｈ（但し、Ａ
はＢｚまたはＤＮＳである。
はＢｚまたはＤＮＳである。
）０．０１モルを参考例３の方法に従ってＤＣＣの存在
下縮合させると、表−３に示すＡ−Ｐｒｏ−Ｂ Ｇｌ
ｙ−Ｐｙｒｒが得られる。
下縮合させると、表−３に示すＡ−Ｐｒｏ−Ｂ Ｇｌ
ｙ−Ｐｙｒｒが得られる。
実施例 ２
Ｂｚ −Ｐｒｏ−Ｇｌｕ −Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成実
施例１で得られたＢｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ （ＯＢｚｌ
）−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒ Ｏ，０１モルを５０ＴＬｌのメ
タノールに溶解させ、触媒量のパラジウム−ブラックを
加えて、薄層クロマトグラフィで原料のスポットがなく
なるまで水素ガスを通ずる。
施例１で得られたＢｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ （ＯＢｚｌ
）−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒ Ｏ，０１モルを５０ＴＬｌのメ
タノールに溶解させ、触媒量のパラジウム−ブラックを
加えて、薄層クロマトグラフィで原料のスポットがなく
なるまで水素ガスを通ずる。
触媒および溶媒を留去して得られる結晶あるいは油状残
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０Ｍに溶解させ、
不溶物を濾過し酢酸エチル５ｏｒＩ′Ｌｌで水層を洗う
。
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０Ｍに溶解させ、
不溶物を濾過し酢酸エチル５ｏｒＩ′Ｌｌで水層を洗う
。
水層を３％塩酸でＰＨ２にする。
ついで水層５Ｑｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると、Ｂ
ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒが定量的な収率
で得られる。
ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒが定量的な収率
で得られる。
融点１１２〜１１５℃元素分析値：Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０
６としてＨＮ 計算値（至） ６０．２５ ６．６０ １２．２２実験
置（至）６０．０１ ６．８６ １２．０３実施例 ３ Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成実施例
２に示した方法において、溶媒としてＩＮの塩化水素を
含むメタノールを用いて実施例１で得られたＢｚ −Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ ）−Ｇｌ ｙ−Ｐｙｒｒの接触
水素添加を行うことによりＢ ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ −
Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒが定量的な収率で得られる。
６としてＨＮ 計算値（至） ６０．２５ ６．６０ １２．２２実験
置（至）６０．０１ ６．８６ １２．０３実施例 ３ Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成実施例
２に示した方法において、溶媒としてＩＮの塩化水素を
含むメタノールを用いて実施例１で得られたＢｚ −Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ ）−Ｇｌ ｙ−Ｐｙｒｒの接触
水素添加を行うことによりＢ ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ −
Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒが定量的な収率で得られる。
融点１０２〜１０５°Ｃ
元素分析値：Ｃ２□Ｈ３□Ｎ４０５としてＨＮ
計算値（至）６５．８３ ６．５５ １１．３８実験値
（至）６５．１３ ６．４３ １１．５１実施例 ４ Ｂｚ −Ｐｒｏ −Ｃｙｓ Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成
実施例１で得られたＢｚ −Ｐｒｏ Ｃｙｓ（ＢｚＪ
） −Ｇｌｙ Ｐｙｒｒ １ ｇを０．５ ｍｌのア
ニソール存在下無水フッ化水素５ｒｒＬｌと２時間１０
℃以下で攪拌する。
（至）６５．１３ ６．４３ １１．５１実施例 ４ Ｂｚ −Ｐｒｏ −Ｃｙｓ Ｇｌｙ−Ｐｙｒｒの合成
実施例１で得られたＢｚ −Ｐｒｏ Ｃｙｓ（ＢｚＪ
） −Ｇｌｙ Ｐｙｒｒ １ ｇを０．５ ｍｌのア
ニソール存在下無水フッ化水素５ｒｒＬｌと２時間１０
℃以下で攪拌する。
減圧下揮発性部分を留去したのち、油状残渣にエーテル
を加えて粉末として波乗する。
を加えて粉末として波乗する。
これを少量のメタノールに溶解させ、エーテルを加えて
再沈澱させる。
再沈澱させる。
収量０．：ｌ融点８５〜９０℃元素分析値値：Ｃ２１Ｈ
２８Ｎ４０４Ｓ−Ｈ２Ｏとして ＨＮ
２８Ｎ４０４Ｓ−Ｈ２Ｏとして ＨＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 Ａ−Ｐｒｏ−Ｂ−Ｃ−Ｄ （上記式中でＡはベンゾイル基またはダンシル基、Ｐｒ
ｏはＮ−末端アミノ酸残基であるＬ−プロリン残基、Ｂ
はＬ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニ
ン、Ｌ−システィン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−トリプト
ファンまたはＬ−チロシン残基、Ｃはグリシン残基、Ｄ
はピロリジン残基を表わす。 ）で表わされるトリペプチドまたはその誘導体のアミノ
酸配列の一部を構成する部分ペプチドまたは該アミノ酸
配列の一部を構成しかつ活性化された末端基および（ま
たは）保護された末端基を有する部分ペプチドと、上記
一般式のアミノ酸配列の残余部を構成する部分ペプチド
もしくはアミノ酸または該アミノ酸配列の残余部を構成
しかつ活性化された末端基および（または）保護された
末端基を有する部分ペプチドもしくはアミノ酸とを縮合
させることを特徴とする上記トリペプチドおよびその誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56175909A JPS5830300B2 (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | トリペプチドおよびその誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56175909A JPS5830300B2 (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | トリペプチドおよびその誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49082778A Division JPS5111761A (en) | 1974-07-19 | 1974-07-19 | Torioyobi tetorapepuchidonarabinisono judotaino seizoho |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57145846A JPS57145846A (en) | 1982-09-09 |
| JPS5830300B2 true JPS5830300B2 (ja) | 1983-06-28 |
Family
ID=16004354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56175909A Expired JPS5830300B2 (ja) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | トリペプチドおよびその誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5830300B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP2407174B1 (en) * | 2009-03-11 | 2014-05-07 | Jellice Co., Ltd. | Progression inhibitor or prophylactic agent for atherosclerosis, blood cholesterol level-lowering agent, and functional food or food for specified health uses |
-
1981
- 1981-11-02 JP JP56175909A patent/JPS5830300B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57145846A (en) | 1982-09-09 |
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