TW402607B - Difluoro pentapeptide derivative anti-inflammatory agents - Google Patents

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中文說明書修正頁（87年9月 第83100422號專利申請案 9 21 )A? B7 五、發明説明（丨g)
In III .....1 I -，，、i 11 -- - I (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貰) (0.40M)NaHC0s，繼而經3小時逐滴加人80.0克（0.40M)氟 甲酸金剛烷酯溶於371毫升二噚烷之溶液。將該混合物於 該溫度下攪拌0.5小時，然後移除冷卻浴。將該溶液攢拌 3小時並用IN NaOH將pH值調至10。將該溶液用EtOAc萃取 並將刺餘之水相酸化至pH = 3。將該酸性溶液甩EtOAc萃取 、乾燥及除去溶劑，得到11 8克產物，其藉TL C均質化（9 4 / 51/l-CH2Cl2/ipa/Ac0H) ， Rf=0.90。 A-d-OC-D-t-BuK-Phe-nRn -在 115 克（0.37M)Adoc-D-t-Bug-ΟΗ 及 L-Phe-0Bn.pTSA(0.36M)溶於 1升 CH2CU之溶液中 ’加74.6克（0.74趵7£合，繼而加60.8克（0.37^1)0£0?，並 將生成的溶液攪拌整夜。將溶劑移除並將產物再溶於 EtOAc及用鹽水，〇.4N HC]及飽和《311(：〇3接鑛洗滌。將該 溶液乾燥並將溶劑移除。將殘餘物在矽膠上層析，得到 1 8 6 克產物。T L C (8 5 / 1 5 -己烷 / E10 A c) - R f = 0.4 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Adoc-D-tBug-Phe-ΠΗ (1)-在乾燦燒瓶中，於N 2下，加 入3 4 · 0克5 % P d / C。將該燒瓶冷卻至-7 8 °C並加人2 0 0毫升無 水除氣之M e 0 Η。在該流漿中加入8 . 8毫升甲酸（8 δ % )，繼而 加入 36.0克 Adoc-D-t-Bug-Phe-〇Bn(0.066Μ)在 100毫升 MeOH及4.4毫升甲酸中之混合物。將冷卻浴移除並將流漿 攪拌2小時。此時加人另外200毫升之4.4¾甲酸溶於MeOH 之溶液並將該流漿攪拌整夜。於N 2下，將混合物經玻璃纖 維濾紙過滤。將滤液經寅式鹽床再過滤，Μ移除所有微量 之觸媒。移除溶劑，得到1 7 . 3克產物。 j2L^Boc. E -7.-).v^-nfnH'>-CF-p-C(0)-0Et (3)-在 7 9 . 2 克 -20 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 _ 五、發明説明（1 ) 坊銜領域 本發明係關於新穎肽衍生物，其為有用的抗發炎劑。 發明之背# 已知某些具有各種生物活性之多肽衍生物。下列文獻揭 示此等多肽衍生物：美國專利4,242,329號，於1980年12 月 30日頒予 Claeson, Simonsson & Arielly;美國專利 4,316,889，於1982年2月23日頒予^«51132,1133611〇}^1， 83”533&838(^;美國專利 4,399,065號，於 1 983年8月 16日頒予 Bajusz, Hasenohrl, Barabas & Bagdy;美國專 利 4,401,594號，於1983年8月30日頒予11111623¥3，丁31<611-chi, Aoyagi, Ishii, Saino & Someno;美國專利 .4,478,745號，於 1984年10月23日頒予&3<}1132,1133611〇-1^1,831'3匕33&838<^;美國專利 4,528,133號，於1985 年 7月 9日頒于 Kasafirek， Fric， Slaby & Robalova;美 國專利4,596,7 89號，於1986年6月24日頒予Duttaz， 51^111，1>3111〇1'&1^1〇1〇11861>';美國專利 4,623,639號， 於 1986年 11月 18日頒于Hassall， Johnson & Roberts;美 國專利第4,703,036號，於1987年1〇月27日頒予Bajusz, Hasenohrl , Ba gdy, Barabas, D i oszeg i, Fittler，J 〇 -zsa, Horvath & Jozst;美國專利 4,880,780號’於 1989 年11月14日頒予Trainor & Stein;美國專利4,883,863號 f ，於 1989 年 11 月 28 日頒予 Abe, Ya’ginuma，Nagasawa & Kuroiwa;美國專利4,902, 781號，於1990年2月20日頒予 r> Mizoue，Okazaki，Hanada，Oinura & Amamoto;美國專利 (請先閲讀背面之注意.事項再填窝本頁) -裝 .訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 21 21 ，Α7 Β7 第83100422號專利申請案 文說明書 修正頁（δ 7年9月} 五、發明説明（/"f) (1，214)活化鋅溶於0.600升1'}^之溶液中加人2.36克溴二 氟乙酸乙醋並將該溶液回流。回流一開始即逐滴加入236 克（1.16M)溴二氟乙酸乙酯及176克（0.485M)(2)在Ι.δΟ升 THF中之混合物。關於（2)之合成，見Burkhart, J., Ν. Peet及P. Bey’ 「肽基α -酮基酯之新穎製法」，
Tfit. rahedron L e t._t e r s， Vo 1 . 31, No. 10，p p . 1 3 8 5- 388 (1990)。將溶液回流l小時，然後冷卻及用飽和KHS〇4 停止反應。將停止反應之產物用EtO Ac稀釋，用飽和 OS〇4，飽和NaHCOsR鹽水接續洗滌。接著用MgS04乾燥及 移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到6 8 . 0克純產物。 Rf = 0.20 75/25 己烷 /EtOAc。 a - B 〇 c . E -Z-Lys-C (ΠΗ) - CF?-C (Π)-DNa (4)-在 1 · 0 0 克 (0.002M)(3)溶於10毫升MeOH溶於MeOH之溶液中加入2毫升 1 N N a 0 Η，然後將該溶液於室溫下攪拌5小時並移除溶劑。 將殘餘物溶於小量水中並將該乳狀溶液用乙醚萃取。將水 自水相中移除並將殘餘物置於真空泵上充分乾燥歷24小時 。回收到0.069克產物。 ex ~ Β 〇 c . E -Z-Lvs-C (OH) - CF?-C (Π) - I.eu-Arg (NO?)-QAe_ 在 0.500克（1.03毫莫耳）（4)及 0.470克（1.26 毫莫 耳）Leu-Arg(N02)-0Me.HCl 溶於 30 毫升 DMF 之溶液中，一 次加入0.019克（1.26毫莫耳）H0Bt。繼而逐滴加入0.260克 (1.26毫莫耳）DCC溶於3毫升DMF之溶液。最後加入0.003毫 升D I P E A並將該溶液援拌4 8小時，將D M F在真空中移除並將 殘餘物溶於EtOAc。將該溶液移至分離漏斗中並用〇,1 Ν -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ---i---i----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
/A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MB607 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) 4,923,890，於 1990年 5月 8日頒予 Trainor & Stein;美國 專利5,066,643號，於1991年11月19日頒予Abeles & Gelb; GalpU & Wilby 之 PCT 專利申請案 84/00365號，於 1984年2月2日公告；Hoover之PCT專利申請案87/02675號 ，於1987年5月7日公告；Toray Inds. Inc.之日本專利申 請案47-30618號，於1972年11月9日公告；Mitsubishi Chem. Ind. KK之日本專利申請茶57-145846號，於1 974年 7月19日公告；Daiichi Kagaku Yaku之日本專利申請案 58-164563號，於 1982年 3月 25 日公告；Mer re 1 1 Dow藥品 公司之歐洲專利申請案0275101號，於1988年7月20日公告 ；Aoyagi, Miyata，Hanbo, Ko j i ma, Matsuzak i, Ishi-zuka Takeuchi & Umezawa， 「Leupeptins之生物活性」 ，抗牛素朋刊，Vo 1 . XX I , No . 11(1969 年 11月）， 5 5 8 - 5 6 8 頁；B a j u s z , B a r a b a s，T ο 1 n a y，S z e 1 1 & B a g d y ，「凝血酶及胰蛋白酶被三肽醛抑制」* Intv -J丄 Pfipt. ide Protein Res.. Vol. 12(1978) » PP. 217-221 5 Gaal, Bacsy & Rappay,「M蛋白質激酶抑制劑B0C-Dphe-Phe-Lys-H處理之培育腦下腺前葉细胞對陽離子性鐵 蛋白之攝取」，姐黼化學1 Vol. 88(1988)，pp. 40 1 -40 6 ； Makara, Rappay, Garamvolgyi , Nagy, Danko 6 Bajusz， 「三狀醒 ’ Boc-DPhe-Phe-Lysinal’ 為甲狀腺 细胞中之新穎Ca*2通道抑制劑」，歐藥理期.于_11 - > Vol. 151(1988), pp. 147-149； Nagy, Makara, Horvath, Rappay, Kur>cz & Bajusz， 「三肽醛蛋白酶抑制劑在試管 一 4 _ t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 •訂. -象. ^紙張尺度適用中國國家標準iCNS)甲4規格（210>< 297公變） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 弟83100422號專利申請案 舊❹明書修正頁（87年9月）$ 五、發明説明（#) HC1，飽和NaHC03及鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用MgS〇4乾燥 ，過滤並移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到〇 . 4 2 0 克產物。R f = 0 . 6 8 - 9 0 /1 0 C H 2 C 1 2 / M e 0 Η。 E - Z~I,vs-C (OH) - CFo-C (0) -Leu-Arg (NO?) - Π^ρ. ΗΓ1 -在 (5)(17.3克，0.022M)溶於200毫升二曙烷之溶液中·加入 66.8毫升（0.22〇111)3.3}1}1(：1溶於二噚烷之溶液並將該混合 物攢拌1小時。此時加入另外5毫升3.3M HC1溶於二嗶烷之 溶液，並將該溶液再攪拌0.25小時。將溶劑移除並將殘餘 物置於真空泵上。於N2下將固體殘餘物與乙醚一起研磨及 過濾。回收16.0克白色固體。
Ad oc-D-t-Rijg-Phfi-l.vs(7.)-C(nH)-f：F〇-Cfn)-l〇1l-Aj-g (NQ?) - OMe 11丄-在16,0克得自前一反應之殘餘物 (0.022M)及 11.1 克（1)(0.024»〇溶於 300毫升（：1^(：12之溶液 中逐滴加人6.69毫升（0.048M)TE/\，繼而逐滴加人3.6 4毫 升（0.02 4m )DECP。將該溶液攪拌整夜並移除溶劑。將殘餘 物溶於EtOAc中並用0.1 N HC1，飽和NaHC03及食鹽水接續 洗滌。將溶液乾燥並移除溶劑，得到2 6 . 6克殘餘物，將其 在矽膠上層析，得到12,7克純產物。Rf = 0.85, 90/10- CH2C U/Me0H °
Adoc-D-t.-BuK-Phe-I.vs(7.)-f：(n)nF^n(n)-I.Pil-
ArK (NO?) - QM e ~ 在14.3克（0.034}〇〇635131-1:丨11過換院溶於 1 . 1 5升C H 2 C 1 2之流漿中加入0 . 9 1 0毫升無水吡啶，繼而逐 滴加人1 2 · 7克（0 . 011 Μ) ( 6 )溶於2 · 3升C H 2 C 1 2之溶液。關於 Dess-Martin 過酿院之製備，見 Dess, D.,及 J, Martin, -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁)
< -» AB< ，謂?--- 五、發明説明（3 ) 中可抑制泌乳激素及生長激素釋放j ，囟分泌A ’ Vo 1 . 11 6, No.4 (1985)，PP. 1426-1432 ； Rappay, Maka- ra, Bajusz & Nagy， 「各種蛋白酶抑制劑使泌乳激素及 生長激素自腦下腺前葉细胞之釋放降低」，生命科.學， Vol . 36 ( 1985) , pp. 549-555。 本發明之一目的係提供新穎的二氟五肽衍生物，其為有 用的抗發炎劑。 本發明之另一目的係提供新穎二氟五肽衍生物，其減少 與類風濕性關節炎相關之骨吸收及/或異位骨生成。 本發明之又一目的係提供包含某種二氟五肽衍生物之新 穎駿藥姐合物。 本發明之再一目的係提供一種用本發明化合物治療Μ盛 炎為特徵之疾病之方法。 發明夕概沭 本發明係關於具有下列结構式之抗發炎化合物：
Rl R2 R3
X-(CH2)n-V-Z-CH-C(0)-NH-CH-C(0)-NH-CH R5 R4 c*=o Y0-C(0)*CH-NH-C(0)-CH-NH-C(0)-CF2 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、可. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中： (a)-x選自下列基所姐成之族群：具4至約15個碳原¥之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4規格1210X297公釐） B7 第S3100 42 2號專利申請案 中文說明書修正頁（87年9月 五、發明説明（>0) 液並將該流漿攢拌整夜。於n2下，將混合物經玻璃纖維濾 紙過滹。將濾液經寅式鹽床再過滤，以移除所有.微量之觸 媒。移除溶論，得到17.3克產物。 a - Bo-c, E -Z-Lys-CfOHn-f：F-?-C(n)-nRt HI-在 7 9 . 2 克（1,21 M)活化鋅溶於0.600升THF之溶液中加入2.36克溴 二氟乙酸乙酯並將該溶液回流。回流一開始即逐滴加入 236克（1.16M)溴二氟乙酸乙醋及176克（0.4δ5Μ)(2)在 1.80升THF中之混合物。將溶液回流1小時，然後冷卻及用 飽和KHS04ff止反應。將停止反應之產物用EtOAc稀釋，用 飽和KHS04，·飽和卩3}1(：03及鹽水接續洗滌。接著用MgSO^g 燥及移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到6 8 . 0克純產 物。Rf = 0 · 20 7 5/25 己院 /EtOAc。 a. - B〇C, E -Z-lJvs-C(OH)-nF-,-C(n)-nna，(4)-在 1 . 0 0 克 (0.002M)(3)溶於10毫升MeOH溶於MeOH之溶液中加入2毫升 1 N N a 0 Η，然後將該溶液於室溫下揹拌5小時並移除溶劑。 將殘餘物溶於小量水中並將該乳狀溶液用乙醚萃取。將水 自水相中移除並將殘餘物置於真空泵上充分乾燥歷2 4小時 。回收到0 .0 6 9克產物。 -g-- B Q C ,, E - Z-Lvs-nf 门
Oils· -在 0.500 克（1.03 毫莫耳.）（4)及 0.470 克（1·26 毫 莫耳）Leu-Arg(N〇2)-〇Me. HC1溶於30毫升DMF之溶液中， —次加人0,019克（1.26毫莫耳）H0Bt。繼而逐滴加入 0.260克（1.26毫莫耳）DCC溶於3毫升DMF之溶液。最後加入 0.003毫升DIPEA並將該溶液搜拌48小時，將DMF在真空中 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,0·07__β6__ 4 五、發明説明（ ） 環烷基；具至少二分枝且具有6至約15個碳原子之分枝烷 基；Μ及具有6至約15個碳原子之芳烷基； (b ) η為整數0至約2 ; (c) -V-選自下列基所姐成之族群：-0C(0)-,-N(Q)C(0) ，-料（0)0(3)-，-。（0)-,-3〇2及_卩（〇)(〇11)-; (d) -Q為氫；或直鏈或分枝鏈烷基，其為飽和或不飽和 (具有1或2個雙鏈）且具有1至約6個碳原子；或者-Q與-X共 價鐽結形成環形部份，其包括-Q所鍵结之氮原子Μ及具有 約5至約20個碳原子； (e) Z^ - 0-m -HH -；當 V為-0C(0)-時，-Z-為-NH-; (f) -R1選自下列基所組成之族群：直鏈或分枝鏈烷基， 其為飽或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有1至約6個碳原子 環烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有3 至約10個碳原子；以及芳烷基，其中脂族部份為飽和且具 有1或2個碳原子；以及與-R1鍵结之碳原子在D或L組態； (s) -R2選自下列基所組成之族群：直鏈或分枝鏈烷基， 其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有1至約6個碳原 子；環烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有 3至約10個碳原子；以及芳烷基，其中脂族部份為飽和且 具有1或2個碳原子；Μ及與-R2鍵结之碳原子在L姐態；· (、）-!?3為-((：112)|111-4-1^2或-((：112)111-合-8-(：(^112)=付11，其 中m為整數1至約6，-Α-為共價鍵或對-苯基或對-環己基， 以及-B-為共價鍵或-NH- ; 及與-R3鍵結之碳原子在L姐 態； -6 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)规格（210x297公釐） ......................................... 裝..................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 第83100422號專利申請案 Α7 87. 9.21 / . 中文說明書修正頁（87年9月）η7 _ 五、發明説明（d) 移除並將殘餘物溶於EtOAc。將該溶液移至分離漏斗中並 用0.1 H HC1，飽和HaHC03及鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用 Mg SO 4乾燥 > 過滹並移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析， 得到0.420克產物。Rf=0.68-90/10 CH2Cl2/MeOH。 E-7.-l.vs-C(nH)-f：H^-nfm-l.fi»-Arg(Nn^)-nMft.Hf：l-# (5) (17.3克，0.022M)溶於200毫升二Df烷之溶液中加入 66.8毫升（0.220In)3.3MHCl溶於二腭烷之溶液並將該混合 物攪拌1小時。此時加入另外5毫升3 . 3 Μ H C 1溶於二喟烷之 溶液，並將該溶液再搜拌0.25小時。將溶劑移除並將殘餘 物置於真空泵上。於Ν2下將固體殘餘物乙醚一起研磨及過 濾。回收16.0克白色固體。
AfW.-n-t-Rug-PhP-Kvsm-fMrm-rum-i.Piu-Arg (N〇2) -OMe (6)-在16.0克得自前一反應之殘餘物 (0.022M)及 11.1 克（1M0.024M)溶於 300毫升 CH2C12之溶液 中逐滴加入3.69毫升（0.048»)7£1繼而逐滴加入3.64毫 升（0,024m)DECP。將該溶液攪拌整夜並移除溶劑。將殘餘 物溶於EtOAc中並用0.1 N HC1，飽和 NaHCOs及食鹽水接 續洗滌。將溶液乾燥並移除溶劑，得到2 6 . 6克殘餘物，將 其在矽膠上層析，得到12.7克純產物。Rf = 0.85，90/10-CH2CU/Me0H°
Adoc-D-t.-Rug-Php-f.vs (7,) - C (0) CF?C (Π) -Leu-Arg (ΝΠ?) -ΠΜρ-在 14.3克（0.034M)Dess-Martin過碘烷溶於 1 . 1 5升C H 2 C 1 2之流漿中加入0 . 9 1 0毫升無水吡啶，繼而逐 滴加入1 2 . 7克（0 . 0 11 Μ) ( 6 )溶於2 · 3升C H 2 C 1 2之溶液。將該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇Χ 297公釐） ---；---r---裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫)
、1T 4〇g601 A6 B6_ 五、發明説明（5) (i) -R4選自下列基所組成之族群：直鏈或分枝鏈烷基， 其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鏈）且具有1至約6個碳原 子；環烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有 3至約10個碳原子；Μ及芳烷基，其中脂族部份為飽和且 具有1或2個碳原子；Μ及與-R 4鍵結之碳原子在L姐態； (j) -RsS -(CH2)m-A-NH2或-(CH2)m-A-B-C(NH2>=NH ，其 中m為整數1至約6，-A-為共價鏈或對-笨基或對-環己基， Μ及-B-為共價鏈或-NH-;及與-Rs鍵結之碳原子在D或L姐 態；Μ及 (k) -Υ為氫或甲基。 本發明亦關於包含上述化合物之豁藥組合物，Μ及用該 化合物及姐合物治療發炎或疼痛之方法。 尤發明夕註湘說明 在本文中，術語「烷基」除非另有指定，意指含碳之鏈 ，其可為直鏈、分枝鏈或環形；其可為飽和或不飽和；Μ 及其可為未經取代或經取代。在本文中，「環烷基」在環 部份可具有烷基之總碳原子數之全部或一部份。環烷基包 括單環烷基、雙環烷基及/或三環烷基。 除非在特殊例中，較佳烷基為如本段所述者。較佳烷基 為飽和。較佳烷基為未經取代。較佳之烷基取代基選自鹵 原子、胺基、羥基、烷氧基、氮基、硝基、芳基及三氟甲 基。在本文中，「烷氧基j為-0-烷基。經取代之烷基較 好為單-，雙-或三取代，Μ單取代為尤佳。 在本文中，術語「芳基」除另有特別指定*意指未經取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ................................................................ ......... ................ 訂..................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第83100 42 2號專利申請案 分d二文說明書修正頁（87年9月）A7 87· 9, 2! Β7 五、發明説明（）/) I . N -終端連接合$
Adac^D-t-BuR-PJi^JI^於氣氣下，在5毫升1 光氣溶 液溶於甲苯之溶液中加入〇· 14〇毫升ΤΕΑ(1·〇〇毫莫耳）。繼 而L：由注射筒逐滴加入0.112克（〇,750毫莫耳）1_金_胺溶 於1毫升甲苯之溶液。將生成之流漿攪拌〇.3小時並藉氬氣 洗滌移除過多的光氣。固體經由燒结之玻璃漏斗被吸滹出 ，及將溶劑移除。將殘餘物再溶於二氯甲烷中並於氬氣下 冷卻至〇°C。在該溶液中加0.140毫升TEAU.00毫莫耳）， 繼而一次加入 0.100 克（0.250 毫莫耳）d-t-Bug-Phe-〇Bn . .HC 1。將生成之溶液移除。在矽膠上層析得到〇 · 35〇克具下 列结構之產物： (諳先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—® 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 408607 6 五、發明説明（ ） 代或經取代之芳基環。除非在特殊例中，較佳芳基為如本 段所述者。較佳芳基為苯基及萘基，尤其是苯基。較佳之 芳基為單-、二-、三-取代或未經取代；更佳之芳基為經 單取代或未經取代，以未經取代為尤佳。較佳之芳基取代 基包括烷基、鹵原子、胺基、羥基、烷氧基、氰基、硝基 及三氟甲基。 在本文中，術語「芳烷基」意指Μ芳基取代之烷基。較 佳之芳烷基為芳甲基。 在本文中，術語「脂族J意指芳烷基之含碳開放性鏈部 份。 下列縮寫被用於本文中。胺基酸之縮寫係指胺基酸本身 ，更常代表胺基酸部份，其為肽或肽衍生物结構之一部份 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Arg 精 胺 醯 基 0 r η 鳥 胺 酾 基 Leu 白 胺 醯 基 Gly 甘 胺 醸 基 t -Bug 第 3- 丁 基 甘 胺 趣 基 Phe 苯 丙 胺 JJt·» ra 基 A d o c 金 剛 氧 羰 基 Z 苄 氧 羰 基 B o c 第 3- 丁 氧 羰 基 DECP 二 乙 基 氰 基 膦 酸 酯 Me 甲 基 訂 -線. i紙張尺度適ϋ中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 桌S3 1 00422號專利申請案 山丄 *7 ^ 9. 9 / 說明書修正頁（87年9月]^ 〜 五、發明説明（》/， 己知數種酶抑制測定法能預測化合物之抗發炎活性。該 酶測量法在測量本發明化合物之活性上有用。此等酶測定 方法包括下列方法：豬胰舒血管素（ΡΡΚ) -見參考文獻Α, Ε及F;人類尿舒血管素（HUK)_見參考文獻ε及ρ;人類血漿 舒血管素（HPK) -見參考文獻B及E;人類胞漿素（Hp)_見參 考文獻B及C; K及尿激素（UK)-見參考文獻D。被列為本文 參考之文獻如下所示： (A)Lottenberg, R., U. Christensen, C.M. Jackson — IL——rI — —©^丨- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 侧607 五、發明説明（7 ) Et TEA DMF TFA i p a Bn L y s Ac TLC TSA THF HOBt DCC DIPEA C h g Cha Ha 1 Tr p Adg pG phe 3,5-Dmadoc e B r o c N o c Μ o c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β -裝 .訂. .線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙基 三乙胺 二甲基甲醯胺 三氟乙酸酯 異丙醇 苄基 離胺醯基 乙醯基 薄層曆析術 甲笨磺酸 四氫呋喃 羥基笨并三唑 二環己基碳化二醯亞胺 N, N-二異丙基乙胺 環己基甘胺醯基 環己基丙胺醯基 萘基丙胺醯基 色胺醯基 金剛烷基甘胺醯基 對-脈基苯丙胺醯基 3,5-二甲金剛烷氧羰基 內-冰片氧羰基 萘氧羰基 蓋氧羰基 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐} 4〇m〇7
第8310〇422號專利申請案 中文補充說明書倐正頁(89年5月） 合成法 製備下列二氟五肤衍生物：
Adoc D-t Bug Phe Arg C(〇) CF2 C(0) Ala Leu OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Leu Arg OMe. Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Gly Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Om Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Phe Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2,C(0) Leu D-Axg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Ala Leu OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OH
Adoc D-t Bug Phe Lys C (O) CF2C (〇) Leu Arg 〇Me 之合成法揭示 於說明書之第12至17頁。相關技藝之化學家很容易合成本申請案 申請專利範圍所涵蓋之所有化合物。本申請專利權之化合物之χ部 份代表容易互相取代之保護基團。ΑΑ^ΑΑ5部份代表胺基酸側鏈中 簡單之變化’其容易取得或可以合成。相當於申請專利範圍第1項 之Υ邵份之甲基很容易被氫部份置換。如其中所摘錄之參考文獻所 示’此等合成法係相關技藝習知者。 P:\MLS\CHINESE\35307EXl.DOC\en 402ΒΩ7 A6 B6 五、發明説明（8 )
Ad 金 剛 酿 基 F m 〇 c IS 甲 氧 羰 基 Ada 金 剛 综 乙 醯 基 A d a c 金 剛 烷 胺 羰 基 Mn 〇 c 嗎 福 啉 基 Norad 新 金 剛 醯 基 Ha doc 高 碳 金 剛 烷 氧羰基 F o c 氧 羰 基 I a o c 異 氧 羰 基 I P o c 異 松 莰 氧 羰 基 Ac 乙 醯 基 DMF 二 甲 基 甲 3¾¾ m 胺 HPLC 髙 壓 液 相 靥 析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之新穎抗發炎化合物具有下列化學結構： Rl R2 R3 . I I I X-(CH2)n-V-Z-CH-C(0)-NH-CH-C(0)-NH-CH I R5 R4 〇0 I I I Y0-C(0)-CH-NH-C(0)-CH-NH-C(0)-CF2 在结構式（1)中，n為整数0至約2; nMO或1為較佳。 在结構式（1)中，-R1選自下列基所組成之族群：直鏈或 分枝鍵烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鏈）且具有 -10 - .....................................................................................裝.......................T—線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格(210X297公楚:) f. ’續修正· 构钞洲濟號專利申請案 丨f補充 中文補充說明書條正頁(89年5月）' —--------------- ; > Q. Ο - 〇 CD <Q 1 〇 ο rJ1 Ο ο > 53" 5* c O' <： CD > Q. 〇 〇 二 03 CQ 1 o o rJ1 o ? c o > c3 〇 2 CD > Q. 〇 a 03 CQ o 0 rJ1 〇 1 a o s CD > Q. 〇 σ CD CQ 5 CD o o rJ1 〇 〇 > <3 〇 S CD > a. o σ CD <a *T3 〇 O rJ1 〇 Q c3. 〇 <： CO > a. o 〇 CD CQ a o rJ1 〇 ΐ c > c3 〇 2 o > Q. o a Λ. CD CQ ~a 3* CD > d o o rJ1 〇 a > 5Γ 5" c 〇 s Φ 1' ^S3 00 σ> s σ> <〇 00 o 2 00 00 g 2 〇> CO g 3 J 55 〇 II ^ 〇 l· S X + €: ?5 00 σ> X M T 2 Ni CD g 2 Q V CD o 1： 工 + s F5 (Ό 03 "T F3 S s X + S ?5 g <D s M s N CO § 1： X + f5 s 00 S M s P3 CO 05 〇> 工 + S F5 00 g s M "+ s F3 g CO s X + f3 2 _〇> M + s ΓΜ <〇 O) 备 1： X + s ΓΜ 00 g o s N CO o S 〇 "+ § 踪 镓 3 ? ω 丄 <p匕 —k CO 2 ?s <〇 τ Ψ 1 I G： ^ <〇 21 ? g Nmi» C： ^ <〇 · I護 C： 7s 2 5 <p S CO 2 Tv <〇 T" 〇> 〇 亡s —k c*> >is 2 2 § § 1- 鹑> 4QB6Q7___ 五、發明説明（9 ) 1至約6個碳原子；環烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2 涸雙鍵）且具有3至約10涸碳原子；Μ及芳烷基，其脂族部 份為飽和且具有1或2個碳原子。較佳之-R1為飽和烷基。 較佳之烷基為未經取代者或為芳综基，特別是苄基及萘基 。較佳之環烷基為環BC3-Ca(KC5-Ce為更佳）烷基或金剛 烷基甲基。較佳之-R1為疏水性，較好疏水性中心靠近 -R1所鍵结之碳原子。較佳-R1之特殊例包括第3-丁基、 1,1-二甲基丙基、異丙基、異丁基、第2 -丁基、新戊基、 環己基、環己甲基、金剛烷基、金剛烷甲基、苄基、萘基 ;最佳之-R1為第3-丁基。 在結構式（1)中，-R1所鍵結之碳原子在D或L姐態，KD ..組態為較佳。當Z為-NH-時，结構式-Z-CHUM-CiO)-為胺 基酸部份（下文稱為- AA1-) ; -AA1-之較佳胺基酸部份包括 t-Bug、V a 1 ^ lie、Leu、Chg' Cha、P h a ' N a 1 ' Trp及 Adg; Mt-Bug、_Val 及 lie 為較佳；最佳之- AA1-為 t-Bug。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
在结構式（1)中，-R2選自下列基所姐成之族群：直鏈或 分枝鏈烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有 1至約6個碳原子；環烷基.，其為飽和或不飽和（具有1或2 個雙鍵）且具有3至約10個碳原子；Μ及芳烷基，其脂族部 份為飽和且具有1或2個碳原子。較佳之分枝或環烷基為飽 和。較佳之分枝或環烷基為未經取代。較佳之分枝烷基具 有3至5個碳原子；最佳之分枝烷基為異丁基。較佳之環垸 基具有C3 - C7，Μ具有Cs - Ce為更佳，環形環被鍵結至亞 甲基、亞乙基或亞正-丙基（K亞甲基或亞乙基為較佳，K 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公澄） 第8310G4鐵|爲請案丨修正！ 中文補充說明書修正百(89年5幻1 捕无」 ~ -. --- 上進行。分析結果示於附錄2，且表示該試驗化合物具有顯著抗發 炎活性。 亦根據C. A.溫特（Winter)等人’ ”抗發炎藥物對老鼠之辅劑關節 炎之治療"（Treatment of Adjuvant Arthritis in. Rats With Anti-inflammatory Drugs) » ARTHRITIS AND RHEUMATISM , Vol. 9 , No. 3，pp. 391404，1966 (說明書中第27頁，第10至12行，附件1〇) e 此分析法結果TJV於附錄3 ’且亦表不該試驗化合物具有顯著抗發炎 活性。
Ki(>Tvn HPK-0.019 HPK-0.18. HP - 0.042 w HPK - 0.^3 HP - 0.014' HP-0.021 .HPK - 2.30 HP - 0.42 HPK-0.18 HP-0.16 HPK-0.41 HP - 0.037 HPK-0.51 HP-0 33 附錄1 表1 化合物
Adoc D-t Bug Phe Arg C(O) CF2 C(O) Ala Leu OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Leu Arg OMe *
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys;C(0) CF2 C(O) Ora，Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Phe Arg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Leu D-Arg .OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Ala Leu OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OH P:\MLS\CHINESE\3 5307EXI .DOC\en 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 402607 0 五、發明説明（1〇 ) s甲s為更佳）。後者與结構式（1)中-^所鍵結之碳原子 鍵結。較佳之芳烷基為苄基、對-羥基苄基及萘基。更佳 之-R2選自異丙基、異丁基、第2-丁基、環己甲基、苄基 及萘基；更佳者為苄基。 在结構式（1)中，-R2所鍵結之碳原子在D或L組態。結構 式：-NH-CH(R2)-c(〇)-為胺基酸部份（下文稱為- AA2-);為 -AA2 -之較佳胺基酸部份包括？1^、Nal、Cha、Leu及lie; 最佳之- AA2 -為Phe。 在結構式（1)中，-R3為-(CH2)n-A-NH2s(CH2)m-A-B-C (NH2)=NH，其中π為整數1至約6，-A-為共價鍵、對-苯基 或對-環己基，以及-B-為共價鏈或-NH-。當-A-為共價鍵 時’ mM2-5為較佳，从2-4·為更佳，以3或4為尤佳。當· -A-為對-苯基或對-環己基時，mMl-4為較佳，K1-3為更 佳，Ml為尤佳。更佳之- R3-為3-胍基-正-丙基或4-胺基 -正-丁基。 在結構式（1)中，-I?3所鍵結之碳在D或L組態，M L姐態 為較佳。結構式- NH-(CH(R3)-C(0)_為胺基酸部份（下文稱 為-AA3-);為-AA3-之較佳胺基酸部份包括Arg、Lys、高 碳- Arg、對-脒基-phe、對-胺基- phe、及Gphe;最佳之 -AA3 -為,Lys ° 在結構式（1)中，-R 4選自下列基所姐成之族群：直鏈或 分枝鏈烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鐽）且具有 1至約6個碳原子；環烷基，其為飽和或不飽和（具有1或2 個雙鍵）且具有3至約10個碳原子；Μ及芳烷基，其脂族部 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ......................................................................裝.......................可.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中4標準局員工消費合作社印製 408607 A6 B6 五、發明説明（11 ) 份為飽和且具有1或2個碳原子。較佳之分枝或環烷基為飽 和及未經取代。較佳之分枝烷基具有3至5涸碳原子；最 佳之分枝烷基為異丁基。較佳之環烷基具有C3_C7，从具 有C5-Ce為更佳，環形環被鏈结至亞甲基、亞乙基或亞正 -丙基（M亞甲基或亞乙基為較佳，以亞甲基為更佳），後 者與结構式（1)中-R4所鍵结之碳原子鏈结。較佳之芳烷基 為苄基、對-羥基苄基及萘基。更佳之-R2選自異丙基、異 丁基、第2-丁基、環己甲基、苄基及萘基；更佳者為苄基 在結構式（1)中，-R4所鍵结之碳原子在D或L姐態。结構 式- NH-CH(R4)-C(0)-為胺基酸部份（下文稱為- AA4-);為 -AA4 -之較佳胺基酸部份包括Phe、Nal、Cha、Leu及lie; 最佳之- AA4 -為Leu。 在结構式（1)中，-R5 為-((：}12)111-為-{1}{2或（(^2)111-/\-8-0 (NH2)=NH，其中m為整數1至約6，-A-為共價鏈、對-笨基 或對-環己基，Μ及-B-為共價鍵或-NH-。當-A-為共價鍵 時，mM 2-5為較佳，以2-4為更佳，以3或4為尤佳。當 -A-為對-苯基或對-環己基時，.raMl-4為較佳，M1-3為更 佳，Ml為尤佳。更佳之-R5-為3-胍基-正-丙基或4-胺基 ••正_丁基。 在結構式（1)中，-RB所鍵結之碳在D或L組態，以L組態 為較佳。结構式^-((：11(1^)-(：(0)-為胺基酸部份（下文稱 為-AAS-);為-AA5-之較佳胺基酸部份包括Ar*g、Lys、高 碳- Arg、對-胖基-phe、對-胺基-phe、及Gphe;最佳之 -13 - •朵紙張尺度適财_家標準⑽s)甲4規格（21Q x 2SV公^"
*ΤΓ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線. A6 B6 40S607 五、發明説明（12 ) -AA5-為 Arg ° 在结構式（1)中，Y為氫或甲基。 在结構式（1)中，-Z-為-0-或-NH-。較佳之-Z-為- NH-。 在结構式（1)中，-V-選自-0C(0)-、-N(Q)C(0)-、 -N ( Q ) C (S ) -、- C (0 ) -、- S 0 2 -及-1> (0 ) (0 Η )-。較佳之-V -選 自-0C(0)-、-N(Q)C(0)-、-M(Q)C(S)-及-C(0)-。更佳之 -V-為-0C(0)-、或-N(Q)C(0)-。最佳之-V-為-0C(0)-。當 -V-為-0C(0)-時，-Z-為-NH-° 在结構式（1)中，-X選自具有4至約15個碳原子之環烷基 ;具有6至約15涸碳原子且具有至少2個分枝之分枝烷基； Μ及具有6至約15涸碳原子之芳基。較佳之-X具有6至12個 碳原子；更佳之-X具有8至10個碳原子。-X之較佳烷基部 份為飽和。較佳之-X為未經取代或Μ未經取代之烷基或芳 基取代。較佳之環烷基為單環烷基、雙環烷基及三環烷基 ，以三環烷基為尤佳。較佳之環焼基在各環形環中具有5 至6個碳原子，以具有6涸碳原子為更佳。高度較佳之-X為 金剛烷基。較佳之芳基-X為芴基、萘基及苯基、未經取代 或Μ烷基取代。特別較佳之芳基-X包括萘基及芴基。當 -X為芳基或環烷基時，η較好為1。 在結構式（1)中，當-V-為-N(Q)C(0)-或-N(Q)C(S)-時， -Q為選自下列基所姐成之族群：氫；直鏈或分枝鏈烷基， 其為飽和或不飽和（具有1或2個雙鍵）且具有1至約6個碳原 子；或者-Q與-X共價鍵結形成環形部份，其包括-Q所鍵结 之氮原子Μ及具有約5至約20個碳原子。較佳之-Q-X-具有 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） :::!.............................. ...................I.......................^.......... 鹿 {請先閲讀背面之注I事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（13 ) 6至15涸碳原子；更佳之-Q-X具有8至12涸碳原子。較佳 之-Q-X-為未經取代或Μ未經取代之烷基或芳基取代。較 佳之環形 0\為單環、雙環或三環；更佳者為單環。最 -Μ-Χ 佳之-Q為氫。 在結構式（1)中，較佳之X-(CH2)„-V-(下文稱為X’-)包 括 Adoc' Ad' Fmoc、 Ada' Adac' Mnoc、 Norad ' Hadoc' Foe' Imoc、 Ipoc、 3.5-Dmadoc ^ eBroc' Noe及 Moc;更佳 之 X'為 Adoc、Ipoc 及 eBroc;最佳之-X’為 Adoc。 較佳之本發明抗發炎化合物包括上述化合物之豁藥上可 接受鹽。特別佳之鹽包括強酸與上述化合物所形成之加成 鹽。特別較佳者為此等加成鹽中-R3或- RB，或二者為質子 化者，此造成-R 3及-Rs部份帶正電。本發明之較佳化合物 常與一涸或Μ上水分子締合，形成水合物。 本發明之較佳抗發炎化合物包括下列化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂. 經濟部令央標準局員工消費合作社印製
Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-Leu-Arg-0Me Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-Gly-Arg-0Me Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-D-Phe-Arg-0Me Adoc-D-tBug-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-Leu-D-Arg-0Me Hnoc-D-Phe-Phe-Arg-C(0)-CF2C(0)-Leu-Lys-0He eBroc-D-t-Bug-Phe-pGphe-C(0)CF2C(0)-Ala-Arg-0He Ipoc-D-Nal-Phe-Arg-C(0)CF2C(0)-G1y-Arg-0He Adoc-D-Phe-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-Leu-Arg-OH Noc-D-t-Bug-Phe-Lys-C(0)CF2C(0)-Al a-Lys-OMe -15 - (y線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公嫠) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -J26Q7 a6 B6___ 14 五、發明説明（ ） 皤雞組合物 本發明之翳藥組合物包含安全有效量之如前文定義之二 氟五肽衍生物Μ及豁藥上可接受之載劑。此等姐合物通常 包含約0. 1重量ίΚ至約95重量S!之二氣五肽衍生物，Μ約1¾ 至約90¾為較佳· Μ約5¾至約75¾為更佳。 在本文中，「翳藥上可接受之載劑J意指一種或Μ上適 於投給人類或低等動物之相容性固體或液體填料稀釋劑或 包膠物質。在本文中，術語「相容性J意指斟藥姐合物之 組份能與本發明之二氟五肽衍生物彼此混合物，且於一般 使用狀況下不會產生會實質降低組合物之藥效之交互作用 。當然，豁藥上可接受之載劑必須具有足夠高的純度及足 夠低的毒性，Μ使彼等適於投給欲被治療之人類或較低等 動物。 可做為趦藥上可接受載劑之物質之一些例有糖，諸如乳 糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈐薯澱粉；纖 維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素納，乙基纖維素及纖維 素乙酸酯；粉末態西黃耆膠；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂 酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油諸如花生油、棉子油、芝 麻油、橄攬油、玉米油及可可油；多元醇諸如丙二醇、甘 油、甜醇、甘露醇及聚乙二醇；藻酸；無熱原之水；等張 食鹽水；瞵酸鹽媛衝溶液；可可油脂（栓劑基劑）；乳化劑 諸如Tweens®» ;潤溼劑及潤滑劑諸如月桂基硫酸納；著色 劑；調味劑；安定劑；抗氧化劑；保存劑；以及其他用於 翳藥配方中之無毒相容性物質。其他可相容的豁藥添加劑 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 0 -裝 .、3J. -線. -16 - 本紙張尺度細中ϋ國緖準（哪）^4规格（210X297公β A6 B6 ^02607 五、發明説明（15 ) 及活性劑亦可被包括在供本發明組合物使用之齧藥可接受 載劑中。 與本發明之二氟五肽衍生物合用之翳藥可接受載劑Μ足 Κ提供實用大小-劑量關係之濃度使用。通常翳槩可接受 載劑占本發明路藥姐成物之約5重量至約99.9重量％，Μ 約10¾至約99¾為較佳，Μ約25：!；至約95¾為更佳。 在戡藥姐合物中本發明之二氟五肽衍生物之總單一劑量 通常為的1毫克至約1000毫克，K約50毫克至約800毫克為 較佳，K 100毫克至約500毫克為更佳。 與本發明二氟五肱衍生物合用之豁藥可接受載劑之選擇 由投與活性物質之方式決定。投與本發明活性物質之較佳 方式為藉注射、攝取、吸入及局部使用。 製造注射劑之方法及所用物質見萊明替氏藥割璺，第 17販（1985年），第85章，1518頁，該文全部被列為本文參 考文獻。一般而言，以下列三類可注射劑型為較佳：（1) 水溶液，（2)非水性溶液；K及（3)乳液。可注射劑型通常 含有約0.001毫克/毫升至約10毫克/毫升之本發明化合 物，K含有約0.4毫克/毫升至約0.6毫克/毫升為較佳。 本發明之較佳注射劑組合物包括pH值為約3至約8 (以pH值 為約4至約6為較佳）之無菌水溶液或乳液。 可使本發明之二氟五肱衍生物藉攝取投藥之較佳翳藥載 劑為下列專利所揭示之類蛋白質微膠囊：美國專利 4,895,725號，於 1990年l月23日頒予Kantor，Steinec & Pack;美國專利4,925,673號，於1990年5月15日頒予 ..................... ...............................................裝.......................ΤΓ.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 _ 17 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^02607 A6 __B6___ 16 五、發明説明（ ）
Steiner & Rosen;美國專利 4,976, 968號，於 1990年 12 月 11日頒予Steiner ; Μ及美國專利4,983,402號，於1991 年1月8日頒予Steiner;所有此4項專利之全文皆被列為本 文參考文獻。 產生杭發炎活件及鎗痛夕方法 本發明亦包含在人類或較低等生物體内產生抗發炎活性 及/或鎮痛之方法，其包含將安全有效量之本發明二氟五 肽衍生物投給需要此等治療之人類或較低等動物。該量可 K單劑或多劑方式在治療過程反覆給與。雖然高本文所述 者之劑量能有效降低發炎及產生鎮痛作用，但對一些病人 必須小心Μ防引起不良副作用。本發明之二氟五肽衍生物 及組合物可被用於在各種疾病中減少患病及有外傷之較深 曆结構、肌肉、肌腱、滑囊及關節之發炎，Κ及治療及預 防疼痛。 投與本發明二氟五肽衍生物之較佳方式為藉注射、攝 入、吸入及局部使用。特定之投藥方式非限定地包括口服 注射諸如肌内、靜脈内、腹膜腔内、皮内及皮下注射；吸 入；及局部使用諸如透皮、經口、經黏膜及舌下投與。 在本文中，術語「安全有效量j意指二氟五肽衍生類或 組合物之量在完備的翳學判斷範圍内高至足以明顯改善欲 被治療之疾病，但低至足Μ避免嚴重的副作用（即具合理 的利/弊比。二氟五肽衍生物或組合物之安全有效量隨被 治療之特定狀況，被治療病人之年龄及身體狀況，狀@之 嚴重度、治療期間、合併治療之性質、所用之特殊活性化 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） .....................................................................................装.......................^....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^<^607 -^<^607 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 17 五、發明説明（ ） 合物、所用之特殊醫藥上可接受之載劑、K及診察翳師之 知識及專業範圍内各種因素而變。 本發明之二氣五肽衍生物之較佳每日劑量為0.1毫克/ 公斤體重至約500毫克/公斤體重，以約1毫克/公斤至約 100毫克/公斤為更佳，Μ約2毫克/公斤至約50毫克/公 斤為尤佳。每日可投與1至約4劑，Μ每日投與約2至3劑為 更佳。藉注射投與之二氟五肽衍生物之較佳量為約0.1毫 克/公斤/日至約5 0毫克/公斤/日，以約1毫克/公斤 /日至約10毫克/公斤/日為更佳。藉口服投與之二氟五 肽衍生物之較佳量為約1毫克/公斤/日至約50 0毫克/公 斤/日，Κ約5毫克/公斤/日至約100毫克/公斤/日為 ..更佳。藉吸入投與之二氣五肽衍生物之較佳量為約0.1毫 克/公斤/日至約500毫克/公斤/日，以約5毫克/公斤 /日至約100毫克/公斤/日為更佳。藉局部投與之二氟 五呔衍生物之較佳量為約1毫克/公斤/日至約500毫克/ 公斤/日，Μ約50毫克/公斤/日至約250毫克/公斤/ 曰為更佳。 合成彳h合物之方法 下列非限定圖示及實施例示範合成本發明二氟五肱衍生 物之方法。 I . Adon-D-t.-Bug-Phe-l-vs-C (0) - CF^-C (Π) -Leu-Arg-ilMp> 合成 Adot!-D-t-Bug-〇H_ 於〇°C下，將48.8克（0.370M)D-第3 丁基甘胺酸溶於371 毫升INNaO Η及159毫升二噚烷之溶液中加人33.9克 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公發） ............................................................'.........................裝.......................ΤΓ.....................Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中文說明書修正頁（87年9月 第83100422號專利申請案 9 21 )A? B7 五、發明説明（丨g)
In III .....1 I -，，、i 11 -- - I (請先閱讀背面之注意事項真填寫本貰) (0.40M)NaHC0s，繼而經3小時逐滴加人80.0克（0.40M)氟 甲酸金剛烷酯溶於371毫升二噚烷之溶液。將該混合物於 該溫度下攪拌0.5小時，然後移除冷卻浴。將該溶液攢拌 3小時並用IN NaOH將pH值調至10。將該溶液用EtOAc萃取 並將刺餘之水相酸化至pH = 3。將該酸性溶液甩EtOAc萃取 、乾燥及除去溶劑，得到11 8克產物，其藉TL C均質化（9 4 / 51/l-CH2Cl2/ipa/Ac0H) ， Rf=0.90。 A-d-OC-D-t-BuK-Phe-nRn -在 115 克（0.37M)Adoc-D-t-Bug-ΟΗ 及 L-Phe-0Bn.pTSA(0.36M)溶於 1升 CH2CU之溶液中 ’加74.6克（0.74趵7£合，繼而加60.8克（0.37^1)0£0?，並 將生成的溶液攪拌整夜。將溶劑移除並將產物再溶於 EtOAc及用鹽水，〇.4N HC]及飽和《311(：〇3接鑛洗滌。將該 溶液乾燥並將溶劑移除。將殘餘物在矽膠上層析，得到 1 8 6 克產物。T L C (8 5 / 1 5 -己烷 / E10 A c) - R f = 0.4 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Adoc-D-tBug-Phe-ΠΗ (1)-在乾燦燒瓶中，於N 2下，加 入3 4 · 0克5 % P d / C。將該燒瓶冷卻至-7 8 °C並加人2 0 0毫升無 水除氣之M e 0 Η。在該流漿中加入8 . 8毫升甲酸（8 δ % )，繼而 加入 36.0克 Adoc-D-t-Bug-Phe-〇Bn(0.066Μ)在 100毫升 MeOH及4.4毫升甲酸中之混合物。將冷卻浴移除並將流漿 攪拌2小時。此時加人另外200毫升之4.4¾甲酸溶於MeOH 之溶液並將該流漿攪拌整夜。於N 2下，將混合物經玻璃纖 維濾紙過滤。將滤液經寅式鹽床再過滤，Μ移除所有微量 之觸媒。移除溶劑，得到1 7 . 3克產物。 j2L^Boc. E -7.-).v^-nfnH'>-CF-p-C(0)-0Et (3)-在 7 9 . 2 克 -20 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦) 21 21 ，Α7 Β7 第83100422號專利申請案 文說明書 修正頁（δ 7年9月} 五、發明説明（/"f) (1，214)活化鋅溶於0.600升1'}^之溶液中加人2.36克溴二 氟乙酸乙醋並將該溶液回流。回流一開始即逐滴加入236 克（1.16M)溴二氟乙酸乙酯及176克（0.485M)(2)在Ι.δΟ升 THF中之混合物。關於（2)之合成，見Burkhart, J., Ν. Peet及P. Bey’ 「肽基α -酮基酯之新穎製法」，
Tfit. rahedron L e t._t e r s， Vo 1 . 31, No. 10，p p . 1 3 8 5- 388 (1990)。將溶液回流l小時，然後冷卻及用飽和KHS〇4 停止反應。將停止反應之產物用EtO Ac稀釋，用飽和 OS〇4，飽和NaHCOsR鹽水接續洗滌。接著用MgS04乾燥及 移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到6 8 . 0克純產物。 Rf = 0.20 75/25 己烷 /EtOAc。 a - B 〇 c . E -Z-Lys-C (ΠΗ) - CF?-C (Π)-DNa (4)-在 1 · 0 0 克 (0.002M)(3)溶於10毫升MeOH溶於MeOH之溶液中加入2毫升 1 N N a 0 Η，然後將該溶液於室溫下攪拌5小時並移除溶劑。 將殘餘物溶於小量水中並將該乳狀溶液用乙醚萃取。將水 自水相中移除並將殘餘物置於真空泵上充分乾燥歷24小時 。回收到0.069克產物。 ex ~ Β 〇 c . E -Z-Lvs-C (OH) - CF?-C (Π) - I.eu-Arg (NO?)-QAe_ 在 0.500克（1.03毫莫耳）（4)及 0.470克（1.26 毫莫 耳）Leu-Arg(N02)-0Me.HCl 溶於 30 毫升 DMF 之溶液中，一 次加入0.019克（1.26毫莫耳）H0Bt。繼而逐滴加入0.260克 (1.26毫莫耳）DCC溶於3毫升DMF之溶液。最後加入0.003毫 升D I P E A並將該溶液援拌4 8小時，將D M F在真空中移除並將 殘餘物溶於EtOAc。將該溶液移至分離漏斗中並用〇,1 Ν -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ---i---i----裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
/A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 弟83100422號專利申請案 舊❹明書修正頁（87年9月）$ 五、發明説明（#) HC1，飽和NaHC03及鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用MgS〇4乾燥 ，過滤並移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到〇 . 4 2 0 克產物。R f = 0 . 6 8 - 9 0 /1 0 C H 2 C 1 2 / M e 0 Η。 E - Z~I,vs-C (OH) - CFo-C (0) -Leu-Arg (NO?) - Π^ρ. ΗΓ1 -在 (5)(17.3克，0.022M)溶於200毫升二曙烷之溶液中·加入 66.8毫升（0.22〇111)3.3}1}1(：1溶於二噚烷之溶液並將該混合 物攢拌1小時。此時加入另外5毫升3.3M HC1溶於二嗶烷之 溶液，並將該溶液再攪拌0.25小時。將溶劑移除並將殘餘 物置於真空泵上。於N2下將固體殘餘物與乙醚一起研磨及 過濾。回收16.0克白色固體。
Ad oc-D-t-Rijg-Phfi-l.vs(7.)-C(nH)-f：F〇-Cfn)-l〇1l-Aj-g (NQ?) - OMe 11丄-在16,0克得自前一反應之殘餘物 (0.022M)及 11.1 克（1)(0.024»〇溶於 300毫升（：1^(：12之溶液 中逐滴加人6.69毫升（0.048M)TE/\，繼而逐滴加人3.6 4毫 升（0.02 4m )DECP。將該溶液攪拌整夜並移除溶劑。將殘餘 物溶於EtOAc中並用0.1 N HC1，飽和NaHC03及食鹽水接續 洗滌。將溶液乾燥並移除溶劑，得到2 6 . 6克殘餘物，將其 在矽膠上層析，得到12,7克純產物。Rf = 0.85, 90/10- CH2C U/Me0H °
Adoc-D-t.-BuK-Phe-I.vs(7.)-f：(n)nF^n(n)-I.Pil-
ArK (NO?) - QM e ~ 在14.3克（0.034}〇〇635131-1:丨11過換院溶於 1 . 1 5升C H 2 C 1 2之流漿中加入0 . 9 1 0毫升無水吡啶，繼而逐 滴加人1 2 · 7克（0 . 011 Μ) ( 6 )溶於2 · 3升C H 2 C 1 2之溶液。關於 Dess-Martin 過酿院之製備，見 Dess, D.,及 J, Martin, -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁)
402607 A6 B6 五、發明説明（21 ) .1 〇 r u n a 1 of Organic Chemistry » V o 1 . 48 pp. 4155- 4156(1983)。將該流漿搜拌2小時並加入58.7克（0.24M) Na2S2〇4溶於飽和NaHC〇3之溶液，然後將生成之溶液播拌 0.5小時。將各相分離並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併 之有機相乾燋及移除溶劑，得到13.9克產物•其於未純化 被用於下一步驟。（Rf = 0.30-95/5 CH2Cl2/MeOH)。 Ado^-D-t-Riig-Phe-Lys-C (0) HFpC (0) - Leu- Are- Π M ITL-在13.4克（0.012M)得自先前反應之殘餘物溶於2 00毫 升無水DMF之溶液中加人6克鈀黑並將生成之流漿除氣0.5 小時。在該流漿中加入8毫升3 . 3 M HC 1溶於二腭烷之溶液 。將反應混合物置於Paar振搖器上氫化6小時。將流槳經 寅式鹽過滹並移除溶劑。將殘餘物在反向HP LC (C H 3CH/ H2〇)上層析，得到6.5克產物。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210X297公釐） * . η . i A6 B6 五、發明説明（2 2)
dosloia *3m?85 ^ A_DHU «of
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40260V A6 B6 五、發明説明（23 ) Π . Ad〇f!~D-~t~Bug~Phe-Arg-C(n)~CF-?-C(n)-Ala~^rp；-之合成 AHoc-D-t-Bug-OH-^ Ot 下，將 48.8 克（0.370M)D -第 3丁 基甘胺酸溶於371毫升IN HaoH及159毫升二曙烷之溶液中 加入33.9克（0.40M)NaHC03*繼而經3小時逐滴加入80.0克 (0.40M)氟甲酸金剛烷酯溶於371毫升二噚烷之溶液。將 該混合物於該溫度下搜拌0.5小時，然後移除冷卻浴。將 該溶液攪拌3小時並用IN NaOH將pH值調至10。將該溶液用 E t0 Ac萃取並將剌餘之水相酸化至pH = 3。將該酸性溶液用 EtOAc萃取、乾燥及除去溶劑，得118克產物，其藉TLC均 質化（94/ 5/l-CH2CU/i-pa/Ac0H)，Rf = 0.90。
Adofi-D-t-Bug-Phe-ORn - ¾ 115¾ (0.37M)Adoc~D-t-Bug-〇H 及 L-Phe-0Bn-pTSA(0.36M)涪於 1升 CH2CU之溶液中 ，加 74.6克（0.74M)TEA，繼而加 60.8克（0.37M)DECP，並 將生成的溶液攪拌整夜。將溶劑移除並將產物再溶於 EtOAc及用鹽水，0.4N HC1及飽和NaHC03g續洗滌。將該 溶液乾燥並將溶劑移除。將殘餘物在矽膠上層析，得到 186 克產物。TLCU5/15-己烷 / Et0Ac)-Rf = 0.40
Adoc-D-t-Bug-Phe-OH⑴-在乾燥燒瓶中，於下，加 入34.0克5%Pd/C。將該燒瓶冷卻至-7 8Ό並加入200毫升無 水除氣之MeOH。在該流漿中加8.8毫升甲酸（88¾)，繼而加 入 36.0克 Adoc-D-t-Bug-Phe-0Bn(0.066M)在 100毫升 MeOH 及4.4毫升甲酸中之混合物。將冷卻浴移除並將流漿攒择 2小時。此時加入另外200毫升之4·4 %甲酸溶於MeOH之溶 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） ................-..............................................................裝.......................ΤΓ!...........線 {請先閲济背面之注意事項再填窝本頁) B7 第S3100 42 2號專利申請案 中文說明書修正頁（87年9月 五、發明説明（>0) 液並將該流漿攢拌整夜。於n2下，將混合物經玻璃纖維濾 紙過滹。將濾液經寅式鹽床再過滤，以移除所有.微量之觸 媒。移除溶論，得到17.3克產物。 a - Bo-c, E -Z-Lys-CfOHn-f：F-?-C(n)-nRt HI-在 7 9 . 2 克（1,21 M)活化鋅溶於0.600升THF之溶液中加入2.36克溴 二氟乙酸乙酯並將該溶液回流。回流一開始即逐滴加入 236克（1.16M)溴二氟乙酸乙醋及176克（0.4δ5Μ)(2)在 1.80升THF中之混合物。將溶液回流1小時，然後冷卻及用 飽和KHS04ff止反應。將停止反應之產物用EtOAc稀釋，用 飽和KHS04，·飽和卩3}1(：03及鹽水接續洗滌。接著用MgSO^g 燥及移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到6 8 . 0克純產 物。Rf = 0 · 20 7 5/25 己院 /EtOAc。 a. - B〇C, E -Z-lJvs-C(OH)-nF-,-C(n)-nna，(4)-在 1 . 0 0 克 (0.002M)(3)溶於10毫升MeOH溶於MeOH之溶液中加入2毫升 1 N N a 0 Η，然後將該溶液於室溫下揹拌5小時並移除溶劑。 將殘餘物溶於小量水中並將該乳狀溶液用乙醚萃取。將水 自水相中移除並將殘餘物置於真空泵上充分乾燥歷2 4小時 。回收到0 .0 6 9克產物。 -g-- B Q C ,, E - Z-Lvs-nf 门
Oils· -在 0.500 克（1.03 毫莫耳.）（4)及 0.470 克（1·26 毫 莫耳）Leu-Arg(N〇2)-〇Me. HC1溶於30毫升DMF之溶液中， —次加人0,019克（1.26毫莫耳）H0Bt。繼而逐滴加入 0.260克（1.26毫莫耳）DCC溶於3毫升DMF之溶液。最後加入 0.003毫升DIPEA並將該溶液搜拌48小時，將DMF在真空中 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 第83100422號專利申請案 Α7 87. 9.21 / . 中文說明書修正頁（87年9月）η7 _ 五、發明説明（d) 移除並將殘餘物溶於EtOAc。將該溶液移至分離漏斗中並 用0.1 H HC1，飽和HaHC03及鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用 Mg SO 4乾燥 > 過滹並移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析， 得到0.420克產物。Rf=0.68-90/10 CH2Cl2/MeOH。 E-7.-l.vs-C(nH)-f：H^-nfm-l.fi»-Arg(Nn^)-nMft.Hf：l-# (5) (17.3克，0.022M)溶於200毫升二Df烷之溶液中加入 66.8毫升（0.220In)3.3MHCl溶於二腭烷之溶液並將該混合 物攪拌1小時。此時加入另外5毫升3 . 3 Μ H C 1溶於二喟烷之 溶液，並將該溶液再搜拌0.25小時。將溶劑移除並將殘餘 物置於真空泵上。於Ν2下將固體殘餘物乙醚一起研磨及過 濾。回收16.0克白色固體。
AfW.-n-t-Rug-PhP-Kvsm-fMrm-rum-i.Piu-Arg (N〇2) -OMe (6)-在16.0克得自前一反應之殘餘物 (0.022M)及 11.1 克（1M0.024M)溶於 300毫升 CH2C12之溶液 中逐滴加入3.69毫升（0.048»)7£1繼而逐滴加入3.64毫 升（0,024m)DECP。將該溶液攪拌整夜並移除溶劑。將殘餘 物溶於EtOAc中並用0.1 N HC1，飽和 NaHCOs及食鹽水接 續洗滌。將溶液乾燥並移除溶劑，得到2 6 . 6克殘餘物，將 其在矽膠上層析，得到12.7克純產物。Rf = 0.85，90/10-CH2CU/Me0H°
Adoc-D-t.-Rug-Php-f.vs (7,) - C (0) CF?C (Π) -Leu-Arg (ΝΠ?) -ΠΜρ-在 14.3克（0.034M)Dess-Martin過碘烷溶於 1 . 1 5升C H 2 C 1 2之流漿中加入0 . 9 1 0毫升無水吡啶，繼而逐 滴加入1 2 . 7克（0 . 0 11 Μ) ( 6 )溶於2 · 3升C H 2 C 1 2之溶液。將該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇Χ 297公釐） ---；---r---裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫)
、1T 40S607 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 五、發明説明（ ） 流漿播拌2小時並加人58.7克（0.24M)Na2S2〇4溶於飽和 NaHC〇3之溶液，然後將生成之溶液攒拌〇. 5小時。將各相 分離並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相乾燥及移 除溶劑，得到13.9克產物，其於未純化被用於下一步驟。 (Rf=0.30-95/5 CH2Cl2/MeOH)。 ， Adoc-D-t-Rijg-Phft-Lvs-Π (0) CF^C (0) -I.eu-Arg-OMe · lEA 111-在13 · 4克（0.012M)得自先前反應之殘餘物溶 於200毫升無水DMF之溶液中加入6克鈀黑並將生成之流漿 除氣0.5小時。在該流漿中加入8毫升3.3 M HC1溶於二鸣 烷之溶液。將反應混合物置於Paar振搖器上並氫化6小時 。將流漿經寅式鹽過濾並移除溶劑。將殘餘物在反向 111^(：([：}13(：}|/1120)上層析，得到6.5克產物。 a -Roc. 7 -Βη ί -Z-flrn-C(OH)-CF?~C(0)ORt (9)-於 5.67克（0.087M)活化鋅溶於無水THF之溶液中加入1.0克溴 二氟乙酸乙酯並將溫度升至回流溫度。此時加入在THF中 之 15.2克（0.037M)-Bn, -Boc-鳥胺醛 8^16.9克 (0.083Μ)溴二氣乙酸乙酯，並讓流漿回流0.5小時。將該 溶液冷卻並用飽和KHS〇4停止反應。將溶液用EtOAc稀釋及 用飽和ltHS〇4，飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。將該溶液乾燥並 移除溶劑。將殘餘物在矽膠上層析，得到6.58克產物。 Rf = 0,22 99/1- CH2C Wipa ° a - B o c - ί ~Bn y -7-flrn-C(QH)-CFa-C(Q)QNa_~ 將酯 9_(0 . 96 5克，1.71毫莫耳）溶於15毫升Me OH及加入1.71毫 升IN NaOH。將該溶液攪拌3小時並移除溶劑。將殘餘物置 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格1210x297公釐） .....................................................................................裝.......................玎：—線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4J2607 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) ί 於真空泵上整夜並直接用於下一反應（0.870克）。 α -Β 〇 c . ί -Βη ί -Z-0rn-C (OH) - rF^-n^Ol-Ala-Ar..g.(.NQalriHis_ UL-在 0.870 克（1.56 毫莫耳）得自前一反應 之粗製產物及0.579克（1.90毫莫耳）Ma-Arg(N〇2)-(^6.11(：1溶於80毫升無水〇}^之溶液中加入〇.283克（2.09毫 莫耳）HOBt*繼而接續加入在20毫升DMF中之0.392克（ 1.90毫莫耳）DCC及0.068毫升（0.39毫奠耳）DIPEA。將該 溻合物於室溫下播拌1 8小時並移除溶劑。將殘餘物溶於 EtOAc及用0.1N HC1，飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。將該溶液 乾燥及移除溶劑。於矽膠上層析，得到0 . 520克產物 (Rf = 0.20及 0 . 22) « -R〇f!-0rn-C (OH) - CP?-C (0) - A la-Arg (NO?) - OMe -將三 肽liL(〇.338克，0.43毫莫耳）溶於10毫升DMF並加入0.15克 鈀黑。將流漿除氣並加入0.20毫升4.0M HC1二曙烷。將該 混合物在Paar·裝置上氫化整夜並經寅式鹽過滹。將殘餘物 再熔於MeOH中及加人0.20克Pd(0H)2。將流漿於50psi下在 Paar*上氫化24小時。將流漿經寅式鹽過滹及移除溶劑。殘 餘物於未經純化下被用於下一反應。 a -Roc-Arg(Z)^-C(nH)-CF?：-C (O)-Ala-Arg(NQ z) ~ 0 H e m )將粗製胺（0.220克，0.39毫莫耳）溶於ΤΗ F及加入 0.325克（0.91毫莫耳）N,Η-贰-Z-S-甲基-異硫脲。在該溶 液中加人0.150克Hg(0Ac)2(0.47毫莫耳）並將該混合物播 拌整夜。將該溶液用EtOAc稀釋及用0.1H HC1’飽和 NaHC〇3.及鹽水接續洗滌°將有機相乾燥並將溶劑移除。將 【請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ，訂； -線. -29 - 本紙張尺度適Θ中國國家標準（哪）甲4規格(210x297公愛）— 402607 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6__ 五、發明説明（28 ) 殘餘物在矽膠上層析，得到0.170克為非對映異構物之混 合物之產物。Rf = 0.60, 0.62 -5!SMe0H/CH2Cl2。 Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg (7.) Γ, (ΠΗ) - CH^-C (0) - Ala-Ar r (Ν0^) -OMr (12)-在 0.228 克（0.262 毫莫耳）IX溶於 5 毫升 二晖烷之熔液中加入0.656毫升HC1溶於二噚烷之溶液。將 該溶液播拌1小時，然後加入另外0.656毫升HC1溶於二曙 烷之溶液。再攪拌1小時後，將溶劑移除並將殘餘物置於 真空泵上整夜。將水解產物溶於5毫升CH2C12中並與 0.120 克（0.262 毫莫耳）Adoc-D-t-Bug-Phe-OH 合併。在該 溶液中加入0.073毫升（0.525毫莫耳）TEA，繼而加入 0 . 043毫升DECP。將生成之混合物攢拌整夜。將溶劑移除 並將殘餘物在矽膠上曆析，得到0.086克為非對映異構物 之混合物之產物。Rf=0.65, 0.68-«ipa/CH2Cl2。 Adoc-f)-t.-Rug-Phft-Arg (Ζ)?-Γ (0) - CP?-C (Π) - A I a -Ar« (H0^> -OMft -在 0.094 克（0. 16毫莫耳）Dess-Martin 過碘 烷混於5毫升CH2C1 2之流漿中經由注射器加入0. 091克 (0.0 52毫莫耳）12_。將該混合物播拌0.5小時並加入0.385 克（1.55毫莫耳）Na2S2〇3溶於飽和NaHC03之溶液。0.5小時 後，將溶液用EtOAc萃取，然後分離出有機相及用}^5〇4乾 燥。移除溶劑後得到0.94克粗製產物。Rf = 0.68 0.71-4% ipa/CH2Cl2° Adoc-D-t.-Riig-Phfi-Arg-C (0) - CF^>-C (0) - Ala-Arg-OMe , TFA (13)-將粗製醇溶於2毫升DMF並加入50克鈀黑。 將該流漿除氣並加入0.0 40毫升4.0M HC1溶於二曙烷之溶 〇 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 裝……………訂………………線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 402QQ7 五、發明説明（29) 液。將該混合物在Paar裝置上於5〇 psi下氫化歷20小時。 將該流漿經寅式鹽過濾並除去溶劑。將殘餘物在逆相柱上 層析（CH3CN/H2〇/TFA)，得到0.44克純產物。 N.H'-甙-田镅爷氬某-S-甲基-異硫腺（14)-在甲基_ 異硫脲硫酸酯二聚物（5.00克，18.0毫莫耳）溶於冷（0C ) 1H Ha0H(36.0毫升，36.0毫莫耳）之溶液中，自分開之添 加漏斗逐滴加入11.3毫升（79.0毫莫耳）氯甲酸苄酯及 79.0毫升（79.0毫萁耳）1N NaOH。將該流漿於0Ό下攪拌 0.5小時並於室溫下攪伴1.5小時。將該溶液用乙酸乙酯萃 取，用硫酸鎂乾燥及將漶液蒸發。在矽膠上層析，得到 2.62克純產物。Rf = 0.40(15¾Et0Ac/石油醚） —........-......................................................................裝.......................tr.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -31 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 402607 A6 B6 五、發明説明（30)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公势) '鼠· -訂：： 第83100 42 2號專利申請案 分d二文說明書修正頁（87年9月）A7 87· 9, 2! Β7 五、發明説明（）/) I . N -終端連接合$
Adac^D-t-BuR-PJi^JI^於氣氣下，在5毫升1 光氣溶 液溶於甲苯之溶液中加入〇· 14〇毫升ΤΕΑ(1·〇〇毫莫耳）。繼 而L：由注射筒逐滴加入0.112克（〇,750毫莫耳）1_金_胺溶 於1毫升甲苯之溶液。將生成之流漿攪拌〇.3小時並藉氬氣 洗滌移除過多的光氣。固體經由燒结之玻璃漏斗被吸滹出 ，及將溶劑移除。將殘餘物再溶於二氯甲烷中並於氬氣下 冷卻至〇°C。在該溶液中加0.140毫升TEAU.00毫莫耳）， 繼而一次加入 0.100 克（0.250 毫莫耳）d-t-Bug-Phe-〇Bn . .HC 1。將生成之溶液移除。在矽膠上層析得到〇 · 35〇克具下 列结構之產物： (諳先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—® 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 桌S3 1 00422號專利申請案 山丄 *7 ^ 9. 9 / 說明書修正頁（87年9月]^ 〜 五、發明説明（》/， 己知數種酶抑制測定法能預測化合物之抗發炎活性。該 酶測量法在測量本發明化合物之活性上有用。此等酶測定 方法包括下列方法：豬胰舒血管素（ΡΡΚ) -見參考文獻Α, Ε及F;人類尿舒血管素（HUK)_見參考文獻ε及ρ;人類血漿 舒血管素（HPK) -見參考文獻B及E;人類胞漿素（Hp)_見參 考文獻B及C; K及尿激素（UK)-見參考文獻D。被列為本文 參考之文獻如下所示： (A)Lottenberg, R., U. Christensen, C.M. Jackson — IL——rI — —©^丨- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A6 B6 ^02607 五、發明説明（32 ) & P.L. Coleman,「用肽產色及產氟受質测定凝結蛋白酶 之方法」飽學中之方法* Vol. 80, Academic Press,
New Y〇rk， NY (1981), pp. 341-361; (B) Geiger, R. 「 舒血管素」，飽分析之方法，Vol . V. 3rd Edition, Bepgmeyer , e d . , Academic Press, New N o r k , Η Y (1984), pp.129-143； (C) Morris, J.P., S. Blatt, J.R. Powell, 'D.K. Strickland. & F.J. Castellino，「 離胺酸結合區在人類胞漿素之動力性質上之角色J ，生1 ，V ο 1 . 2 0 , N 〇 . 1 7 (1 9 8 1 年 8 月 1 8 日）p . 4 8 11 ; (D) Wohl, R.C., L. Summaria & K.C. Robbins, 「藉不 同的活化劑物種於PH7. 4及37¾下活化人類胞漿素原之動 力學J ，生物化擧期刊，Vo 1 · 255，Mo · 5 (1980年3月1〇 臼）’ PP. 2005-2013 ； (E) Okunishi, H., J. Burton & J· Spragg，「人類尿舒血管素之受質類似物抑制劑之專一 性 J ，高血躯，Vol .7，No.3, Supp. 1 (1985年 5月-6月） * PP· I-72-I75; (F) Amundsem, E., J. Putter, P. F r i b e r g e r，Μ. Κ η o s , Μ . L a r s b r a t e η & G . C 1 a e s ο η「藉 產色三肽受質決定腺體舒血管素之方法」，In Kinins-.JL —P 3 r..t__ή_. Fuji, S., et al., eds., Plenum Press,
Mew York, HY (1979)pp. 83-95° 另一有用的活性測定法係根據Imperiali, B. & R.H. Abe les所揭示之緩慢结合酶抑制之決定方法，見「藉肽基 氟甲基酮抑制絲胺酸蛋白酶j ,生物化學.Vol. 25 . (1986)，PP. 3 76 0- 3767。該方法如下述修改，Μ研究人 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） .............................................. 装— :訂…………i線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 402607 五、發明説明（33 ) 類胞漿素、豬胰舒血管素及人類血漿舒血管素之緩慢結合 抑制.。 反應：反應混合物含有78mM tris-HCl緩衝液，pH 7.4，78mM HaCl，0.2毫克/毫升牛血清白蛋白，〇.2bM S-2251 (D-Val-Lue-Arg-對-硝基替苯胺），0.511/毫升胞漿 素（1«M)及可變濃度之欲被研究之試驗化合物，總體積為 1毫升。胞漿素之貯存溶液為1// /毫升50¾甘油。S-2251 被酶斷裂時，由於釋出對-硝基替笨胺所造成之吸光度改 變用HP-8450分光計系統監测，测定-Α47°-Λβ。。溫度為 30Ό。 計算：kQbed及vs(恆穩狀態被抑制之速率）藉使用 Labrech }<<^61)111^£«軟體將進行曲線（最初20分鐘）導入積 分速率方程式（i)而決定。自vs及未被抑制速率V(方程式 ii)計算每次操作之估計h，其中（S)=0.2 mM及 Kra = 0.77mM ° (i) A = VB>t - ( (Va-v〇.)/k〇»>ed) (l~ej{p (-kobadt) ) + A〇 (ii )ki=(I)/((v/vs-l)(l+(s)/km 然後將kQbed對不同操作之試驗化合物濃度作圖並將其 連成一線，y = mx + b(見方程式iii) ’然後計算k〇n = m(l + (SJ/kiJK及kQff = b。最後自方程式iv計算kn。 (iii)k〇bed=(I)/((v/va-l)(l+(S)/kn.)) (iv )ki=k〇ri-/k〇n 已知數種活體内之測定方法’ M預測化合物之抗發炎活 性。此等活體內之測定法在測量本發明化合物之活性上有 .....................................................................................^.......................^.....................線 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -35 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格(210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4Q2Q07 A6 B6 五、發明説明（34 ) 用。此等活體内測定法被揭示於下列做為本文參考之文獻 中：
Winter, C.A., E.A. Risley, G.V. Nuss, 「在鼠後爪 由鹿角菜膠引起之水腫用於抗發炎藥物之測定J ，gJlQ-C^-Soc. Kxp. Biol . . Ν.Υ.. Vol. 11 1 (1962), ρρ. 5 4 4 - 5 4 7 ; V a η d e γ W e η d e，. C . & S . Μ a r g ο 1 i η， 「根據在 鼠體内實驗引起之急性腹部疼痛之鎮痛試驗」，FederaL Proceedings·. Vol. 15(1956)，p. 494;' Blackham. A., J.W. Burns, J.B. Farmer, H. Radziwonik, J-Westwick, 「在鼠體內佐劑翮節炎之X-光分析。 Prednisolone及Indomethacin之作用」，藥物及其作用’ Vol. 7/1 (1977), P. 145-151； Winter, C.A. & G.W.
Nuss,「用抗發炎藥物治療鼠體內之佐劑關節炎，關節炎 及風溻症 Vo 1 . 9，No. 3 (1966年 6月），pp. 394-404M 及 \
Francis, M.D., K. Hovancik & R.W. Boyce, ” NE-58095 : 「二膦酸鹽在實驗關節炎中能防止骨蝕及保 存關節結構」，Int. J. Tiss. Reac.. Vol. XI , No. 5 (1989), pp. 239-252 〇 名日合物及俥用化合物之方法 下列非限定實施例例示本發明之姐合物及其使用。
啻倫例T 錠劑藉習用方法製造，各具有下列組成： 13_iiL. 最f亳京）
Noc-D-t-Bug-Phe-Lys-C (0)CF2C(0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) ;· # · C .......................................................................裝…...................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^02607 A6 B6 五、發明説明（35 ) -Lue-Arg-OMe 400 微晶型纖維素 200 預明膠化澱粉 200 聚乙烯吡咯啶嗣 K-30 40 硬脂酸鎂 20 病人每日口服4次，每次1錠， Μ減輕由於關節炎造成之 關節發炎。 密倫伽 T T a施例丄丄 —洗劑籍習用方法製造，其具有 下列姐成： m 份 昼（sn eBroc-D-tBug-Phe-Arg-C (0)CF^ C (0)-Gly-Arg-〇Me 2.5 甘油 4.0 對胺基苄酸甲酯 0 . 2 對胺基苄酸丙酯 0.1 Carbopo 1 934 0.15 NaOH 0.46 棕櫚酸鯨蠘酯硬脂酸酯 1.0 硬脂酸 0.5 羊毛脂脂肪酸 0.5 鯨蝴醇 3.0 蒼耳膠 0.3 硬脂醯基乳醇酸納 0.75 肉豆蔻酸異丙酯 2.0 水 足量 -37 - ............— -...................................................................裝.....................訂....................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 402607 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 將1克洗劑局部施予至皮麻燒傷區域，每日二次，Μ減 輕發炎及疼痛。
富施例I 一ί容液韻習知方法製造，2毫升溶液具有下列組成： _fiL. 鼉（奎京、
Adoc-D-Phe-Phe-Lys-C (0)CF2C(0)-D-Phe-Arg-〇H 80 节院錢氯 40 無菌食鹽水溶液 足量 2毫升劑量之溶液經由肌内注射投與關節炎患者，Μ減 輕發炎及疼痛。
啻施例IV '一溶浪#濟用方法製造*該溶液具有下列姐成： m _iSL· 最（¾)
Adoc-D-t-Bug-Phe-Arg-C(0)CFzC(0) -Ala-Arg-〇H 5 . 0 苄烷銨氯 0.02 羧甲基纖維素鈉 0.01 食鹽水溶液 足量 0.2毫升劑量之溶液藉吸入投與至而需要之病人，以減 輕由氣喘引起之上呼吸道窘迫。 雖然本發明之特殊具體例已予以說明，但熟悉本技術人 士顯而易知在不偏離本發明之精神及範圍下可對本發明做 各種變化及修改。申請專利範圍意欲涵蓋所有在本發明範 圍内之此等修改。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 裝.......................玎............41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4〇m〇7
第8310〇422號專利申請案 中文補充說明書倐正頁(89年5月） 合成法 製備下列二氟五肤衍生物：
Adoc D-t Bug Phe Arg C(〇) CF2 C(0) Ala Leu OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Leu Arg OMe. Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Gly Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Om Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Phe Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2,C(0) Leu D-Axg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(O) Ala Leu OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OH
Adoc D-t Bug Phe Lys C (O) CF2C (〇) Leu Arg 〇Me 之合成法揭示 於說明書之第12至17頁。相關技藝之化學家很容易合成本申請案 申請專利範圍所涵蓋之所有化合物。本申請專利權之化合物之χ部 份代表容易互相取代之保護基團。ΑΑ^ΑΑ5部份代表胺基酸側鏈中 簡單之變化’其容易取得或可以合成。相當於申請專利範圍第1項 之Υ邵份之甲基很容易被氫部份置換。如其中所摘錄之參考文獻所 示’此等合成法係相關技藝習知者。 P:\MLS\CHINESE\35307EXl.DOC\en f. ’續修正· 构钞洲濟號專利申請案 丨f補充 中文補充說明書條正頁(89年5月）' —--------------- ; > Q. Ο - 〇 CD <Q 1 〇 ο rJ1 Ο ο > 53" 5* c O' <： CD > Q. 〇 〇 二 03 CQ 1 o o rJ1 o ? c o > c3 〇 2 CD > Q. 〇 a 03 CQ o 0 rJ1 〇 1 a o s CD > Q. 〇 σ CD CQ 5 CD o o rJ1 〇 〇 > <3 〇 S CD > a. o σ CD <a *T3 〇 O rJ1 〇 Q c3. 〇 <： CO > a. o 〇 CD CQ a o rJ1 〇 ΐ c > c3 〇 2 o > Q. o a Λ. CD CQ ~a 3* CD > d o o rJ1 〇 a > 5Γ 5" c 〇 s Φ 1' ^S3 00 σ> s σ> <〇 00 o 2 00 00 g 2 〇> CO g 3 J 55 〇 II ^ 〇 l· S X + €: ?5 00 σ> X M T 2 Ni CD g 2 Q V CD o 1： 工 + s F5 (Ό 03 "T F3 S s X + S ?5 g <D s M s N CO § 1： X + f5 s 00 S M s P3 CO 05 〇> 工 + S F5 00 g s M "+ s F3 g CO s X + f3 2 _〇> M + s ΓΜ <〇 O) 备 1： X + s ΓΜ 00 g o s N CO o S 〇 "+ § 踪 镓 3 ? ω 丄 <p匕 —k CO 2 ?s <〇 τ Ψ 1 I G： ^ <〇 21 ? g Nmi» C： ^ <〇 · I護 C： 7s 2 5 <p S CO 2 Tv <〇 T" 〇> 〇 亡s —k c*> >is 2 2 § § 1- 鹑> 88.12.3 〇 40S607 - 試管内試驗 試管内試驗係用於測定上述五肽衍生物對HP，ΗΡΚ或此二者之 影響。五肽衍生物在吾等之指導下，採用參考文獻Β (說明書中第 25頁，第31至33行，附件1)與c (說明書中第25頁，第33至35 行，附件2)中有關人類血纖維蛋白溶酶（Ηρ)之方法；及參考文獻 Β (如上述）與Ε (說明書中第％頁，第丄至4行，附件$中有關人 類血漿雜釋放酶（HPK)賴示之描，試驗碰触物。此等試 管内試驗結果示於附錄表i，且指示目標酵素之抑制效力。已知由 此抑制作用即可預估其於活體内模式之抗發炎活性。 例如：下列參考文獻揭示HPK抑制作用可作為某化合物之抗發 炎活性潛力之指標：j. N.蕭馬（Sharma)，"激肽釋放酶_激肽系統於 關節發炎疾病中之角色”（The Role of the Kallikrein-kimn System in Joint Inflammatory Disease) » PHARMACOLOGICAL RESEARCH, Vol. 23, PP 105-111，1991 (附件 4) ; J·達馬斯（Damas)等人，，，蛋白酶 抑制劑、激肤及老鼠植入海棉所誘發之發炎反應（pr〇tejnase Inhibitors, Kinins and the Inflammatory Reaction Induced by Sponge Implantation in Rats) , EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY,
Vol. 175, p? 340-346, 1990 (附件 5) ; K.沃奇（Worthy)等人，"激肽 釋放酶與激肤之最新概論：發炎性關節疾病之調節劑？ "（Current Status Review Kallikreins and Kinins : Mediators in Inflammatory Joint Disease ?”，INT. J. Exp. PATH.，Vol. 71，pp. 587-601，1990 ; R· M. P:\PTS\MLS\CHINESE\35307EX1 .DOOWOK -2- 88. 12.3 〇 432607 布奇（Burch)等人’"慢性發炎之激肽釋放酶-激肽原-激肽系統"（The Kallikrein-Kininogen-Kinin System in Chronic Inflammatin", AGENTS AND ACTIONS，Vol. 28, pp. 258-260, 1989 ; D.布勞德（Proud)等 人，"激肽之形成：於發炎症中之機轉及角色”（KininFormation: Mechanisms and Role in Inflammatory Disorders" > ANN. REV. IMMUNOL·, Vol. 6，pp. 49-83, 1988 ; R· W.柯曼（Colman)，"激肽釋 放酶系統之病性生活學”（Ratho-Physiology of Kallikrein System)， ANNALS OF CLINICAL AND LABORATORY SCIENCE, Vol. 10 , pp. 220-226, 1980 ;及Η. Z.莫瓦特（Movat)，··激肽系統及其與其他系統 之關係 ”（The Kinin System and Its Relations to Other Systems)，CURR. TOP PATHOL·, Vol. 68, pp 111-134, 1969。下列參考文獻揭示 HPK 抑制作用為某化合物對降低類風溼關節炎相關炎症之潛在抗發炎活 性之指標：J. N·蕭馬（Sharma)，"涉及類風溼性炎症之病性生理學 之激肽形成系統"（Involvement of the Kinin-forming System in the Physio-pathology of Rheumatoid Inflammation) » AGENTS ACTIONS SUPPLEMENT , RECENT PROGRESS ON KININS , Vol. 38 (3. pt. 2) ’ pp. 343-36，1992 (附件 6);狄拉卡狄納（De La Cadena ) A.保羅 (Paul)等人，”激肽釋放酶-激肽系統於動脈細胞壁誘發之發炎之病原 學上之角色"（Role of Kallikrein-kinin System in Pathogenesis of Arterial Cell Wall-Induced Inflammation) > AM. J. PHYSIOC ., Vol. 260 (2，pt· 1)，pp. G213-G219，1991 (附件 7);納加西（Nagase)，海狄亞
PAPTS'AiLS CHINESE\353〇7EX1.DOOWCK 88. 12, 3 〇 432607 基（Hideaki)等人，BIOCHEMICA ΕΤ BIOPHYSICA ACTA , Vol. 7〇2，ΡΡ· 133-142, 198h下列參考文獻揭示hpk抑制作用為某化合 物對緩和與氣喘相關之炎症上之潛在抗發炎活性之指標：j.蒙特希 林（Monteseirin)等人，"支氣管氣喘之血漿激肽釋放酶醯胺水解活性 (Plasma Kallikrein Amidolytic Activity in Bronchial Asthma) > ALLERGOL. ET IMMUNOPATHOC _，Vol. 5，pp. 211-214，1992。下 列參考文獻揭示HPK抑制作用為某化合物對緩和與肋膜炎相關之炎 症之潛在抗發炎活性之指標：M.卡特利（Katori)筹人，"血漿激肽 釋放酶-激肽系統於受鹿角菜膠誘發肋膜炎之老鼠體内血漿滲出之顯 著角色"(A Significant Role of Plasma Kallikrein-Kinin System in Plasma Exudation of Rat Carrageenin-induced Pleurisy" 5 ADV. EXP. MED. BIOC .，Vol. 247 A (激肽 5，pt. A)，pp. 137-144，1989 (附件 8)。 因此可見此等試管内試驗結果即表示試驗化合物之潛在顯著抗發 炎活性。此等抗發炎活性則於下文討論之活體内試驗中證實。 活體内試驗 活體内試驗係根據C. A.溫特（Winter)等人，π以老鼠後足之因鹿 角菜膠謗發水腫作為抗發炎藥物之分析法"（Carrageein-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs)，PROC. SOC. EXP. BIOL，. N. Y .，Vol. Ill，pp. 544-547， 1962 (本說明書第27頁，第3至5行）（附件9)揭示之鹿角菜膠誘發 水腫分析法，於 Adoc D-t Bug Phe Lys C (0) CF2- C (0) Leu Arg OMe P:\PTSVStLS\CHrNESE\35307EXl.DOaWCK -4- 第8310G4鐵|爲請案丨修正！ 中文補充說明書修正百(89年5幻1 捕无」 ~ -. --- 上進行。分析結果示於附錄2，且表示該試驗化合物具有顯著抗發 炎活性。 亦根據C. A.溫特（Winter)等人’ ”抗發炎藥物對老鼠之辅劑關節 炎之治療"（Treatment of Adjuvant Arthritis in. Rats With Anti-inflammatory Drugs) » ARTHRITIS AND RHEUMATISM , Vol. 9 , No. 3，pp. 391404，1966 (說明書中第27頁，第10至12行，附件1〇) e 此分析法結果TJV於附錄3 ’且亦表不該試驗化合物具有顯著抗發炎 活性。
Ki(>Tvn HPK-0.019 HPK-0.18. HP - 0.042 w HPK - 0.^3 HP - 0.014' HP-0.021 .HPK - 2.30 HP - 0.42 HPK-0.18 HP-0.16 HPK-0.41 HP - 0.037 HPK-0.51 HP-0 33 附錄1 表1 化合物
Adoc D-t Bug Phe Arg C(O) CF2 C(O) Ala Leu OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Leu Arg OMe *
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys;C(0) CF2 C(O) Ora，Arg OMe Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Phe Arg OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Leu D-Arg .OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Ala Leu OMe
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(O) Gly Arg OH P:\MLS\CHINESE\3 5307EXI .DOC\en 402607 88. .i ：d. 3 Θ 附錄2 鹿角菜膠誘發老鼠足部水腫分析法 此實驗< 目的在於根據抑制鹿角菜膠誘發水腫程度來分析試驗物 Μ在抗發炎活性。取120度老鼠分成I2組，每組隻老氣。 4驗物貝或對照物質健舰内投與5毫升/公斤。在左後足之 足絲面投與馳㈣讀·質分鐘後，取無狀丨％鹿角菜 膠懸洋液經皮下投與0.1亳升。 在投與試驗物質或對照物質之前及在注射鹿角菜膠之後3小時， 記錄足邵體積測定值。得到下列結果： 表2 處理 劑量毫克/公斤i. ρ. 抑制％
Adoc D-t Bug Phe Lys C(〇) CF2 C(0) Leu Arg OMe 8.1 3〇
Adoc D-t Bug Phe Lys C(O) CF2 C(0) Leu Arg OMe 16.2 59
Adoc D-t Bug Phe Lys C(0) CF2 C(0) Leu Arg OMe 32.4 71
Adoc D-t Bug Phe Lys C(0) CF2 C(0) Leu Arg OMe 64.8 75
Adoc D-t^Tug Phe Lys C(0) CF2 C(0) Leu Aig OMe 129.6 85 在投與試驗化合物4小時後，觀察到平均足部水腫隨·劑量上升而 呈生物及統計上顯著下降（p S 0.05，t-試驗）。試驗物質效果隨劑量 變化（見下圖）。
P:\PTS\MLS\CHINESE\35307EXl.DOaWCK 432607 鹿角菜膠水腫 1 〇〇 1> 0 0 0 0 β,./ β A 2 抑制%
° 〇 20 40 60 SO 1〇〇 12〇 I40 劑量（毫克/公斤）' 在另一項試驗中，Adoc D-t Bug Phe Lys C (0) CF2- C (0) Leu Arg OMe在4毫克/公斤劑量下（每天投藥2次），使足部水腫下降56.5 %。 附錄3
輔劑關節炎分析法 CRD-01-AAA P:\PTS\MLS\CHINESE\35307EX1.D〇C\WCK -7- 40360^
Ο 3 6912 15 18 21 時間（天數） 24 27
〇正常對照組 ◊輔劑對照組□KI083 : 8毫克/公斤/天 ▽KI083 : 4毫克/公斤，BID KI083 = Adoc D-t Bug Phe Lys C(0) CF2 C(0) Leu Arg OMc
P:\PTSWILS\CHINESE\35307EX1.DOC\WCK 402607 有關胺基磷酸g旨之製法參見G·索据斯基（Sosnovsky)及Μ.柯尼 克尼（Koniccgny)，Synthesis，ρ. 618，1977。 有關績S盛胺之製法參見亨奇克森（Hendrickson)與柏奇隆_ (Bergeron) ’ Tetrahedron Lett .，ρ. 345，1970 及其中摘錄之文獻。 有關酿化法之概論參見貝維（Beckwith)，in Zabicky，"酿胺化學11 (The Chemistry of Amides) » pp. 73-185 , Interscience , New York , 1970 〇 有關異氰酸酯與異硫氰酸酯之製法及其轉化成脉及硫脲之概論分 別參見李奇特（Richter)與烏力奇（Ulrich)，pp. 619-818 ’及卓尼卡 (Drobnica) ’ 克里斯丁（Kristian)及奥古斯丁（AugUStin)，pp. 1003_ mi ’ in Patai "氰酸酯及其硫衍生物之化學”（The chemistry of Cyanates and their Thio Derivatives) 5 pt. 2 , Wiley , New York , 1977。 有關胺曱酸酯之製法參見柏格曼（Bergmann)及奇瓦士（Zervas)，
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