JP2008505854A - オリゴマーペプチドおよびhiv感染症の治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8- X9-X10-K-X11-X12-X13-X14-X15-Z2)n、
を有するオリゴマーペプチド、および、その断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体に関する:
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システイン、リシンまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D-プロリンまたは置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X8は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシン、アラニンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリン、アスパラギン酸、オクタヒドロインドリル-2-カルボン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X12は、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X13は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X14は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X15は、フェニルアラニンまたは欠失部分であり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
ただし、
(a)X12がアラニン、グリシン、グルタミン酸、またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、フェニルアラニン、バリンおよびフェニルアラニンであり;および/または
(b)X12がフェニルアラニンであるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、バリン、フェニルアラニンおよび欠失部分であり;および
(c) ペプチド中に、最大3個のシステイン残基があり;および
(d)該オリゴマーペプチドは(LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 (VIR-576)ではなく;および
(e)該モノマーペプチド鎖は、1つのペプチド鎖のN-末端ともう1つのペプチド鎖のC-末端との間がペプチド結合で結合されない。
Description
驚くべきことに、上記の問題は、少なくともHIVのgp41の融合ペプチドと相互作用する、本発明によって提供されるオリゴマーペプチドによって解決される。この融合ペプチドは、約30個のアミノ酸残基からなるgp41のまさにアミノ末端部分である。現行モデルにおいて、gp41の疎水性融合ペプチドは、ウイルス粒子を宿主細胞膜と結合させるアンカー(いかり)となり(ディミトロフ(Dimitrov)A.S.ら、バイオケミストリー(Biochemistry)、2003年、42巻、14150-14158頁;モブレイ(Mobley)ら、Biochim. Biophys. Acta、1999年、1418巻、1-18頁)、本発明のペプチドは、HIV細胞の侵入プロセスを妨げて、ウイルスの侵入を防ぐ。
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-K-X11-X12-X13-X14-X15-Z2)n
のモノマーペプチド鎖、および、断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体を含む。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システイン、リシンまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D-プロリンまたは置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X8は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシン、アラニンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリン、アスパラギン酸、オクタヒドロインドリル-2-カルボン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X12は、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X13は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X14は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X15は、フェニルアラニンまたは欠失部分であり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
ただし、
(a)X12がアラニン、グリシン、グルタミン酸、またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、フェニルアラニン、バリンおよびフェニルアラニンであり;および/または
(b)X12がフェニルアラニンであるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、バリン、フェニルアラニンおよび欠失部分であり;および
(c) ペプチド中に、最大3個のシステイン残基があり;および
(d)該オリゴマーペプチドは(LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2(VIR-576)ではなく;および
(e)該モノマーペプチド鎖は、1つのペプチド鎖のN-末端ともう1つのペプチド鎖のC-末端との間がペプチド結合で結合されない。
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-K-X11-X12-X13-X14-X15-Z2)n
を有する上記のペプチドの好ましい具体例において、
X7は、フェニルアラニン、システイン、バリン、イソロイシン、ロイシン、3,3-ジフェニルアラニン、1-ナフチルアラニン、またはp-フルオロフェニルアラニンであり;X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、トリプトファン、グリシン、システイン、D-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸またはL-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;X9は、フェニルアラニンまたはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;かつ、Z1は好ましくはNH2または1〜3個のアミノ酸残基の配列であり、かつ、Z2は好ましくはCOOHまたは1〜3個のアミノ酸残基の配列である。上記のペプチドのHIV感染症に対する生物活性は、IC50として測定すると、6500nM以下である。
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-K-X11-FVF-Z2)n
を有するもの、および、断片および/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体である。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システインまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D-プロリンまたはあらゆる置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニン、システイン、バリン、イソロイシンまたは3,3-ジフェニルアラニンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、グリシン、システイン、D-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸またはL-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリンまたはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列である。
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-IP-X5-X6-X7-X8-F-X10-KPFVF-Z2)n
を有するもの、および、断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体である。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニンまたはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリンまたはグリシンであり;
X5は、L-プロリン、D-プロリンまたはあらゆる置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニンまたはバリンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニンまたはL-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列である。
(Z1-LEAIP-X2-SIP-X5-X6-V-X8-FNKPFVF-Z2)n
を有するもの、および、断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体である。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X2およびX6は、システインであるか、または、X2がメチオニンであり、かつX6がグルタミン酸であり;
X5は、D-プロリンまたはL-プロリンであり;
X8は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはリシンであり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
ただし、以下のうち、少なくとも1つが当てはまる:
X2およびX6がシステインである;
X5がD-プロリンである;または
X8がリシンではない。
VIR-675:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-676:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-677:1つのモノマーペプチド鎖のCys7およびCys12と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys7およびCys12との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-678:1つのモノマーペプチド鎖のCys7およびCys12と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys7およびCys12との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-679:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-680:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-682:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-683:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-684:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-685: 1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびCys11との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-687:1つの単位のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-689:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-690:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-692:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-693: 1つのモノマーペプチド鎖のCys8およびCys13と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys8およびCys13との間の、2つのシステイン架橋による結合。
VIR-694:1つのモノマーペプチド鎖のGlu11と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のLys16との間の、1つのアミド結合による結合。
VIR-695:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-697:1つのモノマーペプチド鎖のCys7と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys7との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-698:1つのモノマーペプチド鎖のCys7と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys7との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-699:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-700:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-702:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-703:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-704:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-705:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-707:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-708:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-709:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-710:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-712:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-713:1つのモノマーペプチド鎖のCys8と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys8との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-714:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-715:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-717:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-718:リシンコアデンドリマーによる結合。
VIR-719:1つのモノマーペプチド鎖のCys6と、第二の同一のモノマーペプチド鎖のCys6との間の、1つのシステイン架橋による結合。
VIR-720: 2つのモノマーペプチド鎖のカルボキシル末端Cys残基の間の、システイン架橋による結合。
VIR-722:2つのモノマーペプチド鎖のカルボキシ末端システイン残基の間の、1つのシステイン架橋による結合であって、両者がそれらのCys6およびCys11の間に分子内システイン架橋を含有する。
VIR-723:1つのモノマーペプチド鎖のCys6およびカルボキシ末端Cys残基と、それぞれ、2つ目の同一のモノマーペプチド鎖のCys6およびカルボキシ末端Cys残基との間の、2つのシステイン架橋による結合。これらのオリゴマーペプチドがさらなる修飾を有する場合、モノマーペプチド鎖は、二量化の前、またはより一般的な用語では、オリゴマー化の前に、以下に記載されるとおり修飾される。
A.モノマーペプチド鎖の合成:
本発明のオリゴマーペプチドのモノマーペプチド鎖を、固相ペプチド合成の原理およびFmocまたはBoc保護基法を利用して化学的に合成したが(アサートン(Atherton)およびシェパード(Sheppard)、1989年、固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)、IRLプレス(IRL Press);メリフィールド(Merrifield)、1986年、固相合成(Solid phase synthesis)、サイエンス(Science) 232巻、341-347頁)、溶液相合成、または本発明のペプチドの保護または非保護断片の結合によっても、合成することができる。
粗モノマーペプチド鎖VIR-577を、ペプチド濃度4mg/mlでCH3CN/H2O(1:4)中に溶解した。溶液に8% DMSOを添加し、希アンモニアでpHを〜8に調製した。溶液を室温で一晩、激しく撹拌した。18時間後、粗混合物を酢酸で酸性化し、分取Vydac C18カラムに負荷した(47x300mm、15-20μm、流速40ml/min;溶媒A、0.07容量% TFA;溶媒B、アセトニトリル/H2O=80:20(容量%)中の0.07容量% TFA;UV検出、215nm;45-70容量%のBで、50分間の勾配溶出)。所望の純粋なオリゴマーペプチドを含有するフラクションは、質量分析(API 100、パーキン・エルマー(Perkin Elmer))およびC18 HPLC分析、あるいはキャピラリーゾーン電気泳動によって検出し、プールして、凍結乾燥により乾燥した。凍結乾燥したオリゴマーペプチドは、C18 HPLC分析(図3)、キャピラリーゾーン電気泳動、および質量分析 (図4)による、純度および分子量の分析に使用した。ペプチド(LEAIPMCIPPEFLFGKPFVF)2 (配列番号3)の収量は7mgであった。
リシンコアデンドリマーの合成には、Fmoc-Gly-Wang樹脂またはFmoc-Wang-Ala樹脂を用いる。第一のアミノ酸に、Fmoc-Lys(Fmoc)誘導体またはFmoc-Orn(Fmoc)誘導体を結合させる。NMP中の20%ピペリジンを用いてFmoc脱保護した後、樹脂は2つのアミン官能基を有し、そこで線状VIRIP-ペプチドの合成が標準Fmocサイクルによって実施される。リシンコアは、別のFmoc-Lys(Fmoc)またはFmoc-Orn(Fmoc)誘導体をコアに結合させて容易に延長することができ、線状ペプチド合成のための4つの遊離型アミン基を産生する。例として、VIR-574[アミノ酸配列:(LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF)2-K-G](配列番号2)の合成を、自動ペプチドシンセサイザー433A(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems))でフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護アミノ酸を用いて述べる。合成は、負荷容量が樹脂1g当り0.68mmolの、予め負荷したFmoc-Gly-Wang樹脂を用い、N-メチルピロリジノン(NMP)中の無水酢酸を用いたキャッピング・サイクルが0.1mmolスケールの、標準HBTU[(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロフォスフェート)/HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)活性化によって実施した。使用したアミノ酸ビルディングブロックの側鎖は以下の通り保護した:Glu(OtBu)、Lys(Boc)、Lys(Fmoc)、Ser(tBu)。ペプチド鎖集合体のアシル化工程を15〜60分間実施し、それぞれのアシル化後、Fmoc基をNMP中のピペリジンで脱保護した。1位のロイシン残基を脱保護した後、得られた保護ペプチジル樹脂をNMP、2-プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄し、その後乾燥した。乾燥樹脂は、トリフルオロ酢酸/エタンジチオール/水(94:3:3、容量/容量/容量、40ml/g樹脂)の新鮮混合物で、室温で2〜4.5時間処理した。混合物を、氷冷したt-ブチルメチルエーテル(TBME)中に濾過し、ペプチドの沈殿を促進した。得られた沈殿は遠心分離で分離し、TBMEで洗浄し、真空下で乾燥した。粗オリゴマーペプチドは、希酢酸に溶解し、分取Vydac C18 カラムに負荷した(47x300mm、15-20μm、流速40ml/min;溶媒A、0.07容量% TFA;溶媒B、アセトニトリル/H2O=80:20(容量%)中の0.07容量% TFA;UV検出、215nm;45-70容量%のBで、50分間の勾配溶出)。所望の純粋なオリゴマーペプチドを含有するフラクションは、質量分析(API 100、パーキン・エルマー(Perkin Elmer))およびC18 HPLC分析、あるいはキャピラリーゾーン電気泳動によって検出し、プールして、凍結乾燥により乾燥した。凍結乾燥したオリゴマーペプチドは、C18 HPLC分析(図5)、キャピラリーゾーン電気泳動、および質量分析 (図6)による、純度および分子量の分析に使用した。
本発明のオリゴマーペプチドのモノマーペプチド鎖を、固相ペプチド合成の原理およびFmocまたはBoc保護基法を利用して化学的に合成したが(アサートン(Atherton)およびシェパード(Sheppard)、1989年、固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)、IRLプレス(IRL Press);メリフィールド(Merrifield)、1986年、固相合成(Solid phase synthesis)、サイエンス(Science) 232巻、341-347頁)、溶液相合成、または本発明のペプチドの保護または非保護断片の結合によっても、合成することができる。
粗モノマーペプチド鎖VIR-577を、ペプチド濃度6mg/mlでHOAc/H2O(4:1)中に溶解した。溶液に、HOAc中の0.05M I2溶液を4等量添加した。溶液を室温で60分間、激しく撹拌し、残ったI2をアスコルビン酸溶液で還元した。粗混合物を5倍容量の水で希釈し、分取Vydac C18カラムに負荷した(47x300mm、15-20μm、流速40ml/min;溶媒A、0.07容量% TFA;溶媒B、アセトニトリル/H2O=80:20(容量%)中の0.07容量% TFA;UV検出、215nm;45-70容量%のBで、50分間の勾配溶出)。所望の純粋なオリゴマーペプチドを含有するフラクションは、質量分析(API 100、パーキン・エルマー(Perkin Elmer))およびC18 HPLC分析、あるいはキャピラリーゾーン電気泳動によって検出し、プールして、凍結乾燥により乾燥した。凍結乾燥したオリゴマーペプチドは、C18 HPLC分析(図10)、キャピラリーゾーン電気泳動、および質量分析 (図11)による、純度および分子量の分析に使用した。ペプチド(LEKIPCSIPpEVAFNKPFVF)2(配列番号36)の収量は97mgであった。
一次CD4受容体および主要なHIV-1侵入補因子であるCXCR4およびCCR5の両方を発現する、P4-CCR5指標細胞(シャーニュ(Charneau)ら、1994年;分子生物学ジャーナル(Journal of Molecular Biology) 241巻、651-662頁)を用い、本発明のオリゴマーペプチドがHIV-1感染の有力な阻害剤であるか評価した。これらの細胞は、HIV-1プロモータの制御下でβ-ガラクトシダーゼ受容体遺伝子を含有する。従って、β-ガラクトシダーゼ受容体遺伝子の活性化によって、HIV-1感染の効率を測定することができ、故にHIV-1阻害剤の効力を定量化することができる(デトユクス(Detheux)M.ら、2000年;実験医学ジャーナル(Journal of Experimental Medicine) 192巻、1501-1508頁;ミュンフ(Munch)ら、2002年; 抗菌剤および化学療法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy) 46巻、982-990頁)。
AIDS: 後天性免疫不全症候群(aquired immuno-deficiency syndrome)
Boc: t-ブチルオキシカルボニル(tert-butyloxycarbonyl)
CXCR4: CXCケモカイン受容体4(CXC chemokine receptor 4)
CCR5: CCケモカイン受容体5(CC chemokine recptor 5)
ESI-MS: エレクトロスプレーイオン化質量分析
(electrospray ionization-mass spectrometry)
FP: 融合ペプチド(fusion peptide)
HIV: ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
(high performance liquid chromatography)
HR-1、HR-2: 7個の繰り返し1、2(heptad repeat 1、2)
MALDI-TOF: マトリックス支援レーザー脱離イオン化
(matrix-assisted laser desorption/ionization-time-of-flight)
小型PEG: -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-NH2
NMR: 核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)
Oic: オクタヒドロインドリル-2-カルボン酸
(octahydroindolyl-2-carboxylic acid)
PEG: ペギル(pegyl)、ポリオキシエチレングリコール
(polyoxyethyleneglycol)
QSAR: 定量的構造活性相関(quantitative structure-activity relationship)
TBu: t-ブチル(tert-butyl)
TFA: トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)
Tic: 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid)
Trt: トリチル(trityl)
Claims (25)
- HIVによる感染症に対する生物活性を有するオリゴマーペプチドであって、アミノ酸配列
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-K-X11-X12-X13-X14-X15-Z2)n
のモノマーペプチド鎖、および、その断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体を含む、オリゴマーペプチド。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システイン、リシンまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D-プロリンまたは置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X8は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシン、アラニンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリン、アスパラギン酸、オクタヒドロインドリル-2-カルボン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X12は、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン酸またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X13は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X14は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X15は、フェニルアラニンまたは欠失部分であり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
ただし、
(a)X12がアラニン、グリシン、グルタミン酸、またはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、フェニルアラニン、バリンおよびフェニルアラニンであり;および/または
(b)X12がフェニルアラニンであるならば、X13、X14およびX15はそれぞれ、バリン、フェニルアラニンおよび欠失部分であり;および
(c) オリゴマーペプチドのいずれのモノマーペプチド鎖にも、最大3個のシステイン残基があり;および
(d)該オリゴマーペプチドは(LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2(VIR-576)ではなく;および
(e)該モノマーペプチド鎖は、1つのペプチド鎖のN-末端ともう1つのペプチド鎖のC-末端との間がペプチド結合で結合されない。 - 請求項1に記載の、HIVによる感染症に対する生物活性を有し、アミノ酸配列
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-X4-P-X5-X6-X7-X8-X9-X10-K-X11-FVF-Z2)n
を有するオリゴマーペプチド、および、その断片および/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体。
式中、
nは、モノマーペプチドの数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システインまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D-プロリンまたはあらゆる置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニン、システイン、バリン、イソロイシンまたは3,3-ジフェニルアラニンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、グリシン、システイン、D-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸またはL-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリンまたはD-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列である。 - 請求項1〜2に記載の、HIVによる感染症に対する生物活性を有し、アミノ酸配列
(Z1-LE-X1-IP-X2-X3-IP-X5-X6-X7-X8-F-X10-KPFVF-Z2)n
を有するオリゴマーペプチド、および、断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるオリゴマーペプチド、およびそれらの変異体。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X1は、リシン、アラニンまたはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリンまたはグリシンであり;
X5は、L-プロリン、D-プロリンまたはあらゆる置換L-またはD-プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニンまたはバリンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニンまたはL-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列である。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の、HIV感染症に対する生物活性を有し、アミノ酸配列
(Z1-LEAIP-X2-SIP-X5-X6-V-X8-FNKPFVF-Z2)n
を有するオリゴマーペプチド、および、断片および/または誘導体、特に、アミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペギル化、ホルホリル化および/またはグリコシル化誘導体であるペプチド、およびそれらの変異体。
式中、
nは、モノマーペプチド鎖の数を表し、従ってnは、2、3または4であり;
X2およびX6は、システインであるか、または、X2がメチオニンであり、かつX6がグルタミン酸であり;
X5は、D-プロリンまたはL-プロリンであり;
X8は、疎水性または芳香族側鎖を有するアミノ酸またはリシンであり;
Z1は、NH2または1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10個のアミノ酸残基の配列であり;
ただし、以下のうち、少なくとも1つが当てはまる:
X2およびX6がシステインである;
X5がD-プロリンである;または
X8がリシンではない。 - 請求項1〜4のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、該モノマーペプチド鎖が架橋されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、6位と11位、6位と12位、7位と12位、または8位と13位のシステイン残基が、分子内ジスルフィド結合によって結合されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、1位のアミノ酸のロイシン残基と2位のアミノ酸のグルタミン酸が、N-アルキル化アミド結合またはエステル結合または還元ペプチド結合またはretro-inverso型ペプチド結合またはN-アルキル化retro-inverso型ペプチド結合によって、共有結合で結合されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜5または7のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、少なくとも2つのモノマーペプチド鎖が両者とも、少なくとも1つの単独のシステイン残基を有し、それらが互いにジスルフィド結合によって共有結合で結合されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、該モノマーペプチド鎖が、酸性アミノ酸側鎖のCOOH基と塩基性アミノ酸側鎖のNH2基との間の少なくとも1つのアミド結合で、互いに共有結合で結合されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜9のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、該モノマーペプチド鎖が、2つのチオール基を有する有機スペーサー、2つのアミノ基を有する有機スペーサー、2つのカルボキシル基を有する有機スペーサーおよび1つのカルボキシル基および1つのアミノ基を有する有機スペーサーの群から選択される、二官能性スペーサー分子で互いに結合されている、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜10のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、2または4個のモノマーペプチド鎖、および該モノマーペプチド鎖に共有結合で結合している少なくとも1つのリシンコアを含む、オリゴマーペプチド。
- 以下のアミノ酸配列の1つを有する、請求項1〜11のいずれかに記載のペプチド:
VIR-574 (LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF)2-K-G 配列番号2
VIR-577 (LEAIPMCIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号3
VIR-673 (LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF-小型PEG-C-アミド)2 配列番号4
VIR-674 (LEAIPCSIPPCVA(D-Tic)NKP(D-Tic)FVF)2 配列番号5
VIR-675 (LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号6
VIR-676 (LEAIPMSIPpE(3,3-ジフェニルアラニン)AFNKPFVF)2 配列番号7
VIR-677 (LEAIPMCIPPECFFNKPFVF)2 配列番号8
VIR-678 (LEAIPMCIPPECLFGKPFVF)2 配列番号9
VIR-679 (LEAIPCSIPPCVFFGKPFVF)2 配列番号10
VIR-680 (LEAIPCSIPPCFLFGKPFVF)2 配列番号11
VIR-681 (LEAIPCSIPpCVGFGKPFVF)2 配列番号12
VIR-682 (LEAIPCSIPpCVFFNKPFVF)2 配列番号13
VIR-683 (LEAIPCSIPpCFLFNKPFVF)2 配列番号14
VIR-684 (LEDIPCSIPpCVAFNKPFVF)2 配列番号15
VIR-685 (LEKIPCSIPpCVAFNKPFVF)2 配列番号16
VIR-686 (LEAIPMGIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号17
VIR-687 (LEAIPMGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号18
VIR-688 (LEKIPMSIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号19
VIR-689 (LEKIPMSIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号20
VIR-690 (LEKIPIGIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号21
VIR-691 (LEKIPIGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号22
VIR-692 (N-Me-LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号23
VIR-693 (LEAIPMSCPPEFCFGKPFVF)2 配列番号24
VIR-694 (LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF-小型PEG)2 配列番号25
VIR-695 (LEAIPCSIPPEVA(D-Tic)NKP(D-Tic)FVF)2 配列番号26
VIR-696 (LEAIPCSIPpE(3,3-ジフェニルアラニン)AFNKPFVF)2 配列番号27
VIR-697 (LEAIPMCIPPEVFFNKPFVF)2 配列番号28
VIR-698 (LEAIPMCIPPEVLFGKPFVF)2 配列番号29
VIR-699 (LEAIPCSIPPEVFFGKPFVF)2 配列番号30
VIR-700 (LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号31
VIR-701 (LEAIPCSIPpEVGFGKPFVF)2 配列番号32
VIR-702 (LEAIPCSIPpEVFFNKPFVF)2 配列番号33
VIR-703 (LEAIPCSIPpEFLFNKPFVF)2 配列番号34
VIR-704 (LEDIPCSIPpEVAFNKPFVF)2 配列番号35
VIR-705 (LEKIPCSIPpEVAFNKPFVF) 2 配列番号36
VIR-706 (LEAIPCGIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号37
VIR-707 (LEAIPCGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号38
VIR-708 (LEKIPCSIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号39
VIR-709 (LEKIPCSIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号40
VIR-710 (LEKIPCGIPpEV(D-Tic)FNKPFVF)2 配列番号41
VIR-711 (LEKIPCGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF)2 配列番号42
VIR-712 (N-Me-LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号43
VIR-713 (LEAIPMSCPPEFLFGKPFVF)2 配列番号44
VIR-714 (LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF-(小型PEG)2-アミド)2 配列番号45
VIR-715 (N-Me-LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF-(小型PEG)2-アミド)2 配列番号46
VIR-716 (N-Me-LEKIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号47
VIR-717 (N-Me-LEDIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号48
VIR-718 (LEKIPIGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF) 2-KA 配列番号49
VIR-719 (N-Me-LEAIPCSIPpEFLFGKPFVF)2 配列番号50
VIR-720 (LEKIPIGIPpEV(L-Tic)FNKPFVF-小型PEG-C)2 配列番号51
VIR-721 (LEKIPCCIPpCVAFNKPFVF)2 配列番号52
VIR-722 (N-Me-LEDIPCSIPpCVAFNKPFVF-小型PEG-C)2 配列番号53
VIR-723 (LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF-(小型PEG)2-C)2 配列番号54 - 請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、HIVの融合ペプチドと相互作用する、オリゴマーペプチド。
- 請求項1〜13のいずれかに記載のオリゴマーペプチドであって、VIR-574、VIR-577およびVIR-673等の、IC50が6500nM以下である、オリゴマーペプチド。
- 請求項12に記載のいずれかのモノマーペプチドのモノマーペプチド鎖をコードする核酸であって、VIR-674、VIR-675、VIR-676、VIR-677、VIR-678、VIR-679、VIR-680、VIR-681、VIR-682、VIR-683、VIR-684、VIR-685、VIR-686、VIR-687、VIR-688、VIR-689、VIR-690、VIR-691、VIR-692、VIR-693およびVIR-694のモノマーペプチド鎖をコードする核酸を除く、核酸。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドに特異的に結合する抗体。
- 請求項1〜14のいずれかに記載のオリゴマーペプチドの少なくとも1つ、請求項15の核酸および/または請求項16の抗体を含む、医薬。
- 請求項17に記載の医薬であって、経口、静脈内、筋肉内、皮内、皮下および/またはくも膜下投与のための製剤である、医薬。
- 請求項17または18の医薬であって、少なくとも1つのさらなる治療薬を含む、医薬。
- 請求項19の医薬であって、該少なくとも1つのさらなる治療薬が、ウイルス・プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、グリコシル化阻害剤またはウイルス・mRNA阻害剤である、医薬。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドの、HIV感染症の治療用医薬の製造のための、使用。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドの少なくとも1つを含む、HIVの融合ペプチドと相互作用する能力のある分子を見つけ出すためのアッセイ。
- 請求項22に記載のアッセイにおける、請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドの使用。
- 請求項1〜12のいずれかに記載のオリゴマーペプチドの少なくとも1つ、請求項15に記載の核酸および/または請求項16に記載の抗体を含む、診断薬。
- 請求項24に記載の診断薬の使用であって、単離した血液、血漿、組織、尿、精液および/または髄液のHIV感染を試験するための使用。
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