JP7418419B2 - 核酸送達のための第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド - Google Patents
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Description
本出願は、2018年9月28日に出願された米国仮特許出願第62/738717号及び2019年8月9日に出願された米国仮特許出願第62/885036号の優先権及び利益を主張し、それらの各々の開示はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、核酸送達のための、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物、より具体的には、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化ペプトイド、並びにそれらの複合体に関する。本開示はまた、1つ又は複数の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチドと、核酸などのポリアニオン性化合物とを含むその複合体を調製するための方法、並びにポリアニオン性化合物を細胞に送達するための方法を提供する。
核酸を細胞に送達及び移送するための一貫した効果的な手段は、遺伝子治療、siRNA、miRNA、アンチセンス、又はmRNAに基づく治療の実際の適用のために必須であると一般に認識されている。リピトイドとしても知られるカチオン性ペプトイド-リン脂質コンジュゲート構築物は、ポリアニオン性核酸をカプセル化し、in vivoでヌクレアーゼに対して核酸を安定化させると同時に、ポリヌクレオチドの細胞内への取り込みとその後のサイトゾルへの放出を促進するために開発されたそのようなクラスの薬剤の1つである。リピトイド1(図1に示される)などのリピトイドは、プラスミドDNA(pDNA)及び低分子干渉RNA(siRNA)などの核酸との複合体形成並びに細胞内送達のための効率的で非免疫原性のビヒクルであることが示されている。
本開示は、脂質のため、さらには他の形態のリピトイドで遭遇する困難を克服するためのより大きな適応性を有するPEG化のための代替のコンジュゲーション方法に基づくリピトイドを提供する。
式中:
mは、0から10までの整数であり;
nは、0から5までの整数であり;
sは、0から5までの整数であり;
tは、0から10までの整数であり;
ここで、m、n、s、及びtのうちの少なくとも1つは非ゼロであり;
rは、1から20までの整数であり;
各oは、独立して、0、1、又は2の整数であり;
各qは、独立して、0、1、又は2の整数であり;
各pは、独立して、1又は2の整数であり;
R1は、-H、アルキル、アルキルアリール、-COR1a又は脂質部分であり、
ここで、R1aは、-H、-OH、アルキル、アリール、アルキルアリール、-O-アルキル、又は-O-アルキルアリールであり;
各R2は、独立して、式-CH2CH2O(CH2CH2O)uCH3のエチレングリコール部分であり、ここで、各uは、独立して、2から200までの整数であり;
各R3は、独立して、脂質部分であり;
各R4は、独立して、中性スペーサー部分又は脂質部分であり;
各R5は、独立して、カチオン性部分であり;
各R6は、独立して、式-CH2CH2O(CH2CH2O)vCH3のエチレングリコール部分であり、ここで、各vは、独立して、2から200までの整数であり;
R7は、-H、アルキル、アシル、-OH、-OR7a、-NH2、-NHR7a、又は脂質部分であり、ここで、R7aは、アルキル、アシル、又は脂質部分であり;かつ
各Ra及びRbは、独立して、-H、C1-C4-アルキル、又は天然若しくは非天然に存在するアミノ酸に見られる側鎖部分である。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、各R5は、
である。
からなる群から選択される。前述の実施態様のいずれかの特定の実施態様では、各中性スペーサー部分R4は、
である。前の実施態様のいずれか1つ又は複数と組み合わせることができる、この態様のいくつかの実施態様では、各脂質部分R4は、独立して、C4-C22-アルキル又はC4-C22-アルケニルであり、C4-C22-アルケニルは、任意選択でモノ又はポリ不飽和である。いくつかの実施態様では、各脂質部分R4は、C6-C18アルキル又はC6-C18アルケニルである。特定の実施態様では、各脂質部分R4は、C8-C12アルキルである。さらに他の実施態様では、各脂質部分R4は、n-デシルなどのC10-アルキルである。前の実施態様のいずれか又は両方と組み合わせることができるこの態様の他の実施態様では、各脂質部分R4は、独立して、2-エチルヘキサ-1-イル、カプロイル、オレイル、ステアリル、リノレイル、ミリスチル、及びラウリルからなる群から選択される。
であり、各中性スペーサー部分R4は、
である。
式中:
mは、0から10までの整数であり;
nは、0から5までの整数であり;
sは、0から10までの整数であり;
tは、0から5までの整数であり;
ここで、m及びtの少なくとも1つは非ゼロであり、n及びsの少なくとも1つは非ゼロであり;
rは、1から20までの整数であり;
各oは、独立して、0、1、又は2の整数であり;
各qは、独立して、0、1、又は2の整数であり;
各pは、独立して、1又は2の整数であり;
R1は、-H、アルキル、アルキルアリール、-COR1a又は脂質部分であり、
ここで、R1aは、-H、-OH、アルキル、アリール、アルキルアリール、-O-アルキル、又は-O-アルキルアリールであり;
各R2は、独立して、式-CH2CH2O(CH2CH2O)uCH3のエチレングリコール部分であり、ここで、各uは、独立して、2から200までの整数であり;
各R3は、独立して、脂質部分であり;
各R4は、独立して、中性スペーサー部分又は脂質部分であり;
各R5は、独立して、カチオン性部分であり;
各R6は、独立して、式-CH2CH2O(CH2CH2O)vCH3のエチレングリコール部分であり、ここで、各vは、独立して、2から200までの整数であり;
R7は、-H、アルキル、アシル、-OH、-OR7a、-NH2、-NHR7a、又は脂質部分であり、ここで、R7aは、アルキル、アシル、又は脂質部分であり;かつ
各Ra及びRbは、独立して、-H、C1-C4-アルキル、又は天然若しくは非天然に存在するアミノ酸に見られる側鎖部分である。適用できる場合、本開示のこの態様は、第1の態様の様々な実施態様も含む。
以下の記述は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記述は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的な実施態様の説明として提供されることを認識すべきである。
本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、N-置換アミノ酸残基を含むペプチド鎖である。本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、オリゴペプチド骨格を含み、ここで、オリゴペプチド骨格は、N-置換中性(「スペーサー」)及び/又は脂質アミノ酸残基と任意選択で交互配置されたN-置換カチオン性アミノ酸残基の繰り返しサブユニットを含む。オリゴペプチド骨格は、そのN末端及び/又はC末端で、脂質部分でN-置換されている(「N-脂質化」)アミノ酸残基並びに/又はオリゴエチレングリコール及び/若しくはポリエチレングリコールでN-置換されている(「N-PEG化」)アミノ酸残基によってさらにキャップされる。
である。
本明細書に記載されるように、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、核酸などのポリアニオン性化合物との複合体形成、及びそのようなポリアニオン性化合物の細胞への送達に有用であり得る。本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、以下の式(I)の断片に示されるように、N-置換中性スペーサーアミノ酸残基及び/又はN-脂質化アミノ酸残基と任意選択で交互配置されたN-置換カチオン性アミノ酸残基の繰り返しサブユニットのオリゴペプチド骨格を含む。
本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物の各繰り返しサブユニットは、少なくとも1つのカチオン性アミノ酸残基を含む。カチオン性アミノ酸残基は、本明細書に記載のペプチド化合物が、核酸又はポリアニオン性化合物上の負電荷との相互作用によって、核酸又は他のポリアニオン性化合物と静電複合体を形成することを可能にする正電荷を提供する。核酸の複合体形成は、核酸の負電荷を部分的又は完全に遮蔽し、細胞の脂質膜を通過して細胞内への輸送を促進する。
である。
である。特定の実施態様では、ポリアミンは、
からなる群から選択される。
である。
第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物のオリゴペプチド骨格内で、カチオン性アミノ酸残基は、N位に中性スペーサー部分を有する中性スペーサーアミノ酸残基と任意選択で交互配置され得る。中性アミノ酸残基は、カチオン性ペプチド化合物と複合体を形成するポリヌクレオチドを含むポリアニオン性化合物との静電相互作用を改善するために、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物における正電荷の空間分布を調節するのに有用であり得る。
からなる群から選択される。特定の実施態様では、各中性スペーサー部分R4は、
である。
第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物のオリゴペプチド骨格内での中性アミノ酸残基とカチオン性アミノ酸残基との任意の交互配置に加えて、N位に脂質部分を有するN-脂質化アミノ酸残基はまた、任意選択で、カチオン性(及び任意選択の中性スペーサー)アミノ酸残基と交互配置されてもよい。第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物がN-脂質化アミノ酸残基を含むいくつかの実施態様では、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物はN-脂質化されている。中性アミノ酸残基と同様に、オリゴペプチド骨格内のN-脂質化アミノ酸残基は、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物における正電荷の空間分布を調節するのに有用であり得るだけでなく、ポリアニオン性物質のカプセル化と細胞内送達を改善するために、それらの親油性を増大させるためにも有用である。ペプトイド骨格に沿った脂質の間隔も、細胞への取り込みとエンドソームへの放出に影響を与えることが知られている脂質の流動性/結晶化度に影響を与え得る。
である。前述の実施態様のいずれかと組み合わせることができるさらに他の実施態様では、各脂質部分R4は、独立して、式
の脂質であり、ここで、R8は、約6から約50個の炭素原子又は約10から約50個の炭素原子を有し、任意選択で1つ又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で1つ又は複数の二重結合又は三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族部分である。特定の実施態様では、各脂質部分R4は、独立して、
である。
である。
いくつかの実施態様では、本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、互いにカチオン性、中性スペーサー、及び脂質化アミノ酸残基の特定の配列又は配置を含み得、これは、線状共重合体の様々な分類(ランダム、ブロック、交互、周期的、ステレオブロックなど)と同様に記述することができる。
である。第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチドがカチオン性ドメインを含む他の実施態様では、各カチオン性部分R5は、
であり、各中性スペーサー部分は、
である。第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチドが、1つ又は複数の二量体又は三量体サブユニットを含むカチオン性ドメインを含む特定の実施態様では、各カチオン性部分R5は、
であり、各中性スペーサー部分は、
である。さらに他の実施態様では、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチドは、1つ又は複数の三量体サブユニット-RカチオンR中性R中性-を含むカチオン性ドメインを含み、各カチオン性部分R5は、
であり、各中性スペーサー部分は、
である。
上記のように、オリゴペプチド骨格は、主に、N位にカチオン性、中性スペーサー、又は脂質部分(R4及びR5)を有する天然又は非天然に存在するアミノ酸に見られる側鎖部分(Ra及びRb)を有するアミノ酸残基を含む。
本明細書に記載されるように、本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、そのN末端及び/又はC末端で、脂質部分でN-置換されている(「N-脂質化」)アミノ酸残基並びに/又はオリゴエチレングリコール及び/若しくはポリエチレングリコールでN-置換されている(「N-PEG化」)アミノ酸残基によって、さらにキャップされるオリゴペプチド骨格を含む。カチオン性ペプチド化合物のN-脂質化は、化合物並びに化合物とポリアニオン種との間に形成された任意の複合体に好ましい親油性を与える。N-PEG化は、in vivoでの粒子形成及び凝集に対してより良い制御を提供する。N末端及びC末端の末端アミノ及びカルボン酸部分は、保護末端基でさらにキャップされ得る。
上記のように、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、N末端及び/又はC末端にアミノ酸残基を含み得、ここで、アミノ酸残基は脂質部分でN-置換されている、すなわち「N-脂質化」されている。本明細書に記載のカチオン性ペプチド化合物のN末端及び/又はC末端でのN-脂質化アミノ酸残基の組み込みは、化合物の親油性を増加させる。カチオン性ペプチド化合物の親油性の増加は、細胞膜の脂質二重層などの疎水性環境に対する親和性を増強し、したがって、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物、並びにそれらのポリアニオン性化合物との任意の複合体が細胞内に輸送される傾向を高める。
である。前述の実施態様のいずれかと組み合わせることができるさらに他の実施態様では、各R3は、独立して、式
の脂質であり、ここで、R8は、約6から約50個の炭素原子又は約10から約50個の炭素原子を有し、任意選択で1つ又は複数のヘテロ原子を含み、任意選択で1つ又は複数の二重結合又は三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族部分である。特定の実施態様では、各R3は、独立して、
である。
である。
本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチドは、N末端及び/又はC末端に、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーでN-置換された、すなわち、オリゴエチレングリコール及び/又はポリエチレングリコールでN-置換されたキャッピングアミノ酸残基を含み得る。本明細書に記載の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物へのオリゴ及び/又はポリエチレングリコール部分の組み込みは、核酸と形成された複合体の粒子安定性を促進し、in vivoでの粒子凝集を防止し得る。
本明細書に記載されるように、本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、N-脂質化及び/又はN-PEG化されたアミノ酸残基を含み得る。本明細書で提供されるカチオン性ペプチド化合物は、N-脂質化又はN-PEG化された少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物のいくつかの実施態様では、m、n、s、又はtのうちの少なくとも1つは非ゼロである。
式中、n及びsの少なくとも1つは非ゼロであり、R1、R3、R4、R5、R7、Ra、Rb、o、p、q、及びrは、式(I)について定義された通りである。式(Ia)の化合物の特定の実施態様では、n及びsの両方が非ゼロである。
式中、m及びtの少なくとも1つは非ゼロであり、R1、R2、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、o、p、q、及びrは、式(I)について定義された通りである。式(Ib)の化合物の特定の実施態様では、m及びtの両方が非ゼロである。
式中、m及びtの少なくとも1つは非ゼロであり、n及びsの少なくとも1つは非ゼロであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、o、p、q、及びrは式(I)で定義された通りである。
本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、そのN末端及びC末端がそれぞれ遊離アミン形態及び遊離酸の形態で提供されてもよく、又は保護された形態で提供されてもよい。
いくつかの実施態様では、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、N末端及び/又はC末端残基にさらに保護基又は末端キャッピング基を含む。
である。特定の実施態様では、ポリアミンは、
からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物を調製する方法である。
ポリアニオン性化合物と第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド複合体
本明細書に記載されるように、本開示の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物は、核酸などの1つ又は複数のポリアニオン性化合物との複合体形成に有用であり得る。第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物とポリアニオン性化合物との複合体を使用して、リピトイド1などの他のポリカチオン性構築物と形成される複合体と比較して改善された効率でポリアニオン性化合物を細胞内部に送達することができる。
本開示はさらに、複合体を含む組成物を提供し、ここで、複合体は、1つ又は複数のポリアニオン性化合物及び3つ以上の脂質成分を含む。前述のいくつかの実施態様では、複合体は、1つ又は複数のポリアニオン性化合物、1つ又は複数の第三級アミノ脂質化及び/又はカチオン性ペプチド化合物、並びに2つ以上の他の脂質成分を含む。1つ又は複数のポリアニオン性化合物及び/又は非アニオン性化合物と共に、1つ又は複数の第三級アミノ脂質化及び/又はカチオン性ペプチド化合物を含む組成物及び複合体が2つ以上の脂質成分(本明細書に記載のリン脂質、構造脂質、及び/又は遮蔽脂質(例えば、PEG脂質)など)をさらに含むいくつかの実施態様では、組成物は脂質製剤として記述され得る。組成物が2つ以上の脂質成分を含む特定の実施態様では、脂質組成物は、多成分脂質製剤又は組成物として記述され得る。複合体が第三級アミノ脂質化及び/又はカチオン性ペプチド化合物、ポリアニオン性化合物、リン脂質、構造脂質、並びに遮蔽脂質を含む特定の実施態様では、組成物は脂質ナノ粒子を含む。組成物が脂質ナノ粒子複合体を含むさらに他の実施態様では、組成物は、脂質ナノ粒子(LNP)組成物として特徴づけられ得る。
ポリアニオンカーゴの高度なカプセル化及び/又はその標的化された放出制御を容易にするために、追加の成分を複合体に加えることもできる。そのような追加の成分は、例えば、ポリマー及び界面活性成分を含み得る。
第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物並びにポリアニオン性化合物及びそれらの複合体の複合体及び製剤は、それらの物理的、化学的、及び生物学的特性を調節するための様々な物理的及び/又は化学的方法によって調製することができる。これらには典型的には、水又は水混和性有機溶媒中の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド(例えば、アミノ脂質化ペプトイド)と、水又は水性緩衝液中の所望のポリアニオン性化合物(例えば、オリゴヌクレオチド)との迅速な混合が含まれる。これらの方法には、ピペッティングによる成分の単純な混合、又はTミキサー、ボルテックスミキサー、若しくは構造の他の無秩序な混合を含むものなどのマイクロ流体混合プロセスを含み得る。
上記のように、第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物、ポリアニオン性化合物とのそれらの複合体、並びにそれらの製剤は、細胞、特に細胞内環境へのポリアニオン性化合物の送達を容易にする。このように、ペプチド化合物、そのポリアニオンカーゴとの複合体、及びそれらの製剤は、多くの臨床適用並びに研究適用において使用され得る。細胞へのポリアニオン性化合物の送達は、予防的、診断的、及び/又は治療的方法に関連するものなどの臨床適用に使用することができる。例えば、いくつかの実施態様では、適切な臨床適用は、ワクチン接種、がん免疫療法、タンパク質補充療法、及び/又はin vivo遺伝子編集、ex vivo細胞療法トランスフェクション、ex vivo幹細胞誘導を含み得る。ポリアニオン性化合物を細胞に送達する方法は、生物学的アッセイ及び試薬を含む、研究又は非臨床適用にも有用であり得る。
添付の図は、本明細書及び本開示の記述に不可欠な部分とみなされることを意図している。以下の実施例は、説明するために提供されるが、特許請求された開示を制限するものではない。
以下の実施例は、本明細書に記載される式(I)の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物の合成のための一般的なプロトコルを記述する。
アミノ脂質化ポリグリシン化合物(「ペプトイド」)は、ブロモ酢酸及びN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を用いて、上記の実施例1に記載のサブモノマー法によって合成された。固体支持体として、ポリスチレン支持MBHA Fmoc-保護Rinkアミド(200mg代表スケール、0.64mmol/gローディング、Protein Technologies)樹脂を使用した。ブロモアセチル化のために、樹脂を2Mブロモ酢酸と2MのN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の1:1混合物と5分間混合した。アミン置換は、DMF中のアミンの1M溶液を使用して1時間行った。合成後、95:2.5:2.5のトリフルオロ酢酸(TFA):水:トリイソプロピルシランの混合物5mLを使用して、室温で40分間、粗ペプトイドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去し、濾液をBiotageV10エバポレーターを使用して濃縮した。粗ペプトイドは、MeCNの25%水溶液からの凍結乾燥によってさらに濃縮された。純度及び同一性は、Acquity Diode Array UV検出器とWatersSQD2質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCシステムで、Waters Acquity UPLCペプチドBEH C4カラムを用いて5-95%の勾配でアッセイした。選択した粗ペプトイドは、Waters XBridge BEH300 Prep C4カラムを用いて、Waters2489 UV/可視検出器を備えた分取WatersPrep150LCシステムにより、0.1%TFAを含む水中5-40%アセトニトリルの勾配を使用して30分かけて精製した。
以下の実施例は、本明細書に記載される式(I)の第三級アミノ脂質化及び/又はPEG化カチオン性ペプチド化合物とオリゴヌクレオチドとの製剤のための一般的なプロトコルを記述する。
実施例2に記載の例示的なアミノ脂質化カチオン性ペプトイド1-36をホタルルシフェラーゼ(Fluc)mRNAと組み合わせてナノ粒子組成物を形成させ、治療及び/又は予防目的のためにin vitro又はin vivoで評価した。実施例3のプロトコルに従って製剤を調製し、単純なピペッティングによって混合した。
mRNA/アミノ脂質化ペプトイド製剤の有効性を、培養細胞にホタルルシフェラーゼ(Fluc)レポーター遺伝子を送達する能力に基づいてin vitroで評価した。実施例2のアミノ脂質化カチオン性ペプトイド1-36を、Fluc mRNAと5:1のw/w比で個別に組み合わせ、得られた粒子を(100μLの総量中)100ng/ウェルの用量で培養HeLa細胞に添加した。得られたルシフェラーゼ発現(RLU)を、処理の6時間後と24時間後に発光プレートリーダーによって測定した。以下の表3は、Fluc mRNA/アミノ脂質ペプトイド製剤について、2つの時点で観察されたルシフェラーゼの発現を示している。
多成分脂質製剤中のmRNA/アミノ脂質化ペプトイドの有効性を、ホタルルシフェラーゼ(Fluc)レポーター遺伝子をin vitroで培養HeLa細胞に送達する能力に基づいて評価した。脂質成分の質量百分率が異なる3つの脂質製剤を、アミノ脂質化ペプトイドに対してコレステロール、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、及び2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシエチレングリコール-2000(DMG-PEG2000)(ペプトイド:コレステロール:DOPE:DMG-PEG2000、50:165:32:2、63:0:35:2及び42:23:33:2)を使用して調製した。次いで、アミノ脂質化ペプトイドの基本製剤の各々を、7:1又は10:1の質量比(ペプトイド:カーゴ)でmRNAと組み合わせた。この実施例で評価された6つの脂質製剤の組成を以下の表4に示す。アミノ脂質化カチオン性ペプトイド化合物の代わりにリピトイド1を使用する製剤を、比較のために表4と同じ質量百分率で調製した。
アミノ脂質化ペプトイド1-72と、コレステロール、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、及び2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシエチレングリコール-2000(DMG-PEG2000)との製剤のin vitro送達効率を評価するために、HeLa細胞に対して41:23:33:3のペプトイド:コレステロール:DOPE:DMG-PEG2000の質量比、及び10:1のペプトイド:Fluc mRNA比で追加の実験を行った。
アミノ脂質化ペプトイド化合物を、皮下注射投与によるBalb/cマウス(n=3)へのFluc mRNAのin vivo送達効率についてさらに評価した。Fluc mRNA 2μg、コレステロール、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、及び2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシポリエチレングリコール-2000(DMG-PEG2000)を含むアミノ脂質化ペプトイド1-72を含む多成分脂質製剤は、41:23:33:3のペプトイド:コレステロール:DOPE:DMG-PEG2000の質量比及び10:1のペプトイド:Fluc mRNA比で調製された。製剤を0.1mg/kgの用量で尾静脈注射を介して投与し(約2μgのFluc mRNA/用量)、得られた生物発光を6時間後に定量化した。
Claims (25)
- 式(I):
[式中:
sは、1から5までの整数であり;
R1は、-Hであり;
各R3は、C8-C24-アルキルから選択され;
各R5は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシエーテル、及びヒドロキシヘテロアルキルから選択され;
R7は、-H、アルキル、アシル、-OH、-OR7a、-NH2、-NHR7a、又は脂質部分であり、ここで、R7aは、アルキル、アシル、又は脂質部分であり;かつ
各Ra及びRbは、独立して、-H、C1-C4-アルキル、又は天然に存在するアミノ酸、そのD-異性体、2-アミノアジピン酸、2-アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、若しくはオルニチンに見られる側鎖部分である]
の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物又はその塩。 - sが3又は4である、請求項1に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
- 各R3が、独立して、C8-C12-アルキルである、請求項1又は2に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
- Ra及びRbが、-Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
- ポリアニオン性化合物と複合体を形成した、請求項1から6のいずれか一項に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物の1つ又は複数を含む複合体。
- ポリアニオン性化合物が核酸を含む、請求項7に記載の複合体。
- ポリアニオン性化合物がポリペプチドをコードするmRNAを含む、請求項7又は請求項8に記載の複合体。
- ポリアニオン性化合物が核酸を含み、複合体が、少なくとも1つの第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチドと、核酸とを、0.5:1から50:1の間の質量比で含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の複合体。
- 第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物を、ポリアニオン性化合物と接触させることを含む、請求項7から10のいずれか一項に記載の複合体を形成する方法。
- R7が、-NH2である、請求項1に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
- R5が、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシエーテルである、請求項1に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
- R5が、ヒドロキシアルキルである、請求項14に記載の第三級アミノ脂質化カチオン性ペプチド化合物。
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