JPS60231695A - ２位が置換されたスタチンを含むレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に関する。

本発明はまた、本発明の新規なペプチドを活性成分とし
て含む医薬組成物に、レニン関連の高血圧症及び高アル
ドステロン症を治療する方法に、本発明の新規なペプチ
ドを利用する診断の方法に、また本発明の新規なペプチ
ドを調製する方法に関する。

レニンは分子量約４　０，　０　０　０のタンパク分解
酵素であり、腎臓によシ生産され分泌される。それは糸
球体近接細胞により分泌され、そして血漿基質であるア
ンギオテンシノーゲノに作用してデカペプチドであるア
ンギオテンシン■を分離させ、このものは強力な降圧剤
であるアンギオテンシン■に変換される。

かくして、レニンーアンギオテンシン系は正常な循環器
系の恒常性とある種の高血圧症に重要な役割を演する。

過去において、レニンーアンギオテンシン系を調節また
は操作する試みはアンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤
を使用することによって成功を見出した。この成功の観
点に立つと、究極的にアンギオテンシンＨの生産を制御
する限定的な酵素段階、すなわちレニンのその基質に対
する作用の特異的な阻害剤は少なくとも同等に成功する
であろうと結論することは理にかなっていると思われる
。そのようなわけで、レニンの有効な阻害剤が治療薬及
び研究の道具の両面から長い間さがしめられた。

数十年間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な関ｌｂ
が集１つだ。次の表に研究されたレニン阻害剤の主な種
類並びにそれらの阻害恒数（Ｋｉ）　を表示する。

種　類　Ｋ，Ｃモル） レニン抗体　１０−’（推定） ペプスタチン　１０−６〜１０−７ リン脂質　１０−３ 基質アナログ テトラペプチド　１０−３ オクタ〜トリデカペプチド　１０−５〜１０−６梅沢（
　ＵｍｅｚａＷａ　）らはンヤーナル・オフ・アンチビ
オティクス（東京）　（　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔ。

（　Ｔｏｋｙｏ　）　）　２３巻、２５９〜２６２ペー
ジ、１９７０年において、放線菌からペプシン、カテプ
シンＤ及びレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの
阻害剤であるペプチドを単離したことを報告した。ペプ
スタチンとして知られるこのペプチドは、グロス （Ｇｒｏｓｓ）外、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　１
７５巻、６５６ページ、１９７１年に．ｌ：ツて、腎臓
摘出ラットにおいてフタレニン注射後生体間で血圧を低
下させることが発見された。しかしながら、ペプスタチ
ンはその限定された溶解性とレニンの外に種々の他の酸
プロテアーゼを阻害するため、実験材料として広い用途
を見出すことができなかった。ペプスタチンの構造を下
に示す。

現在まで、基質類似性に基づいて特異的なレニン阻害剤
を調製するため多くの努力かなされた。最近になってよ
うやく、ヒトレニン基質が明らかにされて以来（チュー
クスハリ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ）外、サー壬１Ｌｚーシ
ョン（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、５９巻、６０巻（補
遺１１）１３２ページ、１９７９年１０月）、今日まで
基質類似性はフタレニン基質に基ついた。

ヒトとフタのレニン基質は同しではないが、フタレニン
に基づく基質類似性は常に両レニンの密接に関連する活
性のためにヒトレニン阻害性を予言する方法として受容
し得るものと考えられた。かくして、ブタレニンはヒト
レニン基質を分裂しないが、一方ヒトレニンはブタレニ
ン基質を分裂する。プールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ）外、
ビオキミカ・ビオフイジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、
　Ｂｉｏｐｈｙａ、Ａｃｔａ）　４５２巻１５３３〜５
３７ページ、１９７６年及びスケッグス・シュニヤ（Ｓ
ｋｅｇｇｓ、　Ｊｒ、　）　外＼ジャーナル・オブ・エ
キスペリメンタル・メデイシン（Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅ
ｄ、　）　１０６巻、４３９〜４５３ページ、１９５７
年を参照。その上、本発明のペプチドのヒトレニン阻害
活性はフタレニンを阻害するととておいて最も活性のあ
ることが確認され、かくしてヒトとフタのレニン活性の
この受容された関係についての証明が更に与えられるこ
とになった。

例えば、ブタレニン基質類似性を用いて、ヒスチジン−
６からチロシン−１３の間に広がるオクタペプチド配列
は完全なテトラデカペプチドであるレニンのそれと本質
的に同じ反応速度定数を持つことが分った。フタレニン
基質におけるオクタペプチドのアミノ酸配列は下の通り
である。

６　７　８　９　１０　１１　１２　１３−Ｈｌｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙ
ｒ−レニンはこの基質をＬｅ　ｕ　！　ＯとＬｅｕ”の
間で分裂する。

コクブ（’Ｋｏｋｕｂｕ）　外、ビオケミカル・ファー
マコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　）　２２巻、３２１７〜３２２３ページ、１９７３年
は残基１０ないし１３の間に見出されるテトラペプチド
のアナログを幾つか合成し、それらに阻害を見られたが
阻害恒数はやつと１０−３モルの程度であった。

１だし二ノ基質のより大きい断片のアナログも合成され
た（バートン（Ｂｕｒｔｏｎ）　外、ビオケミストリ−
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１４巻、３８９２〜３
８９８ページ、１９７５年及びプールセン（Ｐｏｕｌｓ
ｅｎ）外、ビオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）’　１２巻、３８７７〜３８８２ページ、１９７３
年）。生体内で有用な有効なレニン阻害剤を得るために
克服しなければならない障害の二つは溶解性の欠除と弱
い結合（大きい阻害恒数）であった。溶解性を増すだめ
の修飾は、間もなく、ペプチドの阻害的性質は種々なア
ミノ酸残基の疎水性に明らかに依存しており、また親油
性アミノ酸を親水性でイソステリック（ｉｓｏｓｔｅｒ
ｉｃ）な残基で置換することによる溶解性の増加は生産
性に逆行することを確証した。溶解性を増す他の手がか
シは限られた成功をもたらした。またレニンとの結合力
の増加を意図する種々な修飾もなされたが、これについ
ても限られた成功しか得られなかった。レニンの有効な
阻害剤を調製する過去の努力についてのより詳しい記録
についてはヘーバー及び１＜　−トン（Ｈａｂｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｂｕｒｔｏｎ）、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ
。

Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、、３８巻、２
７６８〜２７７３ページ、１９７９年を参照。

より最近になって、セルフ（Ｓｚｅｌｋ）らはヨーロッ
パ特許公告番号４５．６６５　；ネーチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）　２９９巻、５５５ページ、１９８２年；ハイパ
ーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　４巻（補
遺２）、５９ページ、１９８１年、英国特許１．５８７
．８０９及び［ノベル・トランシジョノーステート・ア
ナログ・インヒビタース・オブ・レニン（Ｎｏｖｅｌ　
Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　−８ｔａｔｅ　Ａｎａｌｏｇｕ
ｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｒｅｎ１ｎ）　ｊω
第８回アメリカ・ペプチド・シンポジウム（Ｅｉｇｈｔ
ｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓ
ｉｕｍ）　（１９８３年５月２２日〜２７日、タクソン
（Ｔｕｃｓｏｎ）、アリツナ（Ａｒｉｚｏｎａ）　にて
開催〕において発表））　ＶＣ記載した研究において、
レニン分裂のＬｅ　ｕ　−Ｌｅ　ｕ部位をイソステリッ
クな置換を行ない、すぐれた能力を持つ化合物を得た。

パワース（Ｐｏｗｅ　ｒ　ａ　）　らはアシド・プロテ
ィニーシス、ストラフチャー、ファンクション・アンド
・ビオロジー（Ａｃｉｄ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　、　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　
Ｂｉｏｌｏｇｙ）（１９７７年、プレナム・プレス（Ｐ
ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）　刊）、１４１〜１５７ページ
において、ペプスタチンにおいてはスタチンはペプシン
基質の分裂部位の両側において二つのアミノ酸の位置を
占有していると示唆しており、またタノ（Ｔａｎｇ）　
らはトレンズ・イン・ビオケミカル・サイエンシズ（Ｔ
ｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｓｃｊ、　）　１巻、２０５〜２０８ページ、１９７６
年及びジャーナル・オフ・ビオロジカル・ケミストリー
（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　２５１巻、７０
８８〜９４ページ、１９７６年においてペプスタチンの
スタチン残基はペプチド結合のペプシン加水分解のだめ
の遷移状態に似ていると提唱した。しかしながら、これ
らの着想のレニン阻害剤への応用についてはこれらの文
献の中で何も教えられておらず、それらはレニン酵素の
知られている高度の特異性に基づく推論であろう。

リッチ（Ｒｉｃｈ）　（ジャーナル・オフ・アメリカン
・ケミカル・ソサイテイー（ＪＡＣ８）１０４巻、３５
３６〜３５３７ページ、１９８２年）はペプシンを阻害
するα−ジメチルスルホニウム・スタチンを含有するペ
プチドについて記述している。しかし、本発明のレニン
阻害剤を開示または示唆してはいない。

アルドール縮合に関連した工程による炭素−炭素結合の
形成が以下の文献に記載されているが、しかしながらそ
れらの何れも２位の置換されたスタチンの調製またはレ
ニン阻害剤形成におけるそれらの使用について記載また
は示唆してはいない。チャン（Ｃｈａｎ）　外、テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）４０９
２ページ、１９７９年；ヒースコック（ＨｅａｔｈＣｏ
ｃｋ）外、ジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　９９巻、２４７ページ、１
９７７年及びジャーナル・オフ・オルカニツク・ケミス
トリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）　４５巻、１
７２７ページ、１９８０年；フレーター（Ｆｒａｔｅｒ
）外、ヘルベチ力・キミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｅｍ、　Ａｃ、ｊａ）　６２巻、２８２５ページ、
１９７９年；トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）　外、ジャーナ
ル・オフ゛・ケミカル・ソサイエティー・ケミカル・コ
ミュニケーションズ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ、ｍｍ、　）　１１１５ページ
、１９８２年；ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ）　、テト
ラヘドロン中しタース（Ｔｅｔ、　、Ｌｅｔｔ）　２３
８７ページ、１９８２年；マルザー（Ｍｕｌｚｅｒ）　
外、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ　ｔ、　Ｌｅ　ｔ
リ　４６５１ページ、１９７７年及びアナーシン・ゾー
ル・ヘミ−（Ａｎｎ、）　１１０８ページ、１９８１年
。

ペパー及びリッチ（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｒｉｃｈ）　
は米国特許４．３８４．９９４及び公開されたヨーロッ
パ特許出願０．０７７，０２９ＶＣオイテ、エハンズ及
びリトル（Ｅｖａｎｓ　ａｎｄ　Ｒｊｔｔｌｅ）　は米
国特許４．３９７．７８６において、ペパー及びホガー
（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｂｏｇｅｒ）は公開されたヨー
ロッパ特許出願ｏ、　０７７．０２　ｓにおいて、ポガ
ー（Ｂｏｇｅｒ）らはネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３
０３巻、８１〜８４ページ、１９８３年において、すべ
てがスタチンを含むレニン阻害性ペプチドを記述した。

しかしながら、これらの文献のいずれも本発明の２位が
置換されたスタチンを含むレニン阻害剤及びそれによっ
て得うれるレニン阻害活性の顕著な増加を記述しまたは
示唆していない。

レニン阻害剤を発明しようとする以前の努力を記述した
他の報文についてはマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）、
　フエデレーション・プロシーディンゲス（Ｆｅｄｅｒ
ａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　３５巻、２４９４〜２５
０１ページ、１９７６年；ハードン（Ｂｕｒｔｏｎ）　
外、′プロシーディンゲス・オフ・す・ナショナル・ア
カテミー・オフ・サイエンシズ・オフ・ニー・ニス・ニ
ー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　
ＵＳＡ）　７７巻、５４７６〜５４７９ページ、１９８
０年９月；スケタ（Ｓｕｋｅｔａ）　外、ビオケミスト
リー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１４巻、３１８８
ページ、１９７５年；スエールス（Ｓｗａｌｅｓ）、　
ファーマコロジー・アンド・テラビューティクス（Ｐｈ
ａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、）　７巻、１７３〜２０１ペ
ージ；１９７９年：コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ）　外、ネ−
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）　２１７巻、４５６−４５７ペ
ージ、１９６８年２月３日；マツシタ（Ｍａｔｓｕｓｈ
ｉｔａ）　外、ジ・ヤーナル・オフ・アンチビオティク
ス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｊｃｓ）　２８巻、１０１６
〜１０１８ページ、１９７５年１２月ル−ザー（Ｌａｚ
ａｒ）外、ビオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）　２３巻、２７７６〜２
７７８ページ、１９７４年；ミラー　（Ｍｉ　ｌ１ｅｒ
）　外、ビオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）　２１巻、２９４１〜２９
４４ページ、１９７２年；ヘーバー（Ｈａｂｅｒ）　、
クリニカル・サイエンス（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ）　５９巻、７８〜１９８ページ、１９８０年及
びリッチ（Ｒ４ｃｈ）　外、ジャーナル・オフ・オルガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　
）　４３巻、３６２４ページ、１９７８年及びジャーナ
ル・オフ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、　）２３巻、２７ペーシ、１９８０年；
バートン（Ｂｕｒｔｏｎ）　外、米国特許４．２６９．
８２７　；カスドロ（Ｃａｓｔ、ｒｏ）外、米国特許４
，１８５，９９６　及びサンキョウ（Ｓａｎｋｙｏ　）
日本特許７６−０６７、００１を参照。

本発明に従って式 ができまた水素原子、Ｗ−（ＣＨ２）　−またはけ水素
原子、Ｃ＋−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−７シク
ロアルキル基；またはＣ１−８アル千ル基、トリフルオ
ロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロ
ゲン原子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基に
よって置換されたＣ３−７シクロアル壬ル基捷たはアリ
ール基であり、ｎは０〜５であり、ｍはＯ〜２であり寸
たｐは０〜２である。）であるが、Ｘが一〇−のときは
、Ｒ２捷たばＲ２ｂ　の一つのみが存在する。））であ
り、 Ｂは存在しないか、クリシル基、サルコシル１ １１ Ｏ する通りである。）であり、 に＼で、Ｚは−（ＣＨ２）ｔ−で、ｔは１または２であ
る。）または−８−であり、５ １１ Ｏ に＼で、ｍは１〜４であり、またＲ５は水素原子、ｃｌ
−４アルキル基、アリール基、アリールＣ３−４アルキ
ル基；捷たはアリール部分がｃ、−４アルキル基、トリ
フルオロメチル基、水酸基、ＣＩ４アルコキシ基及びハ
ロゲン原子から成る群エリ選ばれる三つ寸での基により
置換されたアリール Ｃ１−４アルキル基捷たはアリール基；寸たはインドリ
ル基であり、 Ｈ０ ４であり、ｑ′は０〜４であり、Ｒ６はＣ３−６アルキ
ル基、Ｃ３−７シクロアル壬ル基、アリール基；または
Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より
選ばれる三つ捷での基により置換されたＣ３−７シクロ
アルキル基またはアリール基であり、またＲ６　ａ　は
Ｃ１−８アル壬ル基；また水酸基、カルボキシル基、カ
ルホキジエステルまたはアミド、アミン基、モノ、ジ捷
たはトリＣ１□アルキルアミノ基及びグアニジル基から
成る群より独立に選ばれる一つ捷たけ二つの基により置
換されたＣ２−８アルキル基にへで、該置換はアルキル
鎖の最後の一つまたは二つの炭素原子で起る。）１．リ
ール基、Ｃ３−７シクロアルキル基；捷たはＣ１−４ア
ル壬ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４ア
ルコキシ基及びハロゲン原子から成る群エリ選ばれる三
つまでの基にエリ置換されたアリール基またはＣ３−７
シクロアルキル基であり、 Ｊは （１）−Ｙ−（ＣＨ２）−Ｒ７に−で、Ｙは−ＮＨ−ま
たは一〇−であり、ｎはＯ〜５てあり、Ｒ７は水素原子
、水酸基、ｃ、−４アル壬ル基、Ｃ３−７シクＯアル壬
ル基、アリール基；またＣ１−６アル壬ル基、トリフル
オロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基、アミノ
基、モノまたはジｃ、−４フル壬ルアミノ基及びハロケ
ン原子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基によ
り置換されたアリール基二アミノ基、モノ、ジまたはト
リＣ１−４アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基
；またはＣ１−６アル千ル基、水酸基、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリー
ル基、アリールＣ１−４アル壬ル基、アミノ基及びモノ
またはジＣ０−４アル壬ルアミノ基から成る群より独立
に選ばれる五つまでの基により置換された複素環基であ
る。）、 Ｙは上で定義した通りであり、ｎは０捷だは１、ｎ′は
０または１、ｎ″は１〜４、Ｒ７は１〜４であり、また
Ｒ７と Ｒ７は同一かまたは異なることができ、また上のＲ７と
同じ意味を持ち、その上ＯＯ １１１ に＼で　Ｒ８は水素原子またはｃｌ−３アルキル基であ
る。）であることができる。））、 は上に定義した通りであり、ｎは０または１であり、捷
だＺ′は （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−に＼で）ｎはｏｔ園 ８ だは１であり、またＲ８は上に定義した通りである。）
、または は１である。）である。））、 Ｒ５−ＣＨ 義した通りであり、またＲ９は水素原子、０１−４アル
壬ル基、水酸基またはＣ３−。

シクロアル壬ル基である。）、または または（Ｃ）Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（（たソし、ＹはＲロ ーＮＨ−または一〇−であり、ｑは１〜５、ｑ′はｏ〜
５であり、ＲＩＯは少なくとも一つのＲＩＯが水素原子
ではないという条件の下で、水素原子、水酸基、 Ｎ（Ｒ’　）２　に＼で、Ｒ′は同一が異なることがで
き、また水素原子かＣ，−、フルキル基である。）グア
ニジル基またはした通りであり、捷たＡ　は対イオンで
ある。）であり、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基、Ｃ３−
７シクロアル壬ル基、アリール基：またＣ１−６アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコ
壬シ基、アミン基、モノまたはシＣ１−４アルキルアミ
ノ基、アミノＣ１−、アルキル基、モノ、ジ捷たはトリ
Ｃ３−４フル壬ルアミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、カルホ壬ジエステルまたはア
ミド、カルボキシーＣ５−４アルコキシ基、カルボ壬シ
ーＣ１−，アルコキシエステルまたはアミド、α−アミ
ノカルボキシ−Ｃ１−４アル壬ル基、α−アミノカルボ
キシ−Ｃ３−４アルキルエステル捷たはアミド、カルボ
壬シー０１−４アルキル基、カルボ壬シーＣ３−４アル
壬ルエステルまたはアミド、グアニジル基及びグアニジ
ル−Ｃ３−４アル壬ル基から成る群より独立に選ばれる
三つまでの基により置換されたアリール基；カルボキシ
ル基、エステルまたはアミド、スルホ基、複素環基；ま
たはＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル
基、Ｃｌ−４フルコ壬シ基、ハロゲン原子、アリール基
、アリールＣ１−４アルキル基、アミノ基及ヒモノまだ
はジＣ１−、アル壬ルアミノ基から成る群より独立に選
ばれる五つまての基により置換された複素環基てあり、
Ｒ１２は水素原子捷たはカルボキシル基、エステルまた
はアミドであり、Ｒ１３はカルボキシル基、エステルま
たはアミド、スルホ基；捷たはアミノ−Ｃ１−４アルキ
ル基、モノ、ジ捷たはトリＣ１−４フルキルアミノ−Ｃ
ｌ−１ｌアル壬ル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、
カルボキシルエステル捷たはアミド、カルボ壬シーｃ１
−４アル゛コキシ基、カルボ壬シーＣ１−４アルコキシ
エステルまたはアミド、α−アミノカルボキシ−Ｃ１−
４アル壬ル基、α−アミノカルボキシ−Ｃ１−、アル壬
ルエステルまたはアミド、カルホ壬シーｃ１−４アルキ
ル基、カルボキシ−Ｃ１−イアル壬ルエステルまだはア
ミド、グアニジル基、りえアユジル−Ｃ１−４アル壬ル
基から成る群より選ばれる三つまでの基により置換され
たアリール基であり、またＲ１４はカルボキシル基、エ
ステル捷だはアミドである。））、捷たは またけ に＼で、Ｙは−ＮＨ−または一〇−であリ、ｋは０〜４
、ｋ′ば０または１、ｋ″はＯ〜４、ｋ／／／は０また
は１、Ｒ′は水素原子またはＣ１−４アル壬ル基であり
、捷たＲ／／は水素原子またはＣ８−４アル壬るという
条件の下袋す佐在しないか　ＯＲ／／、ＮＨＲ″または
Ｎ（Ｒ″）２にＸで、Ｒ／／は同一か捷たは異なること
ができ、寸だ水素原子捷たはＣ１−４アルキル基である
。）であり、Ｒ′ハ水素原子、Ｃｌ−４アル壬ル基、ヒ
ドロキシＣ１−４アルキル基、アリール基、捷たＣ１−
４アル壬ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−
４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれ
る三つ捷での基によって置換されたアリール基、インド
リル基、４−イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル
基、アシルＣ２−４アルキル基・にＸで、アシル基は Ｒ９−Ｃ−であり−ＸまたＲ９は上に定義した通りであ
る。）、グアニジルＣ３−３アルキル基マたはメチルチ
オメチル基であり、Ｒ４は水素原子またはＣＨ−Ｒ’に
＼で　Ｒ９は３ 上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、Ｃｌ−
４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アル壬ル
基；またＣ１−４アル壬ル基、トリフルオロメチル基、
水酸基、Ｃ１−、アルコキシ基及びハロケン原子から成
る群より選ばれる三つまでの基にエリ置換されたアリー
ルＣ１−４アル壬ル基捷たはアリール基、またはインド
リル基であり、また この場合、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基にお
けるそれらがｓｔたはＲ配置を持つことができ、またＧ
基は２Ｒ，３８，４Ｓ配置を持たなければならないのを
除いて、Ｓ配置を持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
容し得る塩が提供される。

Ｂ置換基における不斉炭素原子によるＳ及びＲ不均斉性
（キラリティー、ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　）は共て本発明
のペプチドに含まれるが、より好捷しい不均斉性は以下
の記載の中で指示する。

上の定義において、アル壬ルの用語には指示した数の炭
素原子を持つ分校状及び直鎖の炭化水素基を含めようと
するものである。

ハロケンの用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味
する。

アリール置換基はフェニル基及びナフチル基を表わす。

上に述べた複素環置換基は窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から成る群より選ばれる一個から三個のへテロ原子
を含む何れかの五員捷たは六員環（窒素及び硫黄へテロ
原子は任意に酸化されていてもよいし、また窒素へテロ
原子は任意に第四級化されていてもよい）を表わし、種
々な程度の飽和度を持ち、また上の複素環の何れかがベ
ンゼン環と縮合した二環基を含む。真素環置換基では窒
素原子をヘテロ原子とするものがより好ましく、マたこ
れらの中では単一窒素原子を含むものがより好ましい。

また完全に飽和された複素環置換基もより好ましい。か
くして、ピペリジン基は好捷しい複素環置換基である。

他の好ましい複素環置換基はピリル基、ピロリニル基、
ピロリジニル基、ピラジニル基、ビラソリニル基、ビラ
ソリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリル基、インキ
ノリニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピラジニル
基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピペラジニル基
、オ壬すソリル基、オキサソリジニル基、イミダゾリル
基、インキノリニル 基、モルホリニル基、チアソリル基、チアソリジニル基
、イミダゾリル基、インキノリニル基、インドリル基、
キノリニル基、インキノリニル基、ヘンスイミダソリル
基、ペンソチアソリル基、ヘンソ壬すソリル基、フリル
基、チェニル基及びベンゾチェニル基である。

複素環置換基自身が置換される場合は、置換基はアリー
ルＣ１−４アルキル基であるのがより好ましい。

また本発明の新規なレニン阻害性ペプチドは通常のアミ
ノ酸成分とそれの密接に関連するアナログによって次の
ように記載することもできる。

Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｙ−Ｇ−Ｚ−Ｊ−Ｂ−Ｌ（ＩＩ） Ａ、Ｂ、、ｌ）、・Ｇ、Ｊ及びＬ成分は式【の同じ部分
に相当する。

式■の通常のアミノ酸成分は次の通りであり、 Ａは上の式■におけると同じ意味を持ち、ＢはＡｌａ、
　Ｌｅｕ、　５ｅｒＸＴｈｒ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ。

ＴｒｐＳＨｉｓ、　Ｌｙｓ、　ＯｒｎＸＡｒｇＸまたは
Ｍｅｔであり、 ＤはＰｒｏであり、 ＥはＡｌａ　、　Ｌｅｕ　ＸＰｈｅ　ＸＨｏｍｏＰｈｅ
　。

ＢｉｓＨｏｍｏＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　ＸＨｏｍｏＴｙｒ
、Ｔｒｐまたは）（ｏｍｏＴｒｐ　であり、 ＹｌｄＢと同じであり、 Ｇは上の式■におけると同じ意味を持ち、ＺはＡｌａＸ
ＬｅｕＸＰｈｅ、　ＴｙｒＸＴｒｐＸＳｅｒ。

Ｇｌｙ、　Ｖａｌ、ＩｃｅまたはＴｈｒであり、Ｊは上
の式【におけると同じ意味を持ち、また Ｌは上の式ＩＶｃおけると同じ意味を持つ。

上の通常のアミノ酸に密接に関連するアナログ、例えば
Ａｌａ　、　Ｖａｌ　、Ｌｅｕ及びＩｌｅ　ＶＣ加えて
α−７三）酪酸（Ａｂｕ　）のような脂肪族アミノ酸、
及びＰｈｅの置換されているフェニル誘導体は、式ｌと
その定義に工って表わされる本発明の新規な阻害性ペプ
チドの広範な記述の中に含まれることが理解されるであ
ろう。かくして、式■とその定義によるペプチドは、本
発明の好捷しいペプチドを表わすものである。

これまで、天然基質の１０及び１１位のレペプチドの置
換えとしてのスタチンとその誘導体を含むレニンのペプ
チド阻害剤が記述された。しかしながら、これらのスタ
チン誘導体の何れも２位に何の置換基も含まず、またレ
ニン酵素がこの位置に何れかの置換基を許容するか、寸
たけもしそうなった場合、そのような置換基の性質と立
体配置が如何なるものかについては明らかでなかった。

我々は現在、ここに記載する性質を持つ２位に置換基を
持ち、また２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ結合を持つスタチンがヒト
レニンの強力なペプチド阻害剤の基礎を形作ることを発
見した。この発見は類似酵素であるリソプス（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ）　のアスパルチック・プロテアーゼについて
の我々の研究の結果得られた。その活性部位の中に、ス
タチンのＣ２と直接近接し、まだ接触部位に近い所に大
きな満たされない疎水性のくぼみがある。注意深い評価
の結果最終的に、この部位においてはＲ配置が要求され
ることが分った。

本発明のより好捷しい阻害性ペプチドは次の通りである
。

ＩＢＵ’　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（２−
ｉ−Ｂｕ）−８ｔａ２−Ｌｅ　ｕ　−Ｐｈ　ｅ　−ＮＨ
２ Ｉ Ｂ（ ’　ＩＢＵ　−イソフチル ー ２（Ｒ）−イソフチルー６−メチルヘプクノイル ３ＢＯＣ＝Ｔｅｒｔ　−プチロキシ力ルポニル本発明の
阻害性ペプチドは、レニンが Ｌｅｕｌｏ　とＬｅｕ”の間で分裂するブタレニン基質
の一部分のオクタペプチド配列と並べて示した弐Ｉの次
の図から、基質類似性の点によってよりよく評価するこ
とができる。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ’Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔ
ｙｒ７　８　９　１０　（１１）１２　１３　（１４）
図に見ることができるように、本発明の特異な外観と本
質的な特徴は内生的フタレニン基質におけるＬｅｕ　１
０−　Ｌｅｕ　”の二つのアミノ酸配列を２位が置換さ
れたスタチン成分で置換していることである。たソーっ
のロイシンでなくて両方のロイシンアミノ酸をこの成分
で置換することは、該成分が単一のロイシン成分と比べ
てより大きな直線的範囲を持つため、改善された基質類
似性が結果として得られると信じられている。かくして
、２位が置換されたスタチン成分は直線的範囲において
Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　ＶＣ工り密接に近似し、それによっ
てレニン酵素に対してのエリよい適合が与えられる。

本発明の阻害性ペプチドは寸だ、レニン力Ｌｅｕ１０　
とＶａｌｌの間で分裂するヒトレニン基質の一部分のオ
クタペプチド配列と並べて示した式ｌの次の図から、基
質類似性の点によってよりよく評価することもできる。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈ
ｉｓ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（１４
）ＣＨ２Ｒ’ Ｒ’　ＣＩ） 図に見ることができるように、本発明の特異な外観と本
質的な特徴は内生的ヒトレニン基質におけるＬｅｕ　１
０−　Ｖａｌ　”の二つのアミノ酸配列を２位が置換さ
れたスタチン成分で置換していることである。単にロイ
シンだけでなくロイシンとバリンの両アミノ酸をこの成
分で置換することは、該成分が単一のロイシン成分と比
べてより大きな直線的範囲を持つため、改善された基質
類似性が結果として得られると信じられている。かくし
て、２位が置換されたスタチン成分は直線的範囲におい
てＬｅ　ｕ　−Ｖａ　１により密接に近似し、それＶＣ
Ｘってヒトレニン酵素に対してのよりよい適合が与えら
れる。

内生的基質においては、またｖａ１１２の代りＫＬｅｕ
を、またＴｙｒ１３の代りにＰｈｅを置換することも、
その結果得られるペプチドの阻害活性を増強するのＶＣ
，ｃり好ましい。

弐■の化合物は無機捷たは有機酸及び塩基から得られる
塩の形で使用することができる。

酸付加塩に含まれるものには次の酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カ
ンファレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタ
ンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、重硫酸塩、ヘプタン酸塩、へ壬
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒ
ドロ壬シエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナツタレノスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩であ
る。塩基性塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグ
ネシラム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有
機塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸と
の塩などを含む。

また塩基性の窒素原子を含む基は、メチル、エチル、プ
ロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨーダイ
トのような低級アルチルハロゲン化物；ジメチル、ジエ
チル、シフチル及びシアミル硫酸のようなジアルキル硫
酸；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロ
ライド、ブロマイド及びヨーダイトの工うな長鎖ハロゲ
ン化物、ペンシル及びフェネチルブロマイドのようなア
ラルキルハロゲン化物などの化合物により第四級化する
ことができる。これによって、水または油に溶解するか
分散し得る生産物が得られる。

本発明はまた、式■の新規なレニン阻害性ペプチドを利
尿剤、α及び／−１，たはβアドレナリン作動性遮断剤
、ＣＮ５−作用剤（ａｃｔｉｎｇａｇｅｎｔＢ）　、ア
ドレナリン作動性ニューロン（ｎｅｕｒｏｎ）　遮断剤
、血管拡張剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び
他の抗高血圧剤から成る群エリ選ばれる一つまたはそれ
以上の抗高血圧剤との組合せにも関している。

例えば、本発明の化合物は 利尿剤：アセタソラミド、アミロリド、ペンドロフルメ
チアジド、ベンツチアジド、フメタニド、クロロチアジ
ド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリン酸、
フロセミド、ヒドロクロロチアンド、ヒドロフルメチア
ジド、インダクリノン（ラセミ混合物、まだは（＋）も
しくは（＝）の鏡像異性体単独、またけ鏡像異性体の操
作された比率、例えば各々の９：１の混合物として）、
メトラソノ、メチクロチアジド、ムソリミン、ポリチア
ジド、キネタソン、エタクリン酸ナトリウム、ナトリウ
ムニトロプルシド、スピロノラクトン、チクリナフエン
、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン作動性遮断薬： ジベナミン、フエントラミン、フェノ午シベンザミン、
プラゾシン、トラソリン、 β−アドレナリン作動性遮断薬：アテノロール、メトプ
ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
、 （（ト）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−とドロ壬ジプロポキシ〕−２−フラナニリド）（アテ
ノロ−ル）、 （２〜アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ペンツフラン・ＨＣｌ）（ベフ
ノロール）、 （（至）−１−〇イソプロピルアミン）−３−（ｐ−（
２−シクロプロピルメト壬シエチノリーフエノ千シ）−
２−プロプラノール・Ｈα）（ヘタキソロール）、 （１−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ、ｌ
ｌ−３−（ｒｎ−トリロキシ）−２−プロパツール・Ｈ
Ｃｉ）　（ベフノロール）、（（（ト）−１−（４−（
（２−イソプロポ千ジェトキシ）メチル）フェノ壬シ）
−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツール）フマレ
ート）（ビンプロロール）、 （４−（２−ヒドロ壬シー３−［４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノ〕プロポ＋シ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノ千シ）−エチルアミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オ千シ〕
−２−プロパツール・ベンツエート）（ポピノドロール
）、 （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１］−］ヘプト
ー２−イルフェノキシ−３−［（１−メチルエチル）−
アミノコ−２−プロパツール・ＨＣｌ）（ボルナプロロ
ール）、（ｏ−［：２−ヒドロ壬シー３−Ｃ（２−イン
ドール−３−イル−１，１−シメチルエチノリアミン〕
プロポ午シ〕ヘンソニトリル・ＨＱり（フシンドロール
）、 （α−［（ｔｅｒｔ’、ブチルアミノ）メチル〕−７−
ニチルー２−ベンゾフラン−メタノール）（ブフラロー
ル）、 （３−［３−アセチル−４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ。

フチルアミノ）−２−ヒドロ壬ジプロピル〕フェニル）
　−１，１−ジエチルウレア・Ｈα）（セリプロロール
）、 （（１）−２−［２−４３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコ−２−ヒドロ壬シプロポ壬シ〕フェノ壬シ
〕−Ｎ−メチルアセタミド・ＨＣｌ）（セタモロール）
、 （２−ベンズイミダソリルーフェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））、（（ト）−３′−７セチル
ー４’　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポ壬シ）アセタニリド・Ｈα）（ジアセトロール）
、（メチル−４−〔２−ヒドロ壬シー３−〔（１−メチ
ルエチル）アミノプロポ壬シ〕〕ベンゼンプロパノエー
ト・ＨＣＪ！、）　（エスモロール）、 （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４５イ
ルオ壬シ）−３−イソプロピルアミツブクン−２−オー
ル）、 （１−（ｔｅｒｔ、フチルアミノ）−３−〔ｏ−（２−
プロピニルオキシ）フェノキシクー２−プロパツール）
（パルゴロール）、（１−（ｔｅｒｔ、フチルアミノ）
−３−［ｏ−（６−ヒトラシノー３−ピリダジニル）フ
ェノキシクー２−プロパツール・ジＨＣｌ）（プロパツ
−ル）、 （（→−２−ヒドロキシー５−　Ｃ（Ｒ）　−１−ヒド
ロキシ−［（Ｒ）、−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）アミノ〕エチル〕ペンスアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポ壬シ〕−７−メチルー５Ｈ−
フロ［３，２−ｇ　〕〔〕１〕−ベンツピランー５−オ
ン（イブロクロロール）、 （（→−５−（、ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポ千シ〕３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−
ナフタレノン・Ｈα）（レボフッロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアソール・Ｈα）、 （４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポ壬シ〕−Ｎ−メチルインカルボスチリル・Ｈ
Ｑ！　）、 （（ト）−Ｎ、　−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロビルアミノプロポキシ）フェニル〕エチル−Ｎ
′　−イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−［（２４リフルオロアセタミド）エチル〕アミノ
〕−１−フェノ壬シプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノ壬シ）−２−ヒドロ壬
ジプロピル）　−Ｎ／　−（４／　−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンシ
アミン）、〔（ト）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−
ヒドロキシ−３−（（１−メチルエチル）アミン〕プロ
ポキシ〕フェニル〕フタナミド）（アセブトロール）、 （（ト）−４’　−［３−（ｔｅｒｔ　−ブチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロポ壬シ〕スピロ−〔シクロへ壬
サン−１，２′　−インタン〕−１′−オン）（スビシ
ンドロール）、 （７４３−Ｃ［２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルイ
ンドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミン〕フチ
ル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（ト）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（チオク
ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（ター
タトロール）、 （（ト）−１−ｔｅｒｔ、フチルアミノ−３−（２，３
−キシリロ壬シ）−２−プロパツール・Ｈα）（ジベノ
ロール）、 （８−’［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕−５−メチルクマリノ）（ブクモロ
ール）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
午ジープロポキシ）ペンツニトリル・Ｈα　）（ブクモ
ロ−ル）、 （（ト）−２’　−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
−２−ヒドロ千シプロポ壬シー５′　−フルオロブチロ
フェノン）（ブトフィロローノリ、（１−（カルバソー
ル−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−
２−プロパツール）（カルソ−ル）、 （５−（３−ｔｅｒｔ、フチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・Ｈα
）（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ、フチルアミ
ノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
パツール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール・−ＨＩ
Ｊ、）（インデノローノリ、（１−イソプロピルアミノ
−３−Ｃ（２−メチルインドール−４−イル）オキシ〕
−２−プロパツール）（メピンドロール）、（１−（４
−アセト壬シー２，３．５−トリメチルフェノキシ）−
３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オール）（メ
チプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ
ェノ壬シ）−３−（（１−メチルエチル）アミノコ−２
−プロパツール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）　−３−［（５゜６
、乙８−テトラヒドローシス−６，７−ジヒドロキシ−
１−ナフチル）オキシ３−２−プロパツール）（ナドロ
ール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノ千シ）−３
−（（１，１−ジメチルエチル）アミン〕・サルフェー
ト（２：１））（ペンツトロール〕、 （４’−［１−ヒドロ千゛シー２−（アミン）エチル］
メタンスルホナニリト）（ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ、フチルアミノプロポキシ）フェニル］−７−メト
千シーイソキノ１ノン＝１−（２Ｈ）−オノ）、 （１，−（４，−（２−（４−フルオロフエニロキ′／
）エトキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノー
２−プロパツール・ ＨＣｉ）、 （（−）　−ｐ　−Ｃ３−Ｃ（３，４−シメト壬シフエ
ネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポ千シ〕−β−
メチルシンナモニトリル）（バクリノロール）、 （（ト）−２−（３’　−ｔｅｒｔ、フチルアミノ−２
′　−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５′　−カル
バモイル−２′−チェニル）チアソール・Ｈα）（アロ
チノロール）、（（至）−１−Ｃｐ−１：２−（シクロ
プロピノしメト壬シ）エトキシ〕フェノキシ］−３−（
＋　、１）　、−＋　、　％　＋　−Ｐｉ＋ｆｉ　ｒ　
Ｉ＋　’＋（シクロプロロール）、 （（ト）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール
−４−イル）オキシ）−３４（２−フェノキシエチル）
アミノコ−２−プロパツール）（インデノローノリ （（ト）−６−［［２−［［３−（ｐ−フト千ジフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ〕エチル〕ア
ミン〕−１，３−：、；メチルウラシル）（ピレポロー
ル）、 （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニルオキシ）−２−フタノール）、（１−フェニル−３
−［２−［３−（２−シャツフェノキシ）−２−ヒドロ
千ジプロピル〕アミノエチル〕ヒタントイノ・ＨＣｌ）
、（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソ７０ロピルアミノプロポ壬シ）−３−二トロキシ−２
Ｈ−１−ペンツピラノ）にプラトロール）、 αお工びβ−アドレナリン作動性遮断薬：〔（ト）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［。

−［２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル］
フェノキシ〕−２−プロパツール）（インキサプロロー
ル）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツール・Ｈα）
、 （４−ヒドロキシ−α−Ｃ’［３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピルコアミノメチルＥ−３−（
メチルスルフィニノり一ペンスメタノール・Ｈα）（ス
ルフィナロール）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［Ｉ［２−（。

−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ］−エチル〕−
２−メチルベンゼンスルホンアミド・Ｈα）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミン〕エチル〕サリチルアミド・Ｈ
α）（ラベクロール）、 （１−（（３−クロロ−２−メチル−ＩＨ−インドール
−４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノ壬ジエチル
）アミノ）−２−プロパノ−ルーハイドロジエンマロネ
ート〕（イソエンドロール）、 （４−（２−とドロキシ−３−［（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノコプロポキシ）ベンゼンアセタ
ミド）、 （１−［Ｉ３１［３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルコアミノ）　−３，３−シメチループロピ
ル〕−２−ベンズイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
シ）キノキシリンー２（ＩＨ〕−オン）、 ジン、メチルドパ、 アドレナリン作動性ニューロン遮断薬：グアネチジン、
レセルピン及びレシナミンのような他のラウオルフイア
アルカロイド。

血管拡張剤ニジアシキシド、ヒドララジン、ミノキシジ
ル、 アンギオテンシン［変換酵素阻害剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エト壬シカルボニル−２，４（Ｒ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボキシリック・アシド）、（２−Ｃ２−ＣＣ１−（エ
ト壬シ力ルポニノリー３−フェニル−プロピル〕アミノ
〕−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボキシリック・アシド）、 （（Ｓ）−１−［２−［［１＝（エト壬ジカルボニル）
−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オ壬ソプロピ
ル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシ
リック・アシド・ＨＱ！　）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ　−（３−（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−
オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアソリ
ジンカルボ”キジリンク・アシド）、 （１−（Ｎ　−［１（Ｓ）−エト壬ジカルボニルー３−
フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル）−ｃｉｓ　、
５ｙｎ−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボキ
シリック・アシド・Ｈα）、〔（→−（Ｓ）　−１−［
（Ｓ）　−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）インドリン−２−カルボキシリック・アシド）
、 （［１（Ｓ）、４Ｓ）−１−［３−（ベンソイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピルヨー４−フェニルチ
オ−Ｌ−プロリン、 （３−（〔１−エト壬ジカルボニルー３−フェニル−（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２、３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オ千ソー１−（ａＳ　）−ベンザゼピンー
１−アセチック、アシド・Ｈα）、 （Ｎ−（２−べリシル−３−メルカプトプロパノイル）
−８−エチル−Ｌ−システィン）及びＳ−メチル・アナ
ログ、 （Ｎ　−（（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレート）
（エナラプリル）、 Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
〕−Ｌ−アラニル−１−プロリン、Ｎ”　−（１−（ｓ
）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リジル
−し一プロリン（リジノプリル）、 他の抗高血圧薬二アミノフィリン、クリプテナミン・ア
セテート及びタンネート、デセルピジン、メレメト壬シ
リン・プロ力イノ、パージ、リン、トリメタフアン・カ
ムシレート、などのような化合物またはその塩もしくは
他の誘導体の形のものとの組合せにおいて、また同様に
混合物及びその組合せにおいて与えることができる。

典型的には、これらの組合せについての個個の毎日の投
与量はそれが単独に与えられた場合の個体にとっての最
小の推奨される臨床投与量の約五分の−から最大の推奨
される投与量までの範囲とすることができる。共同投与
は活性成分についてそれぞれの適正な投与量を含む適当
な単位投与形態の中に組み合わせることにより容易に実
施される。共同投与の他の方法も、勿論可能である。

本発明の新規なペプチドはレニン関連の高血圧症及び高
アルドステロン症を治療するためのすぐれた活性を有す
る。

この目的のために本発明の化合物は通常の無毒の医薬的
に受容し得る担体、アジュバント及び賦形剤を含む単位
投与量処方による吸入噴霧または直腸投与により、非経
口的に投与することができる。

と−で使用する非経口的の用語は皮下注射、静脈注射、
筋肉注射、胸骨内注射捷たは注入法を含む。マウス、ラ
ット、ウマ、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。

医薬組成物は無菌の注射用製剤、例えば無菌の水性また
は油性の懸濁液とすることができる。この懸濁液は適当
な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用し、公知の方法
により処方することができる。また無菌の注射用製剤は
、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような無毒の非
経口的に受容し得る希釈剤または溶媒による無菌の注射
溶液捷たは懸濁液とすることもできる。使用することの
できる受容し得る賦形剤及び溶媒には水、リンゲル溶液
及び等張性食塩溶液がある。これに加えて、無菌の揮発
注油は慣例的に溶媒または懸濁用媒体として使用される
。この目的のため何れかの温和な揮発注油は合成のモノ
またはジグリセライドを含めて使用することができる。

その上オレイン酸のような脂肪酸は注射用製剤の調製に
用途を見出す。

また本発明のペプチドは薬剤の直腸投与のための半開の
形で投与することもできる。これらの組成物は常温では
固体であるが直腸内温度では液体となり、従って直腸内
て融解して薬剤を循離するような適当の無刺激性の賦形
剤と薬剤を混合することにより調製することができる。

そのような材料としてはココアバターとポリエチレンク
リコールかある。

−日当り０．１〜４０１程度の投与量水準が上に指示し
た条件での治療に有用である。例えば、レニン関連の高
血圧症及び高アルドステロン症は、−日当り体重にｇ当
り１０〜５０ｍｇの投与にＬシ有効に治療される。

単一投与形態を作るための担体材料と組み合わせること
のできる活性成分の量は、治療される生体と個々の投与
の方法にエリ異なる。

しかしながら、何れかの個々の患者にとっての特有な投
与水準は、使用する特定の化合物の活性、年令、体重、
一般健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排
泄速度、薬剤の組合せ及び治療を受けている個々の病気
の重篤塵を含む種々な要因によるものであることは理解
されるであろう。

かくして、本発明に従って更に医薬用担体と式 ％式％ （） （式中、Ａ、ＢＸ　ＤＸ　Ｅ、Ｒ’　、Ｇ、Ｒ４、Ｊ及
びＬは更に上において式■のために述べたのと同じ意味
を持ち、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基におけ
るそれらがＳまたはＲ配置を持つことができ、捷だＧ基
が２Ｒ。

３Ｓ、４Ｓ配置を持たなければならないのを除いてＳ配
置を持つ。）のペプチドとその医薬的に受容し得る塩の
治療的有効量から成るレニン関連の高血圧症及び高アル
ドステロン症を治療するだめの医薬組成物が提供される
。

また、本発明に従ってなお更に式 ％式％ （（） （式中、ＡＸ　Ｂ、Ｄ、ＥＸ　Ｒ’　、Ｇ、Ｒ’、Ｊ及
びＬは更に上において弐Ｉのために述べたのと同じ意味
を持ち、すへての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基におけ
るそれらがＳまたはＲ配置を持つことができ、またＧ基
が２Ｒ。

３Ｓ、４Ｓ配置を持たなければならないのを除いてＳ配
置を持つ。）のペプチドとその医薬的に受容し得る塩の
治療的有効量をそのような治療を必要とする患者に投与
することから成るレニン関連の高血圧症及び高アルドス
テロン症を治療する方法も提供される。

本発明のレニン阻害性の新規なペプチドはまた、特定の
患者における高血圧症または高アルドステロン症におい
て、レニンが原因的因子捷たけ寄与的因子であるかを決
定する目的のために診断方法に利用することができる。

この目的のため、本発明の新規なペプチドは体重にｇ当
り０１〜１０ｍ７を一同投与で投与することができる。

イン・ヒホ及びイン・ビトロの両者の方法を使用するこ
とができる。イン・ビホの方法では、本発明の新規なペ
プチドを非経口的投与もまた適当ではあるが、より好ま
しくは静脈注射により、低血圧的投与量水準で、また−
回投与で患者に投与し、その結果血圧の一時的低下を起
すことができる。との血圧の低下は、もしそれが起るな
ら、正常域を越えた血漿レニンの水準にあることを示し
ている。

使用することのできるイン・ヒドロの方法は体液、より
好ましくは血漿を本発明の新規なペプチドと共に定温に
保ち、そして除タンパク後、腎臓摘出しベントリニウム
で処理したラットにおいて生産されるアンキオテノシン
１１の量を測定することを含む。他のイン・ヒドロの方
法は、血漿または他の体液を本発明の新規なペプチドと
混合し、混液を実験動物に注射する。添加したペプチド
を伴う場合及び伴わない場合の血圧上昇反応の差異は血
漿のレニン含量の指標である。

ペプスタチンは上て記載した方法において活性対照とし
て用いることかできる。この形の診断方法におけるペプ
スタチンの使用の記載については米国特許３．７８４．
６８６及び３、８７３．６８１を参照。

本発明の新規なペプチドはその構成アミノ酸からペプチ
ドを調製するよく知られた方法に従って調製することが
でき、それについては下により詳しく記載されるであろ
う。

調製の一般的方法は次の用語で記載することができる。

式Ｉのペプチド（該ペプチドは■から■■と確認された
ニないし八個のアミノ酸から成っており、アミノ酸（Ａ
Ａ）Ｉは該ペプチドのＣ末端にあって置換基りが付着し
ており、またアミノ酸（Ａ　Ａ　）　ＶＩＵは該ペプチ
ドのＮ末端にあって置換基Ａが付着している上に、２位
の置換されたスタチン成分をも含んでいる。）を調製す
る方法は以下の工程から成る。

ｃＡ）所望のＣ末端アミノ酸（ＡＡ’Ｉ　）のエステル
捷たはアミドを、該ペプチドの隣接アミノ酸（ＡＡＩＩ
）、または２位の置換されたスタチン成分Ｇ（該アミノ
酸または成分のアミノ基が保護基で保護されている）と
縮合剤の存在下で処理することにより、二つのアミノ酸
（ＡＡＩ及びＡＡＮ）または成分Ｇのジペプチドが形成
され、 （Ｂ）　Ａ　Ａ　ＩＩまたは成分Ｇのアミノ基から保護
基を除去することにより、工程（Ａ）で形成したジペプ
チドを脱保護し、 （Ｃ）　Ａ　Ａ　ＩとＡＡＩＪまだは成分Ｇのジペプチ
ドをアミノ基が保護基によって保護されているＡＡＩＩ
Ｔと縮合剤の存在下で処理することにエリ、ＡＡｔ、Ａ
’ＡＬＩ及びＡＡｍのトリペプチドが形成され、 ■）ＡＡＴＩＩのアミノ基から保護基を除去することに
より工程（Ｃ）で形成されたトリペプチドを脱保護する
ことによりＡが水素原子である式Ｉのペプチドが得られ
、壕だ工程（Ｃ）と工程の）が２位が置換されたスタチ
ン成分Ｇを導入するために任意に実行され、 （Ｅ）工ａ　（Ｄ＞で形成されたトリペプチドについて
ＡＡＩのエステルをヒドラジンと処理することにより相
当するヒトランドを得、該ヒドラジドを酸性亜硝酸と処
理することによす相当するアシル・アジドを得、該アシ
ル・アジドを適当なアミン化合物と処理するととに工り
式１のペプチドにおいてアミノ酸でない所望のＪ置換基
が得られ、また任意に ＣＦ）工程（Ｅ）で形成したトリペプチドを１ にＮで、Ｘ、Ｒ２及びＲ２ｂ　は上に定義した通りであ
り、捷たＷは酸ハロゲン化物、無水物捷たは他のカルボ
ニル活性基である。）と処理することによりＡが水素原
子以外である式■のペプチドが得られ、また任意に（Ｇ
）　［Ｍ護されたＡＡＩＶから保護されたＡＡＶｍまで
を使用して工程（Ｃ）の操作を繰返すことによりＡＡＩ
からＡＡＶｍ４でのテトラペプチドからオクタペプチド
までが形成され、（Ｉ（）工程（Ｇ）で形成したテトラ
ペプチドからオクタペプチドまでを脱保護することにエ
リＡが水素原子である式■のペプチドが得られ、。

（Ｉ）工程（６）で得られたテトラペプチドからオクタ
ペプチドまでを １ Ｒ２゜ に＼て、Ｘ、Ｒ２及びＲ２ｂ　は上に定義した通りであ
り、またＷは酸ハロケン化物、無水物捷たは他のカルボ
ニル活性基である。）と処理するととによりＡが水素原
子以外である弐［のペプチドが得られ、 該方法は壕だ、必要ならＡＡＩからＡ　ＡＶ−４での成
分アミノ酸の側鎖置換基の保護と最終工程として脱保護
基を行なうことから成り、該方法はまた、式■のペプチ
ドを調製するために上に述べた工程をとのよっても組み
合わせ、それてよってアミノ酸【からＶＩＩＩまで及び
置換基ＡＸ　Ｂ、Ｄ、ＥＸＧ、Ｊ及びＬを如何なる所望
の順序においても組み立てることから成り、該方法はま
だ、固相逐時合成にお最初の工程においては選ばれたア
ミノ酸のカルボ千シル基は合成レジン基質に結合してお
り、−男顔アミノ酸のアミノ基は保護されており、次い
で保護基を除去し、後続する工程は上に述べた通りであ
り、組み立てられたまメのペプチドは該合成レジン基質
に付着しており、次いで合成レジン基質から式Ｉのペプ
チドを除去すること： （ａ）　Ｌ　＝　ＯＨを与える強酸での分裂により、ｒ
ｂ）ｒ、　＝　Ｏ−Ｃ＋−４アルキルを与えるＣ１−４
アルカノールでのエステル交換反応により（次いでＬ　
＝　ＯＨを与える加水分解により）；または（ｃ）　Ｒ
／／が水素またはＣ１−４アル壬ルであるＮＨ２Ｒ“で
のアンモノリシスにより行なうことから成り、該除去工
程はまた、固相逐次合成が実行されない場合、同じＬ置
換基末端を得るだめの処理として任意に実行され、また
上に述べたように式■のペプチドを該合成レジン基質か
らエステル交換反応にエリ除去してそのエステルを形成
した後、任意に上の工程（Ｅ）に記載した手順に従って
当該そのエステルを処理する工程ＶＣＬり式１のペプチ
ドにおける所望のＪ置換基が得られ、側鎖保護基の除去
は式■のペプチドを該合成レジン基質から除去する以前
捷たは以後において実行される。

上の工程（Ｅ）に記載した所望のＪ置換基を持つ式ｌの
ペプチドの調製を、Ｊ＝ベンジルアミドの特別の場合に
ついて次に図示する（またＰＥＰは式［のペプチドの残
りの部分を表わす。）。

不均斉中心の結合は次のようにして確証することができ
る。フタルイミドメチルエステルの、１」とムを過剰の
ヒドラジンと処理して相当するアミノアシド・ヒドラジ
ド乞」、と」が得られ、次いでこのものは二工程−容堕
器の操作で相当するラクタム１」とＬ上に変換され、こ
のものＫついてＰＭＲ分析に基づく立体化学的検討をす
ることができる。この反応を次に図示する。

虹　ム 肚 代りの方法として、メチルエステルよりむしろヘンシル
エステル９をケトン・シリルアセター・ル２を形成する
のに使用することができ、このものは例えば、フタリル
フェニルアラニンアルデヒド及びフタリルロイシンと反
応してニーと炙」、を与えることができ、次に図示する
。

水素添加に次いで異性体を分離することによって保護さ
れ、２位の置換されたスタチン成分が得られ、このもの
はペプチド合成のよく知られた方法によって弐Ｉのペプ
チドを調（２−ｉ　−Ｂｕ　）　−８ｔａ　を含む本発
明のレニン阻害性ペプチドの調製は、次に工程図的に表
わすことができる。

ＯＨ０ 本発明の新規な阻害性ペプチドは固相逐次合成法を用い
て調製される。

以下の記述において、アミノ酸、ある種のより好ましい
保護基、試薬及び溶媒について幾つかの略語が使用され
ている。そのような略語の意味を下の第−表に示す。

第　−表 Ａｌａ　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　Ｌ−アルギニン ＧｌｙＬ−グリシン Ｈｉｓ　ＤまたはＬ−ヒスチジン １１ｅ　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｔ　、Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｔｈｒ　、Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　Ｌ　−トリプトファン Ｔｙｒ　、　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　Ｌ−バリン ＢＱＣｔｅｒｔ−フチロ午ジカルボニルＣＢＺ　ベノジ
ロ千ジカルボニル ＤＮＰ　ジニトロフェニル ＯＭ　ｅ　メチルエステル ＨＢＴ　１−ヒドロ壬シベンソトリア ソール ＤＣＣＩ　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　
ジフェニルホスホリルアジドＴＥＡ　トリエチルアミン ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸 Ａ　水酸化アンモニウム（儂） ＡｃＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ、　ジメチルホルムアミド Ｅ　酢酸エチル Ｍ　メタノール Ｐ　ピリジン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン Ｗ水 固相法による本発明のペプチドの合成はクロロメチル化
された樹脂上で順次行なわれる。

樹脂はスチレンを１〜２係のジビニルベノゼンと共に共
重合させて調製した合成樹脂の微細ピース（直径２０〜
７０ミクロン）でできている。樹脂のベンゼン環はクロ
ロメチルメチルエーテルと塩化第二スズによるフリーデ
ル・クラフッ反応によりクロロメチル化される。フリー
デル・クラフッ反応は樹脂２当り０．５〜５ミリモルの
塩素を含有するまで続行される。

線状ペプチドのＣ末端アミノ酸として選ばれたアミノ酸
はアミノ基保護誘導体に変換□される。選ばれたＣ末端
アミノ酸のカルボ壬シル基は不溶性の重合樹脂支持体に
対して、例えばクロロメチル置換されたポリスチレンー
ジビニルヘンゼン樹脂に存在する樹脂結合性塩化ベンジ
ルのカルボキシルエステルのように共有結合的に結合す
る。アミン保護基を除去した後、配列における次のアミ
ノ酸のアミノ保護誘導体をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのような縮合剤と共に添加する。アミノ酸反応体は
ＯＮＰエステＪ呟ア二アミノ酸アジドのようなカルボキ
シル活性化アミノ酸の形で使用することができる。連続
するアミノ酸の脱保護と付加は所望の長さのペプチドが
形成されるまで行なわれる。

保護基の選択は、一部分は個々のカンプリングの条件に
、また一部分は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド成
分に支配される。

通常使用されるアミン保護基は技術的によく知られてい
るもの、例えばヘンシロキシカルボニル基（カルボヘン
ソ千シ基）、ｐ−メトキシ力ルポヘンソキシ基、ｐ−ニ
トロ力ルホヘンソ壬シ基、ｔ−フチロ壬ジカルボニル基
などのようなウレタン保護置換基を含む。

該アミノ酸のカルボ壬シル末端で反応を受ケているアミ
ノ酸のα−アミノ基を保護するにはｔ−ツーチロキシ力
ルポニル（ＢＯＣ）基を用いるのがエリ好ましい。ＢＯ
Ｃ保護基は、そのようなカンプリング反応の後で後続す
る工程の前において、酸の比較的温和な作用（すなわち
、トリフルオロ酢酸または酢酸エチルに添加した塩酸）
にエリ容易に除去することができる。

ＴｈｒとＳｅｒのＯＨ基はＢｚＡ　基で保護することが
でき、またＬｙｓ　のアミノ基はＩ　ＮＯＣ基または２
−クロロベンジロキシカルボニル（２−α−ＣＢｚ　）
基で保護することができる。何れの基もＢＯＣ保護基の
除去に使用されるＴＦＡで影響されない。ペプチドが形
成された後、２−　Ｑ！　−ＣＢｚ及びＢＺ７　のよう
な保護基はＨＦＫよる処理または接触的水素添加により
除去することができる。

ペプチドが固相樹脂上に形成された後、それは技術的に
よく知られた種々な方法で樹脂から除去するととができ
る。例えばペプチドはヒドラジンにより、アンモニヤの
メタノール溶液により、またはメタノールと適当な塩基
により樹脂から分裂することができる。

固相法を用いた本発明の新規な阻害性ペプチドの調製を
以下の実施例に例示するが、これはしかしながら、何等
本発明の限定にしょうとするものではない。

実施例１ ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−し−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペンタ
ノイル−し−口イシル−へンジルアミド ■程Ａ：Ｎ−フタリルー〇−ヘンシル−４（Ｓ）−アミ
ノー３（Ｓ）−ヒドロ壬シー ２−（Ｒ）−イソフチルー５−フ工 Ｆｏｙｅ　、ジャーナル・オフ゛・アメリカン・ファー
マシューテイカル・アソシエーション（Ｊ、　Ａｍｅｒ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、）　４５巻、７４２〜
７４４ページ、１９５６年に記載の方法で調製したフタ
ロイル−８−ロイシナール（１，７ｆ、６．１ミリモル
）を不活性気体中で３０ｍの乾燥したメチレンクロリド
に溶解し、得られた溶液を一７８℃に冷却し、急速に攪
拌し、Ｏ，，６７ｄ　（６，１ミリモル）のチタニウム
・テトラクロライドを滴下しながら処理した。橙褐色の
不均質な反応混液を１０分以上攪拌し、次いで１−ベン
ジロキシ−４−メチル−１−トリメチルシリロキシペン
テン（２０２，７，１８ミリモル）を−７８℃で添加し
た。反応混液は１０分以内に均質になった。攪拌を一７
８℃で３０分間継続し、次いで反応混液を１時間にわた
って室温まで加温しそしてブラインで急冷した。反応混
液はエーテル／水の間で分配した。有機物層を分離し、
飽和炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥し回転蒸発した。粗生産物（３
，０５９）が油状物として得られた。ジアステレオマー
（２Ｒ１３Ｓ、４８）として純粋な生産物がシリカゲル
クロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル、３：１、ｖ　
／　ｖ　）の結果、４９％の全収率で得られた。スペク
トル測定資料は指定した構造と一致した。

工程Ｂ二Ｎ−フタリル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｒ）− イソフチルー５−フェニルペンタン 酸 工程Ａの生産物（−１，４Ｆ、２．８　ｓミリモノりを
４０ｍ７！の無水エタノールに溶解し、活性炭に１０％
のパラジウムを添加しだもの２００ｍｇをもって処理し
、パー（Ｐａｒｒ　）　装置に工り５５　ｐｓｉで８時
間水素添加を行なった。反応混液は珪藻土を通して１過
し濃縮して１、、０４　ｔの標記化合物を得た（収率９
１チ）。

スペクトル測定資料は指定した構造と一致した。

工程ＣＡＮ−フタリル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
ヒドロ壬シー２（Ｒ）− イソブチル−５−フェニルペンタノ イル−し−口イシル−ベンジルアミ ば ■程Ｂの生産物（４３０〜、１．０８ミリモル）、Ｌ−
ロイシルベンジルアミド・Ｈα（３３３Ｔｑ、１．３０
ミリモル）、エチルジメチルアミノエチルカルポジイミ
ド・ＨＣｌ（２４９■、１．３０ミリ−モル）及びＮ−
ヒドロキシベンツトリアソール（１３０ミリモノリヲ室
温で１５ｄの乾燥したジメチルホルムアミドと合併した
。その結果得られた反応混液のｐｎ　ヲジイソプロビル
エチルアミンで８５に調節し、そして反応混液は湿気を
排除しながら４時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、
残留物を酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機物
層は１０％クエン酸溶液（３×１５ｍ１）、飽和炭酸ナ
トリウム溶液（３×１５ｍ）及びブラインで順次洗浄し
た。予め硫酸マグネシウム上で乾燥した有機物層を回転
蒸発して７２０Ｔｎｆの標記化合物を得た。スペクトル
測定資料は指定した構造と一致した。

■程Ｄ　：　ｔｅｒｔ−フチロキシ力ルポニルーＬ−ヒ
スチジル−２，４−ジニトロフエニ ロキシ−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソフチ ルー５−フェニルペンタノイル−し 工程Ｃの生産物（６００ｍｇ、０．７１ミリモル）を乾
燥した酢酸エチル２５−に溶解した。

その結果得られた溶液を０℃に冷却し、塩化水素カスの
気流で１時間処理した。溶媒及び過剰の塩化水素カスを
減圧下で除去し、粗アミンーＨＱＩ！塩を真空中で乾燥
した。次いでＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラ＝　：／　（７
５ｍｇ、０、２８５ミリモル）は８ｍ７！の乾燥したジ
クロロメタン中でシシクロヘキシル力ルホジイミド（５
９ｍｇ、０．２８５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンツ
トリアソール（３８７ｑ、０．２８５ミリモル）及びト
リエチルアミン（４０μ４１０、２８５ミリモル）を用
いてアミン−Ｈα塩（２００ｒｒｑ、０．２６ミリモル
）にカップリングを行なった。上の工程Ｃに記載した手
順に従って抽出して２１０〜の標記化合物を得、このも
のは更に精製するとよなく次工程に使用した。

■程Ｅ　：　ｔｅｒｔ−プチロキシカルボニルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル −４（Ｓ）−アミノ−３（ｓ）−ヒ ドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル− ５−フェニルペンタノイル−し−ロ 工程りの生産物（１２’Ｏｍｇ、０．１１７ミリモル）
を３蔵の乾燥したジメチルホルムアミドに溶解し、６＋
＋ｖ（０，０６ミリモル）のトリエチルアミン及び０．
５　ｍのチオフェノールと処理した。反応混液は湿気か
ら保護し、２時間室温に静置した。溶媒と過剰の試薬は
減圧下で除去し、残った固形物を直接四枚のプレコート
したシリカゲ４６０　Ｆ　−２５４（０，５ｍｍ　Ｘ　
２０　Ｘ　２０　ｃｍ　）板でクロロホルム−メタノー
ル−アンモニヤ（９’５　：　５　：　０．５　ｖ／ｖ
）を溶離剤とするクロマトグラフを行なった。

分析的に純粋な生産物（３７ｍｇ　）が得られ、そのス
ペクトル資料は指定した構造と一致した。

実施例２〜４ 上の実施例１に記載の手順に従って、本発明の他のペプ
チド性レニン阻害が調製された。

それを次表に表わす。

ペプチド 実験番号 ２１ＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（２−ｉ
−Ｂｕ）−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２実施例５ レニン阻害 本発明のペプチドの阻害能力を決定するだめの分析がな
された。一つの分析法はブタ腎臓レニンの阻害を測定す
るものであり、ｐｌ＋として７．３を使用するのを除い
てリッチ（Ｒｉ　ｃｈ　）外、ジャーナル・オフ・メデ
イシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
）　２３巻、２７ページ、１９８０年に記載の手順に従
った。他の分析法はパンガム・ティー・アール　′（Ｂ
ａｎｇｈａｍ、　Ｄ、　Ｒ−）、ロバートソン・アイ（
Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　、１．）、ロビンソノ・シエー・
アイ・ニス（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　、　Ｊ、１．　Ｓ、）
、ロビンソン・シー・シエー（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　、　
Ｃ，Ｊ、）及びトリー・エム（Ｔｒｅｅ、Ｍ）、　クリ
ニカル・サイエンス・アンド・モレ壬ニラ−・メデイシ
ン（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ　）　４８巻（補遺２
）、１３６ｓ〜１５９ｓページ、１９７５年に記載され
た方法により精製し、寸たポー・エム（Ｐｏｅ　、Ｍ、
λつ・ジエー・ケー（Ｗｕ、　、　Ｊ、　Ｋ、）　、フ
ロランス・ジエー・アール（Ｆｌｏｒａｎｃｅ　、　Ｊ
、　Ｒ，）、ラドキー・シエ−・ニー　（Ｒａｄｋｅｙ
　、Ｊ、　Ａ、　）、ベネット・シー・ディー（Ｂｅｎ
ｎｅｔｔ　、　Ｃ，Ｄ、　）及びフーグスティーン・ケ
ー（Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ　。

Ｋ、）、ジャーナル・オフ・ビオロジカル・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　２５’８巻）２
２０９〜２２１６ページ、１９８３年に記載された方法
によりペプスタチン−アミノへキシル−セファレース上
のアフィニティー・クロマトグラフィーにより更に精製
したヒト腎臓レニンの阻害を測定した。また分析は上て
記したポー（Ｐｏｅ　）らに従った。更に他の分析とし
て、ポガー（Ｂｏｇｅｒ　）外、ネーチャ−（Ｎａｔｕ
ｒｅ　）　３０３巻、８１〜８４ページ、１９８３年に
記載の手順に従ってヒト血漿し二ン及びイヌ血漿レニン
を」１ｊ定した。

結果は阻害された酵素阻害剤複合体の解離恒数に関係す
るＫ　として表わした。このに１■ 値は上に記載したようにめられた。ペプスクチンを活性
対照として用いた。結果を下表に示す。

フタ腎臓　ヒト腎臓　ヒト血漿　イヌ血漿ＡＨＰＰＡ−
Ｌｅｕ− Ｌｅ　ｕ　−Ｐｈ　ｅ　−ＮＨ２ Ｓｔａ−Ｌｅｕ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％（） ［式中、 Ａは水素原子または １ Ｒ２−Ｘ−Ｃ− Ｌ ことができまだ水素原子、Ｗ　（ＣＨ２）　−またはＷ
   −（ＣＨ，、）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）、　（ここ
   で、Ｗは水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、
   Ｃ３−７シクロアルキル基；捷だはＣ１−８アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ
   基またはハロゲン原子から成る群より独立に選ばれる五
   つ棟での基によって置換されたＣ３−７シクロアルキル
   基またはアリール基であり、ｎは０〜５であシ、ｍは０
   〜２でありまだｐはＯ〜２である。）であるが、Ｘが一
   〇−のときは、Ｒ２ユ捷たはＲｇの一つのみが存在する
   。）であり、Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシ
   九基または １ Ｎ　Ｃ− １１ Ｏ （Ｒ’は更に下で定義する通りである。）であり、 Ｄは存在しないか、または １ （とこで、Ｚは−（ＣＨ２）ｚ−で、ｔは１またば２で
   ある。）または−Ｓ−であり、 Ｅは存在しないか、または ５ １１ Ｏ （ここで、ｍは１〜４であり、またＲ５は水素原子、Ｃ
   １−、アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アル
   キル基；またはアリール部分がＣ１−、アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及
   びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基に
   より置換されたアリールＣ１−、アルキル基またはアリ
   ール基、またはインドリル基であり、ＨＯＨＯ （ここで、ｑは１〜４であり、ｑ′は０〜４であり、Ｒ
   ６はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−、シクロアルキル基、
   アリール基；捷たはＣ５−。アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基であり
   、またＲ６ａはＣ１−８アルキル基；または水酸基、カ
   ルボキシル基、カルボキシエステルまたはアミド、アミ
   ノ基、モノ、ジまたはトリＣ３−、アルキルアミノ基及
   びグアニジル基から成る群よシ独立に選ばれる一つまた
   は二つの基によシ置換されたＣ２−、アルキル基（ここ
   で、該置換はアルキル鎖の最後の一つまたは二つの炭素
   原子で起る。）、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル
   基；またはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基
   、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子から
   成る群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリ
   ール基またはＣ８，シクロアルキル基であり、 Ｊは （１１−Ｙ　（ＣＨ２）ｎ　−Ｒ’　（ここで、Ｙは−
   ■−または一〇−であり、ｎはＯ〜５であり、Ｒ７は水
   素原子、水酸基、Ｃ１−、アルキル基、”３−７シクロ
   アルキル基、アリール基；またＣ１−。アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、”Ｉ−４アルコキシ基、
   アミノ基、モノまたは ジＣｌ−４フルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る
   群より独立に選ばれる 五つまでの基により置換されたアリー 九基二アミノ基、モノ、ジまたはトリ Ｃ１−４アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基；
   またはＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、 Ｃ１−、アル、コキシ基、ハロケン原子、アリール基、
   アリールＣ１−、アルキル基、アミノ基及びモノまたは
   ジＣ１−４アルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れた複素環基である。）、 （２） （ＣＨ２）ｎｌ／／−Ｒ７ ｙ−（ＣＨ２）。−ＣＨ （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎはＯまたは１、ｎ′は０または １、ｎ“は１〜４、ｎ１ｌｌけ１〜４であり、またＲ７
   とＲ７は同一かまたは異 なることができ、また上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７は （ここで、Ｒ８は水素原子または Ｃ１−３アルキル基である。）であることができる。）
   、 （３） （ここで、Ｙは上に定義した通りであ り、ｎけＯまたは１であり、またＺ′ は （ａｔ　−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−（ここで、ｎは０ま■ ８ たは１であシ、またＲ８は上に定義 した通りである。）、または ＣＨま たけ１である。）である。）、 （４） ９ ■ 　ＩＩ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通りで あり、またＲ９は水素原子、ｃｌ−４アルキル基、水酸
   基またはＣ３−７シクロアルキル基である。）、または （５１ （ａｌＹ−（ＣＨ）　−Ｒ”　、（ｂｌｙ−（ＣＨ）　
   ／　−Ｒ１３ｑ または （ｃ）　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（ただし、Ｙけ−ＮＨ−まＩ
   ４ たけ−〇−であり、ｑは１〜５、ｑ′ け０〜５であり、ＢＩＯは少なくと も一つのＲＩＯが水素原子ではないと いう条件の下で、水素原子、水酸 基、Ｎ（Ｒ′）２（ここで、Ｒ′は同一か異なることが
   でき、また水素原子か Ｃ１−４アルキル基である。）、グア ニジル基またはＮ■（Ｒ’）３ＡＯ（ここで、Ｒ′は上
   に定義した通りであり、ま たＡは対イオンである。）であり、 Ｒ１１はＣ１−、アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
   基、アリール基二また はＣ，−ａアルキル基、トリフルオロ メチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキ シ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ
   基、アミノＣ１−４フ ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ
   −ｃ、−４アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基
   、カ ルボキシエステルまたはアミド、カ ルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カ ルボキシ−Ｃ１−４アルコキシエステ ルまたけアミド、α−アミノカルボ キシ−Ｃ１−、アルキル基、α−アミ ノカルボキシ−ＣＩ−４フルキルエス テルまたはアミド、カルボキシ− ＣＩ−４アルキル基、カルボキシ− Ｃ１−、アルキルエステル捷たはアミ ド、グアニジル基及びグアニジル− Ｃ１−４アルキル基から成る群より独 立に選ばれる三つまでの基により置 換されたアリール基：カルボキシル 基、エステルまたはアミド、スルホ 基、複素環基；またはｃｌ−６アルキ ル基、水酸基、トリフルオロメチル 基、Ｃｌ−４アルコキシ基、ハロゲン 原子、アリール基、アリールＣｌ−４ アルキル基、アミノ基及びモノまた はジＣ１−４アルキルアミノ基から成 る群より独立に選ばれる五つまでの 基により置換された複素環基であり、 Ｒ１２は水素原子またはカルボキシル 基、エステルまたはアミドであり、 ＲＩ３はカルボキシル基、エステルま たはアミド、スルホ基；またはアミ ノ−Ｃ１−、アルキル基、モノ、ジ捷 たはトリＣ１−４フルキルアミノ−− Ｃ７−４アルキル基、ハロゲン原子、 カルボキシル基、カルボキシルエス テルまたはアミド、カルボキシ− ＣＩ−ａアルコキシ基、カルボ′キシーＣ７−，アルコ
   キシエステルまたはア ミド、α−アミノカルボキシ−ＣＩ−４アルキル基、α
   −アミノカルボキシ Ｃ，−４アルキルエステルまたけア ミド、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル 基、カルボキシ−Ｃ１−、アルキルエ ステルまたはアミド、グアニジル基、 グアニジル−０１−４アルキル基から 成る群より選ばれる三つまでの基に より置換されたアリール基であり、 またＲ”はカルボキシル基、エステ ルまたはアミドである。）、または （ｄｌ または （ここで、Ｙは−ＮＨ−捷たは−０−であシ、ｋは０〜
   ４、ｋ′け０捷たは １、ｋ″は０〜４、ｋ／／／はＯ捷たは１、Ｒ′は水素
   原子またはｃｌ−４ア ルキル基であシ、またＲ／／は水素原 子またはＣ１−４アルキル基である。）であり、 ０Ｒ１１１ＮＨＲ１′ｆ：たはＮ（Ｒ″）２　（ここで
   、Ｒ″は同一か捷たは異なることがてき、また水素原子
   捷たはＣ１−４アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１−、アルキル基、ヒドロキシＣ７
   −４アルキル基、アリール基、丑たＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   インドリル 基、アミノＣ２−４アルキル基、アシルＣ２−、アルキ
   ル基（ここで、アシル基は１ Ｒ”Ｃ−であり、またＲ９は上に定義した通りである。 ）、グアニジルＣ２−３フルキル基またはメチルチオメ
   チル基であり、 Ｒ４は水素原子捷だはＣＨ−Ｒ９（ここで、Ｒ９３ は上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、Ｃｌ
   −４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキ
   ル基；またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基
   、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ基及びハロケン原子から
   成る群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリ
   ールＣ１−４アルキル基またはアリール基、才たけイン
   ドリル基であり、また この場合、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたはＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ，３Ｓ。 ４Ｓ結合を持たなければならないのを除いて、Ｓ結合を
   持つ。〕のペプチドとその製薬的に受容し得る塩。 ２、ペプチドが本質的に ＩＢＵ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（２−１−
   Ｂｕ）　５ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ　−ＮＨ２ＢＯＣ−Ｐ
   ｈｅ−Ｈｉｓ−（２−ｊ−Ｂｕ）−３ｔａセ−ＮＨＣＨ
   ２＠ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−（２−ｉ−Ｂｕ）−Ａ
   ＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ２ａから成る群より選ばれ
   る一員である特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 ３　製薬的担体と式 ％式％（） 「式中、 人は水素原子または Ｂ ＲＨ−Ｘ−Ｃ− またはＲ２とＲζは同一かまたは異なることができ捷た
   水素原子、Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−またはＷ−（ＣＨ２）ｍ
   −ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）、（ここで、Ｗは水素原子、
   Ｃｌ−４アルキル基、アリール基−１”３−７シクロア
   ルキル基；またはＣ，、アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ基またはハロゲン原
   子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基によって
   置換されたＣ３−、シクロアルキル基またはアリール基
   であシ、ｎは０〜５であり、ｍは０〜２でありまたｐは
   ０〜２である。）であるが、Ｘが一〇−のときは、Ｒ２
   またはＪの一つのみが存在する。）であり、 は存在しないか、グリシル基、サルコシル基または （Ｒｌは更に下で定義する通りである。）であり、 Ｄは存在しないか、捷たけ １ （ここで、２は（ｃＩ（２）ｔ−１ｌは１または２であ
   る。）または−Ｓ−であり、 Ｅは存在しないか、または ５ 　０ （ここで、ｍは１〜４であり、またＲ５は水素原子％Ｃ
   １４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキ
   ル基；またはアリール部分がＣ２−、アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及び
   ハロゲン原子から成る群より選ばれる三つ寸での基によ
   り置換されたアリールＣ１−４アルキル基またはアリー
   ル基、またはインドリル基であり、（ここで、ｑは１〜
   ４であり、ｑ′は０〜４であり、Ｒ６はＣ３−６アルキ
   ル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基；または
   Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
   Ｃ７−４アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より
   選ばれる三つまでの基によジ置換されだＣ３−７シクロ
   アルキル基またはアリール基であり、またＲ６はＣ１−
   ８アルキル基；または水酸基、カルボキシル基、カルボ
   キシエステルまたはアミド、アミノ基、モノ、ジまたは
   ＋すＣ３−４アルキルアミノ基及びグアニジル基から成
   る群より独立に選ばれる一つまたは二つの基により置換
   されたＣ２−８アルキル基（ここで、該置換はアルキル
   鎖の最後の一つまたは二つの炭素原子で起る。）アリー
   ル基、Ｃ３−。 シクロアルキル基；捷たはＣ１−４アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハ
   ロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基により
   置換されたアリール基またはＣ３−７シクロアルキル基
   であり、 Ｊば ［１）　Ｙ　（Ｃ’Ｈ２）　Ｒ７（ここで、Ｙは−ＮＨ
   −または−０−であり、ｎは０〜５であ り、Ｒ７は水素原子、水酸基、ｃｌ−４アルキル基、Ｃ
   ３−７シクロアルキル基、アリール基；またはＣ１−６
   アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４
   アルコキシ基、アミノ基、モノまたは ジＣ１−４アルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る
   群より独立に選ばれる 五つ捷での基により置換されたアリー ル基；アミノ基、モノ、ジ捷たはトリ Ｃ１−４アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基：
   捷たはＣ３−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、 Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、ア
   リールＣ１−４アルキル基、アミノ基及びモノ捷たはジ
   Ｃ１−４アルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れた複素環基である。） （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎは０捷たは１、ｎ′け０または １、ｎ″は１〜４、ｎ１ｌｌけ１〜４であり、寸たＲ７
   とＲ７は同一かまたは異 なることができ、また上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７は Ｏ １１１ （ここで、Ｒ８は水素原子またはｃｌ−３アルキル基で
   ある。）であることかで きる。）、 （ここで、Ｙけ上に定義した通りであ り、ｎはＯ捷たは１であり、捷だ２′ は （ａｌ　−（ＣＨ２）　−ＣＨ−（ここで、ｎは０まＩ ８ たは１であり、捷たＲ８は上に定義 しだ通りである。）、または ｉｂｌ　（ＣＨ２）　−Ｃ（ここて、ｎは０またＩ ＣＨ２ は１である。）である。）、 （４） ９ １１ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通りで あり、捷たＲ９は水素原子、Ｃ７−４フルキル基、水酸
   基またはＣ３−７シクロアルキル基である。）、捷たは （５）Ｒ１０Ｒ１２ または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（ただし、Ｙは−ＮＨ−ま１
   ４ たけ−〇−であシ、ｑは１〜５、ｑ′ は０〜５であり、Ｒｌｏは少なくとも 一つのＲ”が水素原子ではないとい う条件の下で、水素原子、水酸基、 Ｎ　ＣＲ’）２　（ここで、Ｒ′は同一か異なることが
   でき、また水素原子かＣ１−。 アルキル基である。）、グアニジル 基またはＮ■（Ｒ’）３Ａ○　（ここで、Ｒ′は上に定
   義しだ通シであり、またＡ は対イオンである。）であり、Ｒ” はＣ１−、アルキル基、Ｃ３−１シクロアルキル基、ア
   リール基；または Ｃ７−。アルキル基、トリフルオロメ チル基、水酸基、Ｃ１−。アルコキシ 基、アミノ基、モノまたはジＣ１−４ アルキルアミノ基、アミノＣ１−４ア ルキル基、モノ、ジまたけトリ自−。 アルキルアミノ−ｃ、−４アルキル基、ハロゲン原子、
   カルボキシル基、カ ルホキエステルまたはアミド、カル ボキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、カル ボキシ−０１−、アルコキシエステル またはアミド、α−アミノカルボキ シー０１−、アルキル基、α−アミノ カルボキシーＣＩ−４アルキルエステ ルまたはアミド、カルボキシーＣ１−４アルキル基、カ
   ルボキシ−Ｃ１−、ア ルキルエステル捷たはアミド、グア ニジル基及びグアニジル−Ｃ１−４ア ルキル基から成る群より独立に選ば れる三つまでの基により置換された アリール基；カルボキシル基、エス テルまたはアミド、スルホ基、複素 環基；またばＣ１−６アルキル基、水 酸基、トリフルオロメチル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、
   ハロゲン原子、アリ ール基、アリールＣ１−４アルキル基、アミノ基及びモ
   ノまたはジｃ１−４ア ルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換 された複素環基であり、Ｒ１２は水素 原子捷たはカルボキシル基、エステ ルまたけアミドであり、Ｒ１３はカル ボキシル基、エステルまたはアミド、 スルホ基；またはアミノ−ｃｌ−４ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣｌ−４フルキルアミノ
   −Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基
   、カ ルボキシルエステルまたはアミド、 カルボキシ−Ｃ１−４アルコ牛シ基、 カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシエス テルまだけアミド、α−アミノカル ボキシ−Ｃ１−４アルキル基、α−ア ミノカルボキシ−０１−４アルキルエ ステルまたはアミド、カルボキシ− Ｃ１−４フル主ル基、カルボキシ− ｃ、−４アルキルエステルまたはアミ ド、グアニジル基、グアニジル− Ｃ１−、アルキル基から成る群より選 ばれる三つ寸での基により置換され たアリール基であり、丑たＲ１４はカ ルボキシル基、エステルまたはアミ ドである。））、捷たけ ｄ１ ０Ｒ／／ または （ここで、Ｙは一間−または一〇−で あり、ｋはＯ〜４、ｋ′は０または １、ｋ″は０〜４、ｋｌ〃ばｏｔたは １、Ｒ′は水素原子またはＣ１−４７ ルキル基であり、またＲ″は水素原 子捷たはＣ１−４アルキル基である。）ＯＲ“、ＮＨＲ
   ″ｔたはＮＣＲ”）２　（ここで、Ｒ″ｌは同一かまた
   は異なることができ、また水素原子またはＣ１−４アル
   キル基である。）であシ、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣ　Ｉ−４アルキル
   基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキ
   シ基及びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまで
   の基によって置換されたアリール基、インドリル基、４
   −イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、アシル
   Ｃ２−、アルキル基（ここで、アシル基はＲ９−Ｃ−で
   あり、捷たＲ９は上に定義した通りである。）、グアニ
   ジルＣ２−３アルキル基またはメチルチオメチル基であ
   り、 Ｒ４は水素原子またはＣＨ−Ｒ９（ここで、３ ＲＱけ上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、
   Ｃ１−４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４ア
   ルキル基：またＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群より選ばれる三つ捷での基により置換された
   アリールＣ１−４アルキル基またはアリール基、または
   インドリル基であり、また この場合、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたはＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ１３Ｓ１４Ｓ結合を持たなければならないのを
   除いて、Ｓ結合を持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩から成るレニン関連の高血圧症を治療するだ
   めの医薬組成物。 ４、ペプチドが本質的に Ｉ’ＢＵ−Ｈｉ　５−Ｐｒ　ｏ　−Ｐｈ　ｅ−Ｐｈ　ｅ
   　−（２−Ｌ−Ｂｕ　）　−８ｔａ−Ｌｅ　ｕ−Ｐｈ　
   ｅ−ＮＨ２から成る群より選ばれる一員である特許請求
   の範囲第３項に記載の組成物５） ５、式 （） ０式中、 Ａは水素原子または Ｒ２−Ｘ−Ｃ− １ 科 またＲ２とＲｔは同一かまたは異なるととができまた水
   素原子、Ｗ−（ＣＨ２）−またばＷ　（ＣＨ２）　ＣＨ
   −ＣＨ（ＣＨ２）　ｐ’　（ここで、Ｗは水素原子、Ｃ
   １−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキ
   ル基；捷たけＣ１−８アルキル基、トリフルオロメチル
   基、水酸基、ＣＩ４アルコキシ基またはハロゲン原子か
   ら成る群より独立に選ばれる五つまでの基によって置換
   された Ｃ３−７シクロアルキル基またはアリール基であり、ｎ
   は０〜５であり、ｍ　ＶｉＯ〜２でありまたｐばＯ〜２
   である。）であるが、Ｘが一〇−のときは、Ｒ１または
   Ｒ′ｂの一つのみが存在する。）であり、Ｂは存在しな
   いか、グリシル基、サルコシル基まだは １ （Ｒ１は更に下で定義する通りである。）であり、 Ｄは存在しないか、または １ （ココテ、２け−（ＣＨ，、）ｔ−で、ｔは１またば２
   である。）または−Ｓ−であり、Ｅは存在しないか、ま
   たは （ここで、ｍは１〜４であり、またＲ５は水素原子、Ｃ
   １−４アルキル基、アリール基、アリールｃ１−、アル
   キル基；またはアリール部分がＣｌ−４アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及
   びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基に
   より置換されたアリールＣ７−４アルキル基捷たけアリ
   ール基、またはインドリル基であり、Ｇは Ｒ６Ｒ６ １ （ここで、ｑは１〜４であシ、ｑ′は０〜４であり、Ｒ
   ６はＣ５−。アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
   アリール基：捷たはＣ１−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群より選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基捷たはアリール基であり
   、またＲ６ａはＣ３−８アルキル基；捷だ水酸基、カル
   ボキシル基、カルボキシエステルまたはアミド、アミノ
   基、モノ、ジまたはトリＣ１−、アルキルアミノ基及び
   グアニジル基から成る群より独立に選ばれる一つまたは
   二つの基により置換されたＣ２−８アルキル基（ここで
   、該置換はアルキル鎖の最後の一つまたは二つの炭素原
   子で起る。）、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   ；捷たはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、
   水酸基、Ｃ３−、アルコキシ基及びハロゲン原子から成
   る群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリー
   ル基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、 Ｊば （１１−Ｙ−（ＤＨ２）−Ｒ７（ここで、Ｙけ一洲一ま
   たは一〇−であり、ｎは０〜５であ り、Ｒ７は水素原子、水酸基、ｃｌ−４アルキル基、Ｃ
   ３−７シクロアルキル基、アリール基：捷たはＣ７，イ
   アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４
   アルコキシ基、アミノ基、モノまたは ジＣ１−４アルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る
   群より独立に選ばれる 五つまでの基により置換されたアリー ル基二アミノ基、モノ、ジ捷たはトリ Ｃ１−４フルキルアミノ基、グアニジル基、複基環基；
   棟たはＣ１−８アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、 Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、ア
   リールＣ４−、アルキル基、アミノ基及びモノまたはジ
   ｃ、−４アルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れた複素環基である。）、 −Ｙ−（ＣＨ２）　ｎ−ＣＨ （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎは０またけ１、ｎ′は０または １、ｎ″は１〜４、ｎｌ１ｌは１〜４であり、またＲ７
   とＲ１は同一かまたは異 なることができ、また上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７は ０　０ １１１ （ここで、Ｒ８は水素原子またはＣ１−。 アルキル基である。）であることかで きる。）、 （３） （ここで、Ｙは上に定義した通りであ り、ｎけＯまたは１であり、また２′ は （ａｌ　−１ｃＨ２）−ＣＨ−（ここで、ｎけＯまＩ ８ たは１であり、またＲ８は上に定義 した通りである。）、または ｔｂ＋　−（ＣＨ２）　−Ｃ−（ここで、ｎは０ま１ ＣＨま たは１である。）である。）、 ＋４１　Ｒ９ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通りで あり、またＲ９は水素原子、Ｃ０−、アルキル基、水酸
   基またはＣ３−７シクロアルキル基である。）、または または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（ただし、Ｙは１４ 一１州−または−〇−であり、ｑは１ 〜５、ｑ′ば０〜５であり、ＲＩＱ は少なくとも一つのＲ１０が水素原子 ではないという条件の下で、水素原 子、水酸基、Ｎ（Ｒ’）２’　（ここで、Ｒ′は同一か
   異なることができ、また水 素原子かｃ、−４アルキル基である。）、グアニジル基
   またはＮＧＥ）（Ｒ，ｔ、）、’Ａ○、くことでｒ、Ｒ
   ′は上に定義した通りであり、またＡけ対イオンである
   。）であり、 Ｒ１１はＣ１ｕアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基；捷た Ｃ７−。アルキル基、トリフルオロメ チル基、水酸基ｖＣ１−４アルコキシ 基、アミノ基、モノまたはジＣ８−。 アルキルアミノ基、アミノＣ１−、ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１，−４アルキルアミ
   ノ−Ｃ８−４アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル
   基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カ ルボキシ−Ｃ１−、アルコキシ基、カ ルボキシ−０１−、アルコキシエステ ルまたはアミド、α−アミノカルボ キシ−Ｃ１−４アルキル基、α−アミ ノカルボキシ−〇、−４アルキルエス テルまたはアミド、カルボキシ− 〇、−、アルキル基、カルボキシ− Ｃ１−４アルキルエステルまたけアミ ド、グアニジル基及びグアニジル− Ｃ１−、アルキル基から成る群より独 立に選ばれる三つまでの基により置 換されたアリール基；カルボキシル 基、エステルまたけアミド、スルホ 基、複素環基；またはＣ１−。アルキ ル基、水酸基、トリフルオロメチル 基、ｃｌ−４アルコキシ基、ハロゲン 原子、アリール基、アリールＣ１−４ アルキル基、アミン基及びモノまた はジｃ、−４アルキルアミノ基から成 る群より独立に選ばれる五つまでの 基により置換された複素環基であり、 Ｒ１２は水素原子またはカルボキシル 基、エステルまたはアミドであり、 Ｒ１３はカルボキシル基、エステルま たはアミド、スルホ基；またはアミ ノ−Ｃ１−４アルキル基、モノ、ジま たはトリＣ１−４フルキルアミノ− Ｃ７−４アルキル基、ハロゲン原子、 カルボキシル基、カルボキシルエス テルまたはアミド、カルボキシ− Ｃ１□アルコキシ基、カルボキシ− Ｃ１−４アルコキシエステルまたはア ミド、α−アミノカルボキシ−ＣＩ−４アルキル基、α
   −７ミノカルボキシ ーＣｌ−４アルキルエステルまたはア ミド、カルボキシ−〇、−４アルキル 基、カルボキシ−Ｃ３−４アルキルエ ステル捷たはアミド、グアニジル基、 グアニジル−Ｃ１−４アルキル基から 成る群より選ばれる三つ゛までの基に より置換されたアリール基であり、 またＲ”はカルボキシル基、エステ または （ここで、Ｙは−Ｍトまたは一〇−で あり、ｋはθ〜４、ｋ′は０または １、ｋ“は０〜４、ｋ／／／は０またけ１、Ｒ′は水素
   原子またはＣ１−４ア ルキル基であり、またＲＩＩは水素原 子またけＣ７−、アルキル基である。）ＯＨ２，ＮＨＲ
   ″またはＮ（Ｒ”）２　（ここで、ＲＩＩは同一かまた
   は異なることができ、捷た水素原子またはＣ１−４７九
   キル基である。）であり、 Ｒ】は水素原子、ｃ、、−４アルキル基、ヒドロキシＣ
   ｌ−４アルキル基、アリール基、またＣ１−、アルキル
   基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキ
   シ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つ捷で
   の基によって置換されたアリール基、インドリル基、４
   −イミダゾリルｊ仁　７　Ｓ　ｌ　１”＋　−−７１１
   ±　１１．ｊｔ　７　コＪ　１１、Ｃ２−４アルキル基
   （ここで、アシル基は１ Ｒ”−Ｃ−であり、またＲ９は上に定義した通りである
   。）、グアニジルＣ２−３フルキル基またはメチルチオ
   メチル基てあり、 Ｒ４は水素原子またはＣＨ−Ｒ”　Ｉことで、■ ３ Ｒ９は上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、
   ｃ１４アルキル基、アリール基、アリールＣ８−。アル
   キル基；まだＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチル
   基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロケン原子か
   ら成る群より選ばれる三つまでの基により置換されたア
   リールＣ７−４アルキル基またはアリール基、またはイ
   ンドリル基であり、また この場合、すべての不斉炭素原子ばＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたけＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ，３’Ｓ。 ４Ｓ結合を持たなければならないのを除いて、Ｓ結合を
   持つ。〕のペプチドとその製薬的に受容し得る塩の治療
   的有効量をそのような治療を必要とする患者に投与する
   ことから成るレニン関連の高血圧症を治療する方法。 ６　ペプチドが本質的に ＩＢＵ　Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐｈｅ−（２４−Ｂ
   ｕ）−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ（２から成る群より
   選ばれる一員である特許請求の範囲第５項に記載の方法
   。 ７、　製薬的担体と式 〔式中、 Ａは水素原子または １ Ｒ七ｘ−ｃ− Ｒ召 −ＣＨ−１−ＮＨ−ＣＨ−または−８−ＣＨ−であり、
   １　１　１ またＲ２とＲ２は同一か丑たけ異なることができまた水
   素原子、Ｗ−（ＣＨ２）−またはＷ　（ＣＨ２）　ＣＨ
   ＝ＣＨ’　（ＣＨ２）　ｔ　（ここで、Ｗｍ　ｐ け水素原子、”ｌ−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−
   ７シクロアルキル基；またはＣ１−８アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−、アルコ午シ基また
   はハロゲン原子から成る群より独立に選ばれる五つまで
   の基によって置換された Ｃ３−７シクロアルキル基またはアリール基であシ、ｎ
   ば０〜５であり、ｍは０〜２でありまたｐけ０〜２であ
   る。）であるが、Ｘが一〇−のときは、８２寸たはＲ２
   の一つのみが存在する。）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシル基または １ 品 −Ｎ／Ｉ″Ｃ− １１ Ｏ （Ｒ１は更に下で定義する通りである。）であり、 Ｄは存在しないか、または １ （ここで、Ｚは−（ＣＨ２）ｔ−で、ｌは１またけ２で
   ある。）または−８−であり、Ｅは存在しないか、捷た
   は （ここで、ｍけ１〜４であり、捷だＲ５は水素原子、”
   Ｉ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アル
   キル基；捷たけアリール部分が０１−、アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及
   びハロケン原子から成る群より選ばれる三つ捷での基に
   より置換されたアリールＣ、−、アルキル基またはアリ
   ール基、またはインドリル基であり、ｃ　１ｌ−１：Ｒ
   ６Ｒ６ １ ＜？ｃとで、ｑは１〜４であり、ｑ′はＯ〜４であり、
   Ｒ６はＣ３４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
   アリール基；またはＣ１−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃ１□４アルコキシ基及びハロケン
   原子から成る群より選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基であり
   、またＢ　６　ａはＣ１−８アルキル基；まだ水酸基、
   カルボキシル基、カルボキシエステルまたはアミド、ア
   ミノ基、モノ、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ基
   及びグアニジル基から成る群より独立に選ばれる一つま
   たは二つの基により置換されたＣｌ−８アルキル基（こ
   こで、該置換はアルキル鎖の最後の一つまたは二つの炭
   素原子で起る。）、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキ
   ル基；またはＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチル
   基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子か
   ら成る群より選ばれる三つまでの基によυ置換されたア
   リール基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、 Ｊは （１１−Ｙ−（ＣＨ２）−Ｒ７（ここで、Ｙは−Ｍ−ま
   たは−〇−であり、ｎはＯ〜５であ り　Ｒ７は水素原子、水酸基％Ｃ１−４アルキル基％”
   ３−７シクロアルキル 基、アリール基：またＣ１−６アルキ ル基、トリフルオロメチル基、水酸 基ＮＣ１−４アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ
   １−４アルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る群よ
   り独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れたアリール基二アミノ基、モノ、ジ またはトリＣＩ−４フルキルアミノ基、グアニジル基、
   複素環基；またはＣｌ−６アルキル基、水酸基、トリフ
   ルオロメ チル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリー
   ル基、アリールＣ１−４アルキル基、アミノ基及びモノ
   または ジＣ，，アルキルアミノ基から成る群 より独立に選ばれる五つまでの基によ り置換された複素環基である。）、 （２１（ＣＨ２）　ｔｔｒＲ７ −Ｙ−（ＣＨ２）　−ＣＨ １ （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎけ０または１、ｎ′はＯ′ｉたは■、ｎ“は１〜
   ４、ｎ１ｌｌけ１〜４であり、またＲ７とＲ７は同一か
   または異 なることができ、捷た上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７け ０　０ ］１１１ （ここで、Ｒ８け水素原子またけ ｃ、−３アルキル基である。）であることができる。） （ここで、Ｙは上に定義した通りであ り、ｎは０捷たは１てあり、また２′ は （ａｔ　（ＣＨｚ）　ＣＨ（ここで、ｎけθ才Ｉ ８ たはｌであり、またＲ８は上に定義 した通りである。）、捷たは （ｂｌ　−（ＣＨ２）　−Ｃ−（ここで、ｎば０１１） ＣＨ２ だけ１である。）である。）、 （４１Ｒ’ ５−ＣＨ 人 −Ｎ　Ｃ− １１ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通りで あシ、またＲ９は水素原子、Ｃ１−、アルキル基、水酸
   基またＵＣ３−、シクロアルキル基である。）、または Ｙ−（ＣＨ）　−Ｒ１１，Ｙ−（ＣＨ）９−／−Ｒ”　
   、または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（ただし、Ｙけ−’ＨＨ−ま
   １４ たけ−〇−であり、ｑけ１〜５、ｑ′ はＯ〜５であり、Ｂ　１０は少なくとも一つのＲＩＱが
   水素原子ではないとい う条件の下で、水素原子、水酸基、 Ｎ（Ｒ’）　２　（ここで、Ｒ′は同一か異なることが
   でき、また水素原子かＣｌ−４ アルキル基である。）、グアニジル 基ｔ＆ｕＮ■（Ｒ’）３Ａｅ（ここｆ、Ｒ′は上に定義
   した通りであり、またＡ け対イオンである。）であり、Ｒ１１ けＣ１−。アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ア
   リール基またｃｌ−６ アルキル基、トリフルオロメチル基、 水酸基、ｃ、−４アルコキシ基、アミ ノ基、モノまたはジＣ１−４アルキル アミノ基、アミノＣ１−、アルキル基、モノ、ジまたは
   トリＣｌ−４フルキル アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ ン原子、カルボキシル基、カルボキ シエステルまたけアミド、カルボキ シ−Ｃ１−、アルコキシ基、カルボキ シ−Ｃ１−４アルコキシエステルまた はアミド、α−アミノカルボキシ− Ｃ１−４アルキル基、α−アミノカル ボキシ−ｃ、−４アルキルエステルま たけアミド、カルボ午シーＣｌ−４ア ルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アル キルエステルまたはアミド、グアニ ジル基及びグアニジル−Ｃ１−４アル キル基から成る群より独立に選ばれ る三つまでの基により置換されたア リール基；カルボキシル基、エステ ルまたはアミド、スルホ基、複素環 基、またけＣ１−６アルキル基、水酸 基、トリフルオロメチル基、Ｃ５−。 アルコキシ基、ハロゲン原子、アリ ール基、アリール０１−、アルキル基、アミノ基及びモ
   ノ捷たはジＣ１−、ア ルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換 された複素環基であり、ＲＩ２は水素 原子またはカルボキシル基、エステ ルまたはアミドであり、ＲＩ３はカル ボキシル基、エステルまたけアミド、 スルホ基；またはアミノ−Ｃ１−４ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１−。 アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、
   カルボキシル基、カ ルボキシルエステルまたけアミド、 カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、 カルボキシ−〇、−４アルコキシエス テルまたけアミド、α−アミノカル ボキシーＣ１−、アルキル基、α−ア ミノカルボキシ−Ｃ１−、アルキルエ ステルまたはアミド、カルボキシ− Ｃ１−、アルキル基、カルボ主シー Ｃ１，，−４アルキルエステルまたはアミド、グアニジ
   ル基、グアニジル− Ｃ１−４アルキル基から成る群より選 ばれる三つまでの基により置換され たアリール基であり、またＲ”はカ ルボキシル基、エステル捷だはアミ ドである。）、または または （ここで、Ｙは−ＮＨ−または一〇〜 であり、ｋけＯ〜４、ｋ′け０また は１、ｋ′′は０〜４、ｋｌｌｌけ０または１、Ｒ′は
   水素原子またはＣ１−。 アルキル基であり、またＲ／／は水素 原子またけＣ１−４アルキル基である。）ＯＲ“、ＮＨ
   Ｒ”−またけＮ（Ｒ“）２（ここで、Ｗは同一かまたは
   異なることができ、また水素原子または０１−４アルキ
   ル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子％Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −４アルキル基、アリール基、またＣ、、アルキル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基
   によって置換されたアリール基、インドリル基、４−イ
   ミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、アシルＣ２
   −４アルキル基（ここで、アシル基はＲ９−Ｃ−であり
   、またＲ９は上に定義した通りである。）、グアニジル
   ｃ、−３アルキル基またはメチルチオメチル基であシ、 Ｒ４は水素原子またはＣＨ−Ｒ９（ここで、■ ３ Ｒ９は上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、
   Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ７−４ア
   ルキル基；またＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−。アルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群より選ばれる三つまでの基により置換された
   アリールＣ１−４アルキル基またはアリール基、または
   インドリル基であり、また この場合、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたけＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ，３８゜４Ｓ結合を持たなければならないのを
   除いて、Ｓ結合を持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩の治療的有効量から成るレニン関連の高アル
   ドステロン症を治療するだめの医薬組成物。 ＣＨ２Ｒ４ Ｒ’（Ｉ） 〔式中、 Ａは水素原子または １ Ｒ２−Ｘ−Ｃ− ２ またＲ２とＪは同一かまたは異なると とができまた水素原子、Ｗ−（ＣＨ２）−またはＷ−（
   ＣＩ（、）　−ＣＩ（＝ＣＪ（−（ＣＨ，）　ｔ　（こ
   こで、ｍ　ｐ Ｗけ水素原子、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、Ｃ３
   −７シクロアルキル基；またはＣ，、アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基また
   はハロゲン原子から成る群より独立に選ばれる五つ１で
   の基によって置換されたＣ３−７シクロアルキル基また
   はアリール基であり、ｎは０〜５でありｍけＯ〜２であ
   りまたｐは０〜２である。）であるが、Ｘが一〇−のと
   きは、Ｒ２またはＲこの一つのみが存在する。）であり
   、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシル基または １ ＣＨ２ 一８人。− ＩＩ Ｏ （ＲＩは更に下で定義する通りである。、）であり、 Ｄは存在しないか、または １ ０ にコテ、２は−（ＣＨ２，）　ｌ−で、ｔは１または２
   である。）または−Ｓ−であり、Ｅは存在しないか、ま
   たは ５ １１ Ｏ （ここで、ｍけ１〜４であり、またＲ５は水素原子、ｃ
   １４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキ
   ル基：またはアリール部分がＣ，、アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１４アルコキシ基及びハ
   ロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基により
   置換されたアリールＣ１−４アルキル基またけアリール
   基、またはインドリル基であり、Ｇは ＨＯＨＯ （ここで、ｑは１〜４であり、ｑ′は０〜４であり　Ｒ
   ６はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
   アリール基、捷たはＣ１−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、ｃ、−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群より選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基であシ
   、またＲ６ａけＣ１−８アルキル基；また水酸基、カル
   ボキシル基、カルボキシエステルまたけアミド、アミノ
   基、モノ、ジまたはトリＣ１−、アルキルアミノ基及び
   グアニジル基から成る群より独立に選ばれる一つまたは
   二つの基により置換されたＣ２−８アルキル基（ここで
   、該置換はアルキル鎖の最後の一つまたは二つの炭素原
   子で起る。）、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   ；またはＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、
   水酸基、Ｃ１−、アルコキシ基及びハロゲン原子から成
   る群より選ばれる三つ捷での基により置換されたアリー
   ル基またけＣ３−７シクロアルキル基であり、 Ｊは ｎ＋　−Ｙ−（ＣＨ２）−Ｒ７（ここで、Ｙは一冊−ま
   たけ一〇−であり、ｎはＯ〜５であ り、Ｒ７は水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ
   ３−７シクロアルキル 基、アリール基：またＣ、−ａアルキル基、トリフルオ
   ロメチル基、水酸基、 Ｃ１−４ア九コキシ基、アミノ基、モノ捷たはジＣ１−
   ４アルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る群より独
   立に選 ばれる五つまでの基によジ置換された アリール基二アミノ基、モノ、ジまた はトリＣｌ−４アルキルアミノ基、グアニジル基、複素
   環基；捷たはｃｌ−６アルキル基、水酸基、トリフルオ
   ロメチ ル基％　Ｃｌ−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリー
   ル基、アリールＣ２−、アルキル基、アミノ基及びモノ
   またけシ Ｃ１−４フルキルアミノ基から成る群より独立に選ばれ
   る五つ捷での基により 置換された複素環基である。）、 −Ｙ−１ｃＨ２）　−ＣＨ Ｉ Ｈｎｌ （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎは０−または１、ｎ′ば０または１、ｎ″は１〜
   ４、ｎ１ｌｌは１〜４であり、捷たＲ７とＲＸは同一か
   捷たは異 なることができ、１だ上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７は Ｏ０ １１１１ （ここで、Ｒ８は水素原子またはＣ１゜アルキル基であ
   る。）であることかで きる。）、 （ここで、Ｙは上に定義した通りてあ り、ｎは０まだば１であり、また２′ は ｆａｌ　（ＣＨ２）　ＣＨ（ここで、ｎは０まＩ ８ たば１であシ、またＲ８は上に定義 した通りである。）、または （ｂｌ　−（ＣＨ２）　Ｃ−くことで、ｎけ０ま１］ ＣＨ２ だは１である。）である。）、 ＋４１．　Ｒ’ ５−ＣＨ 入 −Ｎ　Ｃ− １１ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通りで あり、またＲｇは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸
   基またはＣ３−７シクロアルキル基である。）、または （５１（ａｌ　Ｒ”　ｆｂｌ　Ｒ］２ １ Ｙ−（ＣＩ（）ｑ−Ｒ”　、Ｙ−（ＣＨ）ｑ／−Ｒ’、
   または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（たたし、Ｙけ−ＮＨ−−ｉ
   Ｒ１ま たけ一〇−であり、ｑは１〜５、ｑ′ けＯ〜５であり、ＲＩＯは少なくとも 一つのＲＩＯが水素原子ではないとい う条件の下で、水素原子、水酸基、 Ｎ（Ｒ′）２（ここで、Ｒ′は同一か異なることができ
   、また水素原子かＣＩ−Ｊアルキル基である。）、グア
   ニジル 基またはＮ■（Ｒ’＋３Ａ○　（ここで、Ｒ′は上に定
   義した通りであり、ま た八は対イオンである。）であり、 Ｒ”けＣ７−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基；また Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメ チル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ 基、アミノ基、モノまたけジＣＩ４ アルキルアミノ基、アミノＣ１−４ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１−４フルキルアミノ
   −０１−４フルキル基 ハロゲン原子、カルボキシル基、カ ルボキシエステルまたはアミド、カ ルボキシ−Ｃ１−、アルコキシ基、カ ルボキシ−０１−４アルコキシエステ ルまたはアミド、α−アミノカルボ キシ−０１−４アルキル基、α−７ミ ノカルポキシーＣ１−、アルキルエス −−＋＋、　４−Ｉ！ＦＩｒ＋　”７コＵ　４ｑ　＋＋
   　−４２十：、−Ｃ０−。アルキル基、カルボキシ− ｃ、−４アルキルエステルまだけアミ ド、グアニジル基及びグアニジル− 〇、−、アルキル基から成る群より独 立に選ばれる三つまでの基により置 換されたアリール基；カルボキシル 基、エステル捷たけアミド、スルホ 基、複素環基；またｆｄｃ、６アルキ ル基、水酸基、トリフルオロメチル 基ｓ　ｃ、　Ｉ−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリ
   ール基、アリールＣ７−４ アルキル基、アミノ基及びモノ丑た けジＣ１−４アルキルアミノ基から成 る群より独立に選ばれる五つ寸での 基により置換された複素環基であり、 Ｒ１２は水素原子捷たけカルボキシル 基、エステル捷だけアミドであり、 ＲＩ３はカルボキシル基、エステルま たはアミド、スルホ基：またはアミ ノ−Ｃ２、ア几工几其、：Ｆ−ノー　弓寸たはトリＣ１
   −、アルキルアミノ− Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子、 カルボキシル基、カルボ牛シルエス テルまたはアミド、カルボキシ− Ｃ１−、アルコキシ基、カルボキシ− Ｃ１−４アルコキシエステルまたはア ミド、α−アミノカルボキシ−Ｃ１−４アルキル基、α
   −アミノカルボキシ −Ｃ，、アルキルエステルまたはア ミド、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル 基、カルボキシ−Ｃ８−。アルキルエ ステルまだはアミド、グアニジル基、 グアニジル−Ｃ１−、アルキル基から 成る群より選ばれる三つまでの基に より置換されたアリール基であシ、 まだＲ”はカルボキシル基、エステ ルまたけアミドである。）、または または （ここで、Ｙは−ＮＨ−または一〇− であり、ｋは０〜４、ｋ′はＯまた は１、ｋ″は０〜４、ｋｌｌｌは０または１、Ｒ′は水
   素原子またけＣ１−。 アルキル基であり、またＲ／／は水素 原子またはｃ、−４アルキル基である。）ＯＲ“、　Ｎ
   ＨＲ”またはＮ（Ｒ″）２（ここで、Ｈ／／は同一かま
   たは異なることができ、また水素原子またはＣ１−４ア
   ルキル基である。）であり、 Ｒ１け水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −、アルキル基、アリール基、またｃ、−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１−４アルコキ
   シ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまで
   の基によって置換されたアリール基、インドリル基、４
   −インドリル 基、アミノＣ２−、アルキル基、アシルＣ２−、アルキ
   ル基（ここで、アシル基は１ Ｒ’−Ｃ−であり、またＲ９は上に定義した通りである
   。）、グアニジルＣ２−３フルキル基捷たはメチルチオ
   メチル基であり、 Ｒ４は水素原子またはＣＨ−Ｒ９（ここで、３ Ｒ９は上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、
   Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリール０１−４ア
   ルキル基；またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群より選ばれる三つまでの基により置換された
   アリールＣ１−。 アルキル基またはアリール基、またはインドリル基であ
   り、また この場合、すべての不斉炭素原子ＲＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたはＲ結合を持つことができ、またＧ
   基け２Ｒ１３Ｓ、４Ｓ結合を持たなければならないのを
   除いて、Ｓ結合を持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩の治療的有効量をそのような治療を必要とす
   る患者に投与することから成るレニン関連の高アルドス
   テロン症を治療する方法。 ９式 ％式％ （） 〔式中、 Ａは水素原子またば Ｒ２，−Ｘ−Ｃ− − 呪 （ここで、Ｘけ一〇−１−０−ＣＨ−１−Ｃ）Ｉ−０−
   、−ＣＨ−１−ＮＨ−ＣＨ−また）１１ は同一かまたけ異なることができまた 水素原子、Ｗ−（ＣＨ２）−または −ル基ｃ、−７シクロアルキル基、またけＣ７−８アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、ｃ、−４アル
   コキシ基またはハロゲン原子から成る群より独 立に選ばれる五つまでの基によって置 換されたＣ３−、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、ｎは０〜５であ り・ｍ　Ｉｄ　Ｏ〜２でありまたｐはθ〜２である。）
   であるが、Ｘが一〇−のときは、Ｒ：捷たはＲＨの一つ
   のみが存在する。）であり、 Ｂけ存在しないが、グリシル基、サルコシル基またけ　
   Ｒ１ Ｏ （Ｒ１は更に下で定義する通りである。）であり、 Ｄは存在しないか、または １ （ここで、２は−（ＣＨ２）、ｔは１または一 ２である。）または−Ｓ−であり、 Ｅは存在しないか、または ｌ　ＩＩ 　Ｏ （ここで、ｍけ１〜４であり、またＲ５は水素原子、Ｃ
   ｌ−４フルキル基、アリール基、アリールＣ１−、アル
   キル基；またはアリール部分がＣ１−４アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及
   びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基に
   より置換されたアリールＣ１−４アルキル基捷たけアリ
   ール基、またはインドリル基であり、ＨＯＨＯ （ここで、ｑは１〜４であり、ｑ′は０〜４であり、Ｒ
   ″ｉｄ：Ｃ，’６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
   基、アリール基；またはＣ１−、アルキル基、トリフル
   オロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロ
   ゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基により置
   換されたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、またＲ６はＣ１−８アルキル基；まだ水酸基、カ
   ルボキシル基、カルボキシエステルまたはアミド、アミ
   ン基、モノ、ジまたはトリＣ１−４アルキルアミノ基及
   びグアニジル基から成る群より独立に選ばれる一つまた
   は二つの基により置換されたＣ２−８アルキル基（ここ
   で、該置換はアルキル鎖の最後の一つまだは二つの炭素
   原子で起る。）、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル
   基；またけＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチル基
   、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子から
   成る群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリ
   ール基またはＣ３−、シクロアルキル基であり、 Ｊは ＋１１−Ｙ−（ＣＨ２）−Ｒ７（ここで、Ｙはｍｌ正−
   または−〇−であり、ｎは０）５であシ、Ｒ７は水素原
   子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３７シクロアルキ
   ル基、ア リール基；またＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基・　Ｃｌ−４アルコキシ基、アミノ基、モ
   ノまたは ジＣ１−４アルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る
   群より独立に選ばれる 五つまでの基により置換されたアリー ル基；アミノ基、モノ、ジまたはトリ Ｃ１−４アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基；
   またばＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、 Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、ア
   リールＣ１−４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジ
   ｃ、−４アルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れた複素環基である。）、 （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎは０または１、Ｒ′け０まだは １％　ｎ“け１′４、ｎ／／／け１〜４であり、またＲ
   ７とＲλけ同一かまたは異 なることができ、また上のＲ７と同じ 意味を持ち、その上Ｒ７け ０　０ １１１ （ここで、Ｒ８は水素原子またばＣ１−３アルキル基で
   ある。）であることがで きる。）、 （ここで、Ｙは上に定義した通りであ り、ｎは０捷たば１であり、捷た２′ は （ａｌ　−（ＣＩ（２）−ＣＨ−（ここで、ｎは０まＩ ８ たは１であり、またＲ８け上に定義 しだ通りである。）、または 部１　−（０Ｍ２）　−（、（ここで、ｎは０捷だＩＩ ＣＨ２ は１である。）である。）、 ［４）　ＲＱ ５−ＣＨ −Ｎ六〇− ＩＩ 　Ｏ （ここで、Ｒ５け上に定義した通りで あり、またＲ９は水素原子、Ｃ３−４フルキル基、水酸
   基またはｃ、−７シクロアルキル基である。）、または （５）　（ａｌ　Ｒ”　（ｂ）　Ｒ１２１ Ｙ−（ＣＨ）　−Ｒ”　、Ｙ（ＣＨ）９／　ＲＩ３　、
   または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ１１（たたし、Ｙは−ＮＨ−ま１
   ４ たけ−〇−であり、ｑば１〜５、ｑ′ ば０〜５であり、ＲＩＯは少なくとも 一つのＲＩＯが水素原子ではないとい う条件の下で、水素原子、水酸基、 Ｎ（Ｒつ、（ここで、Ｒ′は同一か異なることかでき、
   また水素原子か０１−。 アルキル基である。）、クアニジル 基寸たはＮ■（ＲＱ、Ａ○（ここて　Ｒ／は上に定義し
   た通りであり、丼たＡ け対イオンである。）であり、Ｒ” けＣ１−、アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ア
   リール基；またＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基。 水酸基、Ｃ，−４アルコキシ基、アミ ノ基、モノまたはジＣ１−、アルキル アミノ基、アミノＣ１−、アルキル基、モノ、ジまたは
   トリＣ１−４アルキル アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲ ン原子、カルボキシル基、カルボキ シエステルまたけアミド、カルボキ シ−Ｃ７−４アルコキシ基、カルボキ シ−ＣＩ、−ｔアルコキシエステルまたはアミド、α−
   アミノカルボキシ− ＣＩ−４アルキル基、α−アミノカル −ホキシー０１−４アルキルエステル捷たはアミド、カ
   ルボキシ−ｃｌ−４ア ルキル基、カルボキシ−Ｃ１−、アル キルエステルまたはアミド、グアニ ジル基及びグアニジル−Ｃ３−４アル キル基から成る群より独立に選ばれ る三つまでの基により置換されたア リール基；カルボキシル基、エステ ルまたはアミド、スルホ基、複素環 基；またはＣ１−６アルキル基、水酸 基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−。 アルコキシ基、ハロゲン原子、アリ ール基、アリールＣ１−、アルキル基、アミノ基及びモ
   ノまたはジＣ８−、ア ルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換 された複素環基であり、Ｒ１２け水素 原子またはカルボキシル基、エステ ルまたはアミドであり、ＲＩ３はカル ボキシル基、エステル捷たけアミド スルホ基；捷たけアミノ−Ｃ１−、ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１−。 アルキルアミノ−０１−４アルキル基、ハロゲン原子、
   カルボキシル基、カ ルボキシルエステルまたはアミド、 カルボキシ−ｃ、、−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ
   １−、アルコキシエス テルまたはアミド、α−アミノカル ボキシ−０１−６アルキル基、α−ア ミノカルボキシ−ＣＩ−４アルキルエ ステルまたはアミド、カルボキシ− Ｃ１−４アルキル基、カルボキシ− Ｃ１−、アルキルエステルまたはアミ ド、グアニジル基、グアニジル− Ｃ１−、アルキル基から成る群より選 ばれる三つ捷での基により置換され たアリール基であり、捷たＲ　１４はカルボキシル基、
   エステルまたはアミ ドである。）、または 捷たけ （ここで、Ｙｆｄ−ＮＨ−または−〇−であシ、ｋけ０
   〜４、ｋ′は０また は１、ｋ′′はＯ〜４、ｋ１１／け０捷たは１、Ｒ′は
   水素原子またはＣ１−４ アルキル基であり、またＲ″は水素 原子またばＣ１−４アルキル基である。）（ ＯＨ２、ＮＨＲ″捷たはＮ（Ｒ″）２（ここで、Ｒ″は
   同一かまたは異なることができ、才だ水素原子寸たはＣ
   １−４アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   −、アルキル基、アリール基、寸たＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、アシルＣ
   ２−、アルキル基（ここで、アシル基は１１ Ｒ”−Ｃ−であり、またＲ９は上に定義した通りである
   。）、グアニジルＣ２−３アルキル基またはメチルチオ
   メチル基であり、 Ｒ４は水素原子またはＣＨ−ＲＣ′（ここで、３ Ｒ９は上で定義した通りであり、またＲ３は水素原子、
   Ｃ３−。アルキル基、アリール基、アリールＣ１〜４ア
   ルキル基；またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群より選ばれる三つまでの基によジ置換された
   アリールＣｌ−４アルキル基またはアリール基、または
   インドリル基であシ、また この場合、すべての不斉炭素原子はＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたけＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ，３８，４Ｓ結合を持たなければならないのを
   除いて、Ｓ結合を持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩を低血圧的投与量水準で、また−回投与でそ
   のような患者に投与した後膣患者の血圧を測定すること
   から成る患者におけるレニン関連の高血圧症の存在を決
   定する方法。 １０、式 〔式中、 人は水素原子捷たは １ Ｒ２−Ｘ−Ｃ− Ｉ Ｒ％ （ここで、Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１−ＣＨ−０−１
   １　］ 捷たＲ２とＲ８は同一かまたは異なることができまた水
   素原子、Ｗ−ＣＣＨ２）□−またはＷ（ＣＨ２）ｍ　Ｃ
   Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２）ｐ　’　（ここで、Ｗは水素原子、
   Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−７シクロアル
   キル基；１だはＣｌ−８アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原
   子から成る群より独立に選ばれる五つまでの基によって
   置換された Ｃ３−７シクロアルキル基またはアリール基であり、ｎ
   はＯ〜５であり、ｍは０〜２でありまだｐはＯ〜２であ
   る。）であるが、Ｘが−Ｏ−のときは、Ｒ２捷たはＲ％
   の一つのみが存在する。）であり、Ｂは存在しないか、
   グリシル基、サルコシル基または　ＲＩ １１ Ｏ であり、 Ｄは存在しないか、または １ （ここで、Ｚは−（ＣＨ２戸−で、ｌば１または２であ
   る。）または−８〜であり、 Ｅは存在しないか、または ５ （ＣＨ２） 人 −Ｎ　Ｃ− １１ Ｏ （ここで、ｍは１〜４であり、才たＲ５は水素原子、Ｃ
   ｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ５−、アル
   キル基；またはアリール部分がＣ１−４アルキル基、ト
   リフルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１−４アルコキシ基
   及びハロゲン原子から成る群ｒｈ４巽げ七、ス一つネで
   の票ｆより置拠貞れたアリールＣ１−４フルキル基また
   はアリール基、またはインドリル基であり、ＨＯＨＯ （ここで、ｑは１〜４であり、ｑ′け０〜４であり、Ｒ
   ６はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
   アリール基；またけＣ１−４アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたｃ、−。 シクロアルキル基またはアリール基てあり、またＨ６ａ
   はＣ１−８アルキル基；また水酸基、カルボキシル基、
   カルボキシエステルまたはアミド、アミノ基、モノ、ジ
   またはトリＣ１−４アルキルアミノ基及びグアニジル基
   から成る群より独立に選ばれる一つまたは二つの基によ
   り置換されたＣ２−８アルキル基（ここで、該置換はア
   ルキル鎖の最後の一つまたは二つの炭素原子で起る。）
   、アリール基、Ｃ３−７シクロアルキル基；またはＣ７
   −４アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１
   −、アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より選ば
   れる三つ寸での基により置換されたアリール基捷たはＣ
   ３−７シクロアルキル基てあり、 Ｊは はｌ　−Ｙ−（ＣＨ，）　−Ｒ７（ここで、−ＮＨ−ま
   たけ−〇−であり、ｎけ０〜５であり、 Ｒ７け水素原子、水酸基、Ｃ１−、アルキル基、Ｃ３−
   ７シクロアルキル基、アリール基：またＣ１−６アルキ
   ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコ
   キシ基、アミノ基、モノまたは ジＣ１−４フルキルアミノ基及びハロゲン原子から成る
   群より独立に選ばれる 五つ１での基により置換されたアリー ル基；アミノ基、モノ、ジまたはトリ Ｃ１−、アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基；
   またけＣ，−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、 Ｃ１−、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、ア
   リールＣ１−、アルキル基、アミノ基及びモノまたはジ
   Ｃ１−。 アルキルアミノ基から成る群よシ独立 に選ばれる五つまでの基により置換さ れた複素環基である。）、 ＯＨｎ’ （ここで、Ｙは上で定義した通りであ り、ｎはＯまたは１、ｎ′は０または １、ｎ“はｌ　〜４　、ｎｌ１ｌけ１〜４であり、また
   Ｒ７とＲ７は同一かまたは異 なることができ、また上のＲ７と同じ ０　０ （ここで、Ｒ８は水素原子またはＣ１−３アルキル基で
   ある。）であることがで きる。）、 （３） くことで、Ｙは上に定義した通りであ り、ｎは０または１であり、またＺ′ は （ａｌ　（ＣＨ２）　ＣＨ（ここで、ｎは０捷Ｉ ８ たは１であり、またＲ８は上に定義 した通りである。）、または ｆｔ＋ｌ　（ＣＨ２）　−Ｃ−（ここで、ｎは０またｎ １ ＣＨ２ け１である。）である。）、 （４１Ｒ。 ５−ＣＨ −Ｎ）Ｃ− ＩＩ Ｏ （ここで、Ｒ５は上に定義した通シで あり、またＲ９は水素原子、Ｃ１−、アルキル基、水酸
   基またはＣ３−、シクロアルキル基である。）、または または （ｃｌ　Ｙ−ＣＨ−Ｒ”　（ただし、Ｙけ−ＮＨ−−４
   区 １４ たは−〇−であり、ｑは１〜５、ｑ′ は０〜５であり、Ｒｔｏは少なくとも 一つのＲ１（＋が水素原子ではないという条件の下で７
   、水素原子、水酸基、 Ｎ（Ｒ′）２（ここで、Ｒ′は同一か異なることができ
   、また水素原子かＣ２−。 アルキル基である。）、グアニジル基 ４たｕＮ■（Ｒ′）３Ａｅ（ココテ、Ｒ’は上に定義し
   た通りであり、またＡは 対イオンである。）であり、Ｒ１１１ｊＣ１−４アルキ
   ル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、アリール基；またＣ
   １−６ アルキル基、トリフルオロメチル基、 水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミ ノ基、モノまたはジＣ１−、アルキル アミノ基、アミノＣ１−４アルキル基、モノ、ジまたは
   トリＣ１−４フルキル アミノ−Ｃ１−、アルキル基、ハロゲ ン原子、カルボキシル基、カルボキ シエステルまたはアミド、カルボキ シ−Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキ シ−Ｃ１−、アルコキシエステルまた けアミド、α−アミノカルボキシ− ＣＩ−４アルキル基、α−アミノカル ボキシ−Ｃ４〜、アルキルエステルま たはアミド、カルボキシル０１−４ア ルキル基、カルボキシ−Ｃ１−４アル キルエステルまたはアミド、グアニ ジル基及びグアニジル−〇、−４アル キル基から成る群よシ独立に選ばれ る三つまでの基により置換されたア リール基；カルボキシル基、エステ ルまたはアミド、スルホ基、複素環 基；またはＣ１−６アルキル基、水酸 基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−。 アルコキシ基、ハロゲン原子、アリ ール基、アリールＣ１−４アルキル基、アミノ基及びモ
   ノまだはジＣ１−４ア ルキルアミノ基から成る群より独立 に選ばれる五つまでの基により置換 された複素環基であり、Ｒ１２は水素 原子捷たけカルボキシル基、エステ ルまたはアミドであり、Ｒ１３けカル スルホ基；またけアミノ−ＣＩ４ア ルキル基、モノ、ジまたはトリＣ１ヨ アルキルアミノーＣ０−４アルキル基、ハロゲン原子、
   カルボキシル基、カル ボキシルエステルまだはアミド、カ ルボ主シーＣ，−、アルコキシ基、カ ルボキシ−０１−４アルコキシエステ ルまたはアミド、α−アミノカルボ キシ−〇、−、アルキル基、α−アミ ノカルボキシーＣ１−４アルキルエス テルまたはアミド、カルボキシ− ｃ、−４アルキル基、カルボキシー Ｃ，−，アルキルエステルまたけアミ ド、グアニジル基、グアニジル− Ｃ０−、アルキル基から成る群より選 ばれる三つ１での基により置換され たアリール基であシ、またＲ　１４はカルボキシル基、
   エステルまたはアミ ドである。）、または ＯＲ／／ または （ここで、Ｙは−ＮＨ−または−０−であり、ｋば０〜
   ４、ｋ′は０または １、ｋ″はθ〜４　、ｋ／／／は０または１、Ｒ′は水
   素原子またはＣ１−、ア ルキル基であり、またＲ　／／は水素原子またはＣ１−
   ４アルキル基である。）ＯＨ２、ＮＨＲ“まだけＮ（Ｒ
   ″）２（ここで、Ｒ″は同一かまたは異なることができ
   、寸だ水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）で
   あり、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１
   ，、−４アルキル基、アリール基、捷だＣ１，−４アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基％Ｃ１−４アル
   コキシ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つ
   までの基によって置換されたアリール基、インドリル基
   、４−イミダゾリル基、アミノＣ２−、アルキル基、ア
   シルＣ２−４アルキル基（ここで、アシル基は１ Ｒ９−Ｃ−であり、またＲ９け上に定義した通りである
   。）、グアニジルＣ２−３アルキル基捷たけメチルチオ
   メチル基であり、 Ｒ４け水素原子またはＣＨ−Ｒ’　（ここで、３ Ｒ９は上で定義した通りであり、またＲ３け水素原子％
   ＣＬ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４ア
   ルキル基、またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、水酸基、Ｃ１−、アルコキシ基及びハロゲン原子
   から成る群よシ選ばれる三つまでの基により置換された
   アリールＣ１−４アルキル基またはアリール基、捷たけ
   インドリル基であり、また との場合、すべての不斉炭素原子けＢ及びＤ置換基にお
   けるそれらがＳまたはＲ結合を持つことができ、またＧ
   基は２Ｒ１３Ｓ１４Ｓ結合を持たなければならないのを
   除い〕で、Ｓ結合を持つ。〕のペプチドとその製薬的に
   受容し得る塩と本質的に 利尿剤°アセタソラミド、アミロリド、ペンドロフルメ
   チアジド、ベンツチアジド、ブメタニド、クロロチアジ
   ド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリン酸、
   フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチア
   ジド、インドリル基（ラセミ混合物、または（＋）もし
   くは（−）の鏡像異性体単独、または鏡像異性体の操作
   された比率、例えば各々の９：１の混合物として）、メ
   トラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジ
   ド、キネタソン、エタクリン酸ナトリウム、ナトリウム
   ニトロプルシド、スピロノラクトン、チクリナフエン、
   トリアムテレン、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン作動性遮断薬°ジベナミン、フエント
   ラミン、フェノキシヘンサミン、プラソシン、トラソリ
   ン、 β−アドレナリン作動性遮断薬：アテノロール、メトプ
   ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
   、 （（±）　２　［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ］−２−フラナニリド）（アテ
   ノロ−ル）、（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−
   ３−イソプロピルアミノプロポキシ）ペンツフラン・Ｈ
   α）（ベフノロール）、（ｃ±）−１−（イソプロピル
   アミン）−３−（ｐ−＜２−シクロプロピルメトキジエ
   チル）−フェノキシ）−２−プロプラノール・Ｈα）（
   ベタキソロール）、（１−〔（３，４−ジメトキシフェ
   ネチル）アミノ）−３−（ｍ−トリロキシ）−２−フロ
   パノール・Ｈα）（ベンゾエー ト）、 （（（±）　−１−（４−（（２−イソプロポキシエト
   キシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ
   −２−プロパツール）フマレート）（ピップロロール）
   、（４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメ
   チル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
   フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
   （２−メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ
   ）−２−プロパツール・ベンゾエート）（ボビントロー
   ル）、 （１−（２−エキンビシクロ［２、２，１〕−ヘプト−
   ２−イルフェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）−
   アミノコ−２−プロパツール・Ｈα）（ボルナプロロー
   ル）、 （ｏ−１２−ヒドロキシ−３−（（２−インドール−３
   −イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ
   〕ベンゾニトリル・Ｈα）（プシントロール）、 （α−（（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）メチル〕−７−ニ
   チルー２−ベンゾフラン−メタノール）（ブフラロール
   ）、 （３−［３−アセチル−４−Ｃ３（ｔｅｒｔ・ブチルア
   ミノ）−２−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１，１
   −ジエチルウレア・Ｈα）　（セリプロロール）、 （（±）−２−［２−［３−４（１，’１−ジメチルエ
   チル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキ
   シ］−Ｎ−メチルアセタミド・Ｈα）（セタモロール）
   、（２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロ
   ピルアミノプロパノール））、（（±）−３′−アセチ
   ル−４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
   プロポキシ）アセタニリド・ＨＣｌ）（ジアセトロール
   ）、 （メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル
   エチル）アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパノエート
   ・揮） （エスモロール）、 （エリスローＤＬ−１−Ｉ７−メチルインダン−４−イ
   ルオキシ）−３−インプロピルアミノブタン−２−オー
   ル）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）　−３−〔。 −（２−プロピニルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパ
   ツール）（パルゴロール）、（１−（ｔｅｒｔ・ブチル
   アミノ）　−３−［。 −（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ〕
   −２−プロパツール・ジ Ｈα）（プロパツ−ル）、 （’（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ，）−１−ヒ
   ドロキシ−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
   ピル）アミン〕エチル〕ペンスアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
   プロピルアミノ）−プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−
   フロ〔３゜２−ｇ〕［１：］−］ベンゾピランー５−オ
   ン（イブロクロロール）、 （（）　ｓ　（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ’：１３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）
   −ナフタレノン・ＨＱＩり（レポブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
   ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアソール・Ｈα）、 （４［３−［ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
   シプロポキシ］−Ｎ−メチルインカルボスチリル・Ｈα
   ）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）フェニル］エチルーＮ′−
   イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−［［（２−トリフルオロアセタミド））エチル〕
   アミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（ａ−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピル）　−Ｎ’　−（４’−クロロ−２，３−ジ
   ヒドロ−３−オキ１ノー５−ピリダジニル）エチレンジ
   アミン）、 （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
   −３−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ］フ
   ェニル〕ブタナミド）（アセブトロール）、 （（±）　４’−［３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−〔シクロヘキサン
   −１，２′　−インダン〕−１′−オン）（スピレンド
   ロール）、 （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
   インドロ−ルー４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕
   ブチル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（±）　−１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（チオ
   クロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノール）（タ
   ータトロール）、（（±）　−１−ｔｅｒｔ・ブチルア
   ミノ−３−（２，３−キシリロキシ）−２−プロパツー
   ル・Ｈα）（ジベノロール）、 （８［３（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ
   プロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブクモロール）
   、 （２（３（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ
   −プロポキシ）ベンゾニトリル・ＨｆＪ）（ブクモロ−
   ル）、 （（±）　２　’　Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
   −２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフ
   ェノン）（ブトフィロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−１イソ
   プロピルアミノ）−２−プロパツール）（カルゾ−ル）
   、 （５（３−’ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・Ｈα
   ）（カルテオロール）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）　−３−（２゜５−
   ジクロロフェノキシ）−２−プロパツール）（クロラノ
   ロール）、 （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
   −（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール・Ｈα）
   （インデノロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−Ｃ（２−メチルインド
   ール−４−イル）オキシフ−２−プロパツール）（メピ
   ンドロール）（１−（４−アセトキシ−２，３，５−ト
   ルアミノ−プロパン−２−オール）（メチプラノロール
   ）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−’（０−メトキシ
   フェノキシ）−３−Ｃ（１−メチルエチル）アミノコ−
   ２−プロパツール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−（：（５，６
   ，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシ
   ー１−ナフチル）オキシフ−２−プロパツール）（ナド
   ロール）、 （（Ｓ）−ｔ−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
   −［（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕・サルフェー
   ト（２：　１））（ペンブトロール）、 （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
   タンスルホナニリド）（ツクロール）、 （２−メチル−３−［４−＋２−ヒドロキ５）−ｊｌ　
   −ｔｅｒｔ・ブ千ルアミノプロポキシ）フェニル〕−７
   −メドキシーイソキノリンー１−　（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−［−フルオロフエニロキシ）エトキ
   シ）フェノキシ）−３−インプロピルアミノ−２−プロ
   パツール・ＨＱ）、 １（−）−ｐ−［３−［（３，、，４−ジメトキシフェ
   ネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−β−
   メチルシンナモニトリル）（バクリノロール）、 （（±）　２−（３’　−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２
   ′−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’　−カルバ
   モイル−２７−チェニル）チアソール・ＨＱり（アロチ
   ノロール）、 （（±）−１−４ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ
   ）エトキシシフエノキシ〕−３−（イソプロピルアミノ
   ）−２−プロパツール）（シクロプロロール）、 （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール
   −４−イル）オキシ〕−３−〔（２−フェノキシエチル
   ）アミノコ−２−プロパツール）（インドパノロール）
   、 （（±）−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノ
   キシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ〕エチル〕ア
   ミノ〕−１゜３〜ジメチルウラシル）（ピレポロール）
   、（４〜（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフト
   レニルオキシ）−２−ブタノール）、 （１−フェニル−３−［２−［：３−　（２−シアノフ
   ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノエチル〕
   ヒダントイン・ＨＱ）、 （３，４−’ジヒドロー８−（２−ヒドロキシ−３−イ
   ソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２Ｈ
   −１−ベンゾピラン）にプラトロール）、 αおよびβ−アドレナリン作動性遮断薬。 （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ〜
   ［２−（３−メチル−５−インキサソリル）ビニル］フ
   ェノキシ〕−２−プロパツール）（インキサプロロール
   ）、（１−インプロピルアミノ−３−（４−（２−ニト
   ロキシエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツール・Ｈ
   Ｑ）、 （４−ヒドロキシ−α−［［３−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−メチルプロピルコアミノメチル１−３−（メ
   チルスルフィニル）−ベンズメタノール・ＨＱ）（スル
   フイナロール）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（０−メトキシ
   フェノ牛シ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルベ
   ンゼンスルホンアミド・ＨＱ！　）、 （５−［：１−ヒドロキシ−２〜Ｃ（ｘ−メチル−３−
   フェニルプロピル）アミノコロール）、 （１−１（３−クロロ−２−メチル−ＩＨ−インドール
   −４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノキシエチル
   ）アミン）−２−７’ロバノール−ハイドロジエンマロ
   ネート）（インエンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−４（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノコプロポキシ）ペンぎンアセタ
   ミド）、 （１〜［３−［Ｃ３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピルコアミノ〕−３，３−ジメチル−プロピル
   ］−２−ペンスイミタソリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジル）　−３、４−ジヒドロ
   キシ）キノキソリン−２（ＬＨ）−オン）、 ＣＮ５−作用剤：クロニジン、メチルドパ、アドレナリ
   ン作動性ニューロン遮断薬：グアネチジン、レセルピン
   及びレシナミンのような他のラウオルフイアアルカロイ
   ド。 血管拡張剤；ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジ
   ル、 アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
   ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
   ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カルボキ
   シリック・アミド）、 （２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フ
   ェニル−プロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−
   １，２，３゜４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
   ボキシリック・アシド）、 （（Ｓ）−１−［２−［［１−（エトキシカルボニル）
   −３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
   ル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシ
   リック・アシド・Ｈα）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−’（２。 ２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−メ
   チル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル
   ）、 ＜　＜２ａ、、　４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニ
   ル）　−，３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−
   チアソ゛リジンカルボキシリック・アシド）、 （ｌ−（Ｎ−［１（Ｓ　）−エトキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）　−ｃｉｓ　
   ＋　ＢＹｎ−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カル
   ボキシリック・アシド・収）、 （（−）　−（ｓ　）　−１−’Ｃ（Ｓ　）’−３−メ
   ルカプトー２−メチルー１−オキソプロピル）インドリ
   ン−２−カルボキシリック・アシド）、 （［１（８１，４８３−１’−１１：３−（ペンソイル
   チオ）−２−メチル−１−オキソフロヒル〕−４−フェ
   ニルチオ−Ｌ−プロリン、 （３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
   ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−２−オキソ−１−１３８）−ベンザゼピンー１
   −アセチック・アシド・ＨＣｌ）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
   −８−エチル−Ｌ−システィン）及びＳ−メチル・アナ
   ログ、 （Ｎ−（１（Ｓ　）−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン・マレート
   ）（エナラプリル）、 Ｎ−［１−（Ｓ　）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル〕−し一アラニルーし一プロリン、 Ｎ２−（：１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
   ピル）−Ｌ−リジル−ｒ、−−ｆロリン（リジノプリル
   ）、 他の抗高血圧薬二アミノフィリン、クリプテナミン・ア
   セテート及びタンネート、デセルピジン、メレメトキシ
   リン・プロ力イン、パージリン、トリメタフアン・カム
   シレート、 並びにそれらの医薬的塩及びエステルの形のものから成
   る群より選ばれる一つまたはそれ以上の抗高血圧薬とか
   ら成る高血圧症を治療するだめの混合剤。