JPH07242563A - ガン転移抑制剤 - Google Patents
ガン転移抑制剤Info
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- JPH07242563A JPH07242563A JP6035104A JP3510494A JPH07242563A JP H07242563 A JPH07242563 A JP H07242563A JP 6035104 A JP6035104 A JP 6035104A JP 3510494 A JP3510494 A JP 3510494A JP H07242563 A JPH07242563 A JP H07242563A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ガン転移抑制能及び細胞接着抑制能を大幅に
向上させ、かつ幅広いガン転移抑制スペクトラムを持
つ、非常に低毒性で長期間のガン転移・再発予防治療を
可能にするペプチド性のガン転移抑制剤の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） （式中、Ａはアミノ酸残基またはカルボキシル基を有す
るビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル基
を表し、Ｂはアミノ酸残基を表し、Ｃは疎水性基を有す
るアミノ酸残基を表し、Ｄは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤。
向上させ、かつ幅広いガン転移抑制スペクトラムを持
つ、非常に低毒性で長期間のガン転移・再発予防治療を
可能にするペプチド性のガン転移抑制剤の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） （式中、Ａはアミノ酸残基またはカルボキシル基を有す
るビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル基
を表し、Ｂはアミノ酸残基を表し、Ｃは疎水性基を有す
るアミノ酸残基を表し、Ｄは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞接着に重要な役割
をはたしているアミノ酸配列であるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（以下ＲＧＤ配列と略す）を分子内に有する低毒性
のペプチド誘導体からなる細胞接着抑制剤、特にガン転
移抑制剤に関する。
をはたしているアミノ酸配列であるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ（以下ＲＧＤ配列と略す）を分子内に有する低毒性
のペプチド誘導体からなる細胞接着抑制剤、特にガン転
移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞と細胞外基質蛋白質との結合が様々
な病態と関係があることが近年明らかにされて来てい
る。特にガン転移の機構と密接に関係があることが分か
ってきており、様々な方面から注目されている。ガン転
移においては、原発巣から血液・リンパ液中へのガン細
胞の離脱、血液中やリンパ液から組織中への移動という
２つのステップが非常に重要であると考えられている。
この両段階で、血管の基底膜などを構成する細胞外基質
蛋白質が細胞移動の足場として機能すると考えられてい
る。
な病態と関係があることが近年明らかにされて来てい
る。特にガン転移の機構と密接に関係があることが分か
ってきており、様々な方面から注目されている。ガン転
移においては、原発巣から血液・リンパ液中へのガン細
胞の離脱、血液中やリンパ液から組織中への移動という
２つのステップが非常に重要であると考えられている。
この両段階で、血管の基底膜などを構成する細胞外基質
蛋白質が細胞移動の足場として機能すると考えられてい
る。
【０００３】血管基底膜には、フィブロネクチン・コラ
ーゲン・ビトロネクチン・ラミニンをはじめとする様々
な細胞外基質蛋白質が含まれるが、これらの蛋白質の特
徴は共通の配列としてＲＧＤ配列を持つことである。Ｒ
ＧＤ配列は、１９８４年にフィブロネクチン分子内の細
胞接着に関与する部位として見つかった配列であり（Ｒ
ｏｕｓｌａｈｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０
９（１９８４）３０）、それ以降の研究で前述したよう
な様々な細胞外基質蛋白質に共通して存在し、細胞接着
に関係していることが示されている。一方、このＲＧＤ
配列を認識する細胞側の受容体も発見されてきており、
現在インテグリンという名前で呼ばれる一群の蛋白質が
知られている。
ーゲン・ビトロネクチン・ラミニンをはじめとする様々
な細胞外基質蛋白質が含まれるが、これらの蛋白質の特
徴は共通の配列としてＲＧＤ配列を持つことである。Ｒ
ＧＤ配列は、１９８４年にフィブロネクチン分子内の細
胞接着に関与する部位として見つかった配列であり（Ｒ
ｏｕｓｌａｈｔｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０
９（１９８４）３０）、それ以降の研究で前述したよう
な様々な細胞外基質蛋白質に共通して存在し、細胞接着
に関係していることが示されている。一方、このＲＧＤ
配列を認識する細胞側の受容体も発見されてきており、
現在インテグリンという名前で呼ばれる一群の蛋白質が
知られている。
【０００４】細胞と細胞外基質蛋白質の接着には、ＲＧ
Ｄ配列以外にも様々なアミノ酸配列が関係していること
が近年明らかにされてきており、これらの配列を持つペ
プチドが細胞接着やガン転移を抑制するという研究結果
も出されてきている。しかし、ＲＧＤ配列は、多くの細
胞外基質蛋白質に共通して存在し細胞接着に関係してい
るという点で非常に重要であり、ガン細胞による細胞外
基質蛋白質のＲＧＤ配列の認識を妨げてやれば、ガン細
胞の細胞外基質蛋白質への接着阻害すなわちガン転移抑
制の効果が期待できる。
Ｄ配列以外にも様々なアミノ酸配列が関係していること
が近年明らかにされてきており、これらの配列を持つペ
プチドが細胞接着やガン転移を抑制するという研究結果
も出されてきている。しかし、ＲＧＤ配列は、多くの細
胞外基質蛋白質に共通して存在し細胞接着に関係してい
るという点で非常に重要であり、ガン細胞による細胞外
基質蛋白質のＲＧＤ配列の認識を妨げてやれば、ガン細
胞の細胞外基質蛋白質への接着阻害すなわちガン転移抑
制の効果が期待できる。
【０００５】ガン転移抑制剤は、例えば外科的手術によ
る固型癌除去後に、化学的療法・放射線療法と併用する
形で、癌転移・再発予防を目的として服用するケースが
考えられる。しかし、癌転移は非常に進行が遅い過程で
あり、確実な転移・再発予防のためには数年間に渡り転
移抑制剤を飲み続ける必要がある。それ故、体内に蓄積
する物質や毒性の高い物質はガン転移抑制剤としては望
ましくない。現在使われている抗癌剤のほとんどは、転
移抑制ではなくガン細胞を殺す作用を持った薬がほとん
どであり、またその作用が非特異的であり骨髄などの造
血組織や消化管などに対する毒性が無視できないのが現
状であり、長期にわたり服用し続けるガン転移抑制剤的
な使い方には適していない。よって、低毒性で長期間服
用可能な「ガン転移抑制剤」という範疇の薬は存在して
おらず、ガン患者は入院し医師の管理下で副作用と戦い
ながらガン転移・再発予防の治療を受けているのが現状
である。近年の診断法の進歩や外科的手術法の進歩によ
り、早期に外科的に除去できるガンの症例が増えている
が、手術後の転移・再発というケースも依然として非常
に多いのが現状であり、それ故、ガン転移抑制剤は非常
に待ち望まれている分野の薬である。
る固型癌除去後に、化学的療法・放射線療法と併用する
形で、癌転移・再発予防を目的として服用するケースが
考えられる。しかし、癌転移は非常に進行が遅い過程で
あり、確実な転移・再発予防のためには数年間に渡り転
移抑制剤を飲み続ける必要がある。それ故、体内に蓄積
する物質や毒性の高い物質はガン転移抑制剤としては望
ましくない。現在使われている抗癌剤のほとんどは、転
移抑制ではなくガン細胞を殺す作用を持った薬がほとん
どであり、またその作用が非特異的であり骨髄などの造
血組織や消化管などに対する毒性が無視できないのが現
状であり、長期にわたり服用し続けるガン転移抑制剤的
な使い方には適していない。よって、低毒性で長期間服
用可能な「ガン転移抑制剤」という範疇の薬は存在して
おらず、ガン患者は入院し医師の管理下で副作用と戦い
ながらガン転移・再発予防の治療を受けているのが現状
である。近年の診断法の進歩や外科的手術法の進歩によ
り、早期に外科的に除去できるガンの症例が増えている
が、手術後の転移・再発というケースも依然として非常
に多いのが現状であり、それ故、ガン転移抑制剤は非常
に待ち望まれている分野の薬である。
【０００６】ガン転移抑制剤としては、様々な種類の
ガン細胞が血管基底膜に存在する様々な細胞外基質蛋白
質に接着するのを阻害する活性の高い化合物、毒性が
低く又体内に蓄積せずに長期投与の可能な化合物、とい
う２点が強く望まれる。このうちについては、非常に
幅広い作用スペクトラムを持つという意味で、ガン細胞
による細胞外基質蛋白質分子中のＲＧＤ配列の認識阻害
が優れていると考えられる。フィブロネクチン・コラー
ゲン・ラミニンなど、ほとんどの細胞外基質蛋白質がＲ
ＧＤ配列を分子内に持ちそれがガン細胞と血管基底膜の
接着すなわちガン細胞の転移に関係しているからであ
る。
ガン細胞が血管基底膜に存在する様々な細胞外基質蛋白
質に接着するのを阻害する活性の高い化合物、毒性が
低く又体内に蓄積せずに長期投与の可能な化合物、とい
う２点が強く望まれる。このうちについては、非常に
幅広い作用スペクトラムを持つという意味で、ガン細胞
による細胞外基質蛋白質分子中のＲＧＤ配列の認識阻害
が優れていると考えられる。フィブロネクチン・コラー
ゲン・ラミニンなど、ほとんどの細胞外基質蛋白質がＲ
ＧＤ配列を分子内に持ちそれがガン細胞と血管基底膜の
接着すなわちガン細胞の転移に関係しているからであ
る。
【０００７】特開平５−２２２０９２号には、Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒという主骨格を持つ化合物がガ
ン転移抑制剤として提案されているが、転移抑制活性が
弱く、大量に投与する必要があるという点において適し
ているとはいえない。
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒという主骨格を持つ化合物がガ
ン転移抑制剤として提案されているが、転移抑制活性が
弱く、大量に投与する必要があるという点において適し
ているとはいえない。
【０００８】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ガ
ン転移抑制能及び細胞接着抑制能を大幅に向上させ、か
つ幅広いガン転移抑制スペクトラムを持つ、非常に低毒
性のペプチド性のガン転移抑制剤を提供することであ
る。
ン転移抑制能及び細胞接着抑制能を大幅に向上させ、か
つ幅広いガン転移抑制スペクトラムを持つ、非常に低毒
性のペプチド性のガン転移抑制剤を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、細胞接着に重
要な役割をはたしているアミノ酸配列であるＡｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐの両側をアミノ酸またはビタミン用作用物
質で修飾することにより、血管基底膜の構成成分である
細胞外基質タンパク質に対するガン細胞の接着抑制、す
なわちガン転移抑制剤を高め、かつ効果・安全性の両面
から見て適当であることを見出し本発明を完成した。
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、細胞接着に重
要な役割をはたしているアミノ酸配列であるＡｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐの両側をアミノ酸またはビタミン用作用物
質で修飾することにより、血管基底膜の構成成分である
細胞外基質タンパク質に対するガン細胞の接着抑制、す
なわちガン転移抑制剤を高め、かつ効果・安全性の両面
から見て適当であることを見出し本発明を完成した。
【００１０】即ち、本発明は一般式（Ｉ） Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） （式中、Ａはアミノ酸残基またはカルボキシル基を有す
るビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル基
を表し、Ｂはアミノ酸残基を表し、Ｃは疎水性基を有す
るアミノ酸残基を表し、Ｄは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤である。
るビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル基
を表し、Ｂはアミノ酸残基を表し、Ｃは疎水性基を有す
るアミノ酸残基を表し、Ｄは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤である。
【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
ガン転移抑制剤は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合
物（以下単に「本化合物」という。）またはその薬学的
に許容され得る塩を有効成分として含有する。 Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） ここで、Ａは、アミノ酸残基またはカルボキシル基を有
するビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル
基である。本発明において、アミノ酸とは、アミノ基を
カルボキシル基の両者を同一分子内に有する化合物の
他、アミノ基の水素原子が分子内の側鎖部分と置換して
環状構造をとったイミノ基、例えば、プロリン、デヒド
ロプロリン、ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルプロリ
ン、Ｎ−アセチルプロリン、Ｌ−２−アゼチジンカルボ
ン酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−の各ピペリジンカルボン酸、ピ
ログルタミン酸、２−アゼチノジン−４−カルボン酸を
含み、更にアミノ基がアルキル基等で置換されたＮ−置
換アミノ酸、例えば、Ｎ−メチルグリシン（ザルコシ
ン）、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−プロピルグリシン、Ｎ
−イソプロピルグリシン等のＮ−アルキルアミノ酸を含
む。
ガン転移抑制剤は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合
物（以下単に「本化合物」という。）またはその薬学的
に許容され得る塩を有効成分として含有する。 Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） ここで、Ａは、アミノ酸残基またはカルボキシル基を有
するビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル
基である。本発明において、アミノ酸とは、アミノ基を
カルボキシル基の両者を同一分子内に有する化合物の
他、アミノ基の水素原子が分子内の側鎖部分と置換して
環状構造をとったイミノ基、例えば、プロリン、デヒド
ロプロリン、ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルプロリ
ン、Ｎ−アセチルプロリン、Ｌ−２−アゼチジンカルボ
ン酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−の各ピペリジンカルボン酸、ピ
ログルタミン酸、２−アゼチノジン−４−カルボン酸を
含み、更にアミノ基がアルキル基等で置換されたＮ−置
換アミノ酸、例えば、Ｎ−メチルグリシン（ザルコシ
ン）、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−プロピルグリシン、Ｎ
−イソプロピルグリシン等のＮ−アルキルアミノ酸を含
む。
【００１２】Ａで表わされるアミノ酸残基としては、上
記のアミノ酸の定義に該当するものであれば特に限定さ
れないが、プロリン残基、デヒドロプロリン残基、ピロ
グルタミン酸残基、ザルコシン残基、Ｎ−アセチルプロ
リン残基、Ｎ−アセチルトリプトファン残基を用いるの
が好ましい。本発明に用いられるビタミンの種類は、特
に限定されず、例えばニコチン酸、ｐ−パントテン酸、
ビオチン、プロテロイルグルタミン酸等が含まれる。ま
た、ビタミン様作用物質とは、その生理作用はビタミン
に近いが、一般に、ヒト及び哺乳動物では必ずしも栄養
素として、外部から摂取する必要のない、すなわち生体
内において自己合成のできる一群の化合物をいい、例え
ばオロチン酸、リポ酸等が含まれる。このカルボキシル
基を有するビタミンもしくはビタミン様作用物質由来の
アシル基としては、上記のビタミン、ビタミン様作用物
質由来のアシル基であれば特に限定されないが、複素環
含有アシル基を用いるのが好ましい。このような複素環
含有アシル基を例示すれば、オロチン酸残基、ハイドロ
オロチン酸残基、フルオロオロチン酸残基等をあげるこ
とができ、この中でもオロチン酸残基を用いるのが好ま
しい。
記のアミノ酸の定義に該当するものであれば特に限定さ
れないが、プロリン残基、デヒドロプロリン残基、ピロ
グルタミン酸残基、ザルコシン残基、Ｎ−アセチルプロ
リン残基、Ｎ−アセチルトリプトファン残基を用いるの
が好ましい。本発明に用いられるビタミンの種類は、特
に限定されず、例えばニコチン酸、ｐ−パントテン酸、
ビオチン、プロテロイルグルタミン酸等が含まれる。ま
た、ビタミン様作用物質とは、その生理作用はビタミン
に近いが、一般に、ヒト及び哺乳動物では必ずしも栄養
素として、外部から摂取する必要のない、すなわち生体
内において自己合成のできる一群の化合物をいい、例え
ばオロチン酸、リポ酸等が含まれる。このカルボキシル
基を有するビタミンもしくはビタミン様作用物質由来の
アシル基としては、上記のビタミン、ビタミン様作用物
質由来のアシル基であれば特に限定されないが、複素環
含有アシル基を用いるのが好ましい。このような複素環
含有アシル基を例示すれば、オロチン酸残基、ハイドロ
オロチン酸残基、フルオロオロチン酸残基等をあげるこ
とができ、この中でもオロチン酸残基を用いるのが好ま
しい。
【００１３】Ｂは、アミノ酸残基であり、そのアミノ酸
の種類は特に限定されない。ただし、分解産物の低毒性
という点からは、通常のタンパク質を構成する２０種類
のＬ体アミノ酸が好ましく、特にセリン、グリシン、ア
ラニン、スレオニンなどの中性アミノ酸を用いるのが好
ましく、さらにこの中でもセリンを用いるのがもっとも
好ましい。
の種類は特に限定されない。ただし、分解産物の低毒性
という点からは、通常のタンパク質を構成する２０種類
のＬ体アミノ酸が好ましく、特にセリン、グリシン、ア
ラニン、スレオニンなどの中性アミノ酸を用いるのが好
ましく、さらにこの中でもセリンを用いるのがもっとも
好ましい。
【００１４】Ｃは、疎水性基を有するアミノ酸残基であ
る。疎水性基を有するアミノ酸としては、受容体に結合
する疎水的ドメインとして、フェニル基、インドール基
などの疎水性基を有するアミノ酸が好ましく、例えばフ
ェニルアラニン、トリプトファン残基などが挙げられ
る。Ｃの位置に結合する疎水性基を有するアミノ酸残基
としては、上記定義に該当するアミノ酸残基であれば特
に限定されないが、活性の点からトリプトファンを用い
るのが好ましい。
る。疎水性基を有するアミノ酸としては、受容体に結合
する疎水的ドメインとして、フェニル基、インドール基
などの疎水性基を有するアミノ酸が好ましく、例えばフ
ェニルアラニン、トリプトファン残基などが挙げられ
る。Ｃの位置に結合する疎水性基を有するアミノ酸残基
としては、上記定義に該当するアミノ酸残基であれば特
に限定されないが、活性の点からトリプトファンを用い
るのが好ましい。
【００１５】Ｄは水酸基またはアミノ基である。Ｄが水
酸基の場合はアミノ基に比べて活性が強い傾向がある
が、体内での作用時間はアミノ基の場合の方が長く、目
的に応じて選択する事ができる。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，の好
ましい組み合わせとしては、実施例に記載された、Ｏｒ
ｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−
ＯＨ，（以下、単に「化合物１」という）、（Ｄｅｈｙ
ｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＯＨ，（以下、単に「化合物２」という）、
（Ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ（以下、単に「化合物３」という）、
Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ（以下、単に「化合物４」という）、（Ｎ−ｍｅｔｈ
ｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔ
ｒｐ−ＯＨ（以下、単に「化合物５」という）をあげる
ことができる（Ｏｒｏｔｙｌ：オロチン酸残基、Ｄｅｈ
ｙｄｒｏ−Ｐｒｏ：デヒドロプロリン残基、Ｐｙｒｏ−
Ｇｌｕ：ピログルタミン酸残基、Ｓａｒ：ザルコシン残
基、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ：Ｎ−メチルプロリン残
基を示す。）。
酸基の場合はアミノ基に比べて活性が強い傾向がある
が、体内での作用時間はアミノ基の場合の方が長く、目
的に応じて選択する事ができる。Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，の好
ましい組み合わせとしては、実施例に記載された、Ｏｒ
ｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−
ＯＨ，（以下、単に「化合物１」という）、（Ｄｅｈｙ
ｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＯＨ，（以下、単に「化合物２」という）、
（Ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ（以下、単に「化合物３」という）、
Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ（以下、単に「化合物４」という）、（Ｎ−ｍｅｔｈ
ｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔ
ｒｐ−ＯＨ（以下、単に「化合物５」という）をあげる
ことができる（Ｏｒｏｔｙｌ：オロチン酸残基、Ｄｅｈ
ｙｄｒｏ−Ｐｒｏ：デヒドロプロリン残基、Ｐｙｒｏ−
Ｇｌｕ：ピログルタミン酸残基、Ｓａｒ：ザルコシン残
基、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ：Ｎ−メチルプロリン残
基を示す。）。
【００１６】この他にも、高い細胞接着抑制能、低毒性
という点で好ましい化合物を以下に列挙する： Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｈｙｄｏｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，（Ｌ−Ｐｉｐｅｃｏｌｉｎ
ｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏ
ｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａ
ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔ
ｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−
Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏ
ｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔ
ｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ，Ｐｒｏ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｐｒｏ−Ａｌ
ａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ
−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐ
ｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2 ,Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
−ＯＨ，Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔ
ｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,
（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,（３，４−ｄｅｈｙ
ｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,
（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈ
ｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒ
ｏ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ
2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄ
ｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐ
ｒｏ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｔｈｒ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（Ｈｙｄｒ
ｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,（Ｈｙｄｒ
ｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄ
ｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｖａ
ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙ
ｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ａ
ｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈ
ｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,
（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,Ｈｙｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｈｙ
ｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｈｙｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｈｙｄｒｏｏ
ｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ2 ,Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒ
ｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ
−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＯＨ，（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（５−ｆｌｕｏ
ｒｏｏｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ，（５−ｆｌｕｏｒｏｏｒｏｔｙｌ）−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,
（５−ｆｌｕｏｒｏｏｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，（５−ｆｌｕｏｒｏｏ
ｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ2
という点で好ましい化合物を以下に列挙する： Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｈｙｄｏｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，（Ｌ−Ｐｉｐｅｃｏｌｉｎ
ｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏ
ｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａ
ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔ
ｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−
Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏ
ｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｏｒｏｔ
ｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，Ｏｒｏｔｙｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐ
ｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ，Ｐｒｏ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｐｒｏ−Ａｌ
ａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｐｒｏ
−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｐ
ｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2 ,Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ
−ＯＨ，Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔ
ｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,
（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,（３，４−ｄｅｈｙ
ｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,
（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈ
ｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒ
ｏ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ
2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄ
ｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐ
ｒｏ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ2 ,（３，４−ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｔｈｒ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（Ｈｙｄｒ
ｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,（Ｈｙｄｒ
ｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄ
ｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｖａ
ｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙ
ｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ａ
ｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,（Ｈ
ｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ 2 ,
（Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｐｒｏ) −Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ 2 ,Ｈｙｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｈｙ
ｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｈｙｄｒｏｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ,Ｈｙｄｒｏｏ
ｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ2 ,Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｓａｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒ
ｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ，（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ
−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
−ＯＨ，（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ,（５−ｆｌｕｏ
ｒｏｏｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ，（５−ｆｌｕｏｒｏｏｒｏｔｙｌ）−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 ,
（５−ｆｌｕｏｒｏｏｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ，（５−ｆｌｕｏｒｏｏ
ｒｏｔｙｌ）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ2
【００１７】本発明のペプチドおよびその類似化合物
は、市販のアミノ酸を利用して、簡単な操作で容易に合
成することができる。すなわち、ペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド（Ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻〔Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａ
ｎｄ Ｌｕｈｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）〕、
「ペプチド合成の基礎と実験」〔泉屋信夫ら著、丸善
（株）（１９８５年）〕等に記載されている方法によっ
て製造することが可能であり、液相法及び固相法のいず
れによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法
のいずれの方法も用いることができる。
は、市販のアミノ酸を利用して、簡単な操作で容易に合
成することができる。すなわち、ペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド（Ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻〔Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａ
ｎｄ Ｌｕｈｋｅ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）〕、
「ペプチド合成の基礎と実験」〔泉屋信夫ら著、丸善
（株）（１９８５年）〕等に記載されている方法によっ
て製造することが可能であり、液相法及び固相法のいず
れによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法
のいずれの方法も用いることができる。
【００１８】また、本発明ペプチドは、製造工程におけ
る反応条件によって塩の形で得ることができる。ここ
で、当該塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
無機酸塩類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類；ナトリウム、カリウム、等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
類；アンモニウム、エタノールアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン類等を挙げ
ることができる。
る反応条件によって塩の形で得ることができる。ここ
で、当該塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの
無機酸塩類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類；ナトリウム、カリウム、等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
類；アンモニウム、エタノールアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン類等を挙げ
ることができる。
【００１９】本発明のペプチドまたはその塩は、ペプチ
ド系医薬品に一般に使用されている投与方法によって投
与することができ、通常賦形剤を含む薬物組成物として
投与される。賦形剤としては、蒸留水、生理食塩水、リ
ン酸塩あるいは酢酸塩の様な緩衝塩類を含有する緩衝
液、浸透圧調節剤として、塩化ナトリウムやショ糖、も
しくはアスコルビン酸の様な酸化防止剤、または、薬理
学上許容し得るこれらの組み合わせがある。このような
薬物組成物は溶液、錠剤の様な種々の形態とすることが
できる。投与形態としては、経口・経鼻・非経口（静脈
注射・皮下注射・腹腔内投与・点滴など）等の中から適
宜選択することができる。例えば、生理食塩水に溶解し
て注射用製剤としてもよく、あるいは０．１規定程度の
酢酸緩衝液に溶解した後凍結乾燥剤としてもよい。
ド系医薬品に一般に使用されている投与方法によって投
与することができ、通常賦形剤を含む薬物組成物として
投与される。賦形剤としては、蒸留水、生理食塩水、リ
ン酸塩あるいは酢酸塩の様な緩衝塩類を含有する緩衝
液、浸透圧調節剤として、塩化ナトリウムやショ糖、も
しくはアスコルビン酸の様な酸化防止剤、または、薬理
学上許容し得るこれらの組み合わせがある。このような
薬物組成物は溶液、錠剤の様な種々の形態とすることが
できる。投与形態としては、経口・経鼻・非経口（静脈
注射・皮下注射・腹腔内投与・点滴など）等の中から適
宜選択することができる。例えば、生理食塩水に溶解し
て注射用製剤としてもよく、あるいは０．１規定程度の
酢酸緩衝液に溶解した後凍結乾燥剤としてもよい。
【００２０】本発明の化合物の投与量は、通常体重１ｋ
ｇあたり０．１μｇ〜３００ｍｇの範囲であるが、患者
の年齢、体重、症状、投与方法により適宜決定する必要
がある。以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。ただし、これらの実施例により本発明の範囲が限定
されるものではない。
ｇあたり０．１μｇ〜３００ｍｇの範囲であるが、患者
の年齢、体重、症状、投与方法により適宜決定する必要
がある。以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。ただし、これらの実施例により本発明の範囲が限定
されるものではない。
【００２１】
【実施例】以下に、本発明の化合物の細胞接着抑制剤及
びガン転移抑制剤としての有用性を示す。なお本実施例
で用いられている化合物は表１に示す通りである。
びガン転移抑制剤としての有用性を示す。なお本実施例
で用いられている化合物は表１に示す通りである。
【００２２】
【表１】 ───────────────────────────── 化合物１ Orotyl-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH 化合物２ (Dehydro-Pro)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH 化合物３ (Pyro-Glu)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH 化合物４ Sar-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH 化合物５ (N-methyl-Pro)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH ─────────────────────────────
【００２３】〔実施例１〕 細胞外基質タンパク質に対
するガン細胞の接着抑制実験１ 細胞外基質タンパク質としては、１型コラーゲン（岩城
ガラス、ｔｙｐｅ Ｉ−ｃ）、４型コラーゲン（岩城ガ
ラス、ｔｙｐｅ ＩＶ）、フィブロネクチン（ヒト由
来、岩城ガラス）、ビトロネクチン（ヒト由来、岩城ガ
ラス）、ラミニン（マウスＥＨＡ肉腫由来、岩城ガラ
ス）を用い、これらの細胞外基質蛋白質を吸着させたプ
ラスチックプレートに対する細胞の接着を調べる実験を
行なった。
するガン細胞の接着抑制実験１ 細胞外基質タンパク質としては、１型コラーゲン（岩城
ガラス、ｔｙｐｅ Ｉ−ｃ）、４型コラーゲン（岩城ガ
ラス、ｔｙｐｅ ＩＶ）、フィブロネクチン（ヒト由
来、岩城ガラス）、ビトロネクチン（ヒト由来、岩城ガ
ラス）、ラミニン（マウスＥＨＡ肉腫由来、岩城ガラ
ス）を用い、これらの細胞外基質蛋白質を吸着させたプ
ラスチックプレートに対する細胞の接着を調べる実験を
行なった。
【００２４】（細胞外基質蛋白質吸着プレートの作成
法）コラーゲンは、塩酸でｐＨ３．０に調節した生理食
塩水で希釈し、１００μｇ／ｍｌに調製した希釈溶液を
吸着に使用した。一方、残りの３つの蛋白質はｐＨ７．
４のリン酸緩衝液含有生理食塩水（以下、ＰＢＳと略
す。）で希釈し、２０μｇ／ｍｌに調製し使用した。例
えば１型コラーゲン吸着プレートを作成する際には、１
型コラーゲンの希釈溶液を０．４ｍｌずつ２４穴のプラ
スチックプレートに入れ、３７度で一晩保温し１型コラ
ーゲンをプレートに吸着させた。さらに非特異的な細胞
の吸着を防ぐ目的で３％牛血清アルブミン（シグマ社）
を含むＰＢＳを各穴に入れ、３７℃で１〜２時間処理し
た。最後にＰＢＳで３回洗浄し１型コラーゲン吸着プレ
ートとした。その他の細胞外基質タンパク質についても
全く同様の方法で吸着プレートを作製した。
法）コラーゲンは、塩酸でｐＨ３．０に調節した生理食
塩水で希釈し、１００μｇ／ｍｌに調製した希釈溶液を
吸着に使用した。一方、残りの３つの蛋白質はｐＨ７．
４のリン酸緩衝液含有生理食塩水（以下、ＰＢＳと略
す。）で希釈し、２０μｇ／ｍｌに調製し使用した。例
えば１型コラーゲン吸着プレートを作成する際には、１
型コラーゲンの希釈溶液を０．４ｍｌずつ２４穴のプラ
スチックプレートに入れ、３７度で一晩保温し１型コラ
ーゲンをプレートに吸着させた。さらに非特異的な細胞
の吸着を防ぐ目的で３％牛血清アルブミン（シグマ社）
を含むＰＢＳを各穴に入れ、３７℃で１〜２時間処理し
た。最後にＰＢＳで３回洗浄し１型コラーゲン吸着プレ
ートとした。その他の細胞外基質タンパク質についても
全く同様の方法で吸着プレートを作製した。
【００２５】（細胞接着阻害活性の測定法）本発明の化
合物を血清を含まないＥＭＥＭ培地（ニッスイ）で希釈
し、５ｍＭ、０．５ｍＭ、５０μＭ、５μＭの希釈系列
を作製した。上記の細胞外基質蛋白質吸着プレートに予
め３００μｌの血清を含まないＥＭＥＭ培地を入れてお
き、次に各穴に各濃度のペプチド溶液を１００μｌずつ
添加した。実験は、一つの濃度につき４穴を用いる４連
で行った。ただし、ペプチド無添加の対照群としては、
血清を含まないＥＭＥＭ培地だけを１００μｌ添加し
た。次にＨｅＬａ細胞またはＢ１６Ｆ１０メラノーマ細
胞などの浮遊液（５×１０6 個／ｍｌ）を用意し、各穴
に０．１ｍｌずつ添加した。プラスチックプレートを軽
く水平にゆすり攪拌後、ＣＯ2 インキュベーター中で１
時間インキュベートした。
合物を血清を含まないＥＭＥＭ培地（ニッスイ）で希釈
し、５ｍＭ、０．５ｍＭ、５０μＭ、５μＭの希釈系列
を作製した。上記の細胞外基質蛋白質吸着プレートに予
め３００μｌの血清を含まないＥＭＥＭ培地を入れてお
き、次に各穴に各濃度のペプチド溶液を１００μｌずつ
添加した。実験は、一つの濃度につき４穴を用いる４連
で行った。ただし、ペプチド無添加の対照群としては、
血清を含まないＥＭＥＭ培地だけを１００μｌ添加し
た。次にＨｅＬａ細胞またはＢ１６Ｆ１０メラノーマ細
胞などの浮遊液（５×１０6 個／ｍｌ）を用意し、各穴
に０．１ｍｌずつ添加した。プラスチックプレートを軽
く水平にゆすり攪拌後、ＣＯ2 インキュベーター中で１
時間インキュベートした。
【００２６】（接着細胞数の測定）１時間のインキュベ
ーション後、各穴の溶液を全て取り除きさらにＰＢＳで
３回洗浄し、未接着の細胞を取り除いた。次に３％のパ
ラホルムアルデヒド溶液を０．３ｍｌずつ各穴に添加
し、室温で２０分放置した。ＰＢＳで２回洗浄後、５％
メチレンブルー溶液を添加し細胞を染色した。室温で２
０分後に、０．１Ｍのホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）でよ
く洗浄し余分なメチレンブルーを全て取り除き、最後に
１規定塩酸を０．３ｍｌずつ入れ、２０分間放置した。
細胞から遊離してきたメチレンブルーの濃度を分光光度
計を用い、６００ｎｍの光の吸光度で定量した。この測
定系では、細胞外基質タンパク質に付着した細胞数は６
００ｎｍの吸光度に比例するので、正確な細胞数の測定
が可能である。
ーション後、各穴の溶液を全て取り除きさらにＰＢＳで
３回洗浄し、未接着の細胞を取り除いた。次に３％のパ
ラホルムアルデヒド溶液を０．３ｍｌずつ各穴に添加
し、室温で２０分放置した。ＰＢＳで２回洗浄後、５％
メチレンブルー溶液を添加し細胞を染色した。室温で２
０分後に、０．１Ｍのホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）でよ
く洗浄し余分なメチレンブルーを全て取り除き、最後に
１規定塩酸を０．３ｍｌずつ入れ、２０分間放置した。
細胞から遊離してきたメチレンブルーの濃度を分光光度
計を用い、６００ｎｍの光の吸光度で定量した。この測
定系では、細胞外基質タンパク質に付着した細胞数は６
００ｎｍの吸光度に比例するので、正確な細胞数の測定
が可能である。
【００２７】図１、図２は、それぞれＨｅＬａ細胞、Ｂ
１６Ｆ１０メラノーマ細胞の各種細胞外基質蛋白質軸の
接着に対する表１記載の化合物１(Orotyl-Ser-Arg-Gly-
Asp-Trp-OH) 及び比較例であるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒ−ＯＨ（以下、ＲＧＤＳと略す。）の影響を調
べた結果である。これらの図から明らかなように、ラミ
ニンへの細胞接着に対しては効果はほとんど見られなか
ったが、それ以外の細胞外基質蛋白質に対する細胞接着
は、化合物１により濃度依存的に抑制された。そして、
この効果は、比較例のＲＧＤＳに比べ１０〜１００倍強
かった。ラミニンについては、従来からＲＧＤの他に、
Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＡｒｇやＩｌｅ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌといった配列が細胞接着
に関係しているといわれており、それぞれの配列に対し
特異的な受容体（インテグリン）が存在している。図１
及び２に示す実験でラミニンに対する細胞接着がほとん
ど阻害されなかったのは、ＨｅＬａ細胞、Ｂ１６Ｆ１０
メラノーマ細胞の細胞表面にこのようなラミニン特異的
な受容体が多く発現していたためと考えられる。
１６Ｆ１０メラノーマ細胞の各種細胞外基質蛋白質軸の
接着に対する表１記載の化合物１(Orotyl-Ser-Arg-Gly-
Asp-Trp-OH) 及び比較例であるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒ−ＯＨ（以下、ＲＧＤＳと略す。）の影響を調
べた結果である。これらの図から明らかなように、ラミ
ニンへの細胞接着に対しては効果はほとんど見られなか
ったが、それ以外の細胞外基質蛋白質に対する細胞接着
は、化合物１により濃度依存的に抑制された。そして、
この効果は、比較例のＲＧＤＳに比べ１０〜１００倍強
かった。ラミニンについては、従来からＲＧＤの他に、
Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＡｒｇやＩｌｅ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌといった配列が細胞接着
に関係しているといわれており、それぞれの配列に対し
特異的な受容体（インテグリン）が存在している。図１
及び２に示す実験でラミニンに対する細胞接着がほとん
ど阻害されなかったのは、ＨｅＬａ細胞、Ｂ１６Ｆ１０
メラノーマ細胞の細胞表面にこのようなラミニン特異的
な受容体が多く発現していたためと考えられる。
【００２８】〔実施例２〕 細胞外基質タンパク質に対
するガン細胞の接着抑制実験２ 実施例１と同様の方法で、表１記載の本化合物の代表例
（化合物１から５）について、細胞外基質タンパク質に
対するガン細胞の接着抑制効果を検討した。
するガン細胞の接着抑制実験２ 実施例１と同様の方法で、表１記載の本化合物の代表例
（化合物１から５）について、細胞外基質タンパク質に
対するガン細胞の接着抑制効果を検討した。
【００２９】表２に各化合物の細胞接着に対する５０％
抑制濃度を示す。これらの各化合物は、比較対象物質で
あるＲＧＤＳに比べ、１０倍から２００倍程度低濃度で
細胞接着に対する抑制活性を示した。このように、表１
に記載された本発明の一群の化合物は、血管基底膜に存
在する各種の細胞外基質タンパク質へのガン細胞の接着
を有効に阻害する効果を持つことは明らかである。
抑制濃度を示す。これらの各化合物は、比較対象物質で
あるＲＧＤＳに比べ、１０倍から２００倍程度低濃度で
細胞接着に対する抑制活性を示した。このように、表１
に記載された本発明の一群の化合物は、血管基底膜に存
在する各種の細胞外基質タンパク質へのガン細胞の接着
を有効に阻害する効果を持つことは明らかである。
【００３０】
【表２】 フィブロネクチン １型コラーゲン ビトロネクチン ──────────────────────────────────── 化合物１ ９５μＭ ２１５μＭ １２００μＭ 化合物２ ６８μＭ ２３０μＭ ９５０μＭ 化合物３ １２０μＭ ３３０μＭ １５００μＭ 化合物４ ５４μＭ １６６μＭ ９７０μＭ 化合物５ １１０μＭ ２６０μＭ １０００μＭ ＲＧＤＳ ３５０μＭ ５００μＭ ２０００μＭ ──────────────────────────────────── メラノーマ細胞の各種細胞外基質タンパク質に対する接
着を５０％抑制する濃度を示す。
着を５０％抑制する濃度を示す。
【００３１】〔製造例１〕 化合物１（Orotyl-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH ）の合成 Ｐ−ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ型樹脂
（Ｔｒｐの導入量：０．８７ｍｅｑ／ｇ；ＢＡＣＨＥＭ
社製）０．２７５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応容器に
移し、ＤＭＡＰ存在下Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐを活性エステル
で導入後、表３に示す振とう・濾過ステップを繰り返
し、Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ｏＢｕｔ）−Ｔｒｐ樹脂を得
た。
（Ｔｒｐの導入量：０．８７ｍｅｑ／ｇ；ＢＡＣＨＥＭ
社製）０．２７５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応容器に
移し、ＤＭＡＰ存在下Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐを活性エステル
で導入後、表３に示す振とう・濾過ステップを繰り返
し、Ｏｒｏｔｙｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ｏＢｕｔ）−Ｔｒｐ樹脂を得
た。
【００３２】
【表３】 ───────────────────────────────── ステップ 試薬又は溶媒 使用量 時間 回数 (ml/step) （分） ───────────────────────────────── 1. DMF 30 1 6 2. 20% piperidin/DMF 6 2 1 3. 20% piperidin/DMF 6 20 1 4. DMF 50 1 10 5. Fmoc- アミノ酸と 6 2 * 1 HOBT/DMF（各３当量） 6. DIPCD （各３当量）** 6 120 1 ─────────────────────────────────* ：振盪後除去することなく次のステップへ進む。** ：diisopropylcalbodiimide
【００３３】得られた保護ペプチド樹脂を０℃のトリフ
ルオロ酢酸中で、ｍ−クレゾール、エタンジチオール存
在下、１Ｍトリメチルシリルブロマイドと１Ｍチオアニ
ソールで１時間処理を行った。窒素気流中でトリメチル
シリルブロマイドと１Ｍチオアニソールを留去後、樹脂
を濾去し、濾液にジエチルエーテルを氷冷下において加
え、樹脂から切断されたペプチドを粉末として得た。そ
して、当該粉末をジエチルエーテルで洗浄した。当該洗
浄物をセファデックスＧ−１０（ファルマシア社製）を
支持体としたゲル濾過クロマトグラフィーにより脱塩
し、これを凍結乾燥して粗ペプチドを得た。この粗ペプ
チドを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔カラ
ム：ＯＤＳ ５Ｃ１８（μｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ，２
０×１５０ｍｍ）；移動相：（ａ）０．１％ＴＦＡ，
（ｂ）１００％ＣＨ3 −ＣＮ／０．１％ＴＦＡ，ｇｒａ
ｄｉｅｎｔ；（ａ）：（ｂ）＝８０：２０から（ａ）：
（ｂ）＝７０：３０，２０ｍｉｎ〕にて精製し、さらに
セファデックスＧ−２５（ファルマシア社製）を支持体
としたゲル濾過クロマトグラフィーにより酢酸塩とし
て、凍結乾燥する事により表題のペプチド１００ｍｇを
得た。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ １．１６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｙ １．２６（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．００（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間２０．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７５８．３， 実測値＝７５８
ルオロ酢酸中で、ｍ−クレゾール、エタンジチオール存
在下、１Ｍトリメチルシリルブロマイドと１Ｍチオアニ
ソールで１時間処理を行った。窒素気流中でトリメチル
シリルブロマイドと１Ｍチオアニソールを留去後、樹脂
を濾去し、濾液にジエチルエーテルを氷冷下において加
え、樹脂から切断されたペプチドを粉末として得た。そ
して、当該粉末をジエチルエーテルで洗浄した。当該洗
浄物をセファデックスＧ−１０（ファルマシア社製）を
支持体としたゲル濾過クロマトグラフィーにより脱塩
し、これを凍結乾燥して粗ペプチドを得た。この粗ペプ
チドを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔カラ
ム：ＯＤＳ ５Ｃ１８（μｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ，２
０×１５０ｍｍ）；移動相：（ａ）０．１％ＴＦＡ，
（ｂ）１００％ＣＨ3 −ＣＮ／０．１％ＴＦＡ，ｇｒａ
ｄｉｅｎｔ；（ａ）：（ｂ）＝８０：２０から（ａ）：
（ｂ）＝７０：３０，２０ｍｉｎ〕にて精製し、さらに
セファデックスＧ−２５（ファルマシア社製）を支持体
としたゲル濾過クロマトグラフィーにより酢酸塩とし
て、凍結乾燥する事により表題のペプチド１００ｍｇを
得た。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ １．１６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｙ １．２６（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．００（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間２０．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７５８．３， 実測値＝７５８
【００３４】〔製造例２〕 化合物２ ((Dehydro-Pro)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH）
の合成 Ｐ−ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ型樹脂
（Ｔｒｐの導入量：０．８７ｍｅｑ／ｇ；ＢＡＣＨＥＭ
社製）０．２７５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応容器に
移し、ＤＭＡＰ存在下Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐを活性エステル
で導入後、前記表３に示す振とう・濾過ステップを繰り
返し、（Ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ｏＢｕｔ）−Ｔ
ｒｐ−樹脂を得た。
の合成 Ｐ−ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ型樹脂
（Ｔｒｐの導入量：０．８７ｍｅｑ／ｇ；ＢＡＣＨＥＭ
社製）０．２７５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応容器に
移し、ＤＭＡＰ存在下Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐを活性エステル
で導入後、前記表３に示す振とう・濾過ステップを繰り
返し、（Ｄｅｈｙｄｒｏ−Ｐｒｏ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ｏＢｕｔ）−Ｔ
ｒｐ−樹脂を得た。
【００３５】得られた保護ペプチド樹脂を０℃のトリフ
ルオロ酢酸中で、ｍ−クレゾール、エタンジチオール及
びチオアニソール存在下、１時間処理を行った。エバポ
レーターでトリフルオロ酢酸を留去後、樹脂を濾去し、
濾液にジエチルエーテルを氷冷下において加え、樹脂か
ら切断されたペプチドを粉末として得た。そして、当該
粉末をジエチルエーテルで洗浄した。当該洗浄物をセフ
ァデックスＧ−１０（ファルマシア社製）を支持体とし
たゲル濾過クロマトグラフィーにより脱塩し、これを凍
結乾燥して粗ペプチドを得た。この粗ペプチドを高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔カラム：ＯＤＳ
５Ｃ１８（μｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ，２０×１５０ｍ
ｍ）；移動相：（ａ）０．１％ＴＦＡ，（ｂ）１００％
ＣＨ3 −ＣＮ／０．１％ＴＦＡ，ｇｒａｄｉｅｎｔ；
（ａ）：（ｂ）＝９０：１０から（ａ）：（ｂ）＝７
０：３０，２０ｍｉｎ〕にて精製し、さらにセファデッ
クスＧ−２５（ファルマシア社製）を支持体としたゲル
濾過クロマトグラフィーにより酢酸塩として、凍結乾燥
する事により表題のペプチド１００ｍｇを得た。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８８（１） Ｓｅｒ ０．９３（１） Ｇｌｙ １．０４（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．００（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１７．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３３．３， 実測値＝７３３
ルオロ酢酸中で、ｍ−クレゾール、エタンジチオール及
びチオアニソール存在下、１時間処理を行った。エバポ
レーターでトリフルオロ酢酸を留去後、樹脂を濾去し、
濾液にジエチルエーテルを氷冷下において加え、樹脂か
ら切断されたペプチドを粉末として得た。そして、当該
粉末をジエチルエーテルで洗浄した。当該洗浄物をセフ
ァデックスＧ−１０（ファルマシア社製）を支持体とし
たゲル濾過クロマトグラフィーにより脱塩し、これを凍
結乾燥して粗ペプチドを得た。この粗ペプチドを高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔カラム：ＯＤＳ
５Ｃ１８（μｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ，２０×１５０ｍ
ｍ）；移動相：（ａ）０．１％ＴＦＡ，（ｂ）１００％
ＣＨ3 −ＣＮ／０．１％ＴＦＡ，ｇｒａｄｉｅｎｔ；
（ａ）：（ｂ）＝９０：１０から（ａ）：（ｂ）＝７
０：３０，２０ｍｉｎ〕にて精製し、さらにセファデッ
クスＧ−２５（ファルマシア社製）を支持体としたゲル
濾過クロマトグラフィーにより酢酸塩として、凍結乾燥
する事により表題のペプチド１００ｍｇを得た。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８８（１） Ｓｅｒ ０．９３（１） Ｇｌｙ １．０４（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．００（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１７．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３３．３， 実測値＝７３３
【００３６】〔製造例３〕 化合物３ ((Pyro-Glu)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH) の合
成 製造例１と同様の方法によって、表題に示すペプチドを
１００ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｕ １．１２（１） Ｇｌｙ １．２２（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１３（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１４．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３１．３， 実測値＝７３１
成 製造例１と同様の方法によって、表題に示すペプチドを
１００ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｕ １．１２（１） Ｇｌｙ １．２２（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１３（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１４．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３１．３， 実測値＝７３１
【００３７】〔製造例４〕 化合物４ (Sar-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH)の合成 製造例２と同様の方法によって、表題に示すペプチドを
４０ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｕ １．１２（１） Ｇｌｙ １．２２（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１３（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１７．５分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝６９１．３， 実測値＝６９１
４０ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８６（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｕ １．１２（１） Ｇｌｙ １．２２（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１３（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間１７．５分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝６９１．３， 実測値＝６９１
【００３８】〔製造例５〕 化合物５ ((N-methyl-Pro)-Ser-Arg-Gly-Asp-Trp-OH)
の合成 製造例２と同様の方法によって、表題に示すペプチドを
４０ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８４（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｙ １．１６（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１１（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間２１．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３１．３， 実測値＝７３１
の合成 製造例２と同様の方法によって、表題に示すペプチドを
４０ｍｇ合成した。アミノ酸分析 （６Ｎ ＨＣｌ＋ｐｈｅｎｏｌ，２４ｈ
ｒ，１１０℃） Ａｓｐ ０．８４（１） Ｓｅｒ １．００（１） Ｇｌｙ １．１６（１） Ｔｒｐ −−−−（１） Ａｒｇ １．１１（１）ＨＰＬＣ分析 Ｃｏｓｍｏｃｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×２００ｍ
ｍ）カラム（ナカライテスク社製）を用い、流速１．０
ｍｌ／ｍｉｎで、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０
〜４０％（６０分）のｇｒａｄｉｅｎｔ溶出での分析Ｈ
ＰＬＣで保持時間２１．０分の単一ピークを示した。Ｆａｂ−ＭＳ Ｍ＋ＩＩ 計算値＝７３１．３， 実測値＝７３１
【００３９】〔試験例〕急性毒性試験 化合物１から５をそれぞれ最大１００ｍｇ／ｋｇの濃度
になるように調製し、マウスの尾静脈より静脈内投与し
たが、何等の毒性も観察されなかった。
になるように調製し、マウスの尾静脈より静脈内投与し
たが、何等の毒性も観察されなかった。
【００４０】〔製剤例〕化合物１から５、１０ｍｇをそ
れぞれ生理食塩水に溶解させ、これを、フィルターで濾
過滅菌しアンプルに封入し、注射用製剤とした。
れぞれ生理食塩水に溶解させ、これを、フィルターで濾
過滅菌しアンプルに封入し、注射用製剤とした。
【００４１】
【発明の効果】本発明は、新規なガン転移抑制剤を提供
する。本発明のガン転移抑制剤は、きわめて低毒性であ
ることを特徴としており、また幅広いガン転移抑制スペ
クトラムを持ち、従来の抗癌剤とは異なる副作用の少な
い長期間のガン転移・再発予防治療を可能にするという
点で、産業上極めて有用である。
する。本発明のガン転移抑制剤は、きわめて低毒性であ
ることを特徴としており、また幅広いガン転移抑制スペ
クトラムを持ち、従来の抗癌剤とは異なる副作用の少な
い長期間のガン転移・再発予防治療を可能にするという
点で、産業上極めて有用である。
【図１】 化合物１によるＨｅＬａ細胞の細胞外基質タ
ンパク質への接着抑制を示す。
ンパク質への接着抑制を示す。
【図２】 化合物１によるメラノーマ細胞の細胞外基質
タンパク質への接着抑制を示す。
タンパク質への接着抑制を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 吉美 神奈川県川崎市中原区井田1618番地 新日 本製鐵株式会社先端技術研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （Ｉ）： Ａ−Ｂ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ−Ｄ （Ｉ） （式中、Ａはアミノ酸残基またはカルボキシル基を有す
るビタミンもしくはビタミン様作用物質由来のアシル基
を表し、Ｂはアミノ酸残基を表し、Ｃは疎水性基を有す
るアミノ酸残基を表し、Ｄは水酸基またはアミノ基を表
す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6035104A JPH07242563A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | ガン転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6035104A JPH07242563A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | ガン転移抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242563A true JPH07242563A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12432633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6035104A Withdrawn JPH07242563A (ja) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | ガン転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242563A (ja) |
-
1994
- 1994-03-04 JP JP6035104A patent/JPH07242563A/ja not_active Withdrawn
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