JP5384342B2 - 癌のような変更された細胞遊走に関連する障害の治療のための薬理学的活性を有するペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、aM濃度(10-18M)でin vitroでの細胞遊走を阻害し、15μg/kgほどの低用量で腫瘍量を30〜70%低減させるin vivoでの強力な抗腫瘍作用を有する少なくとも2つの塩基性アミノ酸と少なくとも1種の疎水性アミノ酸とを含有する塩化形または非塩化形のテトラペプチドおよびペンタペプチドならびにそれらの機能的に等価な誘導体(以下、PICMのコードで示す)に関する。これらは、血管新生および血管形成に関連する全ての障害に有効であり、治療用量の約1000倍を超える用量まで、いずれの急性または亜急性の毒性を示さない。
(式中:L1は、H、またはアシル、またはN−アシル化もしくはN−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよい任意の天然もしくは非天然のアミノ酸であり;好ましくは、L1は、H、またはアシル、またはN−アシル化もしくはN−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよいGlu、Gln、N−アシル化および/またはCα−アルキル化されていてもよいPro、ヒドロキシ−Pro、チオPro、Azt、Pip、pGlu、N−アシル化またはN−アルキル化されていてもよいAib、Ac3c、Ac4c、Ac5c、Ac6cであり;さらにより好ましくは、L1は、H、またはアシル、N−アシル化またはN−アルキル化されていてもよいAib、Ac3c、Ac4c、Ac5cまたはAc6cであり;
X1およびX3は、同一であるかまたは異なり、N−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよい任意の天然もしくは非天然の塩基性アミノ酸であり;好ましくは、X1およびX3は、同一であるかまたは異なり、N−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよく、グアジニル化されていてもよいArg、Orn、Lys、およびメタまたはパラ位でアミンまたはグアニジン基で置換されたフェニルアラニンから選択され;
X2は、N−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよい任意の天然もしくは非天然のグリシンでないアミノ酸、および直鎖状もしくは環状のアルキル基でα炭素上で一置換された炭素原子数1〜10のアミノ酸、または4〜10個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは環状のアルキル基でα炭素上で一置換されたアミノ酸、またはカルバモイル、ヒドロキシルもしくは芳香族基で置換されていてもよい、1〜8個の炭素原子を含有するアルキル基でα炭素上で一置換されたアミノ酸であり;X2は、好ましくは、N−アルキル化および/またはCα−アルキル化されていてもよいGlu、Lys、N−アルキル化されていてもよいAib、Ac3c、Ac4c、Ac5cおよびAc6cから選択され;より好ましくは、X2は、N−アルキル化されていてもよいAib、Ac3c、Ac4c、Ac5cおよびAc6cから選択され;
X4は、Cα−アルキル化および/またはC末端でアミド化されていてもよい任意の疎水性アミノ酸、または任意の疎水性アミノアルコール、またはN’−アルキル化もしくはN’−アシル化されていてもよい任意の疎水性ジェムジアミンであり;X4は、好ましくは、Cα−アルキル化および/またはC末端でアミド化されていてもよいPhe、h−Phe、Tyr、Trp、1−Nal、2−Nal、h−1−Nal、h−2−Nal、Cha、ChgおよびPhgから選択される)を有する。
Azt=アゼチジン酸、Pip=ピペコリン酸、Aib=α−アミノ−イソ酪酸、Ac3c=1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸、Ac4c=1−アミノシクロブタン−1−カルボン酸、Ac5c=1−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸、Ac6c=1−アミノシクロヘキサン−1−カルボン酸、Abu=α−アミノ−n−酪酸、n−Leu=ノルロイシン、n−Val=ノルバリン、h−Phe=ホモフェニルアラニン、1−Nal=β−1−ナフチル−アラニン、2−Nal=β−2−ナフチル−アラニン、h−1−Nal=ホモ−β−1−ナフチル−アラニン、h−2−Nal=ホモ−β−2−ナフチル−アラニン、Cha=シクロヘキシルアラニン、Chg=シクロヘキシルグリシン、Phg=フェニルグリシン、pGlu=ピログルタミン酸、Dap=2,3ジ−アミノ−プロピオン酸、Dab=2,4ジアミノ酪酸、N(Me)Arg=N−メチル−アルギニン、α(Me)Phe=C−アルファ−メチル−フェニルアラニン。
L1がAceであり、X1およびX3がArgであり、X2がGluであり、X4がPhe−NH2である式Iの化合物であるPICM1の調製。PICM1の%式は、よって、Ace−Arg−Glu−Arg−Phe−NH2である。
L1がpGluであり、X1およびX3がArgであり、X2がGluであり、X4がTyrである式Iの化合物であるPICM2の調製。PICM2の%式は、よって、pGlu−Arg−Glu−Arg−Tyr−OHである。
実施例1および2に記載される方法を用いて合成したペプチドの配列および特徴のデータ
表1は、通常のペプチド合成法に従って特定の配列に適切に適合させた、PICM3〜PICM39およびPICM54〜PICM67からなる実施例1に記載される方法、ならびにPICM40〜PICM53からなる実施例2に記載される方法を用いて合成された一連のペプチドの配列および特徴のデータを示す。
PICM57により及ぼされる細胞遊走の用量依存性阻害
ヒト線維肉腫HT1080細胞の細胞遊走に対する実施例3に記載されるPICM57の影響を試験した。ポリビニルピロリドンを含まず、ビトロネクチン5μg/ml(Promega)で被覆した直径8μmの孔を有するポリカーボネートフィルタ(Nucleopore)を備えたボイデンチャンバを、文献(Carrieroら、Cancer Res. 59、5307、1999)に報告されるようにして用いた。血清を含まないDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中の3×104細胞を、ボイデンチャンバの上部の区画に入れた。下部のチャンバに、漸増濃度のPICM57の存在下で、走化作用の供給源として10%FBS(胎児ウシ血清)を含有するDMEMを入れた。細胞を、5%CO2を含有する加湿空気中に、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーションの後に、フィルタの上表面に接着した細胞を機械的に除去し、フィルタの下表面に接着している遊走した細胞をエタノールで固定し、ヘマトキシリンで染色し、フィルタあたり無作為に選択した10視野で200×で計数した。PICM57の不在下でのFBSに応答した定方向遊走を100%とし、細胞遊走に対するPICM57の影響を、百分率で評価した。データは、2重に行った3回の独立した実験の平均を表す。FBSに向かうHT1080細胞の遊走に対するPICM57の拮抗的効果は、用量依存的である(表2)。これは、1aMの濃度で開始し、1fMの濃度でその最大値の50%に到達し、10fMの濃度で最大の効果に到達する(66%の阻害)。
株化細胞の種または組織発生起源に依存しない、PICM1により誘発される細胞運動性の阻害
種々の組織に由来するヒトまたはマウス起源の株化細胞を、100pMのPICM1の存在/不在下で、実施例4に記載されるようなボイデンチャンバを用い、10%FBSを走化性の供給源として用いるin vitro定方向遊走試験に供した。PICM1の不在下でのFBSに応答する定方向遊走を100%とし、細胞遊走に対するPICM1の影響を、その値の百分率として評価した。データは、2重に行った2回の独立した実験の平均を表す。試験した全ての株化細胞において、細胞遊走に対するPICM1の阻害効果が観察された(表4)。阻害の程度は、用いた株化細胞間で異なるが、50%未満になることはなく、メタスチンには応答しない(Ohtaki, T.ら(2001) Nature 411、613〜617)マウス黒色腫B16細胞においても観察された。
PICM57と予備インキュベートした細胞の運動性の阻害
ヒト線維肉腫HT1080細胞を、DMEM、または100pMのPICM57を含有するDMEMと、0、15、30、60または120分間インキュベートした。細胞を、a)PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、b)5分間、23℃で、50mMグリシン−HCl緩衝液pH3.0で洗浄して、細胞表面からペプチドを除去し(Carriero.らClin. Cancer Res. 8、1299〜1308、1997)、次いでPBSで洗浄した。細胞を、DMEMに再懸濁し、10%FBSを化学遊走物質として用いる、実施例4に記載されるボイデンチャンバでの細胞遊走試験に供した。結果(表5)を、FBSの不在下で遊走した(基本遊走)細胞(100%とする)の百分率として表す。データは、2重に行った2回の独立した実験の平均を表す。PICM57との細胞の単純な予備インキュベーションは、FBSに向かって遊走するそれらの能力を大きく低減させる。実施例4に記載される阻害と同等の阻害のためには、15分の曝露で十分である。100pMのPICM57に15または30分間細胞を曝露した後の酸処理は、細胞運動性に対するPICM57の阻害効果を完全になくす。
PICM57が細胞運動性に対して及ぼす阻害は、fMLPに対する高い親和性を有する受容体であるFPRにより媒介される。
細胞増殖に対するPICM57の影響
ヒト線維肉腫HT1080細胞(1×103細胞/ウェル)を、100pMまたは100nMのPICM57の存在/不在下で、96ウェルプレートを用いて、DMEM 10% FBS中で培養した。24、48、72または96時間で、非接着細胞を除去し、PBSで繰り返しすすいだ後に、プレートに接着した細胞を固定し、次いで、1mg/mlのMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾリル−2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma)を含有する滅菌溶液を用いて、37℃で4時間染色した。染料を、次いで、100μlのジメチルスルホキシドを用いて除き、該当する光学密度を、分光光度計で540nmで読み取った。両方の濃度のPICM57の存在は、調べた時間のいずれにおいても、HT1080細胞の増殖指数(約18時間の倍加時間)を改変しなかった(表7)。培地を除去し、10%FBS/PICM57の新鮮な溶液を4日連続で毎日細胞に与えた場合の並行した実験において、同じ結果が得られた。
ヒト線維肉腫HT1080細胞の浸潤性に対するPICM1およびPICM57の影響
in vitro細胞浸潤試験を、70μg/フィルタのマトリゲルおよび化学遊走物質として10%FBSを含有するDMEMで被覆された、直径8μmの孔を有する、ポリビニルピロリドンを含まないフィルタ(Nucleopore)を用いて、ボイデンチャンバで行った(SilvestriらInt. J. Cancer 102、562〜571、2002)。ヒト線維肉腫HT1080細胞(2×105細胞/試料)を、血清を含まない培地中で、チャンバの上部の区画においた。チャンバの下部の区画は、走化作用の供給源として10%FBSを加えたDMEMと、記載する濃度で試験される、アッセイされるペプチドとを含有した。このように組み立てられたチャンバを、5%CO2を含有する加湿環境下に、37℃に配置した。18時間後に、マトリゲルを通過してフィルタの下表面に接着した細胞を固定し、染色して計数した。データは、2重に行った2回の独立した実験の平均を表す。表8に示す結果は、FBSの存在下であるが、ペプチドの不在下でマトリゲルに浸潤した細胞(100%)の百分率として表す。HT1080細胞の浸潤性に対するPICM1およびPICM57の阻害効果は、用量依存性である。
in vitroでの血管新生に対するPICM1およびPICM57の阻害効果
in vitro血管新生試験を、血管新生促進因子の存在下で、拡張して重合マトリゲルの層上に微小管のネットワークを形成する索を形成する内皮細胞の能力を用いることにより行った。この型のアッセイのために、ウェルあたり5×104のHUVEC細胞(ヒト臍帯静脈内皮細胞)を、血管新生促進因子として用いる40ng/mlのVEGF(血管内皮成長因子)と、異なる濃度の記載したペプチドとの存在下で300μlのマトリゲルを放置して重合させた24ウェルプレート内で培養した。小管の形成を、倒立顕微鏡を用いて、無作為に選択した少なくとも5つの視野で管状構造を計数することにより、5%CO2の下37℃で18時間のインキュベーションの後に評価した。VEGF依存性小管形成活性に対するペプチドの影響を、VEGFの存在下で計数された管状構造の数(100%とする)の百分率として計数する。データ(表9)は、2重に行った2回の実験の平均を表す。in vitroでの血管新生に対するPICM1およびPICM57の拮抗効果は、用量依存性である。この効果は、aMの濃度で開始され、pMの濃度でピーク作用に達する(計数された管状構造の数の20%)。最大効果の50%に、fMの濃度で到達する。50nMのエンドスタチンにより及ぼされる抗血管新生効果、ならびにメタスチン[45−54]により及ぼされる低い阻害効果は、比較として示す。
PICM57の毒性
マウスに対するPICM57の急性毒性試験は、28mg/Kg(全ての動物が生存)と32mg/Kg(全ての動物が死亡)の間の間隔に集中する30mg/KgのLD50を示す。ラットに対するPICM57の急性毒性試験は、58mg/Kg(全ての動物が生存)と70mg/Kg(全ての動物が死亡)の間の間隔に集中する65mg/KgのLD50を示す。
in vivoでの抗転移効果
PICM1の抗転移能力を、動物モデルにおいて評価した。実験モデルにおいて肺転移を引き起こす(Schweinitz Aら、J. Biol. Chem. 279:33613、2004)2×106のヒト線維肉腫HT1080細胞を、塩水溶液に懸濁し、20匹の7週齢CD1ヌードマウスの尾静脈に注射した。腫瘍細胞の接種の24時間後に、10匹の動物の群を、48時間ごとの、100μlの塩水溶液に溶解した3mg/KgのPICM1の緩徐注射で処理し、動物を固定した。10匹の対照動物は、塩水溶液のみの同じ注射処理を受けた。それぞれの動物を秤量し、毎日、呼吸困難について調べた。対照動物は、22日後に呼吸困難の明確な徴候を示した。処理動物および対照動物の全てを屠殺し、解剖を行った。肺、肝臓、腎臓、脾臓および心臓を巨視的および微視的な分析に供した。対照動物または処理動物の調べた器官のいずれも、肺以外は組織形態学的変化を全く示さなかった。しかし、肺の巨視的分析により、対照動物において、壊死性および出血性の特徴をしばしば伴う広範な胸膜下再生組織形成が示され、これは処理動物では観察されなかった。微視的レベルでは、対照動物の肺生検の一連の切片が、平均で45%の実質領域が、しばしば血管周囲で、中央に壊死領域を有する転移性小結節で占められていることを示した。逆に、微視的観察では、3mg/KgのPICM1で処理した動物は、転移の存在を示さなかった。
Claims (11)
- Ace−Arg−Glu−Arg−Phe−NH 2 (配列番号:66)またはAce−Arg−Aib−Arg−α(Me)Phe−NH 2 (配列番号:55)の配列を有するペプチド。
- 請求項1に記載の1種のペプチドが、媒体または賦形剤とともに含む医薬組成物。
- 変更された細胞遊走に関連する障害の予防または治療のための、請求項1に記載ペプチドを含む医薬組成物。
- 前記ペプチドが1回分あたり0.1μgから1gの有効量を含むことを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが1回分あたり0.1mgから100mgの有効量を含むことを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 悪性腫瘍による局所または転移性の浸潤の予防または治療用の請求項3に記載の医薬組成物。
- 血管新生に関連する障害の予防または治療用の請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記血管新生に関連する障害が、網膜血管障害、網膜症、黄斑変性および水腫ならびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 細胞遊走に支持され、慢性炎症に関連する障害の予防または治療用の、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記慢性炎症に関連する障害が、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、乾癬および慢性肉芽腫性障害からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- ヘルペスウイルス感染に関連する疾患の予防または治療用の請求項3に記載の医薬組成物。
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