JPS60218400A - Ｃ末端がアミド環を形成しホモフエ↑８を含有するレニン阻害剤 - Google Patents
Ｃ末端がアミド環を形成しホモフエ↑８を含有するレニン阻害剤Info
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- JPS60218400A JPS60218400A JP60063192A JP6319285A JPS60218400A JP S60218400 A JPS60218400 A JP S60218400A JP 60063192 A JP60063192 A JP 60063192A JP 6319285 A JP6319285 A JP 6319285A JP S60218400 A JPS60218400 A JP S60218400A
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はレニン葡阻害する新規ペプチドに関する。
本発明はぼた、本発明の新規ペプチドを活性成分として
含む薬学的組成物、レニン関与高血圧症及び過アルドス
テロン症の治療法、本発明の新規ペプチドを使用する診
断法、不発明の新規ペプチドの製造法に関する。
含む薬学的組成物、レニン関与高血圧症及び過アルドス
テロン症の治療法、本発明の新規ペプチドを使用する診
断法、不発明の新規ペプチドの製造法に関する。
レニンは、腎臓で生産分泌される分子量約４万の蛋白分
解酵素である。これは給糸球体細胞によシ分泌され、血
漿中の基質、アンジオテンシノーゲンに作用し、強力な
昇圧剤であるアンジオテンシンＨに変換されるデカペプ
チド、アンジオテンシン■を分裂する。そして、レニン
ーアンジオデンシン系は正常な心臓血管系の恒常性及び
ある型の高血圧症に重要な役割を来たしている。
解酵素である。これは給糸球体細胞によシ分泌され、血
漿中の基質、アンジオテンシノーゲンに作用し、強力な
昇圧剤であるアンジオテンシンＨに変換されるデカペプ
チド、アンジオテンシン■を分裂する。そして、レニン
ーアンジオデンシン系は正常な心臓血管系の恒常性及び
ある型の高血圧症に重要な役割を来たしている。
これまでに、レニン−アンジオテンシン系を調節または
操作する試みは、アンジオテンシン■変換酵素阻害剤の
使用により成功をみた。この成功を考慮して、究極旧に
ｌンシオデンシン■の生産を制御する律運爵系段１盾、
即ちレニンの基質に対する作用の特異的１）ｄ合剤は少
なくとも同様の成功を得ると結論することは合理的でり
る。そして、レニンの効呆的な阻害剤は、治療薬として
また研死用の道具としても長い間捜しめられてきた。
操作する試みは、アンジオテンシン■変換酵素阻害剤の
使用により成功をみた。この成功を考慮して、究極旧に
ｌンシオデンシン■の生産を制御する律運爵系段１盾、
即ちレニンの基質に対する作用の特異的１）ｄ合剤は少
なくとも同様の成功を得ると結論することは合理的でり
る。そして、レニンの効呆的な阻害剤は、治療薬として
また研死用の道具としても長い間捜しめられてきた。
水年菊−用ｌレニン阻沓剤の曾成に、芙買的な興味が待
たれてきた。法衣にイυ↑死でれてさたレニン阻害剤の
主な分類を、その阻害定数（Ｋｉ） と共に丁す： 分類 Ｋｉ （Ｍ） レニン抗体 おそら＜ １０−６ ペプスタチン １０−６−１．０−７ リン脂質 １０−３ Ｍ質類縁体 ナトラペプチド類 １Ｏ−３ Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、 （Ｔｏｋｙｏ ） ２３巻、
２５９−２６２頁、１９７０年において、悔涙らは、ペ
プシン、カテプシンＤルニンのようなアスパルヂルプロ
デアーゼの阻害剤として、放線菌からのペプチドの単離
盆報告した。
たれてきた。法衣にイυ↑死でれてさたレニン阻害剤の
主な分類を、その阻害定数（Ｋｉ） と共に丁す： 分類 Ｋｉ （Ｍ） レニン抗体 おそら＜ １０−６ ペプスタチン １０−６−１．０−７ リン脂質 １０−３ Ｍ質類縁体 ナトラペプチド類 １Ｏ−３ Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、 （Ｔｏｋｙｏ ） ２３巻、
２５９−２６２頁、１９７０年において、悔涙らは、ペ
プシン、カテプシンＤルニンのようなアスパルヂルプロ
デアーゼの阻害剤として、放線菌からのペプチドの単離
盆報告した。
ペプスタチンとして知られているこのペプチドは、グロ
ス（Ｇｒｏｓｓ ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ第１７５巻、６
５６頁、１９７１年にょシ、腎切除ラットに豚レニン注
射後、体内の血圧を降下させることが見いだされた。し
かし、ペプスタチンはその限られた溶解性及びレニンに
加えて種々の他の酸性プロテアーゼ類に対する阻害のた
めに実験試薬として広範な応用が見いだされなかった。
ス（Ｇｒｏｓｓ ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ第１７５巻、６
５６頁、１９７１年にょシ、腎切除ラットに豚レニン注
射後、体内の血圧を降下させることが見いだされた。し
かし、ペプスタチンはその限られた溶解性及びレニンに
加えて種々の他の酸性プロテアーゼ類に対する阻害のた
めに実験試薬として広範な応用が見いだされなかった。
ペプスタチンの構造を下記に示す。
現在まで基質類似１生にもとづく特異的なレニン阻害剤
を製造するために多くの努力が行われてきた。ヒトレニ
ンの基質はようやく最近間らかにされたので〔ナユーク
スバリー（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ ）ら、Ｃ１ｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ、第５９巻、６０頁、補遺（５ｕｐｐ、） Ｉ
Ｉ、１３２貞、１９７９年１０月り、これまで基質の類
似性は既知の豚レニンの基質をもとに有われた。ヒトと
豚レニンの基質は全く同一ではないが、２種のレニンの
非常に関連した活性のため豚レニンの基質をも之にした
基質類似性は、ヒトレニンの阻害活性を予測する手段と
して満足できるものだと考えられる。そして、豚レニン
はヒトレニンの基質を切断しないが、他方ヒトレニンは
豚レニンの基質を切断する〔ボウルセン（Ｐｏｕｌｓｅ
ｎ ’）ら（、’＝Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、Ａｃｔａ第４５２巻：５３３−５３７頁、１９７６年
）びスケッグスジュニア（Ｓｋｅｇｇｓ、 Ｊｒ、 （
Ｊ、 Ｅｘｐ。
を製造するために多くの努力が行われてきた。ヒトレニ
ンの基質はようやく最近間らかにされたので〔ナユーク
スバリー（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ ）ら、Ｃ１ｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ、第５９巻、６０頁、補遺（５ｕｐｐ、） Ｉ
Ｉ、１３２貞、１９７９年１０月り、これまで基質の類
似性は既知の豚レニンの基質をもとに有われた。ヒトと
豚レニンの基質は全く同一ではないが、２種のレニンの
非常に関連した活性のため豚レニンの基質をも之にした
基質類似性は、ヒトレニンの阻害活性を予測する手段と
して満足できるものだと考えられる。そして、豚レニン
はヒトレニンの基質を切断しないが、他方ヒトレニンは
豚レニンの基質を切断する〔ボウルセン（Ｐｏｕｌｓｅ
ｎ ’）ら（、’＝Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、Ａｃｔａ第４５２巻：５３３−５３７頁、１９７６年
）びスケッグスジュニア（Ｓｋｅｇｇｓ、 Ｊｒ、 （
Ｊ、 Ｅｘｐ。
Ｍｅｄ、第１０６巻：４３９負−４５３頁、」９５７年
）全参照〕。さらに、豚レニンを最も強く阻害する本発
明の、ペプチドのヒトレニンに対 ）する阻害活性が確
認されたので、ヒトレニンと豚レニンとの活性のこの認
められた相関関係がさらにψＪらかにされた。
）全参照〕。さらに、豚レニンを最も強く阻害する本発
明の、ペプチドのヒトレニンに対 ）する阻害活性が確
認されたので、ヒトレニンと豚レニンとの活性のこの認
められた相関関係がさらにψＪらかにされた。
例えは、豚レニン基質の類似性を利用して、６番目のヒ
スチジンから１３査目のチロシンまで伸びているオクタ
ペプチドの配列が、レニン基質テトラデカペプチド全体
の配列と本質的に同様な動力学的パラメーターを有する
ことが見いだされた。豚レニン基質におけるオクタペプ
チドのアミノ酸配列ケ以下に示す。
スチジンから１３査目のチロシンまで伸びているオクタ
ペプチドの配列が、レニン基質テトラデカペプチド全体
の配列と本質的に同様な動力学的パラメーターを有する
ことが見いだされた。豚レニン基質におけるオクタペプ
チドのアミノ酸配列ケ以下に示す。
６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｖａｌ −Ｔ
ｙｒ −レニンはこの基質で１０番目のＬｅｕと１１番
目のＬｅｕとの間を切り離す。
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｖａｌ −Ｔ
ｙｒ −レニンはこの基質で１０番目のＬｅｕと１１番
目のＬｅｕとの間を切り離す。
コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ ） ら［： Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍｃｏｌ。
Ｐｈａｒｍｃｏｌ。
第２２巻、３２１７−３２２３頁、１９７３年］は、１
０番目から１３査目の残基間に見られるテトラペプチド
の多くの類縁体を会成し、阻害活性を児いプヒしたが、
阻害係数は１０−３ Ｍ程度でしかなかった。
０番目から１３査目の残基間に見られるテトラペプチド
の多くの類縁体を会成し、阻害活性を児いプヒしたが、
阻害係数は１０−３ Ｍ程度でしかなかった。
レニン基質のより大きな部分に関する類縁体が合成きれ
た：バートン（Ｂｕｒｔｏｎ ） ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、第１４巻３８９２−３８９８頁、１９７５
年）及びボウルセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ ）ら（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、 第１２ 合、３８７７−３８８２
頁、１９７３年）。生体で有用な効果的レニン阻害剤を
得るために克服しなりｆ扛ばならない２つの大きな障害
は、溶解性の入味及び弱い結合性（大きな阻害係数）で
ある。
た：バートン（Ｂｕｒｔｏｎ ） ら（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、第１４巻３８９２−３８９８頁、１９７５
年）及びボウルセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ ）ら（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、 第１２ 合、３８７７−３８８２
頁、１９７３年）。生体で有用な効果的レニン阻害剤を
得るために克服しなりｆ扛ばならない２つの大きな障害
は、溶解性の入味及び弱い結合性（大きな阻害係数）で
ある。
溶解性を増大させる修飾はペプチドの阻害活性が種々の
アミノ酸残基の疎水性に者しく惟存しており、親油性ア
ミノ酸盆栽水性でアイソステリックな（１ｓｏｓｔｅｒ
ｉｃ ）残基に直き換えることにより溶解性が上昇する
ことケ確認した。溶解性を増大させる他の企ては眠られ
た成功しか得られなかった。レニンに河する結合を増大
させること勿意図した独々の修飾もまたここでも限られ
た成功しか侍らｎなかった。レニンの効果的な阻否剤ケ
作る過大の努力の詳細は、ハーバ−（Ｈａｂｅｒ ）と
バートン（Ｂｕｒｔｏｎ ） ［Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、Ｆ
ｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ。
アミノ酸残基の疎水性に者しく惟存しており、親油性ア
ミノ酸盆栽水性でアイソステリックな（１ｓｏｓｔｅｒ
ｉｃ ）残基に直き換えることにより溶解性が上昇する
ことケ確認した。溶解性を増大させる他の企ては眠られ
た成功しか得られなかった。レニンに河する結合を増大
させること勿意図した独々の修飾もまたここでも限られ
た成功しか侍らｎなかった。レニンの効果的な阻否剤ケ
作る過大の努力の詳細は、ハーバ−（Ｈａｂｅｒ ）と
バートン（Ｂｕｒｔｏｎ ） ［Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、Ｆ
ｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ。
Ｂｉｏｌ、第３８巻：２７６８−２７７３頁、１９７９
年〕を参照妊れたい。
年〕を参照妊れたい。
こぐ最近、バレット（Ｈａｌｌｅｔｔ ）、スツエルケ
（５ｚｅｌｋｅ ）、ジョーンス（Ｊｏｎｅｓ ）は、
欧州特許第４５，６６５号、Ｎａｔｕｒｅ、第２９９巻
、５５５頁（１９８２年）及びｆ（ｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ。
（５ｚｅｌｋｅ ）、ジョーンス（Ｊｏｎｅｓ ）は、
欧州特許第４５，６６５号、Ｎａｔｕｒｅ、第２９９巻
、５５５頁（１９８２年）及びｆ（ｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ。
第４巻、補遺２．５９頁（１９８１！１ｖ−）に記載し
た研究の中で、レニン切断部位Ｉ、ｅｕ−Ｌｅｕをアイ
ソステリックな代替物で置換し、優力な活性を■する化
合物を得た。
た研究の中で、レニン切断部位Ｉ、ｅｕ−Ｌｅｕをアイ
ソステリックな代替物で置換し、優力な活性を■する化
合物を得た。
パワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ ） らはｒＡｃｉｄ Ｐｒｏ
ｔｅａｓｅｓ。
ｔｅａｓｅｓ。
５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、 １”ｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ
’Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｊ プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ ）、 １９７７年、１４−１−１５７頁
の中で、ペプスタチンにおいてスタチンは、ペプシンの
基質としての切断部位のいずれか一方の２個のアミノ酸
の空間ケ占めていると示唆しておシ、タング（’Ｉａｎ
ｇ ）らはＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ、
Ｓｅｔ、、第１巻：２０５−２０８貞（１９７６年）及
びＪ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｍ。
’Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｊ プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ ）、 １９７７年、１４−１−１５７頁
の中で、ペプスタチンにおいてスタチンは、ペプシンの
基質としての切断部位のいずれか一方の２個のアミノ酸
の空間ケ占めていると示唆しておシ、タング（’Ｉａｎ
ｇ ）らはＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ、
Ｓｅｔ、、第１巻：２０５−２０８貞（１９７６年）及
びＪ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｍ。
第２５１巻： ７０８８−９４頁（１９７６年）の甲で
、ペプスタチンのスタチン残基ハ、ペプシンによる加水
分解中のペプチド結′ｄの透移状悪に似ていると提唱し
た。しかし、レニン阻害剤にこれらの概念ケ応用すると
いりことは、とわらの参考文献のどこにも記述がなく、
よく知られているようにレニン酵素の特異性が非常に尚
いということから尚度な推論ケ必要とするものでめる。
、ペプスタチンのスタチン残基ハ、ペプシンによる加水
分解中のペプチド結′ｄの透移状悪に似ていると提唱し
た。しかし、レニン阻害剤にこれらの概念ケ応用すると
いりことは、とわらの参考文献のどこにも記述がなく、
よく知られているようにレニン酵素の特異性が非常に尚
いということから尚度な推論ケ必要とするものでめる。
米国特許第４，３８４，９９４号及び公告（ｐｕｂｌ
１ｓｈｅｄ ）■州特許第０．０７７，０２９号におい
てベーパー（Ｖｅｂｅ’ｒ ）とリッチ（Ｒｉｃｈ ）
’、米国特許第４．３９７，７８６号においてエバン
ス（Ｅｖａｎｓ ）とリトル（Ｒｉｔｔｌｅ ） 公開
（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ）欧州特許第０．０７７，０２
８号においてベーパー（Ｖｅｖｅｒ ）とポガー（Ｂｏ
ｇｅｒ ） ； Ｎａｔｕｒｅ 。
１ｓｈｅｄ ）■州特許第０．０７７，０２９号におい
てベーパー（Ｖｅｂｅ’ｒ ）とリッチ（Ｒｉｃｈ ）
’、米国特許第４．３９７，７８６号においてエバン
ス（Ｅｖａｎｓ ）とリトル（Ｒｉｔｔｌｅ ） 公開
（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ）欧州特許第０．０７７，０２
８号においてベーパー（Ｖｅｖｅｒ ）とポガー（Ｂｏ
ｇｅｒ ） ； Ｎａｔｕｒｅ 。
第３０３巻、８１−８４頁（１９８３年）においてボガ
ー（Ｂｏｇｅｒ ） らは、スタナン紮含むレニン阻害
ペプナドを記載している。しかし、これらの参考文献は
本発明の８企目にホモフェニルアラニン（Ｈｏｍｏ Ｐ
ｈｅ ） ｆ入γしる（ Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ８） 改良
及びこれによシレニン阻害活性が著しく増強されること
全記載筐たは示唆していない。
ー（Ｂｏｇｅｒ ） らは、スタナン紮含むレニン阻害
ペプナドを記載している。しかし、これらの参考文献は
本発明の８企目にホモフェニルアラニン（Ｈｏｍｏ Ｐ
ｈｅ ） ｆ入γしる（ Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ８） 改良
及びこれによシレニン阻害活性が著しく増強されること
全記載筐たは示唆していない。
レニン阻害剤ケ工夫したこれ葦での努力勿記載した他の
文献はマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ ）。
文献はマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ ）。
Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ、第３５巻、２４９４
−２５０１頁、１９７６年；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ
） ら１Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｅｔ
、 ＵＳＡ第７７巻、５４７６−’５４７９．１９８０
年９月；スケグ（Ｓｕｋｅｔａ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ 第１４巻、３１８８頁、１９７５年；スウ
ェールズ（’Ｓｗａｉｅｓ ）Ｐｋａｒｍａｃ、 Ｔｈ
ｅｒ、 、第７巻、１７３−２０１頁、１９７９年；コ
クブ（Ｋｏｋｕｂｕ ）ら、Ｎａｔｕｒｅ ％第２１７
巷、４５６−４５７頁、１９６８年；マツシタ（Ｍａｔ
ｓｕｓｈｉｔａ ）ら、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
。
−２５０１頁、１９７６年；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ
） ら１Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｅｔ
、 ＵＳＡ第７７巻、５４７６−’５４７９．１９８０
年９月；スケグ（Ｓｕｋｅｔａ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ 第１４巻、３１８８頁、１９７５年；スウ
ェールズ（’Ｓｗａｉｅｓ ）Ｐｋａｒｍａｃ、 Ｔｈ
ｅｒ、 、第７巻、１７３−２０１頁、１９７９年；コ
クブ（Ｋｏｋｕｂｕ ）ら、Ｎａｔｕｒｅ ％第２１７
巷、４５６−４５７頁、１９６８年；マツシタ（Ｍａｔ
ｓｕｓｈｉｔａ ）ら、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
。
第２８巻、１０１．６−１０１８．１９７５年１２月：
ラザー（Ｌｇｚａｒ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
ラザー（Ｌｇｚａｒ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍａ、第２３巻、２７７６−２７７８．１９７
４年；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
４年；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍａ、 、第２１巻、 ２９４１．−２９４４
頁、１９７２年；バーバー（Ｊ（ａｂｅｒ ） 、Ｃ１
１ｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、第５９巻、７５−１９５
頁、１９８０年；リッチ（Ｒｉｃｈ ）ら、Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巷、３６２４頁、１９７８
年及びＪ、 ＋ｎｅｄ、、 Ｃｈｅｎｈ 。
頁、１９７２年；バーバー（Ｊ（ａｂｅｒ ） 、Ｃ１
１ｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、第５９巻、７５−１９５
頁、１９８０年；リッチ（Ｒｉｃｈ ）ら、Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巷、３６２４頁、１９７８
年及びＪ、 ＋ｎｅｄ、、 Ｃｈｅｎｈ 。
第２３巻、２７頁、１９８０手を参照されたい。 ）
本発明により構造式：
％式％（
−８−（：’ｉ（−であり、Ｒ’ａ及びＲ’ｂは同一で
も異なるものでもよく水素、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−１Ｙ−
（ＣＨ２） ｐ・−ｃａ＝ｃＨ−（ｃａｚ）ｐ〃（式中
、Ｙはｃ、−４アルキル；水素；アリール；ｃ３−７シ
クロアルキル；またはＣ１−８アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロよシ成る
群から独立的に選択きれた５個までの置換基金有するＣ
３−７シクロアルキルまたはアリールであり、 ｐは０から５までで’） 、！ｌ） ； ｐ’及びｐ〃
は独立的に０から２までである）であるが、但し、Ｘが
一〇−の場合、Ｒ’ａまたはＲ’ｂの一方のみが存在す
る）であり、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；またはＲ２’（Ｒ２は
水素；Ｃト４アルキ ル；ヒドロキシｃｌ−４アルキル；アリール；またはＣ
ｌ−４アルキノ呟 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
Ｃトイアルコキシ、ハロよシ成る群から選択された３個
までの置換基′８１１−有するアリール；インドリル；
４−イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；クアニシ
ルＣ２−３アル千ル；メチルナオメチルでりる）でりり
、 （ｔは１４たは２）；若しくは−Ｓ−である）であり、 Ｅはなし；または Ｒ６（ｋは２から １１ Ｏ ４まででめシ Ｒ６は水素；Ｃ１−４’フルキル；アリ
ール；またはＣトイアルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロより成る群から選択
された３個ぼでの置換基を有するアリール；インドリル
１） でめるフであり、 Ｆは無またはグリシルでろり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール；またはＣｌ−４アルキノ呟 トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃト４アルコ干シ、八日よシ成る群力
・ら選択式れた３・１固１での置換基ケ有するＣ３−７
シクロアルキルまたはアリールであり、 水素；Ｃトイアルキル；ヒドロキシ：Ｃ３−７シクロア
ルキルでめり Ｒ６は上記の定義に従う）であり、 は上記の定義に従う）；または−（ＣＨ２）、−Ｒ８（
式中、ｑは０または１−４であり、Ｒ８は複素環；また
はＣトロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
ｃ、−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−
４アルキル、アミン、モノ−またはジ−Ｃトイアル千ル
アミノより成る群７７）ら独立的に選択された５個まで
の置換基ケ有する複素環；り／ニシルＣ２−３アルキル
；アミノＣ１−４アルキルでの／））でめム ｍは１から４互でであり、 ｎｖｉＯ力）ら４１でであり、そして ＳまたはＲの立体配置ケ有することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素ｔ６いたすべての不斉炭素は、
Ｓの立体配直忙セする〕ヲＭｔ−るレニン阻害ペプチド
及びその薬学的に許容いねた塩が提供される。
も異なるものでもよく水素、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−１Ｙ−
（ＣＨ２） ｐ・−ｃａ＝ｃＨ−（ｃａｚ）ｐ〃（式中
、Ｙはｃ、−４アルキル；水素；アリール；ｃ３−７シ
クロアルキル；またはＣ１−８アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロよシ成る
群から独立的に選択きれた５個までの置換基金有するＣ
３−７シクロアルキルまたはアリールであり、 ｐは０から５までで’） 、！ｌ） ； ｐ’及びｐ〃
は独立的に０から２までである）であるが、但し、Ｘが
一〇−の場合、Ｒ’ａまたはＲ’ｂの一方のみが存在す
る）であり、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；またはＲ２’（Ｒ２は
水素；Ｃト４アルキ ル；ヒドロキシｃｌ−４アルキル；アリール；またはＣ
ｌ−４アルキノ呟 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
Ｃトイアルコキシ、ハロよシ成る群から選択された３個
までの置換基′８１１−有するアリール；インドリル；
４−イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；クアニシ
ルＣ２−３アル千ル；メチルナオメチルでりる）でりり
、 （ｔは１４たは２）；若しくは−Ｓ−である）であり、 Ｅはなし；または Ｒ６（ｋは２から １１ Ｏ ４まででめシ Ｒ６は水素；Ｃ１−４’フルキル；アリ
ール；またはＣトイアルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロより成る群から選択
された３個ぼでの置換基を有するアリール；インドリル
１） でめるフであり、 Ｆは無またはグリシルでろり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール；またはＣｌ−４アルキノ呟 トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃト４アルコ干シ、八日よシ成る群力
・ら選択式れた３・１固１での置換基ケ有するＣ３−７
シクロアルキルまたはアリールであり、 水素；Ｃトイアルキル；ヒドロキシ：Ｃ３−７シクロア
ルキルでめり Ｒ６は上記の定義に従う）であり、 は上記の定義に従う）；または−（ＣＨ２）、−Ｒ８（
式中、ｑは０または１−４であり、Ｒ８は複素環；また
はＣトロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
ｃ、−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−
４アルキル、アミン、モノ−またはジ−Ｃトイアル千ル
アミノより成る群７７）ら独立的に選択された５個まで
の置換基ケ有する複素環；り／ニシルＣ２−３アルキル
；アミノＣ１−４アルキルでの／））でめム ｍは１から４互でであり、 ｎｖｉＯ力）ら４１でであり、そして ＳまたはＲの立体配置ケ有することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素ｔ６いたすべての不斉炭素は、
Ｓの立体配直忙セする〕ヲＭｔ−るレニン阻害ペプチド
及びその薬学的に許容いねた塩が提供される。
ＡＸ Ｂ、及びＤ置換基内の不斉炭素に関し本発明のペ
プチドではＳ及びＲの両方のキラリディーｒとることが
できるか、好適な千ラリディーは以下の記載においてホ
す。
プチドではＳ及びＲの両方のキラリディーｒとることが
できるか、好適な千ラリディーは以下の記載においてホ
す。
上記の定４ｍにおいて、″アル千ル″という用語は帽ボ
した炭素数（ｉ−翁する分岐鎖及び直鎖炭化水素基τ含
むことを重体する。
した炭素数（ｉ−翁する分岐鎖及び直鎖炭化水素基τ含
むことを重体する。
゛°ハロ″という用語はフル４−口、クロロ、ブロモ、
ヨードを意味する。
ヨードを意味する。
アリール置侠基はフェニル及びフエネチルを示している
。
。
上記で示した複素壌置侯基は、窒素、酸素、健黄よシ成
る群から選択された１個から３個葦でのへテロ原子を谷
み；種々の朗々口を有する５−−！たは６−員芳香虜紮
示し、これらにはこの榎素壌のいずれかがべ゛ンゼン猿
と融合している二環性基も含む。ヘテロ原子が窒素原子
である複素壌基が好適であｐ１中でも、窒素原子１個を
含むものが好適である。完全に飽オロした複素環置換基
も好適である。従って、ピペリジンが好適な複素環置換
基でめる。
る群から選択された１個から３個葦でのへテロ原子を谷
み；種々の朗々口を有する５−−！たは６−員芳香虜紮
示し、これらにはこの榎素壌のいずれかがべ゛ンゼン猿
と融合している二環性基も含む。ヘテロ原子が窒素原子
である複素壌基が好適であｐ１中でも、窒素原子１個を
含むものが好適である。完全に飽オロした複素環置換基
も好適である。従って、ピペリジンが好適な複素環置換
基でめる。
他の好適な複素環置換基はピリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
リジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリ
ジニル、イソオキサシリル、イソオキサシリルニル、モ
ルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾ
リル、イソチアゾリジニル、インドリル、千ノリニル、
イソキノリニル、ペンズイミグゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサシリル、フリル、チェニル、ベンゾチ
ェニルである。
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ
リジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリ
ジニル、イソオキサシリル、イソオキサシリルニル、モ
ルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾ
リル、イソチアゾリジニル、インドリル、千ノリニル、
イソキノリニル、ペンズイミグゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサシリル、フリル、チェニル、ベンゾチ
ェニルである。
ヘテロシフリックを侯基自身が置換を受ける場合、置換
基はアリールＣ１−４アルキルが好適である。
基はアリールＣ１−４アルキルが好適である。
本発明の新規レニン阻害ペプチドはまた次式：
％式％
（）
によシ通常のアミノ酸成分及びそれに非常に関連した類
縁体を使用して記載することができる。ＡＸ Ｂ、−Ｄ
、Ｅ、及びＦの各成分は構造式１の同一部分に対応する
。
縁体を使用して記載することができる。ＡＸ Ｂ、−Ｄ
、Ｅ、及びＦの各成分は構造式１の同一部分に対応する
。
構造式Ｈにおいて、Ｓｔａは異常アミノ酸スタチン及び
それに非常に関連した類縁体を示し、その存在は本発明
のレニン阻害ペプチドの独自の特徴で、ある。スタチン
は４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メナ
ルヘブタン酸と名付けることができ、次の構造式：（１
１１） によって表わすことができる。上記構造式■に示したよ
うに、天然のスタチンのデルタ位−置換基はイソプロピ
ル、即ち本質的にロイシンの側鎖である。構造式■のＲ
３置換基で示したように、イソプロピル基は炭素が６個
までのより高級なアルキル基；炭素数が３個から７個ま
でのシクロアルキル基；アリール基；及びＣ１−４アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１４アルコ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードよシ成る群か
ら選、ｆＲされた３個までの置換基ｋＷするＣ３−７シ
クロアルキル基またはアリール基により置換することが
でさる。フェニル置換基及びシフ自ヘキシル置換基が特
に好適である。天然のスタチンの構造の修踊は、ペプチ
ド全体の阻告活性を維持するために必要たと考えられる
疎水性と一致する。
それに非常に関連した類縁体を示し、その存在は本発明
のレニン阻害ペプチドの独自の特徴で、ある。スタチン
は４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メナ
ルヘブタン酸と名付けることができ、次の構造式：（１
１１） によって表わすことができる。上記構造式■に示したよ
うに、天然のスタチンのデルタ位−置換基はイソプロピ
ル、即ち本質的にロイシンの側鎖である。構造式■のＲ
３置換基で示したように、イソプロピル基は炭素が６個
までのより高級なアルキル基；炭素数が３個から７個ま
でのシクロアルキル基；アリール基；及びＣ１−４アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１４アルコ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードよシ成る群か
ら選、ｆＲされた３個までの置換基ｋＷするＣ３−７シ
クロアルキル基またはアリール基により置換することが
でさる。フェニル置換基及びシフ自ヘキシル置換基が特
に好適である。天然のスタチンの構造の修踊は、ペプチ
ド全体の阻告活性を維持するために必要たと考えられる
疎水性と一致する。
粥這式Ｈのその他の通常アミノ酸の１５ｙ、号は、以ト
の通りでめる。
の通りでめる。
Ａは上記１再造式ｌの場合と凹じ意味である。
ＢはＡｌａ、 Ｌｅｕ、 Ｓｅｒ、 Ｔｈｒ、 Ｐｈｅ
、 Ｔｙｒ、 Ｔｒｐ、 Ｈｉｓ。
、 Ｔｙｒ、 Ｔｒｐ、 Ｈｉｓ。
Ｌｙｓ、 Ｏｒｎ、 Ａｒｇ、 ＭｅＴである。
ＤはＰｒｏである。
Ｅ ｒｌ、Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ、 Ｂｉｓ ｊ（ｏｍｏ
Ｐｈｅ、 Ｉ−ｌ−１ｏ Ｔｙｒ、 Ｈｏｍ。
Ｐｈｅ、 Ｉ−ｌ−１ｏ Ｔｙｒ、 Ｈｏｍ。
Ｔｒｐである。
Ｇは環状構造の一方の端であり、Ｌｙｓ−、Ｏｒｎ。
ＨＬｙｓ（２Ｓ−アミノ−６−アミノ−へブタンボ）、
Ｄ’ＡＢ（２Ｓ−アミノ−４−アミノ酪酸）である。
Ｄ’ＡＢ（２Ｓ−アミノ−４−アミノ酪酸）である。
ＨはＧｌｙ、 Ａｌａ、 Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、 Ｉ ｌ
ｅ、 ５ｅｒｌ Ｔｈｒ、 Ｐｈｅ。
ｅ、 ５ｅｒｌ Ｔｈｒ、 Ｐｈｅ。
Ｔｙｒ、 Ｔｒｐでめる。
ＩはＨと同−及び、更にＬｙｓ、 Ｏｒｎ、 Ａｒｇ、
Ｈ４ｓであることができる。
Ｈ４ｓであることができる。
ＦはＧｌｙで壌状粥造のもう一方の端となる、但し下が
ない場会、■が環状構造の端となる。
ない場会、■が環状構造の端となる。
上記通常アミノ酸の非常に関連した類縁体、例えばＡｌ
ａ、 Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、 Ｉｌｅに加えてα−アミノ
酪酸（Ａｂｕ）のような脂肪族アミノ酸、及びＰｈｅの
置換フェニル誘導体は、構造式■及びその定義によって
示される本発明の新規阻害ペプチドの広義な記載に宮ま
れるものである。
ａ、 Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、 Ｉｌｅに加えてα−アミノ
酪酸（Ａｂｕ）のような脂肪族アミノ酸、及びＰｈｅの
置換フェニル誘導体は、構造式■及びその定義によって
示される本発明の新規阻害ペプチドの広義な記載に宮ま
れるものである。
従って、構造式ＩのＲ３置換基の定義により示される天
然スタチンの誘導体を含む構造式■とその定義によるペ
プチドは、本発明の好適なペプチドを示すものである。
然スタチンの誘導体を含む構造式■とその定義によるペ
プチドは、本発明の好適なペプチドを示すものである。
本発明の好適な阻讐ペプチドは以下の通りである：
ＩＶＡ−Ｈｉ ｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＨＰｈ−Ｌｙｓ−ＡＨ
ＰＰＡ−Ｌｇｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｈｐｈ−で−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈ
ｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＣＦｆＰＡ−
Ｉｌ ｅ−Ｈ４５ＩＨＰｈ＝Ｌ−ホモフェニルアラニン ２ＩＢＵ−インブチリル ３ＤＡＢ＝２８−アミノ−４−７ミノ酪酸’ＨＬｙｓ−
ホモリジン、２８−アミノ−６−アミノへブタン酸 ５ＢＯＣ＝ｔ−プチルオキシカルボニル’ＩＶＡ−イン
バレリル ’ＡＨＰＰＡ ＝ （３Ｓ、 ４ Ｓ ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−フェニル ペンタン酸 ８ＡＣＨＰＡ ＝（３８，４Ｓ）−４−７Ｅ／−１・５
−シクロヘキシル−３−ヒト ロキシーペンクン酸 本発明の阻害ペプチドは、次図による、１゜番目のＬｅ
ｕと１１査目のＬｅｕとの間でレニンが切断する豚レニ
ン基質の一部のオクタペプチド配列と並べた構造式ｌの
基質類似性でよ〈説明される： Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔ
ｙｒ７ ８ ９ １０ （１１） １２ １３ （１４
）３ 見られる如く、本発明の独自の特徴と本質的な特徴は、
内生豚レニン基質における２つのアミノば配りｌＩ：
Ｌｅｕｌｏ−Ｌｅｕ” ｋ １つのスタチンまたは誘導
体アミノ酸へ置換し／ζことでめる。ただ１個のロイシ
ンよりむしろ両刀のロイシンアミノ酸をスタナンに置換
したことが、１１−のロイシン成分と比較して、スタナ
ンのより大きな直線性による改良された基質類似性をも
たらしたと信じられる。従って、スタチンは直ａ注でＬ
ｅｕ −Ｌｅｕに非冨に近似しており、レニン酵素によ
りょく“４＆”（ｆｉｔ ）するものである。
ＰＰＡ−Ｌｇｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｈｐｈ−で−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈ
ｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＣＦｆＰＡ−
Ｉｌ ｅ−Ｈ４５ＩＨＰｈ＝Ｌ−ホモフェニルアラニン ２ＩＢＵ−インブチリル ３ＤＡＢ＝２８−アミノ−４−７ミノ酪酸’ＨＬｙｓ−
ホモリジン、２８−アミノ−６−アミノへブタン酸 ５ＢＯＣ＝ｔ−プチルオキシカルボニル’ＩＶＡ−イン
バレリル ’ＡＨＰＰＡ ＝ （３Ｓ、 ４ Ｓ ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−フェニル ペンタン酸 ８ＡＣＨＰＡ ＝（３８，４Ｓ）−４−７Ｅ／−１・５
−シクロヘキシル−３−ヒト ロキシーペンクン酸 本発明の阻害ペプチドは、次図による、１゜番目のＬｅ
ｕと１１査目のＬｅｕとの間でレニンが切断する豚レニ
ン基質の一部のオクタペプチド配列と並べた構造式ｌの
基質類似性でよ〈説明される： Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔ
ｙｒ７ ８ ９ １０ （１１） １２ １３ （１４
）３ 見られる如く、本発明の独自の特徴と本質的な特徴は、
内生豚レニン基質における２つのアミノば配りｌＩ：
Ｌｅｕｌｏ−Ｌｅｕ” ｋ １つのスタチンまたは誘導
体アミノ酸へ置換し／ζことでめる。ただ１個のロイシ
ンよりむしろ両刀のロイシンアミノ酸をスタナンに置換
したことが、１１−のロイシン成分と比較して、スタナ
ンのより大きな直線性による改良された基質類似性をも
たらしたと信じられる。従って、スタチンは直ａ注でＬ
ｅｕ −Ｌｅｕに非冨に近似しており、レニン酵素によ
りょく“４＆”（ｆｉｔ ）するものである。
本発明の阻害ペプチドは１だ、次図による、１０査目の
Ｌｅｕと１１番目のＶａｌとの間でレニンが切断するヒ
トレニン基質の一部のオクタペプチド配列と並べた構造
式■の基′Ｘ頌似性でよく説明される： Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈ
ｉｓ７ ８ ９ １０ （１１） １２ １３ （１４
）見られる如く、本発明の独自の特徴と本質的な特徴は
、内生ヒトレニン基質における２つのアミノ酸配列：
Ｌｅｕｌｏ−Ｖａｌ” を１つのスタチンまたは誘導体
アミノ酸へ置換したことである。そのロイシンよりもむ
しろロイシンとバリンとの両アミノ酸をスタチンで置換
したことで、１個のロイシン成分と比較して、スタチン
のよシ大きな直線性による改良された基質類似性をもた
らしたと信じられる。従って、スタチンは直肪性でＬｅ
ｕ −Ｖａｌに非常に近似しており、レニン酵素により
よ＜°゛適合するものである。
Ｌｅｕと１１番目のＶａｌとの間でレニンが切断するヒ
トレニン基質の一部のオクタペプチド配列と並べた構造
式■の基′Ｘ頌似性でよく説明される： Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈ
ｉｓ７ ８ ９ １０ （１１） １２ １３ （１４
）見られる如く、本発明の独自の特徴と本質的な特徴は
、内生ヒトレニン基質における２つのアミノ酸配列：
Ｌｅｕｌｏ−Ｖａｌ” を１つのスタチンまたは誘導体
アミノ酸へ置換したことである。そのロイシンよりもむ
しろロイシンとバリンとの両アミノ酸をスタチンで置換
したことで、１個のロイシン成分と比較して、スタチン
のよシ大きな直線性による改良された基質類似性をもた
らしたと信じられる。従って、スタチンは直肪性でＬｅ
ｕ −Ｖａｌに非常に近似しており、レニン酵素により
よ＜°゛適合するものである。
内生基質において、また、４りれるペプチドの阻害活性
付増強するために１２ｆ■のバリンτロイシンに、１３
奇目のナーシンをフェニルアラニンに置換することか針
通でめろ。
付増強するために１２ｆ■のバリンτロイシンに、１３
奇目のナーシンをフェニルアラニンに置換することか針
通でめろ。
構造式■の化−８′ｆｖＪは、無機′８１：たは有機の
酸及び塩基から誘導された鳩の形で使用することができ
る。該ば付加塩の中に言まれるものは以下のものでらる
。酢ば堤、ｊジビン酸基、アルキン酸塩、アスパラギン
酸壕、安、け香緻塩、ベンゼンスルホン酸塩、重値酸聰
、節酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸基、カンファース
ルホン酸、シクロペンタンプロピイン酸塩、ジグルコン
ば塙、トチミル硫酸塩、エタンスル不ン酸塩、フマル酢
塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリンば堪、ヘミ硫酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサンｒＲ塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸基、ニコチン１１シユウ酸堪、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、ベルオ午ソー信酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プ
ロピオンば塩、コハクば塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩、ワンデカン酸塩。塩基塩はアンモニヮム
塩；ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩；ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ−メヂルーＤ
−グルカミン塩のような有機塩基による塩；アルギニン
、リジンなどのようなアミノ酸による塩を宮む。また、
塩基性窒素含有基は塩化−１臭化−１及びヨー化−メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキル
ハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びシアミ
ル硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化−１臭化−１及び
ヨー化−デシル、ラワリル、ミリスチル、ステアリルの
ような長鎖ハライド；臭化ベンジル及び臭化フェネチル
などのようなアラアルキルハライドのような試薬により
四級化することができる。これＶＣよって水溶性、油溶
性、または分散性製品傷られる。
酸及び塩基から誘導された鳩の形で使用することができ
る。該ば付加塩の中に言まれるものは以下のものでらる
。酢ば堤、ｊジビン酸基、アルキン酸塩、アスパラギン
酸壕、安、け香緻塩、ベンゼンスルホン酸塩、重値酸聰
、節酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸基、カンファース
ルホン酸、シクロペンタンプロピイン酸塩、ジグルコン
ば塙、トチミル硫酸塩、エタンスル不ン酸塩、フマル酢
塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリンば堪、ヘミ硫酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサンｒＲ塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸基、ニコチン１１シユウ酸堪、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、ベルオ午ソー信酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プ
ロピオンば塩、コハクば塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩、ワンデカン酸塩。塩基塩はアンモニヮム
塩；ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ
土類金属塩；ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ−メヂルーＤ
−グルカミン塩のような有機塩基による塩；アルギニン
、リジンなどのようなアミノ酸による塩を宮む。また、
塩基性窒素含有基は塩化−１臭化−１及びヨー化−メチ
ル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキル
ハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びシアミ
ル硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化−１臭化−１及び
ヨー化−デシル、ラワリル、ミリスチル、ステアリルの
ような長鎖ハライド；臭化ベンジル及び臭化フェネチル
などのようなアラアルキルハライドのような試薬により
四級化することができる。これＶＣよって水溶性、油溶
性、または分散性製品傷られる。
本発明の新規ペプチドはレニン関与尚血圧症及び過アル
ドステロン症の治仮において優秀な活性ケ有している。
ドステロン症の治仮において優秀な活性ケ有している。
この目的のために、本発明の化＠吻は従来〃・らの薬学
的に許容でれる非挿性担体、補剤、賦形剤ケ含む単位投
与形態で、非融口的に、吸入噴きで、ま客は直腸内投与
することができる。ここで使用した非経口という用語は
皮丁注射、静脈注射、筋肉注射、臀部注射及び注入技術
を含ひ。マウス、ラット、馬、犬、猫等のような温血動
物の治療に刀ｎえて、本発明の化合物は人間の治療にも
有効である。
的に許容でれる非挿性担体、補剤、賦形剤ケ含む単位投
与形態で、非融口的に、吸入噴きで、ま客は直腸内投与
することができる。ここで使用した非経口という用語は
皮丁注射、静脈注射、筋肉注射、臀部注射及び注入技術
を含ひ。マウス、ラット、馬、犬、猫等のような温血動
物の治療に刀ｎえて、本発明の化合物は人間の治療にも
有効である。
薬学的組成物は、滅醒注射用水性葦たは油性懸濁液のよ
うな滅菌注射用製剤の形ケとることができる。この懸濁
液は過当な分散寸たは湿潤剤及び懸濁剤を用い公知の技
術に従って製剤される。滅菌注射用製剤はなた、１゜３
−ブタンジオールの溶液のような非経口として許容され
る非毒性布釈液または溶液による滅菌注射用浴液または
懸濁牧とすることができる。使用することができる許容
される担体及び溶剤には水、リンゲル溶液、等張塩化ナ
トリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発注油が従来通
シ浴剤または懸濁剤として使用することもできる。この
目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む
口当たりの良いいずれの不揮発注油でも使用することが
できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製
剤として使用できる。
うな滅菌注射用製剤の形ケとることができる。この懸濁
液は過当な分散寸たは湿潤剤及び懸濁剤を用い公知の技
術に従って製剤される。滅菌注射用製剤はなた、１゜３
−ブタンジオールの溶液のような非経口として許容され
る非毒性布釈液または溶液による滅菌注射用浴液または
懸濁牧とすることができる。使用することができる許容
される担体及び溶剤には水、リンゲル溶液、等張塩化ナ
トリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発注油が従来通
シ浴剤または懸濁剤として使用することもできる。この
目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む
口当たりの良いいずれの不揮発注油でも使用することが
できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製
剤として使用できる。
本発明のペプチドはまた、薬剤の直腸内投与のために座
薬の形で投与することができる。
薬の形で投与することができる。
これらの組成物は、常温で固体、直腸の温度で液体にな
シ、それ故に直腸にて薬剤ケ放出する適当な非刺檄性賦
形剤と薬剤とを混合することによシ調製する。かかる物
質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
シ、それ故に直腸にて薬剤ケ放出する適当な非刺檄性賦
形剤と薬剤とを混合することによシ調製する。かかる物
質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
１日当たシ２から３５１程度の投与量が上記条件の治療
に有用である。例えば、レニン関与高血圧症及び過アル
トスアロン址１／ユ、１日に１本型Ｉ Ｋｇ当たり化合
９勿τ３ Ｑ ｔｔｑから０５１の投与において効果的
に市３ｊ犬芒７１−る。率回投与形ヶ調製するために担
体物質と混合する活性ノ戊分の量は、治療勿受ける１１
拍捧と投与の特定の型により変化する。
に有用である。例えば、レニン関与高血圧症及び過アル
トスアロン址１／ユ、１日に１本型Ｉ Ｋｇ当たり化合
９勿τ３ Ｑ ｔｔｑから０５１の投与において効果的
に市３ｊ犬芒７１−る。率回投与形ヶ調製するために担
体物質と混合する活性ノ戊分の量は、治療勿受ける１１
拍捧と投与の特定の型により変化する。
しかし、ある特定の患者の特別な投与量な・使用する特
別の１と付物の活性、年齢、体重、一般的な健原、性別
、Ｊ＋：事、投与時間、′投与経路、排泄速度、薬剤の
組合せ、治産する特別の病気の進付度τ宮′０棟々の因
子に依存する。
別の１と付物の活性、年齢、体重、一般的な健原、性別
、Ｊ＋：事、投与時間、′投与経路、排泄速度、薬剤の
組合せ、治産する特別の病気の進付度τ宮′０棟々の因
子に依存する。
従って、本発明に従ってでらに構造式。
３
「
（■、）
〔式中、Ａ、Ｊ ＤＳ Ｅ％ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び
Ｆは上記構造式■において引用したものと同一の意味で
あり、ＡＸ ＢＮ及びｆ）ｕｆｔ換基内のＳｔたはＲの
立体配置ケ有することができる不斉炭素を除くすべての
不斉炭素は、Ｓの立体配置を有する〕を有するペプチド
及びその薬学的に許容ちれた塩の治療上南効な量と薬学
的担体とを含むレニン関与高血圧症及び過アルドステロ
ン症の治療用薬学的組成吻が与えられる。
Ｆは上記構造式■において引用したものと同一の意味で
あり、ＡＸ ＢＮ及びｆ）ｕｆｔ換基内のＳｔたはＲの
立体配置ケ有することができる不斉炭素を除くすべての
不斉炭素は、Ｓの立体配置を有する〕を有するペプチド
及びその薬学的に許容ちれた塩の治療上南効な量と薬学
的担体とを含むレニン関与高血圧症及び過アルドステロ
ン症の治療用薬学的組成吻が与えられる。
また、本発明に従って、構造式。
３
（１，）
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＦは
上記構造式１において引用したものと同一の意味でめシ
、Ａ、Ｂ、及びＤ直侠基内のＳまたはＲの立体配置を市
°することができる不斉炭素を除くすべての不斉炭素は
、Ｓの立体配置を弔゛する〕を有するペプチド及びその
薬学的に許容された塩の治療上Ｍ効ｌ量ヶ、レニン関与
高血圧症及び過アルトスプロン症の治療を必要とする患
者に投与することケ含むレニン関与高血圧症及び過アル
ドステロン症の治療法を与える。
上記構造式１において引用したものと同一の意味でめシ
、Ａ、Ｂ、及びＤ直侠基内のＳまたはＲの立体配置を市
°することができる不斉炭素を除くすべての不斉炭素は
、Ｓの立体配置を弔゛する〕を有するペプチド及びその
薬学的に許容された塩の治療上Ｍ効ｌ量ヶ、レニン関与
高血圧症及び過アルトスプロン症の治療を必要とする患
者に投与することケ含むレニン関与高血圧症及び過アル
ドステロン症の治療法を与える。
本発明のレニン阻害′＃規ペプチドは１だ、ある思省の
高血圧症または過アルドステロン症における原因捷たは
寄与している因子としてのレニンの重要性を確立する目
的の診断法に使用することができる。この目的のために
本発明の新規ペプチドヶ単回で体重１ ｒａｙ当罠ｐ″
０．１から１０■を投与することができる。
高血圧症または過アルドステロン症における原因捷たは
寄与している因子としてのレニンの重要性を確立する目
的の診断法に使用することができる。この目的のために
本発明の新規ペプチドヶ単回で体重１ ｒａｙ当罠ｐ″
０．１から１０■を投与することができる。
生体内及び生体外の両方法に使用することができる。生
体内での方法では、本発明の新規ペプチドを患者に、非
触口投与が適当であるが好適には静脈注射で、低血圧を
起こす投与蓋にて単回投与し、血圧ヶー過的に降下ａせ
る。もしこれが起こるならば、この血圧降下は、正常値
以上の血漿レニン＃度勿下している。
体内での方法では、本発明の新規ペプチドを患者に、非
触口投与が適当であるが好適には静脈注射で、低血圧を
起こす投与蓋にて単回投与し、血圧ヶー過的に降下ａせ
る。もしこれが起こるならば、この血圧降下は、正常値
以上の血漿レニン＃度勿下している。
生体外での方法を使用すると、本発明の新規ペプチドを
体液、好適には血漿とインキュベートし、除蛋白後、腎
切除ベントリニウム処置ラットに生産されるアンジオテ
ンシンＨの量を測る。他の生体外での方法は、本発明の
新規ペプチドを血漿または他の体液と混甘し、その混合
物ケ試験動物に注射する。ペプチド硲刀口の有無による
昇圧応答の差が血漿中のレニン濃度の尺度である。
体液、好適には血漿とインキュベートし、除蛋白後、腎
切除ベントリニウム処置ラットに生産されるアンジオテ
ンシンＨの量を測る。他の生体外での方法は、本発明の
新規ペプチドを血漿または他の体液と混甘し、その混合
物ケ試験動物に注射する。ペプチド硲刀口の有無による
昇圧応答の差が血漿中のレニン濃度の尺度である。
ペプスタチンは、上記の試験において陽性の対照として
使用できる。この糧の診断法におけるペプスタチン使用
の記載は、例えば米国特許第３，７８４，６８６号及び
３，８７３，６８１号を参照されたい。
使用できる。この糧の診断法におけるペプスタチン使用
の記載は、例えば米国特許第３，７８４，６８６号及び
３，８７３，６８１号を参照されたい。
本発明の新規ペプチドは、構成アミノ酸からペプチド盆
製這する公昶の技術に従って製造することができ、詳細
ｒ以下に記載する。
製這する公昶の技術に従って製造することができ、詳細
ｒ以下に記載する。
異音アミノ酸、スタチン、はりツナ（Ｒｉｃｈ ）ら、
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巻、３６２４負
（１，９７８年）に記載さｎた方法に便って製造できる
。
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巻、３６２４負
（１，９７８年）に記載さｎた方法に便って製造できる
。
一般的な製造法を以下に記載するが、アミ ゛ノ酸が続
いた棟々の長さのペプチドのアミノ酸は、構造式■の全
体のペプチドにおける位置を丞不とするよりむしろ唄久
谷ペプチドにローマ数字を割当てる。
いた棟々の長さのペプチドのアミノ酸は、構造式■の全
体のペプチドにおける位置を丞不とするよりむしろ唄久
谷ペプチドにローマ数字を割当てる。
■から■と名付けた４１固から９１固のアミノ酸を有す
る構造式Ｉのペプチドで、該ペプチドのＣ木端をアミノ
酸（ＡＡ）Ｉ として、含まれるアミノ酸の数に従って
アミノ酸（ＡＡ ）１ｖ乃至■が該ペプチドのＮ末端に
あり、それに置換基Ａが結合し、ＡＡ Ｉ 、！：ＡＡ
ｘ￥−ｉたけＡＡ Ｖとの間でペプチド結合を形成し
て環状となる構造式■の該ペプチドの製造法は、以下の
各工程を含む： （４） Ｃ末端アミノ酸（ＡＡＩ）のエステルｒ１該ペ
プチドの次に結合するアミノ酸（ＡＡｎ）（但し、保護
基によシ該アミノ酸のアミノ基は保護されている）で縮
合剤存在下に処理し、２個のアミノ酸（ＡＡ）及び■）
のジペプチド勿形成する、 （Ｂ）ＡＡｊＩの７ミノ基の保護基勿除去する工程（２
）で製造したジペプチドの脱保挿工程、（Ｃ’） ＡＡ
・ＩとＡＡ ］ｌとのジペプチドを、ＡＡＩＬ［（但し
、アミノ基は保護基により保護されている）と縮合剤存
在下に処理し、ＡＡ ＬＡＡＩＩ、ＡＡｉｌｌのトリペ
プチドを形成する、（Ｄ）ＡＡＪｌｉのアミノ基の保護
基を除去する工程（Ｃ）で製造したトリペプチドの脱保
一工程、（Ｅ） ＡＡ ｌ−ｌｌ−１１１ｏトリペプチ
ドを、ＡＡ ＩＶ（但し、アミノ基は保護基によシ保禮
されている）と縮合剤存在下に処理し、ＡＡＩ−ｎ −
＊ −ｉｖのカドリペプチド（ｑｕａｄｒｉｐｅｐｔｉ
ｄｅ）を形成する、 （Ｆ５ＡＡ１Ｖのアミノ基の保護基を除去すること忙よ
る工程（Ｅ）で製造したカドジペプチドの刀兄保司φ工
程、 （Ｇ） ＡＡ Ｉを最初にエステルとして１吏出しない
揚台、ＡＡＩをメナルエステルとする、＠ 縮合剤存在
−ドでＡＡ ｌとＡＡｌ、Ｖとの間にペプチド結合を形
成しカドリペプチドｋｍ化し、Ａが水素である構造式Ｉ
のペプチドを得る、 （Ｉ） 工程（ロ）で製造した環状カドリペプチド會上
記の定義に従い、Ｗｌ′ｉホハライド、無水切または他
のカルボニル活性基である）で処理し、Ａが水素以外の
構造式Ｉのペプチド金得る、そして 任意に、 （Ｊ） 保護したＡＡ Ｖ乃至保護したＡＡＩＸを用い
る工程（匂の方法？くり返し、続いてペンタペプチド乃
至ノナペプチドを脱保護することによりＡＡ ＩからＡ
Ａ ＩＶまたはＡＡ ＩＸ葦での環状ペンタペプチドか
らノナペプチドを形成し、Ａが水素である構造式■のペ
プチ）′″ケ得、まだ任意に上記工程（Ｉ）における如
くにペンタペプチド乃至ノナペプチドを処理してＡが７
Ｘ索以外の構造式Ｉのペプチドケ得る；環化工程は好適
には完全な直線ペンタペプチド乃至ノナペプチドケ形成
した後に、しかし任意にはてれ以前に、まだＡ置換基形
成前１だは後でも、上記（Ｆ）、（Ｇ）、（ロ）の工程
の記載ケくり返して行う；該方法は壕だ必要ならば構成
アミノ酸ＡＡ １乃至ＡＡ ｌ）（までの側鎖置換基の
保護７行い、最終工程で脱保撞ｒ何うことを宮ひ；該方
法はまた構造式Ｉのペプチドを製造するためにアミノば
Ｉから■及び置換基Ａを希望の順序に組み立てることに
よる上記工程の組付せも含む；該方法は址だ上記の各工
程に同相逐次合成法を使用すること２言む、すなわち、
最初の工程で７ミノ基ケ保護された選択されたアミノ酸
のカルボキシル基を曾成粥脂基Ｘに結付式ぜ、仄に１未
罎基τ除く、上Ｉ己のよりに仄工程はば台１戎１則月旨
丞質に組み立て順のベブナトで構築し、仄Ｖｃ該せ）必
側脂基質〃・らメタノールを用いるニス７ノに交換によ
シペプナド伊月兄離赳ゼる工程でＡＡ ｌのメチルエス
テルｒ得る、上記のよりに別水分解及び環化勿汀つ、側
鎖保護基の除云は該甘酸樹脂基質かしペプチドを脱離き
せる前または俊のいずれ刃も１ゴうことがでさ、該方法
における環化と匝侠港Ａの形ｊ或とは、異なった投込の
１貝、１８！ベブナドて製造中いつでも及びどのｊ幀序
でも、捷た上記のように最小のカドリペブナト形成後で
も何うことができる。
る構造式Ｉのペプチドで、該ペプチドのＣ木端をアミノ
酸（ＡＡ）Ｉ として、含まれるアミノ酸の数に従って
アミノ酸（ＡＡ ）１ｖ乃至■が該ペプチドのＮ末端に
あり、それに置換基Ａが結合し、ＡＡ Ｉ 、！：ＡＡ
ｘ￥−ｉたけＡＡ Ｖとの間でペプチド結合を形成し
て環状となる構造式■の該ペプチドの製造法は、以下の
各工程を含む： （４） Ｃ末端アミノ酸（ＡＡＩ）のエステルｒ１該ペ
プチドの次に結合するアミノ酸（ＡＡｎ）（但し、保護
基によシ該アミノ酸のアミノ基は保護されている）で縮
合剤存在下に処理し、２個のアミノ酸（ＡＡ）及び■）
のジペプチド勿形成する、 （Ｂ）ＡＡｊＩの７ミノ基の保護基勿除去する工程（２
）で製造したジペプチドの脱保挿工程、（Ｃ’） ＡＡ
・ＩとＡＡ ］ｌとのジペプチドを、ＡＡＩＬ［（但し
、アミノ基は保護基により保護されている）と縮合剤存
在下に処理し、ＡＡ ＬＡＡＩＩ、ＡＡｉｌｌのトリペ
プチドを形成する、（Ｄ）ＡＡＪｌｉのアミノ基の保護
基を除去する工程（Ｃ）で製造したトリペプチドの脱保
一工程、（Ｅ） ＡＡ ｌ−ｌｌ−１１１ｏトリペプチ
ドを、ＡＡ ＩＶ（但し、アミノ基は保護基によシ保禮
されている）と縮合剤存在下に処理し、ＡＡＩ−ｎ −
＊ −ｉｖのカドリペプチド（ｑｕａｄｒｉｐｅｐｔｉ
ｄｅ）を形成する、 （Ｆ５ＡＡ１Ｖのアミノ基の保護基を除去すること忙よ
る工程（Ｅ）で製造したカドジペプチドの刀兄保司φ工
程、 （Ｇ） ＡＡ Ｉを最初にエステルとして１吏出しない
揚台、ＡＡＩをメナルエステルとする、＠ 縮合剤存在
−ドでＡＡ ｌとＡＡｌ、Ｖとの間にペプチド結合を形
成しカドリペプチドｋｍ化し、Ａが水素である構造式Ｉ
のペプチドを得る、 （Ｉ） 工程（ロ）で製造した環状カドリペプチド會上
記の定義に従い、Ｗｌ′ｉホハライド、無水切または他
のカルボニル活性基である）で処理し、Ａが水素以外の
構造式Ｉのペプチド金得る、そして 任意に、 （Ｊ） 保護したＡＡ Ｖ乃至保護したＡＡＩＸを用い
る工程（匂の方法？くり返し、続いてペンタペプチド乃
至ノナペプチドを脱保護することによりＡＡ ＩからＡ
Ａ ＩＶまたはＡＡ ＩＸ葦での環状ペンタペプチドか
らノナペプチドを形成し、Ａが水素である構造式■のペ
プチ）′″ケ得、まだ任意に上記工程（Ｉ）における如
くにペンタペプチド乃至ノナペプチドを処理してＡが７
Ｘ索以外の構造式Ｉのペプチドケ得る；環化工程は好適
には完全な直線ペンタペプチド乃至ノナペプチドケ形成
した後に、しかし任意にはてれ以前に、まだＡ置換基形
成前１だは後でも、上記（Ｆ）、（Ｇ）、（ロ）の工程
の記載ケくり返して行う；該方法は壕だ必要ならば構成
アミノ酸ＡＡ １乃至ＡＡ ｌ）（までの側鎖置換基の
保護７行い、最終工程で脱保撞ｒ何うことを宮ひ；該方
法はまた構造式Ｉのペプチドを製造するためにアミノば
Ｉから■及び置換基Ａを希望の順序に組み立てることに
よる上記工程の組付せも含む；該方法は址だ上記の各工
程に同相逐次合成法を使用すること２言む、すなわち、
最初の工程で７ミノ基ケ保護された選択されたアミノ酸
のカルボキシル基を曾成粥脂基Ｘに結付式ぜ、仄に１未
罎基τ除く、上Ｉ己のよりに仄工程はば台１戎１則月旨
丞質に組み立て順のベブナトで構築し、仄Ｖｃ該せ）必
側脂基質〃・らメタノールを用いるニス７ノに交換によ
シペプナド伊月兄離赳ゼる工程でＡＡ ｌのメチルエス
テルｒ得る、上記のよりに別水分解及び環化勿汀つ、側
鎖保護基の除云は該甘酸樹脂基質かしペプチドを脱離き
せる前または俊のいずれ刃も１ゴうことがでさ、該方法
における環化と匝侠港Ａの形ｊ或とは、異なった投込の
１貝、１８！ベブナドて製造中いつでも及びどのｊ幀序
でも、捷た上記のように最小のカドリペブナト形成後で
も何うことができる。
好適な方法は、固相逐次・庁或ぬにより、目的の長ざの
頁７雇で目的の置換基Ａでイずするペプチドケ侍、続い
てエステル交換により脱離盆何い、直線、珠捗（Ｎ木端
）メナルエスア、、ヶ製造、−６，。１あ、。、。、保
ゆヵ１．イ １・迩にはベンジルオキシカルボニル−ｆ
比はクロロペンシルオ子シカルボニルは接触水＄顔加
により味去し、次に水及びジ４゛キサン中で水酸化カリ
′ツムを使用してメチルエステルの卵水分屏全何う。環
化は、研〃口堪丞としてトリエチルアミン、シイソプロ
ピルエナル！ｉン、または炭酸水素アトリウム勿用いジ
メチルホルムアミド中でシフェニル不スホリルアジドに
より効果的に何われる。精製は、シリカゲル及び／マタ
はぜフｌテックスゲルクロマドグうフィーを行うことに
よシ達成きれる。
頁７雇で目的の置換基Ａでイずするペプチドケ侍、続い
てエステル交換により脱離盆何い、直線、珠捗（Ｎ木端
）メナルエスア、、ヶ製造、−６，。１あ、。、。、保
ゆヵ１．イ １・迩にはベンジルオキシカルボニル−ｆ
比はクロロペンシルオ子シカルボニルは接触水＄顔加
により味去し、次に水及びジ４゛キサン中で水酸化カリ
′ツムを使用してメチルエステルの卵水分屏全何う。環
化は、研〃口堪丞としてトリエチルアミン、シイソプロ
ピルエナル！ｉン、または炭酸水素アトリウム勿用いジ
メチルホルムアミド中でシフェニル不スホリルアジドに
より効果的に何われる。精製は、シリカゲル及び／マタ
はぜフｌテックスゲルクロマドグうフィーを行うことに
よシ達成きれる。
同族アミノ酸は、８着目の位装置の姫刀口に対応する同
相合成工程で置き候えしれる。８番目の位置に好適に置
換するものは、純粋に光学活性でかつ市販で入手できる
Ｌ−ホモフェニルアラニン゛ばある。このＮ′１−ＢＯ
Ｃ−Ｌ−２−フエ二ルエナルアラニンは他のアミノ酸と
同様に、特別な処理を必要とせ丁Ｎ−α−ＢＯＣ訪導体
として面相合成法の中に組入れられる。
相合成工程で置き候えしれる。８番目の位置に好適に置
換するものは、純粋に光学活性でかつ市販で入手できる
Ｌ−ホモフェニルアラニン゛ばある。このＮ′１−ＢＯ
Ｃ−Ｌ−２−フエ二ルエナルアラニンは他のアミノ酸と
同様に、特別な処理を必要とせ丁Ｎ−α−ＢＯＣ訪導体
として面相合成法の中に組入れられる。
８４目の位置に置換する他の同族／ミノば及びスタチン
誘導体のような同族アミノ酸は、公辿の方法にエリ間単
に製ｊｆｉ ’Ｃさ０゜例えは、Ｂ ＯＣ−Ｄ Ｌ −
Ｂｉｓ Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ （１）構成は、（大人にボ
した方法に従って何））れ。
誘導体のような同族アミノ酸は、公辿の方法にエリ間単
に製ｊｆｉ ’Ｃさ０゜例えは、Ｂ ＯＣ−Ｄ Ｌ −
Ｂｉｓ Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ （１）構成は、（大人にボ
した方法に従って何））れ。
ｌ晃ａＩ
２０ＤＬ
ＩＰＥＡ
スタチンのフェニル類縁１本、（３Ｓ、、４Ｓ）−４−
アミノ−３−ヒドロ千シー５−フェニルペンタン酸（Ａ
ＨＰＰＡ ）は リッチ（Ｒｉｃｈ Ｊら、Ｊ、ＩＶｉ
ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 、 第２３巻、２７−３ ：う貞
（１９８（１４Ｅ）に記載されｆ１ｃ力ぬに災って製造
することができる。
アミノ−３−ヒドロ千シー５−フェニルペンタン酸（Ａ
ＨＰＰＡ ）は リッチ（Ｒｉｃｈ Ｊら、Ｊ、ＩＶｉ
ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 、 第２３巻、２７−３ ：う貞
（１９８（１４Ｅ）に記載されｆ１ｃ力ぬに災って製造
することができる。
他のスタチン類縁１本は開平な方法で課〕立するコトか
でさる。例えは、スターｒンのシクロヘキシルアラニン
励縁体、（３Ｓ、’４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへ
千シル−３−ごドロ壬シペンタン酸（ＡＣＨＰＡ ）は
、直前の段落でｄ上載したよりにせノ與しだＢ ’ＯＣ
−ＡＨＰＰＡと接触水素Ｆ、 ７ＪＤ （アルミナ担体
によるＨ２／／Ｒｈなたは他の過当な触媒を用いる）に
より製造できる。別法として、これ及び類似のスタナン
類縁体は、スタナンに関し記載した方法に従って、即ち
出発物質であるＢ ＯＣ−Ｌｅｕτ目的の側鎖を含ひア
ミノばに置き換えることにより製造できる。従って、Ｂ
ＯＣ−ＡＣＨＰＡは、またＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニン（これ自身は、例えば、Ｂ ＯＣ−ＡＲＰＰ
Ａについて記載した同様な方法でＢ ＯＣ−Ｐｈｅケ接
朋還元することにより製造される）から山元して製造す
ることができる。
でさる。例えは、スターｒンのシクロヘキシルアラニン
励縁体、（３Ｓ、’４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへ
千シル−３−ごドロ壬シペンタン酸（ＡＣＨＰＡ ）は
、直前の段落でｄ上載したよりにせノ與しだＢ ’ＯＣ
−ＡＨＰＰＡと接触水素Ｆ、 ７ＪＤ （アルミナ担体
によるＨ２／／Ｒｈなたは他の過当な触媒を用いる）に
より製造できる。別法として、これ及び類似のスタナン
類縁体は、スタナンに関し記載した方法に従って、即ち
出発物質であるＢ ＯＣ−Ｌｅｕτ目的の側鎖を含ひア
ミノばに置き換えることにより製造できる。従って、Ｂ
ＯＣ−ＡＣＨＰＡは、またＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニン（これ自身は、例えば、Ｂ ＯＣ−ＡＲＰＰ
Ａについて記載した同様な方法でＢ ＯＣ−Ｐｈｅケ接
朋還元することにより製造される）から山元して製造す
ることができる。
本発明の新規ペプチドは同相逐次合成法の技術（！−１
更用して製造され／）。
更用して製造され／）。
以下の記載において数個の略号勿アミノ戚成分、ある種
の好適な保―基、試楽、溶媒に関して使用した。該略号
の、じ味を以下の衣１に示す。
の好適な保―基、試楽、溶媒に関して使用した。該略号
の、じ味を以下の衣１に示す。
衣 ■
ＡＨＰＰＡ （３Ｓ、４８）−４−アミノ−３−とドロ
壬シー５−フェニルペン タン酸 Ａ、Ｃｌ−１ＰＡ （３Ｓ、４Ｓ）−４〜アミノ−５−
シクロへ子シルー３−ヒドロキ シペンタン酸 Ａｌａ Ｌ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン ＤＡＢ ２− Ｓ−アミノ−４−アミン酪酸Ｇｌｙ グ
リシン Ｈｉｓ ＤまたはＬ−ヒスチジン ＨＬｙｓ ホモリジン、２８−アミノ−６−アミノへブ
タンば １１ｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン ＩＷｅｔ Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ 、Ｌ、−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−ｃリン Ｓａｒ Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｓｔａ （３Ｓ、４Ｓ）−スタナン Ｔｈｒ Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＢＯＣｔ−フ゛チルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオ千ジカルボニル ２−ＣＩ−ＣＦＩＺ ２−クロロペンシルオ千シカルボ
ニル ＩＢＵ イソブチリル ＩＶＡ イソバレリル ＤＮＰ ジニトロフェニル ０Ｍｅ メチルニスデル ＨＢＴ １−ヒドロ千ジベンゾトリアソール ＤＣＣＴ ジシクロへキシル力ルホジイミドＤＰＰＡ
ジフェニルホスホリルアジドＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ昨ボ Ａ 水酸化アンモニワーへ（＃厚） ＡｃＯＨ目′μ酸 Ｃクロロボルム ＤＭＦ ジメチルボルムアミド Ｅ σ［酸エチル Ｍ メタノール Ｐ ピリジン ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｗ水 同相法による本発明のペプチド合成は、クロルメチル化
樹脂上で段階的な方法で行ｖｐる。樹脂は、スチレンと
１−２％ジビニルベンゼンとの共重曾で製造した合成樹
脂の＃Ｉ ４’ｔ。
壬シー５−フェニルペン タン酸 Ａ、Ｃｌ−１ＰＡ （３Ｓ、４Ｓ）−４〜アミノ−５−
シクロへ子シルー３−ヒドロキ シペンタン酸 Ａｌａ Ｌ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン ＤＡＢ ２− Ｓ−アミノ−４−アミン酪酸Ｇｌｙ グ
リシン Ｈｉｓ ＤまたはＬ−ヒスチジン ＨＬｙｓ ホモリジン、２８−アミノ−６−アミノへブ
タンば １１ｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リジン ＩＷｅｔ Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ 、Ｌ、−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−ｃリン Ｓａｒ Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｓｔａ （３Ｓ、４Ｓ）−スタナン Ｔｈｒ Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン Ｖａｌ Ｌ−バリン ＢＯＣｔ−フ゛チルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオ千ジカルボニル ２−ＣＩ−ＣＦＩＺ ２−クロロペンシルオ千シカルボ
ニル ＩＢＵ イソブチリル ＩＶＡ イソバレリル ＤＮＰ ジニトロフェニル ０Ｍｅ メチルニスデル ＨＢＴ １−ヒドロ千ジベンゾトリアソール ＤＣＣＴ ジシクロへキシル力ルホジイミドＤＰＰＡ
ジフェニルホスホリルアジドＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ昨ボ Ａ 水酸化アンモニワーへ（＃厚） ＡｃＯＨ目′μ酸 Ｃクロロボルム ＤＭＦ ジメチルボルムアミド Ｅ σ［酸エチル Ｍ メタノール Ｐ ピリジン ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｗ水 同相法による本発明のペプチド合成は、クロルメチル化
樹脂上で段階的な方法で行ｖｐる。樹脂は、スチレンと
１−２％ジビニルベンゼンとの共重曾で製造した合成樹
脂の＃Ｉ ４’ｔ。
（直径２０−７０ミクロン）である。樹脂中のベンゼ゛
ン項は、クロロメチル」ニーチルと塩化スズによるフリ
ーデルクラフト反応でクロロメチル化されている。フリ
ーデルクラフト反応は、樹月旨が４刺月旨１１当たシ０
．５から５ミ＼ リモルの塩紫金含むまで継続される。
ン項は、クロロメチル」ニーチルと塩化スズによるフリ
ーデルクラフト反応でクロロメチル化されている。フリ
ーデルクラフト反応は、樹月旨が４刺月旨１１当たシ０
．５から５ミ＼ リモルの塩紫金含むまで継続される。
直線ペプチドのＣ木端アミノ酸に選択されたアミノ酸會
、そのアミノ丞保護誘導体に変侠する。選択されたＣ木
端アミノ酸のカルボキシル基葡不浴性重会樹脂担体に、
ソリえはクロロメチル置換ポリスチレン−ジビニルベン
ゼン但ｊ脂に存在する樹脂結合４１ジベンジルへカルホ
ン酸エステルとして、共肩紹台きせる。
、そのアミノ丞保護誘導体に変侠する。選択されたＣ木
端アミノ酸のカルボキシル基葡不浴性重会樹脂担体に、
ソリえはクロロメチル置換ポリスチレン−ジビニルベン
ゼン但ｊ脂に存在する樹脂結合４１ジベンジルへカルホ
ン酸エステルとして、共肩紹台きせる。
アミノ床護基盆除去した侯、配ゲ１」中の仄のアミノ酸
のアミノ保護誘導体ｔ１ンシクロヘキシル刀ルポジイミ
ドのような縮合剤と一緒に加える。反応剤となる７ミノ
ばはＯＮＰエステル、アミノ酸アジドなどのようなカル
ボキシル−活性化アミノ酸の形で使用することができる
。相次ぐｌミオ酸の脱保護及び姫加τ、目的の直線ペプ
チドが形成ぢれる丑で行９゜保禮基の選択は一部には％
足の反応未件により、一部には反応に言−ｉｎるアミノ
酸及びペプチド合成により指示される。
のアミノ保護誘導体ｔ１ンシクロヘキシル刀ルポジイミ
ドのような縮合剤と一緒に加える。反応剤となる７ミノ
ばはＯＮＰエステル、アミノ酸アジドなどのようなカル
ボキシル−活性化アミノ酸の形で使用することができる
。相次ぐｌミオ酸の脱保護及び姫加τ、目的の直線ペプ
チドが形成ぢれる丑で行９゜保禮基の選択は一部には％
足の反応未件により、一部には反応に言−ｉｎるアミノ
酸及びペプチド合成により指示される。
通常使用ぜれるアミノ保護築は当業界で公昶のもの、例
えはベンジルオキシカルボニル（カルボベンツキシ）、
ｐ−メト牛シ力ルボベンソ゛キシ、ｐ−ニトロ力ルホベ
ンソ千シ、ｔ−フ゛ナルオキシカルボニルなどのような
１ツレタン保贋置侯示、金言む。アミノ酸の刀ルボキシ
ル端で反応を何うアミノ酸のα−アミノ基の保護には、
ｔ−ブチルエキシカル示二ｎ （Ｂ ＯＣ） ’ｉ使用
することが好適でめる。
えはベンジルオキシカルボニル（カルボベンツキシ）、
ｐ−メト牛シ力ルボベンソ゛キシ、ｐ−ニトロ力ルホベ
ンソ千シ、ｔ−フ゛ナルオキシカルボニルなどのような
１ツレタン保贋置侯示、金言む。アミノ酸の刀ルボキシ
ル端で反応を何うアミノ酸のα−アミノ基の保護には、
ｔ−ブチルエキシカル示二ｎ （Ｂ ＯＣ） ’ｉ使用
することが好適でめる。
ＢＯＣ保膿基は、該縮合反応の次で且つ仄工程の前に、
比較的穂オｉな酸の作用（例えは、トリフルオロ酢酸ま
たは酢酸エナル甲埴化水業）によシ答易に除去される。
比較的穂オｉな酸の作用（例えは、トリフルオロ酢酸ま
たは酢酸エナル甲埴化水業）によシ答易に除去される。
Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢｚｔ基によシ保膿でき、
Ｌｙｓのε−アミノ基はｌＮ０Ｃ基または２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル（２−α−ＣＢＺ）基により保
護できる。これらの保護基は、ＢＯＣ保護基の除去に用
いられるＴＦＡに影響されない。ペプチド形成後、２−
α−ＣＢＺ及びＢｚｔのような保護基を、ＨＦの処理ま
たは接触水素添加により除去でさる。
Ｌｙｓのε−アミノ基はｌＮ０Ｃ基または２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル（２−α−ＣＢＺ）基により保
護できる。これらの保護基は、ＢＯＣ保護基の除去に用
いられるＴＦＡに影響されない。ペプチド形成後、２−
α−ＣＢＺ及びＢｚｔのような保護基を、ＨＦの処理ま
たは接触水素添加により除去でさる。
同相樹脂上にペプチド形成後、当業界で公知の種々の方
法により樹脂から除去できる。
法により樹脂から除去できる。
例えは、ペプチドを樹脂から、ヒドラジンで、メタノー
ル中アンモニアで、またはメタノールと適当な塩基で、
切断することができる。
ル中アンモニアで、またはメタノールと適当な塩基で、
切断することができる。
同相伝を用いる本発明の新規１狙害ペプチドの製造は以
下の実施例により説明されるか、本発明の限度を意図す
るものではない。
下の実施例により説明されるか、本発明の限度を意図す
るものではない。
実施例Ｉ
Ｎ−イソブチル−Ｌ−ヒスナシルーＬ−プロリルーＬ−
ボモフェニルアラニルーＬ−ホモ表題ペプチドで名前の
下の括弧は塩化の位置、すなわちＬ−小モリシル残基の
床端セーターアミノ基からし一フェニルアラニル残基の
カルボキシル基をアミド結合するものであり、このペプ
チドは固相法と溶液法との組合せにより製造され、５Ｏ
Ｌ−不モリジンは人士不可能であり、適当に保目φした
ＤＬ−化合一助の合成が心安となるが、これ勿ペブナド
に入れて＝ｌｆｉ：生成物として２棟のシアスレオマー
混合吻を得、最終段階でＤ−よ罠はＬ一体（Ｌ一体が好
適である）を分離問屋で＋１！ゐ。別法として、公昶の
１太によりＤＬ−ホモリジンのアミノば異性体の分離を
行い、Ｌ−異性体を得、上記のペプチド合成に組入れる
ことができる。Ｌ−異性体をオリ用できる場合（類似の
し一すジン＝ｍ体の場合のように）、単一の異性体の組
入扛が好適でりる。
ボモフェニルアラニルーＬ−ホモ表題ペプチドで名前の
下の括弧は塩化の位置、すなわちＬ−小モリシル残基の
床端セーターアミノ基からし一フェニルアラニル残基の
カルボキシル基をアミド結合するものであり、このペプ
チドは固相法と溶液法との組合せにより製造され、５Ｏ
Ｌ−不モリジンは人士不可能であり、適当に保目φした
ＤＬ−化合一助の合成が心安となるが、これ勿ペブナド
に入れて＝ｌｆｉ：生成物として２棟のシアスレオマー
混合吻を得、最終段階でＤ−よ罠はＬ一体（Ｌ一体が好
適である）を分離問屋で＋１！ゐ。別法として、公昶の
１太によりＤＬ−ホモリジンのアミノば異性体の分離を
行い、Ｌ−異性体を得、上記のペプチド合成に組入れる
ことができる。Ｌ−異性体をオリ用できる場合（類似の
し一すジン＝ｍ体の場合のように）、単一の異性体の組
入扛が好適でりる。
一方、Ｌ−ホモフェニルアラニンは容易に入手できるの
で、これ忙利用することは、分離を必要とする二種のジ
アステレオマーをもｉら一１ＤＬ−ホモフェニルアラニ
ンの利用よりも好適である。
で、これ忙利用することは、分離を必要とする二種のジ
アステレオマーをもｉら一１ＤＬ−ホモフェニルアラニ
ンの利用よりも好適である。
α−ＢＯＣ−セーターＣＢＺ−ホモリジン（ＤＬ）の合
成は、他の研究者により数種の改良法が記載されている
か〔ニス・タカキ（Ｓ、Ｔａｋａｇｉ ）とケー・ハヤ
シ（Ｋ Ｈａｙａｓｈｉ ） 。
成は、他の研究者により数種の改良法が記載されている
か〔ニス・タカキ（Ｓ、Ｔａｋａｇｉ ）とケー・ハヤ
シ（Ｋ Ｈａｙａｓｈｉ ） 。
Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌ １． 、 ＄ ７
巻、１８３頁（１９５９年）：アール・ゴートリ（Ｒ，
Ｇｏｕｄｒｙ ） 、 Ｃａｎ。
巻、１８３頁（１９５９年）：アール・ゴートリ（Ｒ，
Ｇｏｕｄｒｙ ） 、 Ｃａｎ。
Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 、第３１巻、１０６０頁（１９５３
年）；ニー・パケット（Ａ、 Ｐａｑｕｅｔ ） 、
Ｃａｎ、 Ｊ、Ｃｈｅｍ’、。
年）；ニー・パケット（Ａ、 Ｐａｑｕｅｔ ） 、
Ｃａｎ、 Ｊ、Ｃｈｅｍ’、。
第５４巻、７３３頁（１９７６年）〕、次図に簡単な概
要ｒ記載する。
要ｒ記載する。
工程Ａ′Ｎ−イソブチルーＬ−ヒスナシルーＬ−プロリ
ル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−ＤＬ−（セーターＣＢ
ｚ）−ホモリンルー（３Ｓ、４Ｓ）−スタチルーし一ロ
イシルーし一フェニルアラニルー〇−樹脂 表題のペプチド樹脂は、ベックマン（’Ｂｅｃｋｍａｎ
）９．９０Ｂ型ペプチド合成装置勿用いて付属のプロ
クラムに従って操作ｔ （−］’い、エリクソン（Ｅｒ
１ｃｋｓｏｎ ） とメリーフィールド（ＩＶｌｅｒｒ
ｉｆ １ｅｌｄ）（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、 Ｉｆ、 ３版
、第２巻、２５７−５２７頁（１９７１年）〕に記載さ
れたような標準的な同相合成法により製造される。出発
物質の樹脂１”ｊ、Ｂ ＯＣ−Ｐｈｅでエステル化した
２％架橋のｉ〆メリチレンージビニルベンセン（６ミリ
モル、５．０１ｉ’）である。Ｈｉｓ −（ＤＮＰ）、
Ｐｈｅ 、及びＬｅｕのＮＣ１−Ｂ ＱＣＨ４１本を１
当量の１−ヒドロキシベンゾトリアソール水和物ケ加え
たジシクロヘキシルｊフルネジイミドを用いてカップ゛
リングする。Ｓｔａ ｖｉミリツナＲｉｃｈ ）ら［：
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巻、３６２４
頁（１９７８年）〕の方法に従って製造する。
ル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−ＤＬ−（セーターＣＢ
ｚ）−ホモリンルー（３Ｓ、４Ｓ）−スタチルーし一ロ
イシルーし一フェニルアラニルー〇−樹脂 表題のペプチド樹脂は、ベックマン（’Ｂｅｃｋｍａｎ
）９．９０Ｂ型ペプチド合成装置勿用いて付属のプロ
クラムに従って操作ｔ （−］’い、エリクソン（Ｅｒ
１ｃｋｓｏｎ ） とメリーフィールド（ＩＶｌｅｒｒ
ｉｆ １ｅｌｄ）（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、 Ｉｆ、 ３版
、第２巻、２５７−５２７頁（１９７１年）〕に記載さ
れたような標準的な同相合成法により製造される。出発
物質の樹脂１”ｊ、Ｂ ＯＣ−Ｐｈｅでエステル化した
２％架橋のｉ〆メリチレンージビニルベンセン（６ミリ
モル、５．０１ｉ’）である。Ｈｉｓ −（ＤＮＰ）、
Ｐｈｅ 、及びＬｅｕのＮＣ１−Ｂ ＱＣＨ４１本を１
当量の１−ヒドロキシベンゾトリアソール水和物ケ加え
たジシクロヘキシルｊフルネジイミドを用いてカップ゛
リングする。Ｓｔａ ｖｉミリツナＲｉｃｈ ）ら［：
Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 、第４３巻、３６２４
頁（１９７８年）〕の方法に従って製造する。
ＢＯＣ−基は４０％トリフルオロｃｙ、酸で除去する。
６０分間縮台し、続いて１２０分間縮曾ヲ行う（Ｓｔａ
、Ｌ−ホモフェニルアラニン、及びゼータ−ＣＢＺ−ホ
モリジンを除く各アミノ酸に関しＢＯＣ−アミノ酸ヲ各
回２．５当量使用する）。後者２糧の量を確保するため
に、ＢＯＣ−アミノ酸１２５当量（ＣＨ２α〆ＤＭＦＩ
：１＃液）とＤＣＣ及びＨＢ Ｔ−Ｈ２０１当量で１８
時間初回の縮合ケ行い、次に再縮合プログラム２α工程
１−３、更に最初の（保存しておいだ）カップリング欣
を用いて１８時間再縮合を行う。これはその保□存して
供給した残基の９９％以上が反応することを達成する。
、Ｌ−ホモフェニルアラニン、及びゼータ−ＣＢＺ−ホ
モリジンを除く各アミノ酸に関しＢＯＣ−アミノ酸ヲ各
回２．５当量使用する）。後者２糧の量を確保するため
に、ＢＯＣ−アミノ酸１２５当量（ＣＨ２α〆ＤＭＦＩ
：１＃液）とＤＣＣ及びＨＢ Ｔ−Ｈ２０１当量で１８
時間初回の縮合ケ行い、次に再縮合プログラム２α工程
１−３、更に最初の（保存しておいだ）カップリング欣
を用いて１８時間再縮合を行う。これはその保□存して
供給した残基の９９％以上が反応することを達成する。
Ｎ−木端イソブチリル基は、５当量のイソ酪ぼと２．５
当量のＤＣＣとから対称無水物その場でつくり３０分間
縮合させる。
当量のＤＣＣとから対称無水物その場でつくり３０分間
縮合させる。
これは、対称無水物を用い更に再縮合を行う。
Ｈｉｓ上のＤＮＰ保護基は、Ｄ Ｍ Ｆ、中１０％チ
ｉオフエノールを用いた２５分の処理を２回付う最終工
程で除去する。得られた樹脂を直空乾燥する。
ｉオフエノールを用いた２５分の処理を２回付う最終工
程で除去する。得られた樹脂を直空乾燥する。
■程Ｂ Ｎ−イソブチリル−し−ヒスチジル−し−プロ
リル−し−ホモフェニルアラニル−ＤＬ−ホモリジル−
（３Ｓ、４Ｓ）−スソチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニン上記工程（Ａ）の樹脂ペプチドの４分の１（
名目１５ミリモル）、約３５１を窒＄４囲気下メタノー
ル５０ｒｎｅ中に懸Ｙ蜀し、これにジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ ） ５ ｄを加える。）舒濁液
を３５時間攪拌し、濾過を行い、残漬τ上記のように再
＠ｌ蜀し、３時間攪拌し、く濾過を何い、上記のように
再ｇ濁し１８時間後濾過する。果めだ濾液を礁絶すると
、粗ＩＢＵ−Ｈｉｒ −Ｐｒｏ −Ｌ −ＨｏｍｏＰｈ
ｅ −ＤＬ −（−Ｌ！−ター （ＢＺ ） −、Ｈｏ
ｍｏｌ、ｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −０Ｃ
Ｈ３ヶ得る。この４ｆｉ物質を酢酸エチル１０−に浴解
し、水３０−で３回洗浄する。昨ばエチル？１＝Ｎａｚ
ＳＯ４で乾燥し、濾過佼、浴液を濃縮すると黄巴紛木が
傅ら扛、ＨＰＬＣとＴＬＣの分析により主に１種類の化
せ切であることがわかった。この段階では、ＤＬ−ホモ
リシンを使用したことによると考えられ／８２榎類のジ
アステレ４マーとしては分離されない。
リル−し−ホモフェニルアラニル−ＤＬ−ホモリジル−
（３Ｓ、４Ｓ）−スソチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニン上記工程（Ａ）の樹脂ペプチドの４分の１（
名目１５ミリモル）、約３５１を窒＄４囲気下メタノー
ル５０ｒｎｅ中に懸Ｙ蜀し、これにジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ ） ５ ｄを加える。）舒濁液
を３５時間攪拌し、濾過を行い、残漬τ上記のように再
＠ｌ蜀し、３時間攪拌し、く濾過を何い、上記のように
再ｇ濁し１８時間後濾過する。果めだ濾液を礁絶すると
、粗ＩＢＵ−Ｈｉｒ −Ｐｒｏ −Ｌ −ＨｏｍｏＰｈ
ｅ −ＤＬ −（−Ｌ！−ター （ＢＺ ） −、Ｈｏ
ｍｏｌ、ｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −０Ｃ
Ｈ３ヶ得る。この４ｆｉ物質を酢酸エチル１０−に浴解
し、水３０−で３回洗浄する。昨ばエチル？１＝Ｎａｚ
ＳＯ４で乾燥し、濾過佼、浴液を濃縮すると黄巴紛木が
傅ら扛、ＨＰＬＣとＴＬＣの分析により主に１種類の化
せ切であることがわかった。この段階では、ＤＬ−ホモ
リシンを使用したことによると考えられ／８２榎類のジ
アステレ４マーとしては分離されない。
祖物質勿酢ば３−と水３ｆｆ１７！を言むエタノール４
０ｆｎｌ中で１０％ｐａ／ｃ ８００ｍ１ｒ用いパー（
Ｐａｒｒ ） の装置で水素圧約３．５１９ ／ ｕｌ
（５０ボンド）という榮件にて３．５時間水素添加する
。溶液をイ慮過して触媒を除き濃縮すると、粗遊離アミ
ンＩＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒｏ −Ｌ −ＨｏｍｏＰｈ
ｅ −ＤＬ −Ｈｏｍｏｌ、ｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３をその２酢酸塩として得る。
０ｆｎｌ中で１０％ｐａ／ｃ ８００ｍ１ｒ用いパー（
Ｐａｒｒ ） の装置で水素圧約３．５１９ ／ ｕｌ
（５０ボンド）という榮件にて３．５時間水素添加する
。溶液をイ慮過して触媒を除き濃縮すると、粗遊離アミ
ンＩＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒｏ −Ｌ −ＨｏｍｏＰｈ
ｅ −ＤＬ −Ｈｏｍｏｌ、ｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３をその２酢酸塩として得る。
この・物質の１部會ジオキサン゛水−１：】４０−に溶
解し、ｐＨ１０の緩衝故とジオキ・ナンの１：１混合物
とでｐＨ１０に調節されたｐＨメーターを吠って０．１
Ｎ Ｈα１３３８−ケ３時間かけてｐＩＩを１０．５
と１１，５との間にｐＨを保つような割合でこれに力１
える。加水分解反応はクロロホルム°メタノール、水°
水酸化アンモニウム６０：４０：３：６のＴＬＣで追勤
・すること〃Ｓできる。ジオキサンを浴７俟から＝Ｕ、
０．１ＮＨｔ、２でｐｔｌ ６．５とする。’ａＷｉｋ
ｎ−フタノール１２０−で２回抽出し、ブタノールケ減
１土＃紬する。残ｍをエーテルでこね、セして乾床させ
て、無色の固体金得る。これは王に２棟の予測されるジ
アステレオマー生成物： ＩＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒｏ
−Ｌ −）（ｏｍｏＰｈｅ −Ｄ−またはＬ −Ｈｏ
ｍｏｌｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅで／Ｊ＼妊
れる２性の斑点１ＴＬｃ上に及び２棟のピークケＨＰＬ
Ｃ上に与える。
解し、ｐＨ１０の緩衝故とジオキ・ナンの１：１混合物
とでｐＨ１０に調節されたｐＨメーターを吠って０．１
Ｎ Ｈα１３３８−ケ３時間かけてｐＩＩを１０．５
と１１，５との間にｐＨを保つような割合でこれに力１
える。加水分解反応はクロロホルム°メタノール、水°
水酸化アンモニウム６０：４０：３：６のＴＬＣで追勤
・すること〃Ｓできる。ジオキサンを浴７俟から＝Ｕ、
０．１ＮＨｔ、２でｐｔｌ ６．５とする。’ａＷｉｋ
ｎ−フタノール１２０−で２回抽出し、ブタノールケ減
１土＃紬する。残ｍをエーテルでこね、セして乾床させ
て、無色の固体金得る。これは王に２棟の予測されるジ
アステレオマー生成物： ＩＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒｏ
−Ｌ −）（ｏｍｏＰｈｅ −Ｄ−またはＬ −Ｈｏ
ｍｏｌｙｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅで／Ｊ＼妊
れる２性の斑点１ＴＬｃ上に及び２棟のピークケＨＰＬ
Ｃ上に与える。
工程Ｃ： Ｎ−インブナリルーＬ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ホモリシル−
（３８，４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニル上記工＜＝ （Ｂ）の直線物質の１部τジメ
チルホルムアミド５０ ｍｌ Ｋ溶解し、これにＬｉＮ
３約１当社、シイソブロルエチルアミン約１当敵、Ｎａ
ＨＣＯ３約６当量を加えることにより環化させる。窒素
謬囲気ト、浴液全０℃に冷却し、ジフェニル【スホリル
アジド約４当量を加え、その浴液盆Ｏ℃で７２時間攪拌
する。ＴＬＣの検討により、出発切買が消失し耕たに２
性の生成物による斑点が認めらねた。反応混住吻を減圧
ａ縮し、残渣ンｎ−ブタノール２０〇−と水５０ｒｎｌ
との間で分配する。ｎ−ブタノール層を５％Ｎａｊ（Ｃ
Ｏ３２５ｒｎ！、で３回、水５０ ｍｌで１回洗浄し、
溶媒を除くと粗環状物賀を得る。
ロリル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ホモリシル−
（３８，４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニル上記工＜＝ （Ｂ）の直線物質の１部τジメ
チルホルムアミド５０ ｍｌ Ｋ溶解し、これにＬｉＮ
３約１当社、シイソブロルエチルアミン約１当敵、Ｎａ
ＨＣＯ３約６当量を加えることにより環化させる。窒素
謬囲気ト、浴液全０℃に冷却し、ジフェニル【スホリル
アジド約４当量を加え、その浴液盆Ｏ℃で７２時間攪拌
する。ＴＬＣの検討により、出発切買が消失し耕たに２
性の生成物による斑点が認めらねた。反応混住吻を減圧
ａ縮し、残渣ンｎ−ブタノール２０〇−と水５０ｒｎｌ
との間で分配する。ｎ−ブタノール層を５％Ｎａｊ（Ｃ
Ｏ３２５ｒｎ！、で３回、水５０ ｍｌで１回洗浄し、
溶媒を除くと粗環状物賀を得る。
この１Ｍ物質０．２５ ｒ ｌｚ、クロロホルム゛メタ
ノール 水 酢酸１００：１５：１．５：１．０で充填
したシリカゲルカラム（校注０．０４０乃至０．０６３
ｓｎ、２．５ Ｘ ５５ ｃｍ ）にかけ、同−俗縁で
溶出する。先に浴出される純粋な物置を単離し異性体Ａ
と命名、後から浴出されるジアステレオマーをも得て異
性体Ｂと命名した。
ノール 水 酢酸１００：１５：１．５：１．０で充填
したシリカゲルカラム（校注０．０４０乃至０．０６３
ｓｎ、２．５ Ｘ ５５ ｃｍ ）にかけ、同−俗縁で
溶出する。先に浴出される純粋な物置を単離し異性体Ａ
と命名、後から浴出されるジアステレオマーをも得て異
性体Ｂと命名した。
両者とも酢酸エチル／エーテルから沈殿させることがで
きる。３００ ＭＨｚ ’ＨＮＭＲを使用し、ホモリジ
ンの代わりにＬ−リジンのようなＬ−アミノ酸を會む同
様な環状化合物を純粋なし一リジン異性体から合成して
これ盆比戦すゐことにより、−万の異性体Ａ勿目げｊの
ジアスアレオー、１り一インブチリルーＬ−ヒスナシル
ーＬ−プロリル−Ｌ−ホモフェニルプニルと同だした。
きる。３００ ＭＨｚ ’ＨＮＭＲを使用し、ホモリジ
ンの代わりにＬ−リジンのようなＬ−アミノ酸を會む同
様な環状化合物を純粋なし一リジン異性体から合成して
これ盆比戦すゐことにより、−万の異性体Ａ勿目げｊの
ジアスアレオー、１り一インブチリルーＬ−ヒスナシル
ーＬ−プロリル−Ｌ−ホモフェニルプニルと同だした。
環状生成物の単量体生成物としての同定は、ファストア
トムホンバードメントマススペクトロメトリーにより確
認した。
トムホンバードメントマススペクトロメトリーにより確
認した。
実施例２
インフチルーＬ−ヒスチジルーＬ−プロリル衣題ベブナ
ドはベック７ン（Ｂｅｃｋｍａｎ ）９９０Ｂ型ペプチ
ド甘成装置ヶ用い付勇のプログツムに従って操作ケ行い
、〔エリクソン（Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ ）と７リーフイー
ルド（Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄ ）、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
、 第３版、第２巻、２５７−５２７頁（１９７１年）
〕に記載でれたような標準的な同相合成法により製造さ
れる。脱保護直線ペプナドの環化は、過剰の炭酸水素ナ
トリウムを含むＤＭＦ中ジフジフェニルホスホリルアジ
ドいて達成される。
ドはベック７ン（Ｂｅｃｋｍａｎ ）９９０Ｂ型ペプチ
ド甘成装置ヶ用い付勇のプログツムに従って操作ケ行い
、〔エリクソン（Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ ）と７リーフイー
ルド（Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄ ）、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
、 第３版、第２巻、２５７−５２７頁（１９７１年）
〕に記載でれたような標準的な同相合成法により製造さ
れる。脱保護直線ペプナドの環化は、過剰の炭酸水素ナ
トリウムを含むＤＭＦ中ジフジフェニルホスホリルアジ
ドいて達成される。
工程へ、イソブチリルーＬ−ヒスチジル−し−プロリル
−し−ホモフェニルアラニル−（Ｎ−２−クロローペン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−リジル−（３Ｓ、、４Ｓ
）−スタチルーＬ−ロイシル−し一フェニルアラニルー
〇−樹脂 山元物質の樹脂は、ＢＯＣ−Ｐｈｅでエステル化した２
％架橋のポリスチレン−ジビニルベンゼン（２ミリモル
、１．６５ｆｔ’）でめった。
−し−ホモフェニルアラニル−（Ｎ−２−クロローペン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−リジル−（３Ｓ、、４Ｓ
）−スタチルーＬ−ロイシル−し一フェニルアラニルー
〇−樹脂 山元物質の樹脂は、ＢＯＣ−Ｐｈｅでエステル化した２
％架橋のポリスチレン−ジビニルベンゼン（２ミリモル
、１．６５ｆｔ’）でめった。
Ｌｅｕ 、 Ｓｔａ 、 Ｎ −２−α−ＣＢＺ−Ｌｙ
ｓ、Ｌ −ＨｏｍｏＰｈｅ 、 Ｐｒｏ 、及びＨｉｓ
−ＤＮＰのＮ−ＢＯＣ−誘導体を、１当量の１〜ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和吻を加えたジシク日ヘキ
シル力ルホジイミドを用いてカップリングした。
ｓ、Ｌ −ＨｏｍｏＰｈｅ 、 Ｐｒｏ 、及びＨｉｓ
−ＤＮＰのＮ−ＢＯＣ−誘導体を、１当量の１〜ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和吻を加えたジシク日ヘキ
シル力ルホジイミドを用いてカップリングした。
Ｓｔａは、リッチ（Ｒｉｃｈ ）ら、Ｊ、 Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 。
Ｃｈｅｍ、 。
第４３巷、３６２４頁（１９７８年）の方法に便って製
造する。ＢＯＣ−基は４０％トリフル雀口酢酸で除去す
る。３０分のカンプリングに続いて６０分の再カップリ
ンク（ＢＯＣ−アミノ酸は各回２．５当量１更用）ｙ、
Ｓｔａ及びＬ −Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ ＠除く谷アミノ酸
について１更用する。これらのカップリング時間は、こ
のアミノ酸配列で完全にＭＢ２するしカイザー（Ｋａｉ
ｇｅｒ ） の方法によって判定〕ことが以前に証明さ
れている。Ｈｉｓの追）１０再カツプリンクを何い、次
にＰｒｏ ｆ行う。使用するＳｔａ及びＬ ７ Ｈｏｍ
ｏ Ｐｈｅ の量を確保するために、Ｂ ＯＣ−Ｓｔａ
及びＢ ＯＣ−Ｌ −ｆｌｏｍｏ Ｐｈｅ の１２５当
量にＨＢＴとＤＣＣＩとの等量を加えて行なう最初の編
付をＤＭＦ／ＣＨ２α２１：１１８＋ｎｌ甲で６時間攪
拌して何い、さらにＤＣＣＩを別え丁に、同様の保存し
ておいたカップリング？ｌｌ用い６時間再カップリング
ヶ何なう。
造する。ＢＯＣ−基は４０％トリフル雀口酢酸で除去す
る。３０分のカンプリングに続いて６０分の再カップリ
ンク（ＢＯＣ−アミノ酸は各回２．５当量１更用）ｙ、
Ｓｔａ及びＬ −Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ ＠除く谷アミノ酸
について１更用する。これらのカップリング時間は、こ
のアミノ酸配列で完全にＭＢ２するしカイザー（Ｋａｉ
ｇｅｒ ） の方法によって判定〕ことが以前に証明さ
れている。Ｈｉｓの追）１０再カツプリンクを何い、次
にＰｒｏ ｆ行う。使用するＳｔａ及びＬ ７ Ｈｏｍ
ｏ Ｐｈｅ の量を確保するために、Ｂ ＯＣ−Ｓｔａ
及びＢ ＯＣ−Ｌ −ｆｌｏｍｏ Ｐｈｅ の１２５当
量にＨＢＴとＤＣＣＩとの等量を加えて行なう最初の編
付をＤＭＦ／ＣＨ２α２１：１１８＋ｎｌ甲で６時間攪
拌して何い、さらにＤＣＣＩを別え丁に、同様の保存し
ておいたカップリング？ｌｌ用い６時間再カップリング
ヶ何なう。
これで完全なカップリングが何ゎれる。Ｎ〜床端インブ
チリル基を、５幽賞のイソ酪酸と２．５当量のＤＣＣＩ
（ＨＢＴは加えず）とから反応系で形成した対称無水物
により３０分間刀ツブリングする。これは１司禄に再カ
ップリングする。ＨｉｓのＤＮＰ保膿基は、ＤＭＦ中１
中刃０％チオフェノールいた２５分の処理を２回付う最
終工程で除去する。得られた樹脂ペプチド（３，２ｆ
）を乾燥し、読本メタノール４０ｍＡＪＣ懸濁する。
チリル基を、５幽賞のイソ酪酸と２．５当量のＤＣＣＩ
（ＨＢＴは加えず）とから反応系で形成した対称無水物
により３０分間刀ツブリングする。これは１司禄に再カ
ップリングする。ＨｉｓのＤＮＰ保膿基は、ＤＭＦ中１
中刃０％チオフェノールいた２５分の処理を２回付う最
終工程で除去する。得られた樹脂ペプチド（３，２ｆ
）を乾燥し、読本メタノール４０ｍＡＪＣ懸濁する。
工程Ｂ、イソブチリル−し一ヒスチジルーし一プロリル
ーし一ホモフェニルアラニルーＬ−リジル−（３Ｓ、４
Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシル−し一フェニルアラニン 上ぎ己工程（４）で製造した懸ン＠液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン１０ｍ７！を加え、反応混合＊に乾燥屋
素芽囲気下１８時間攪拌する。混合物を濾過し、樹脂粒
τメタノールとＣＨ２α２で洗浄する。黄色溶液（来め
たすべての濾欣）を減圧濃縮すると粗メチルエステルを
得る。
ーし一ホモフェニルアラニルーＬ−リジル−（３Ｓ、４
Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシル−し一フェニルアラニン 上ぎ己工程（４）で製造した懸ン＠液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン１０ｍ７！を加え、反応混合＊に乾燥屋
素芽囲気下１８時間攪拌する。混合物を濾過し、樹脂粒
τメタノールとＣＨ２α２で洗浄する。黄色溶液（来め
たすべての濾欣）を減圧濃縮すると粗メチルエステルを
得る。
この粗生成物をメタノール５−を宮む塩化メ １チレン
５０ｍ７！に溶解し、水で洗浄する。Ｆ層の有機層τ硫
酸ｆトリウムで戦法し、減圧濃府ｄすると黄色粉末が得
られる。この４且（勿買は、シリ刀ゲルにより精製する
とｒＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒ。
５０ｍ７！に溶解し、水で洗浄する。Ｆ層の有機層τ硫
酸ｆトリウムで戦法し、減圧濃府ｄすると黄色粉末が得
られる。この４且（勿買は、シリ刀ゲルにより精製する
とｒＢＵ −Ｈｉｓ −Ｐｒ。
−Ｌ −Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ −（（Ｊｌ −ＣＢＺ ）
−Ｌｙｓ −５ｔａ−Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −ＯＣＨ３
ｆ４えるが、稍製工Ｐｉｋ社すに仄工程へ進むことが敢
も便利でりる。
−Ｌｙｓ −５ｔａ−Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −ＯＣＨ３
ｆ４えるが、稍製工Ｐｉｋ社すに仄工程へ進むことが敢
も便利でりる。
メナル′ｃタプルの加水分解は、ジオキサン（過酸化饗
除去）と水１：１１００ゴ中、ｌＮＮａ０Ｈｉ３時間か
けて滴−ドすることにより達成される。ジオキサンをｍ
禰除去し、水増ｉ ＣＨ２α２で抽出して水層からある
程度の不純物と黄色とを除き、ペプチドを得る。水層を
当量のＩＮＨｃｌで中祁すると油状沈殿物金得、酢酸エ
チルで抽出、脱水、減圧濃縮すると遊離酸を得る。この
物質を水２７艷と目Ｙ酸１−とτ言むエタノール３０−
に溶解し、Ｐｄ／Ｃｆｉ媒０２ｙを用いパー（Ｐａｒｒ
） の装置で水素圧約２．８ Ｋダ／ ｃｄｌ （４
０ポントン七い９条件にて５時１司水系屹刀１し１℃。
除去）と水１：１１００ゴ中、ｌＮＮａ０Ｈｉ３時間か
けて滴−ドすることにより達成される。ジオキサンをｍ
禰除去し、水増ｉ ＣＨ２α２で抽出して水層からある
程度の不純物と黄色とを除き、ペプチドを得る。水層を
当量のＩＮＨｃｌで中祁すると油状沈殿物金得、酢酸エ
チルで抽出、脱水、減圧濃縮すると遊離酸を得る。この
物質を水２７艷と目Ｙ酸１−とτ言むエタノール３０−
に溶解し、Ｐｄ／Ｃｆｉ媒０２ｙを用いパー（Ｐａｒｒ
） の装置で水素圧約２．８ Ｋダ／ ｃｄｌ （４
０ポントン七い９条件にて５時１司水系屹刀１し１℃。
ＴＬＣがα−ＣＢＺ泰の完全な商去ケ下した故、溶液は
セライト層を通して濾過、減圧濃縮する。残潰忙水（３
０ｍｇ）に溶解し、０． Ｉ Ｎ Ｎａ１ｌ（でｐＨを
６６５とすると、沈殿の形成がＩＡ３”！る。このｐＨ
は両性イオン生成物のはは等区点（ＬｙｓのアミンとＰ
ｈｅＯカルボキシルのｐｋａの平均）であり、生成物は
ｎ−ブタノールに完全に抽出することができ、水で洗浄
、ｎ−ブタノールを減圧濃縮すると粗ＩＢＵ −Ｈｉｓ
−Ｐｒｏ −Ｌ −Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ −Ｌｙｓ −Ｓ
ｔａ −ＬｅｕＰｈｅを得る。□ ■程Ｃ：イソブチリルーＬ−ヒスデジル−し−プロリル
−Ｌ−ホモフェニルアラニル上記工程ＣＢ）の粗直腺ペ
プチド０．５ ｆ 、（名目０５ミリモル）を、炭酸水
素ナトリワム０．４２１ｉ’（１０当量）を懸ｌ蜀をぜ
脱水、脱ガスしたＤＭＦ５０−に溶解する。浴液勿０℃
に冷却、攪拌する。この溶液にジフエニルホスホリルア
ジド０．４１ ？ （０，３２３１ｎ１１３当童）を加
え、４８時間攪拌を何う。浴液勿減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに騰ｌ蜀し、水で洗浄する。酢酸エチル層を脱
水、減圧濃縮すると粗生成物残渣を得る。これｋ ５０
Ｘ酢酸に浴解し、５０％酢酸で光填したセファデック
スＧ−２５カラムに７７１ける。このカラムによる、主
に分子量によゐ、分画ｒｊ：２１０咽で紫外吸収紫測足
して行い主要なペプチドを宮ひピークを得、これが牢を
性物質であることが証明される。このピークを集め、減
圧濃縮すると、Ｔ Ｌ Ｃによる検討でほぼ純粋な物質
が得られる。シリカゲルクロマトグラフィｉ（シリカ５
００ｆ：粒ｄ Ｏ，０４−０，’０６３ ｔａｎ；クロ
ロホルム：メタノール、水：酢酸＝８０：１５：０．７
５：０．７５＞による祠製、減圧濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２／
／Ｔ−−チルからの沈殿、乾燥で純粋物質が得られる。
セライト層を通して濾過、減圧濃縮する。残潰忙水（３
０ｍｇ）に溶解し、０． Ｉ Ｎ Ｎａ１ｌ（でｐＨを
６６５とすると、沈殿の形成がＩＡ３”！る。このｐＨ
は両性イオン生成物のはは等区点（ＬｙｓのアミンとＰ
ｈｅＯカルボキシルのｐｋａの平均）であり、生成物は
ｎ−ブタノールに完全に抽出することができ、水で洗浄
、ｎ−ブタノールを減圧濃縮すると粗ＩＢＵ −Ｈｉｓ
−Ｐｒｏ −Ｌ −Ｈｏｍｏ Ｐｈｅ −Ｌｙｓ −Ｓ
ｔａ −ＬｅｕＰｈｅを得る。□ ■程Ｃ：イソブチリルーＬ−ヒスデジル−し−プロリル
−Ｌ−ホモフェニルアラニル上記工程ＣＢ）の粗直腺ペ
プチド０．５ ｆ 、（名目０５ミリモル）を、炭酸水
素ナトリワム０．４２１ｉ’（１０当量）を懸ｌ蜀をぜ
脱水、脱ガスしたＤＭＦ５０−に溶解する。浴液勿０℃
に冷却、攪拌する。この溶液にジフエニルホスホリルア
ジド０．４１ ？ （０，３２３１ｎ１１３当童）を加
え、４８時間攪拌を何う。浴液勿減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに騰ｌ蜀し、水で洗浄する。酢酸エチル層を脱
水、減圧濃縮すると粗生成物残渣を得る。これｋ ５０
Ｘ酢酸に浴解し、５０％酢酸で光填したセファデック
スＧ−２５カラムに７７１ける。このカラムによる、主
に分子量によゐ、分画ｒｊ：２１０咽で紫外吸収紫測足
して行い主要なペプチドを宮ひピークを得、これが牢を
性物質であることが証明される。このピークを集め、減
圧濃縮すると、Ｔ Ｌ Ｃによる検討でほぼ純粋な物質
が得られる。シリカゲルクロマトグラフィｉ（シリカ５
００ｆ：粒ｄ Ｏ，０４−０，’０６３ ｔａｎ；クロ
ロホルム：メタノール、水：酢酸＝８０：１５：０．７
５：０．７５＞による祠製、減圧濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２／
／Ｔ−−チルからの沈殿、乾燥で純粋物質が得られる。
’ＨＮ Ｍ Ｒ（３６０ＭＨｚ ）のスペクトルは構造
と一致する。ファストアトムボンハードメンドンススペ
クトロメトリーは壌状単菫性生成柳と考えられる分子量
９９７ケ確認し罠０ ６ミリモル規模で行う同相合成工程表 Ｉ ＣＨ２Ｃｌ２ ６Ｘ６０ ２ ２ ＣＨ２Ｃｌ２中４０高１’ｒＦＡ ｌＸ６０ ２
−３ ’ ＣＨ２Ｃｌ２中４０ＸｒＦＡ ｌＸ６０ ２
５４ ＣＨ２Ｃｌ２３Ｘ６０ ２ ５ ＣＨ２ｃ１２中１０亥汀ＥＡ ２Ｘ６０ ５６ Ｃ
Ｈｆ）１２ ３Ｘ６０ ２ ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ ８ ＣＨ２α２中１．０ＭＤＣＣＩ １５ ６０９ Ｄ
ＭＦ ｌＸ６０ ２ １０ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １１ ＣＨ２α２１Ｘ６０ ’２ 書カップリングプログラム２ １ ＣＨ２α２ １ Ｘ６０ ２ ２ ＣＨ２（２２中１０λ汀ＥＡ ２Ｘ６０ ５３ Ｃ
Ｈ２α２ ３Ｘ６０ ２ ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ ５ ＣＨ２Ｃｌ２１．０１ＶＩＤｃｃＩ １５ １２０
６ ＤＭＦ ｌＸ６０ ２ ７ １ＶｉｅＯＨ２Ｘ６０ ２ ８ ＣＨ２Ｃｌ２ ５Ｘ６０ ２ プログラム３ （ＤＮＰ除去） ＩＣＨ２α２ １×６０ ２ ２ ＤＭＦ ２Ｘ６０ ２ ３ ＤＭＦＩや １０％フエニチル ｌＸ６Ｑ ２５チ
オール ４ ＤＭＦ ｌＸ６０ ２ ５ ＣＨ２Ｃ１ｚ中１０Ｘ１ｒＥＡ ｌＸ６０ ２６
ＤＭＦ ２Ｘ６０ ２ ８ ＤＭＦ ３×６０ ２ ９ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １０ ＣＨ２Ｃｌ２２Ｘ６０ ’ ２ １１ Ｍｅａｎ ２Ｘ６０ ２ １２ ＣＨ２Ｃ１ｚ ２Ｘ６０ 、２ １３ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ 実施例３−１３ 上記実厖例１に記載したような標準ｌＩ￥ｉｊ相合成法
に従って、更に本究明のｉ！ｔｌＩＮペプチドが製造さ
れる。製造されるペプチドｋ（′に衣に記載スる。表中
の谷ペプチドは、スピンコ（５ｐｉｎｃｏ ） 法によ
り満足なアミノ藏分析値を与、える。
と一致する。ファストアトムボンハードメンドンススペ
クトロメトリーは壌状単菫性生成柳と考えられる分子量
９９７ケ確認し罠０ ６ミリモル規模で行う同相合成工程表 Ｉ ＣＨ２Ｃｌ２ ６Ｘ６０ ２ ２ ＣＨ２Ｃｌ２中４０高１’ｒＦＡ ｌＸ６０ ２
−３ ’ ＣＨ２Ｃｌ２中４０ＸｒＦＡ ｌＸ６０ ２
５４ ＣＨ２Ｃｌ２３Ｘ６０ ２ ５ ＣＨ２ｃ１２中１０亥汀ＥＡ ２Ｘ６０ ５６ Ｃ
Ｈｆ）１２ ３Ｘ６０ ２ ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ ８ ＣＨ２α２中１．０ＭＤＣＣＩ １５ ６０９ Ｄ
ＭＦ ｌＸ６０ ２ １０ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １１ ＣＨ２α２１Ｘ６０ ’２ 書カップリングプログラム２ １ ＣＨ２α２ １ Ｘ６０ ２ ２ ＣＨ２（２２中１０λ汀ＥＡ ２Ｘ６０ ５３ Ｃ
Ｈ２α２ ３Ｘ６０ ２ ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ ５ ＣＨ２Ｃｌ２１．０１ＶＩＤｃｃＩ １５ １２０
６ ＤＭＦ ｌＸ６０ ２ ７ １ＶｉｅＯＨ２Ｘ６０ ２ ８ ＣＨ２Ｃｌ２ ５Ｘ６０ ２ プログラム３ （ＤＮＰ除去） ＩＣＨ２α２ １×６０ ２ ２ ＤＭＦ ２Ｘ６０ ２ ３ ＤＭＦＩや １０％フエニチル ｌＸ６Ｑ ２５チ
オール ４ ＤＭＦ ｌＸ６０ ２ ５ ＣＨ２Ｃ１ｚ中１０Ｘ１ｒＥＡ ｌＸ６０ ２６
ＤＭＦ ２Ｘ６０ ２ ８ ＤＭＦ ３×６０ ２ ９ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ １０ ＣＨ２Ｃｌ２２Ｘ６０ ’ ２ １１ Ｍｅａｎ ２Ｘ６０ ２ １２ ＣＨ２Ｃ１ｚ ２Ｘ６０ 、２ １３ ＭｅＯＨ２Ｘ６０ ２ 実施例３−１３ 上記実厖例１に記載したような標準ｌＩ￥ｉｊ相合成法
に従って、更に本究明のｉ！ｔｌＩＮペプチドが製造さ
れる。製造されるペプチドｋ（′に衣に記載スる。表中
の谷ペプチドは、スピンコ（５ｐｉｎｃｏ ） 法によ
り満足なアミノ藏分析値を与、える。
実施例番号
３ １ＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｏｒｎ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−一一一一一］ ８ ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−ＬコｔａＩ、ｅ
ｕ−Ｐｈｅ９ １ＶＡ−ｆ（ｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−
Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ上記でＪＡ造した
ペプチドに榎々の分析法を何い、ペプチド生成物の構造
全確認した。
ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−一一一一一］ ８ ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−ＬコｔａＩ、ｅ
ｕ−Ｐｈｅ９ １ＶＡ−ｆ（ｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−
Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ上記でＪＡ造した
ペプチドに榎々の分析法を何い、ペプチド生成物の構造
全確認した。
手続補正書
昭和６０年４Ｊ１２５日
特許庁長官志賀 学殿
３、 補正をする者
事件との関係 特許出願人
氏名
（名称） メルク エンド 力１ｓｔｅ−インコーボレ
ーテツド４６代理人 ５、補正の対象 「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。
ーテツド４６代理人 ５、補正の対象 「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 構造式 （） ％式％ −洲−ＣＨ−１−８−ＣＨ−であシ、Ｒ”ａ及びＲ’ｂ
； １ は同一でも異なるものでもよく水素、Ｙ−（ＣＨ２）ｐ
−１またはＹ−（ｃａ２）ｐ−ｃｕ＝ｃａ−（ｃｕ２）
ｆ（式中、Ｙはｃｌ−４アルキル；水素二アリール：
Ｃト、シクロアルキル；またはＣ１−８アルキノ呟 ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、
八日より成る群から独立的に選択された５個までの置換
基を有するＣ３−７シクロアルキルまたはアリールであ
り、ｐはＯから５まで；ｐ′及びｐ“は独立的に０から
２までである）であるが、但しＸが一〇−の場合、Ｒ”
ａ ｉたはＲｌｂの一方のみが存在する）であシ、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；または２ （式中、Ｒ２は水素：ｃ、−４アル千ル；ヒドロキシＣ
１−４アルキル；アリール；またはＣ１，４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ
、八日より成る群から選択された３個までの置換基を有
するアリール；インドリル；４−イミダゾリル；アミノ
Ｃ２−４アルキル；グアニジルＣ２−３アルキル；メチ
ルチオメチルである）であり、υ は−（ＣＨｚ）ｚ−（ｔは１または２）；若しくは−Ｓ
−である）であシ、 Ｅは無；または Ｈ６（式中、ｋは２ ■ から４までであシ；Ｒ６は水素； ｃｌ−４アルキル；
アリール；またはＣｌ−４アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロよシ成る群
から選択された３個までの置換基を有するアリール：イ
ンドリルである）であシ、 Ｆは無、またはグリシルであシ、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃドアシクロアルキル；アリ
ール：筐だけＣｌ−４アル千ル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロから成る群から選
択さｎだ３個までの置換基を有するＣ３−７シクロアル
キルまたはアリールであり、 水素： Ｃｔ−４アルキル；ヒドロキシ：ｃ３−’ｙシ
クロアルキルであり、Ｒ６は上１己の定義に従う）であ
り、 は上記の定義に従う）；または−（ＣＨ２）、−Ｒ８（
式中、ｑｉｔ、０または１−４であり；Ｒ８は複素環；
またはＣ，−Ｓアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、Ｃト４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ
１−４アルキル、アミノ、モノ−またはジーＣ１−４ア
ルキルアミノより成る群から独立的に選択きれた５個ま
での置換基をＭする榎素壌；グアニジルＣ２−３アルキ
ル：アミノＣ上４アルキルでめる）であり、 ｍは１から４まででろり： ｎ （ｄ Ｏから４まででめジ；そしてＳまたはＲの立
体配置を有することができるＡ、Ｂ、及びＤ置換基円の
不斉炭素を除いたすべての不斉炭素は、Ｓの立体配置ヶ
有する〕を有するペプチド及びその薬学的に許容された
塩。 ２、 ペプチドが ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−＝ｉ
ＰＡ−１１ｅ−ｒｕ ｓより成る群から選択されたもの
である特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ３、構造式： （１） −でも異なるものでもよく、水素、Ｙ （ＣＨ２）Ｐ
％またはｙ−（ｃａ２）、ｌＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐｌ
Ｉ（式中、ＹはＣト４アルキル；水素；アリール： Ｃ
３−７シクロアルキル；またはＣト８アルキノ呟トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロよ
り成る群から独立的に選択された５個までの置換基を有
するＣ３−７シクロアルキルまたはアリール；で−１、 ｐは０から５まででめり；ｐ′及びｐ“は独立的に０か
ら２までである）であるが、但しＸが一〇−の場合、Ｒ
’ａまたはＲ’ｂの一方のみが存在する）であり、 Ｂは無；グリシル：サルコシル；または２ ■ １１ Ｏ （式中、Ｒ２は水素；Ｃトイアルキル；ヒドロキシＣ１
−４アルキル；アリール；またはＣ３−４アルキル、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、
ハロより成る群から選択された３個までの置換基を有す
るアリール；インドリル；４−イミダゾリル；アミノＣ
２−４アルキル；グアニジルＣ２−３フルキル；メチル
チオメチルである）でｈｎ、＜ ７ ）ｌ −１１ は−（ｃＨ２）ｚ−（ｔは１または２）；若しくは−８
−でるる）であり、 Ｅは無；または Ｒ６（式中、ｋは、２Ｏ から４までであり； Ｒ６は水素；ｃ、−４アルキル；アリール；またはＣｌ
−４フルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、
−４アルコキシ、ハロより成る群から選択された３個１
での置換基を有するアリール；インドリルである）であ
り、Ｆは無；またはグリシルでめシ、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール、−；またはＣ１−４アルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、ＣＪ−４アルコ千シ、ハロよシ成る
群から選択された３個までの置換基を有するＣ３−７シ
クロアルキル筐たはアリールで、めシ、 （８） 水素；ｃ、−４アルキル；ヒドロキシ； Ｃ３７シクロ
アルキルであり、Ｒ６は上記の定義に従う）でめシ、 は上記の定義に従う）：または−（ＣＨ２）、−Ｒ８（
式中、ｑは０または１−４であり；Ｒ８は複素環；また
はＣｌ−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、Ｃト４アルコキシ、八日、アリール、アリールｃ、−
４アルキル、アミノ、モノ−またはジーＣ１−４アルキ
ルアミノより成る群から独立的に選択された５個までの
置換基を有する複素環；グアニジルＣ２−３アルキル；
アミノＣ１−４アルキルである）であり、 ｍは１から４までであシ； ｎ ＦｉＯから４までであり；そして ＳまたはＲの立体配置を有することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素ケ除いたすべての不斉炭素は、
Ｓの立体配置を有する〕を有するペプチチド及び七の薬
学的に許容された塩の治療上有効な量と薬学的担体とを
含む、レニン関４置血圧症の治療用薬学的組成物。 ４ ペプチドが ＩＢＵ−Ｈｉ ａ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｅ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｏ
ｒｎ−８ｔａ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒ
ｏ−Ｈｐｈ−ＤＡＢ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
ＩＢＵ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−ＨＬｙｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｏ
ｒｎ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−Ｈ４ｓ
−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
ＧｌｙＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−８
ｔａ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐ
ｈ−Ｌｙｓ−Ａ）ＩＰＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈ
ｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌ
ｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−
Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐコよシ成る群から選択
されたものである特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、構造式： Ｒ３ ■ （■、） 同一でも異なるものでもよく水素ｙ−（ＣＨｚ）ｐ−１
またはＹ−（ＣＨ２） ｐ・−ｃｎ＝ｃｕ−（ｃａｚ）
ｐＩＩ（式中、Ｙはｃｔ−４アルキル；水素；アリール
”、Ｃ３−７シクロアルキル；またはＣｌ−４アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−８アルコキ
シ、ハロよシ成る群から独立的に選択された５個までの
置換基４を有するＣ３−７シクロアルキルまたはアリー
ルでアシ、 ｐは０刀・ら５まででめシ；ｐ′及びｐ“は独立的にＯ
から２までである）でめるが、但しＸが一〇−の場合Ｂ
ｌａまたはＲ’ｂの一方のみが存在する）でろシ、 Ｒ２は水素；Ｃトイアルキル；ヒドロキシｃ、−４アル
キル：アリール；まだはＣトイアルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロよシ成る
群刀）ら選択された３個までの置換基を有するアリール
；インドリル；４−イミダゾリル；アミノＣ２−４アル
キル；グアニジルＣ２−３アルキル；メチルチオメチル
である）でｌ）、 は−（ｃＨ２）ｚ−（ｔは１または２）；または−８−
である）であり、 Ｅは無；または Ｒ６（式中、ｋは２ から４までで１）、Ｒ’ は水素；Ｃトイアルキル；ア
リール；またはＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロより成る群から
選択した３個までの置換基を有するアリール；インドリ
ルである）であり、 Ｆは無；またはグリシルであり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃドアシクロアルキル；アリ
ール：またはＣトイアルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロよシ成る群から選択
された３個までの置換基を有するＣ３−７シクロアルキ
ルまたはアリールであシ、 水素； Ｃ＋−４アルキル；ヒドロキシ： ’ｃ３７シ
クロアルキルであｌ）、Ｒ６は上記の定義に従う）でめ
シ、 は上記の定義に従う）；または−（ＣＨ２）、−Ｒ”（
式中、ｑは０丑たは１−４でめシ、Ｒ８は複素環；また
はＣｔ−Ｓアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、Ｃト４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールｃ、−
４アルキル、アミノ、モノ−またはジーＣ１−４アルキ
ルアミノより成る群から独立的に選択された５個までの
置換基を有する複素環である）；グアニジルＣ２−３ア
ルキル；アミノｃ、−４アルキルであり、 ｍは１から４まででめシ； ｎはＯから４までであシ；そして ＳまたはＲの立体配置全市”することができるＡ、Ｂ、
及びＤ置換基内の不斉炭素を除いたすべての不斉炭素は
、Ｓの立体配置を有する〕を有するペプチド及びその薬
学的に許容された塩の治療上Ｍ効な量７、レニン関与高
皿圧症の治療全必要とする患者に投与することを包含す
るレニン関与尚血圧症の治療法。 ６、 ペプチドが ＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｏ
ｒｎ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ］ＩＢＵ−Ｈｉ ａ−Ｐ
ｒｏ−Ｈｐｈ−ＤＡＢ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙＩＢＵ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ＝ＨＬｙｓ−８ｔ
ａ−Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＢＵ−Ｈｉ ａ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ
−（）ｒｎ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＩＢＵ−
Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｅ−８ｔａ−Ｌｅｕ−
Ｐｈｅ−ＧｌｙＢＯＣ−Ｈｐｈ−Ｌ岱懸￥−ニコ ＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−８ｔａ−
Ｌｅｕ−ＰｈｅＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌ
？〒ナー−コＢＯＣ−Ｈｐｈ−Ｌじ２！賢才囚思１コＩ
ＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＨＰ
ＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅコＩＶＡ−Ｈｉ ５−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＰｈｅコＩＶ
Ａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｌｙｓ−ＡＯＩＰＡ
−１１ｅ−Ｈｉｓコより成る群から選択はれたものでめ
る特許請求の範囲第５項記載の治療法０ ７、 構造式。 ３ Ｈ（１，） は−０−ｌ−０−ＣＨ−１−ｃａ−ｏ−１−Ｃｆ（−、
−ＮＨ−ＣＨ−１ｌ １ １ ｌ −８−ＣＨ−でａｌｌ、Ｒｌａ及びＲ’ｂは同一でも異
なるものでもよく、水素、Ｙ−（ＣＨ２）、−１または
Ｙ （ＣＨ２） ｐｌ−ＣＨ＝Ｃ１（（ＣＨ２） ｐｌ
！（式中、ＹはＣ１−４アルキル；水素；アリール；Ｃ
３−７シクロアルキル；またはＣト８アルキル、トリフ
ル４０メチル、ヒドロ干シ、Ｃ！−４アル、〜、７、。 よ、□、７１．＝、、ようア ｉちれた５個寸での置換
基を有するＣ３−７シクロアルキルまたはアリール；で
あシ、 ｐはＯから５まで；ｐ′及びｐ“は独立的に０から２葦
ででるる）であるが、但しＸが一〇−の場合Ｒ’ａまた
はＲｌｂの一方のみが存在する）でるり、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；またはｌ ＩＩ Ｏ ルキル；ヒドロキシｃ、−４アルキル；アリール；また
はＣ１−４アルキノ呟 トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、Ｃト４アルコキシ、八日よシ成る群から選択された
３個なでの置換基２有するアリール：インドリル；４−
イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ
２−３アルキル；メチルチオメチルである）であり、 （１７）ｌ ＩＩ は−（ＣＨｚ）ｚ （ｌは１ｔたは２）；若しくは−８
−てりる）でめシ、 Ｅは無；または Ｒ６（式中、ｋは ０ ２から４′！ででるり、Ｒ６はＣト４アルキル；アリー
ル；筐たはＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロより成る群から選択
された３個までの置換基葡有するアリール；インドリル
である）であり、 Ｆは無；またはグリシルで捗り、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール；またはＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロより成る群から
選択され１ζ３−までの置換基を有する０３−７シクロ
アルキルまたはアリールでうり、 水素＊ ｃ、−４アルキル；ヒドロ千シ；ｃ３−７シク
ロアルキルでろシ、Ｒ’ は上記の定義に従う）でめり
、 は上記の定義に従う）；または−（ＣＩ（２）、−Ｒ８
（式中、ｑは０または１−４であり、Ｒ８は複素−’Ｊ
： Ｃｌ−ｅアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、ｃｌ−４アルコキシ、八日、アリール、アリール
Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノー捷たはジーＣ１−４
アルキルアミノより成る群から独立的に選択された５個
までの置換基を有する複素環：グアニジルＣ２−３アル
キル；アミノｃ、−４アルキルである）でめり、 ｍは１から４まででめり、 ｎは０から４までであり、そしそ ＳまたはＲの立体配置を巾することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素を除いたすべての不斉炭素は、
Ｓの立体配置ｒ有すな〕ペプチド及びヤの薬学的に許容
された塩の冶遼上有効な量及び某学的担体τ包言するレ
ニン関与過アルトスプロン症治療用薬学同組成物。 ８ 構造式： （１） ％式％ −８−ＣｒＨ−であり、Ｒ’ａ及びＲ’ｂは同一でも異
なるものでもよく水素、Ｙ−（ＣＨ２）、−１またはｙ
−（ｃＨ２）ｐ−ｃＨ＝ｃＨ−（ｃＨ２）ｐノ・（式中
、Ｙｆ’ｉ Ｃｌ ４７ ルーＦ ／Ｌ ；水素：アリ
−／Ｌ ； Ｃ３，シクロアルキル； Ｃ，−Ｓアル千
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコ
キシ、八日より成る群カーら独立的に選択された５個壕
での置換基音セするＣ３−７シクロアルキルまたはアリ
ールであり、 ｐはＯから５まで；ｐ′及びｐ“は独立的に０から２ま
でである）であるが、但しＸが一〇−の揚台、Ｒ’ａま
たはＲ’ｂの一方のみが存在する）でめり、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；または２ １ ＩＩ Ｏ （式中 Ｒ２は水素；Ｃトイアルキル；ヒドロキシＣト
イアルキル；アリール：またはＣＩ−’４アルキル、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃト、アルコキシ、八
日より成る群から選択された３１固までの置換基を有す
るアリール；インドリル；４−イミダゾリル；アミノｃ
、−４アルキル；グアニジルＣ２−３アルキル；メナル
チオメチルでりる）でめり、 ＩＩ は−（ＣＨ２）Ａ （ｔは１または２）；看しくは−Ｓ
−である）であり、 Ｅは無丑たは Ｒ６（式中、ｋは２ １１ Ｏ から４までであシ Ｒ６は水素； ｃ、−４アルキル；
アリール；またｌ”ｌ：Ｃｌ−４アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロよシ
成る群から選択した３個寸での置換基を有するアリール
；インドリルである）であシ、 Ｆは無またはクリシルであり、 Ｒ３はＣ３−６アルギル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール；捷たはＣトイアルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロよシ成る群から選
択された３個までの置換基を有するＣ３−７シクロアル
キル祉たはアリールであり、 水素：ｃｌ−４アルキル；ヒドロキシ： Ｃ３−７シク
ロアルキルである Ｒ６は上記の定義に従う）であり、 は上記の定義に従う）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ’ （式中
、ｑはＯ筐たは１−４であり、Ｒ８は複素ＥにＣｔ−ｅ
アルキＪｂ、 ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１
−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−４ア
ルキル、アミノ、七ノーまたはジーＣト４アルキルアミ
ノより成る群から独立的に選択された５個１での置換基
を有する複累環；グアニジルＣ２−３アルキル：アミノ
Ｃ１−４アルキルでめる）でろシ、 ｍは１から４１ででめシ、 ｎは０から４までであり、そして ＳまたはＨの立体配置を有することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素を除諭たすべての土倉炭素は、
Ｓの立体配置を有する〕を有するペプチド及びその薬学
的に許容さ扛た塩を、レニン関与過アルドステロン症の
治療ケ必要とする患者に収与することを含むレニン関与
過アルドステロン症の治療法。 ９、 構造式： （） ％式％ −８−ＣＨ−でｉ、Ｒ’ａ及びＲ’ｂは同一でも皆 異なるものでもよく水素、Ｙ−（ＣＨ２）、−１−ｔた
はＹ−（ＣＨ２）、・−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐＩ！
（式中、ＹはＣト４アルキル；水素；アリール；Ｃ３−
７シクロアルキル；またはｃｌＬ８アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、Ｃトイアルコキシ、ハロよシ
成る群刀・ら独立的に選択δれだ５個までの置換基ケ有
するＣ３−７シクロフルキルまたはアリールであシ、 ｐは０から５まで；Ｐ′及びｐ“は独立的にＯから２−
！でである）でめるが、但しＸが一〇−の場会、Ｒ”ａ
またはＲｌｂの一方のみが存在する）であり、 Ｂは無；グリシル；サルコシル；またはＲ２（式中、Ｒ
２は水系； Ｃ，、−４７１ＩＩ Ｏ ルキル；ヒドロキシｃ、−４アルキル；アリール；また
はＣト４アル千）呟 トリフル４０メ −チル、ヒドロ
キシ、Ｃトイアルコキシ、ハロより成る群から選択され
た３１回１での置換基金有するアリール：インドリル；
４−イミダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；クアニジ
ルＣ２−３アルキル；メチルチオメチルである）であり
、 −（ＣＨ２）ｚ−（Ｌは１または２）；若しくは−８−
でりる（であシ、 Ｅは無または Ｒ６（式中、ｋは２か Ｏ ら４葦ででりり Ｒ６は水素ｔ ｃｌ−４アルキル；ア
リール；またはＣ１−４アルキノ呟トリフルオロメヂル
、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロよシ成る群か
ら選択された３個までの置換基を有するアリール；イン
ドリルである）でめ９、 Ｆは無ｌたはグリシルでめシ、 Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール：またはｃｌ−４アルキノ呟 トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃト４アルコキシ、ハロよシ成る群か
ら選択された３個１での置換基を有するＣ３−７シクロ
アルキルまたはアリールであシ、 水素；Ｃト。アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３−７シクロア
ルキルであり Ｒ６は上記の定義に従う）であり、 は上記の定義に従う）；葦たは−（ＣＨ２）、−Ｒ８（
式中、ｑは０または１−４でりり、Ｒ８は複素環： ”
！ ｆｃ ｖ′ｉＣ＋−ｓアル千ル、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、アリール
、アリールｃ、−４アルキル、アミノ、モノ−またはジ
ーＣ１−４フル千ルアミノより成る群から独立的に選択
された５個までの置換基２有する複素環；グアニジルＣ
２−３アルキル；アミノＣトイアルキルである）であり
、 ｍは１から４までであり、 ｎはＯから４までであシ、そして ｓｔたはＲの立体配置を有することができるＡ、Ｂ、及
びＤ置換基内の不斉炭素’ｒ １１いたすべての不斉炭
素は、Ｓの立体配置τ市する〕を有するペプチド及びそ
の薬学的に許容式ＡｆＣ，塩を低血圧状態にする投与濃
度で単回患者に投与することを包言する該思省のレニン
関与高血圧症の伴在を測建する方法。
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- 1985-03-27 JP JP60063192A patent/JPS60218400A/ja active Pending
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| US7452704B2 (en) | 2002-02-28 | 2008-11-18 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dehydrogenase and a gene encoding the same |
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