JP4505336B2 - ペプチドおよびhiv感染の治療のためのその使用 - Google Patents
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Description
(a)X12が、アラニン、グリシン、グルタミン酸、またはD−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸である場合には、X13、X14およびX15はそれぞれ、フェニルアラニン、バリンおよびフェニルアラニンであり;かつ/または
(b)X12がフェニルアラニンである場合には、X13、X14およびX15はそれぞれ、バリン、フェニルアラニンおよび欠失であり;かつ
(c)ペプチド中に最大で2個のシステイン残基が存在する;という条件で、
アミノ酸配列:
Z1−LE−X1−IP−X2−X3−X4−P−X5−X6−X7−X8−X9−X10−K−X11−X12−X13−X14−X15−Z2
(X1は、リジン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システイン、リジンまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D−プロリンまたは置換L−もしくはD−プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、疎水性もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X8は、疎水性もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸またはシステインであり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシン、アラニンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリン、アスパラギン酸、オクタヒドロインドリル(octahydroindolyl)−2−カルボン酸またはD−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸であり;
X12は、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン酸またはD−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸であり;
X13は疎水性もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X14は、疎水性もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X15は、フェニルアラニンまたは欠失であり;
Z1は、NH2または1〜10アミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10アミノ酸残基の配列である)
を有する、HIV感染に対する生物活性を有するペプチド、ならびに断片および/または共有結合したオリゴマーおよび/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペグ化、リン酸化および/またはグリコシル化された誘導体であるペプチド、およびその突然変異体である。
Z1−LE−X1−IP−X2−X3−X4−P−X5−X6−X7−X8−X9−X10−K−X11−X12−X13−X14−X15−Z2を有する上記のペプチドの好ましい実施形態において、
X7は、フェニルアラニン、システイン、バリン、イソロイシン、ロイシン、3、3−ジフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、またはp−フルオロフェニルアラニンであり;X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、トリプトファン、グリシン、システイン、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸またはL−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸であり;X9は、フェニルアラニンまたはD−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸であり;Z1は好ましくは、NH2または1〜3アミノ酸残基の配列であり、Z2は好ましくは、COOHまたは1〜3アミノ酸残基の配列である。IC50として測定される、上記のペプチドのHIV感染に対する生物活性は、6500nM以下である。
(a)2つのシステイン残基が存在する場合に、前記残基が他の4つのアミノ酸残基によって分離され;かつ
(b)L−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸および/または3,3−ジフェニルアラニンが存在する場合には、システイン残基が存在しないという条件で、アミノ酸配列:
Z1−LE−X1−IP−X1−X3−X4−P−X5−X6−X7−X8−X9−X10−K−X11−FVF−Z2
(X1は、リジン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリン、システイン、リジンまたはグリシンであり;
X4は、イソロイシンまたはシステインであり;
X5は、プロリン、D−プロリンまたは置換L−もしくはD−プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニン、システイン、バリン、イソロイシンまたは3,3−ジフェニルアラニンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、グリシン、システイン、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸またはL−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸であり;
X9は、芳香族側鎖を有するアミノ酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
X11は、プロリンまたはD−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸であり;
Z1は、NH2または1〜10アミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10アミノ酸残基の配列である)を有する、HIV感染に対する生物活性を有する本発明によるペプチド、ならびに断片および/または共有結合したオリゴマーおよび/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペグ化、リン酸化および/またはグリコシル化された誘導体であるペプチド、およびその突然変異体である。
Z1−LE−X2−IP−X2−X3−IP−X5−X6−X7−X8−F−X10−KPFVF−Z2
(X1は、リジン、アラニン、またはアスパラギン酸であり;
X2は、システイン、メチオニンまたはイソロイシンであり;
X3は、セリンまたはグリシンであり;
X5は、L−プロリン、D−プロリンまたは置換L−もしくはD−プロリンであり;
X6は、システインまたはグルタミン酸であり;
X7は、フェニルアラニンまたはバリンであり;
X8は、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、またはL−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸であり;
X10は、グリシンまたはアスパラギンであり;
Z1は、NH2または1〜10アミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10アミノ酸残基の配列である)を有する、HIV感染に対する生物活性を有する本発明によるペプチド、ならびに断片および/または共有結合したオリゴマーおよび/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペグ化、リン酸化および/またはグリコシル化された誘導体であるペプチド、およびその突然変異体である。
X2は、プロリンである;または
X5は、ロイシンではない;または
X6およびX8は、システインである;
のうちの少なくとも1つが当てはまるという条件で、アミノ酸配列:
Z1−LEAIP−X2−SIP−X5−X6−V−X8−FNKPFVF−Z2
(X2およびX6はシステインであるか、またはX2はメチオニンであり、X6はグルタミン酸であり;
X5は、D−プロリンまたはL−プロリンであり;
X8は、疎水性もしくは芳香族側鎖を有するアミノ酸またはリジンであり;
Z1は、NH2または1〜10アミノ酸残基の配列であり;
Z2は、COOHまたは1〜10アミノ酸残基の配列である)を有する、HIV感染に対する生物活性を有する本発明のペプチド、ならびに断片および/または共有結合したオリゴマーおよび/または誘導体、特にアミド化、アルキル化、アシル化、硫酸化、ペグ化、リン酸化および/またはグリコシル化された誘導体であるペプチド、およびその突然変異体である。
本発明のペプチドは、HIV感染の防止に生物活性を有する、WO01/34640に開示かつ記載されている血液濾液由来ペプチドVIRIP(配列番号1)に関する。それらはすべて、少なくともアミノ酸位置13番目がVIRIPと異なり、VIRIPはリジン残基を含有するが、本発明のペプチドは、アミノ酸位置13番目にリジン残基を含有しない。それに加えて、本発明のペプチドはさらに、VIRIPと比較して、それらの21アミノ酸全体にわたりアミノ酸の変化を有する。本発明のペプチドはすべて、VIRIPよりも著しく高い抗HIV活性(2つのHIV−1菌株に対してIC50として測定される)を有する。抗HIV活性の増加は、少なくとも4倍であり(VIR−184、配列番号12)、本発明の高度に活性なペプチドは、HIVに対してVIRIPの161倍までの高い活性がある(例えば、VIR−280、配列番号39)。
固相ペプチド合成およびFmocまたはBoc保護基法の原理を用いて(Atherton and Sheppard, 1989, solid phase peptide Synthesis, IRL Press; Merrifield, 1986, solid phase synthesis, Science 232, 341-347)、本発明によるペプチドを化学的に合成したが、液相合成で、または本発明によるペプチドの保護または非保護断片を結合させることによって、合成することもできる。一例として、ペプチドVIR−199(アミノ酸配列:LEAIPMSIPpEFLFNKPFVF)(配列番号18)の合成が、自動ペプチド合成機433A(Applied Biosystems社)においてフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護アミノ酸を使用して本明細書に記述されている。負荷容量1mmol/g樹脂で予め添加されたFmoc−Phe−Wang樹脂を使用して、標準HBTU[(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート]/HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)により活性化して、0.2mmolのスケールでN−メチルピロリジノン(NMP)中の無水酢酸を使用したキャッピングサイクルで、合成を行った。使用したアミノ酸構成単位の側鎖は、以下のように保護された:Glu(OtBu)、Ser(tBu)、Lys(Boc)、Asn(Trt)。ペプチド鎖形成のアシル化段階を15〜60分間行い、それぞれのアシル化後に、NMP中のピペリジンでFmoc基を脱保護した。1位にあるロイシン残基を脱保護した後、得られた保護ペプチジル樹脂をNMP、2−プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで乾燥させた。乾燥樹脂を室温にてトリフルオロ酢酸/エタンジチオール/水(94:3:3(体積/体積/体積)、40ml/g樹脂)の新たな混合物で2〜4.5時間処理した。混合物を氷冷t−ブチルメチルエーテル(TBME)中に濾過して、ペプチドの沈殿を促進した。得られた沈殿物を遠心分離によって分離し、TBMEで洗浄し、真空下にて乾燥させた。未精製ペプチドを希酢酸に溶解し、分取Vydac C18カラム(47×300mm、15〜20μm、流量40ml/分;溶媒A、TFA0.07体積%;溶媒B、アセトニトリル/H2O(80:20)(体積%)中TFA0.07体積%;215nmでのUV検出)上に以下の勾配:50分でB45〜70体積%で添加した。質量分析法(API 100,Perkin Elmer社)および分析用C18 HPLC、または代替方法として、キャピラリー電気泳動によって検出される、目的の純粋なペプチドを含有する画分をプールし、凍結乾燥により乾燥させた。凍結乾燥ペプチドは、分析用C18 HPLC(図1)、キャピラリー電気泳動、および質量分析法(図2)による純度および分子量の分析に使用された。ペプチドLEAIPMSIPpEFLFNKPFVF(配列番号18)の収量は138mgであった。
本発明のペプチドの細胞障害性は、ヒト単球系THP−1細胞の生存度を評価することによって試験した。ペプチドの細胞障害効果は、WST−1アッセイ(Roche Diagnostics社,ドイツ)を用いて、代謝活性へのそれらの影響によって試験した。25mM L−グルタミンおよびウシ胎仔血清10体積%を含有するRPMI−1640培地中で、96穴プレート(1ウェル当たり25,000細胞)において、THP−1細胞を試験ペプチドと共に、CO25体積%を含有する雰囲気中にて37℃でインキュベートした。WST−1溶液10μlをそれぞれのウェルに添加し、THP−1細胞のインキュベーションを相当する条件でさらに2時間行った。代謝的に活性なTHP−1細胞は、WST−1、薄赤色のテトラゾリウム塩を還元し、黄色の可溶性ホルマザン塩を形成する。還元されたWST−1の量は、生細胞の数に直接的に相関し、マイクロタイタープレート読取り装置を使用して、λ=450nmの波長で測光的に測定される(参照波長は630nmである)。ポジティブコントロールとして、公知の細胞毒性物質、シクロヘキシミドを濃度50μg/mlで使用し;シクロヘキシミドの細胞障害性を100%に設定した。その他のポジティブコントロールとして、ペプチドMBI−28、当業者に公知の高い細胞毒性のペプチドを最大濃度300μg/mLで使用した。ネガティブコントロールとして、本発明のペプチドまたはポジティブコントロールで処理されていない培養THP−1細胞を使用した。VIRIPペプチドの細胞障害性は、以下の式:
生存度[%]=[A450nm(ペプチド)−A450nm(シクロヘキシミド)]/[A450nm(ネガティブコントロール)−A450nm(シクロヘキシミド)]*100
を使用して計算され、未処理THP−1細胞の平均生存度と相関した。この実験は、本発明によるペプチドの濃度30μg/mL、100μg/mL、300μg/mLおよび1000μg/mLで行った。ペプチドVIR−161(配列番号3)、VIR−162(配列番号4)、VIR−163(配列番号5)、VIR−164(配列番号6)、VIR−165(配列番号7)、VIR−166(配列番号8)、VIR−170(配列番号9)、VIR−175(配列番号10)、VIR−182(配列番号11)、VIR−184(配列番号12)、VIR−190(配列番号13)、VIR−191(配列番号14)、VIR−192(配列番号15)、VIR−193(配列番号16)、VIR−197(配列番号17)、VIR−199(配列番号18)、VIR−229(配列番号19)、VIR−234(配列番号20)、VIR−243(配列番号21)、VIR−252(配列番号22)、VIR−255(配列番号23)、VIR−257(配列番号24)、VIR−258(配列番号25)、VIR−259(配列番号26)、VIR−260(配列番号27)、VIR−261(配列番号28)、VIR−262(配列番号29)、VIR−263(配列番号30)、VIR−264(配列番号31)、VIR−265(配列番号32)、VIR−266(配列番号33)、VIR−268(配列番号34)、VIR−269(配列番号35)を試験した。これらのペプチドは、ポジティブコントロールのシクロヘキシミドおよびMBI−28と比較して、単球系THP−1細胞に対する細胞障害効果を示さなかった。
一次CD4受容体および主要なHIV−1侵入補助因子CXCR4およびCCR5の両方を発現するP4−CCR5指標細胞(Charneauら, 1994; Journal of Molecular Biology 241, 651-662)を使用して、本発明によるペプチドがHIV−1感染の強力な阻害剤であるかどうかを評価した。これらの細胞は、HIV−1プロモーターの制御下でβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有する。したがって、β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子の活性化によって、HIV−1感染の効率を測定することが可能であり、したがって、HIV−1阻害剤の効力を定量することができる(Detheux M.ら, 2000; Journal of Experimental Medicine 192, 1501-1508; Munchら, 2002; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 982-990)。
SCID−C.B17−マウスの尾静脈に単回静脈内投与した後、急性毒性をVIR−121(LEAIPMSIPpEVAFNKPFVF)で評価した。0.9体積%塩化ナトリウム溶液13.6ml/体重(kg)に溶解したVIR−121(配列番号2)927mgの投与量(マウス一匹当たり20.4mgまたは272μLに等しい)を適用した。注入速度は15秒以内の投与量であった。動物3匹を試験物質で処置し、試料を尾静脈に投与した後、5、15、30分、および1、3、6、および24時間の時点で動物を観察した。対照として、マウス3匹をそれぞれ、相当する体積の賦形剤(NaCl0.9体積%)で処置した。24時間後、動物を屠殺し、解剖し、巨視的に調べた。適用する間および適用した後、24時間の観察時間の終わりまで、VIR−121(配列番号2)で処置されたすべての動物について、運動性の低下または増加、呼吸困難、運動失調の徴候も、筋緊張の低下または増加の徴候も認めなかった。挙動の変化も認められず、挙動は対照動物の挙動と同様であった。対照群と比較して巨視的な剖検から所見は得られなかった。
本発明のペプチドの半減期および暴露を評価するために、ヒト、イヌ、カニクイザルおよびラットから採取したEDTA血漿において37℃でインキュベートした後、ペプチドの安定性を哺乳動物血漿において調べた。血漿をスパイクした結果、濃度40μg/mlとなり、37℃で保存した。0、15、30、45、60、120、180、240および300分の時点で、20μlの試料を採取した。沈殿させるために、0.15%(w/v)n−ノニル−α−D−グルコピラノシドを含有する2倍体積のアセトニトリルと血漿をすぐに混合した。遠心分離した後、2倍体積の0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸と上清を混合した。これらの溶液20μlをLC−MSにより分析した。以下の溶離剤:溶離剤A:0.06%トリフルオロ酢酸(v/v)を含有する水、溶離剤B:アセトニトリル/水(80:20(v/v))(0.05%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有する)での勾配を用いて、クロマトグラフィーを実施した。流量30μl/分にて、C18プレカラムをC18分離カラム(300Å、5μm、内径150×1mm)と組み合わせて使用した。HPLC溶出液を代表的なLCQ質量分析計のエレクトロスプレー技術によってイオン化した。本発明のペプチドの検出ピークの領域を測定し、外部キャリブレーションによる定量化に使用した。較正曲線は、血漿0.5μg/ml〜250μg/mlの範囲にわたって直線であった。初期濃度の50%の濃度に低下するまでの時間として定義される半減期は、インキュベーション時間に対する所定の時点での相対的なペプチド濃度(対数スケール)をプロットする外挿曲線のスロープから算出された。これらの実験によって、血漿中のペプチド濃度を定量分析することが可能となった。得られた結果は、ヒト、カニクイザルおよびイヌにおいて本発明のペプチドのかなりの半減期を示しているが、in vitroでの、ラットにおける半減期は短いように思われる。ヒトおよびサルにおいてt1/2の得られた値から、本発明のペプチドは、HIV粒子による細胞感染の抑制に必要とされる、したがって、AIDSに対する治療用途に必要とされる十分な半減期を示すことが実証されている。以下の表には、ヒト、ラット、イヌおよびカニクイザルの相当する血漿における本発明のペプチドの算出された半減期を示す。
HIV gp41の合成融合ペプチドは、濃度依存性溶血を生じさせ、それは赤血球により放出されるヘモグロビンによって測定することができる。ペプチドおよび融合ペプチに結合する他のいずれかの物質は、その構造的特性を変化させることによって赤血球を溶解するその効力を付与する。融合ペプチド誘導溶血の抑制を以下のとおり試験した:健康なドナーからの血液をシトレート・モノヴェット(citrate monovette)に回収し、当業者に公知の標準的な遠心分離および洗浄プロトコルによって赤血球を抽出した。最終的な赤血球含有ペレットをリン酸緩衝液で1:100に希釈した。10%DMSO中の100μM融合ペプチド溶液20μl(10、100、または1000当量)をペプチドに添加し、その溶液をリン酸緩衝液で100μlに希釈した。37℃で60分間インキュベーションを行った。プレインキュベーション後、試料を96穴プレートに移し、赤血球懸濁液100μlを添加し、37℃で60分間インキュベートした。完全な溶血を1%Tween−20で達成した。96穴プレートを2800rpmで5分間遠心し、上清液150μlを平底マイクロタイタープレートに移し、吸光度を450nmで測定した。溶血のパーセンテージは:[(ペプチド処理した試料のA450−緩衝液処理した試料のA450)/(Tween−20処理した試料のA450−緩衝液処理した試料のA450)]×100%で計算した。
AIDS: 後天性免疫不全症候群
Boc: t−ブチルオキシカルボニル
CXCR4: CXCケモカイン受容体4
CCR5: CCケモカイン受容体5
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析
FP: 融合ペプチド
HIV: ヒト免疫不全ウイルス
HPLC: 高性能液体クロマトグラフィー
HR−1、HR−2: 7アミノ酸繰り返し1、2
MALDI−TOF: マトリックス支援レーザー脱離イオン化法−飛行時間型
Mini−PEG: −NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CO−NH−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−CO−NH2
NMR: 核磁気共鳴
Oic: オクタヒドロインドリル−2−カルボン酸
PEG: ペギル、ポリオキシエチレングリコール
QSAR:定量的構造活性相関
tBu: t−ブチル
TFA: トリフルオロ酢酸
Tic: 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Trt: トリチル
Claims (12)
- アミノ酸配列:
VIR−121 LEAIPMSIPpEVAFNKPFVF 配列番号2;
VIR−161 LEAIPCSIPpCVAFNKPFVF 配列番号3;
VIR−162 LEAIPCSIPPCVGFGKPFVF 配列番号4;
VIR−163 LEAIPCSIPPCVLFNKPFVF 配列番号5;
VIR−164 LEAIPCSIPPCVFFNKPFVF 配列番号6;
VIR−165 LEAIPCSIPPCFAFNKPFVF 配列番号7;
VIR−166 LEAIPCSIPPCVA(D−Tic)NKP(D−Tic)FVF 配列番号8;
VIR−170 LEAIPMSIPPEVFFGKPFVF 配列番号9;
VIR−175 LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF 配列番号10;
VIR−182 LEAIPMSIPPELAFAKPFVF 配列番号11;
VIR−184 LEAIPMSIPPEIAFNKPFVF 配列番号12;
VIR−190 LEAIPMSIPpEVGFGKPFVF 配列番号13;
VIR−191 LEAIPMSIPpEVLFGKPFVF 配列番号14;
VIR−192 LEAIPMSIPpEVFFGKPFVF 配列番号15;
VIR−193 LEAIPMSIPpEFAFNKPFVF 配列番号16;
VIR−197 LEAIPMSIPpEVFFNKPFVF 配列番号17;
VIR−199 LEAIPMSIPpEFLFNKPFVF 配列番号18;
VIR−229 LEAIPISIPpEVAFNKPFVF 配列番号19;
VIR−234 LEAIPMGIPpEVAFNKPFVF 配列番号20;
VIR−243 LEAIPMSIPPEFAFNKDFVF 配列番号21;
VIR−252 LEDIPMSIPpEVAFNKPFVF 配列番号22;
VIR−255 LEKIPMSIPpEVAFNKPFVF 配列番号23;
VIR−257 LEAIPMSIPpEV(シクロヘキシルアラニン)FNKPFVF 配列番号24;
VIR−258 LEAIPMSIPpE(1−ナフチルアラニン)AFNKPFVF 配列番号25;
VIR−259 LEAIPMSIPpE(p−フルオロフェニルアラニン)AFNKPFVF 配列番号26;
VIR−260 LEAIPMSIPpEV(4−ピリジルアラニン)FNKPFVF 配列番号27;
VIR−261 LEAIPMSIPpE(3,3−ジフェニルアラニン)AFNKPFVF 配列番号28;
VIR−262 LEAIPMSIPpEV(D−Tic)FNKPFVF 配列番号29;
VIR−263 LEAIPMSIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号30;
VIR−264 LEAIPMSIPpEV(3−ベンゾチエニルアラニン)FNKPFVF 配列番号31;
VIR−265 LEAIPMSIPpEV(3−チエニルアラニン)FNKPFVF 配列番号32;
VIR−266 LEAIPMSIPpEVWFNKPFVF 配列番号33;
VIR−268 LEAIPMSIPpEVAFNK(L−Tic)FVF 配列番号34;
VIR−269 LEAIPMSIPpEVAFNK(Oic)FVF 配列番号35;
VIR−272 LEAIPMCIPPECLFNKPFVF 配列番号36;
VIR−273 LEAIPMCIPPECFFNKPFVF 配列番号37;
VIR−274 LEAIPMCIPPECLFGKPFVF 配列番号38;
VIR−280 LEAIPCSIPPCFLFGKPFVF 配列番号39;
VIR−284 LEAIPISIPPEVFFGKPFVF 配列番号40;
VIR−286 LEAIPISIPPELAFAKPFVF 配列番号41;
VIR−290 LEAIPISIPpEVFFGKPFVF 配列番号42;
VIR−298 LEAIPISIPpEVWFNKPFVF 配列番号43;
VIR−320 LEAIPMGIPpEVFFGKPFVF 配列番号44;
VIR−322 LEAIPMGIPpEVFFNKPFVF 配列番号45;
VIR−323 LEAIPMGIPpEFLFNKPFVF 配列番号46;
VIR−326 LEDIPMGIPpEVAFNKPFVF 配列番号47;
VIR−328 LEAIPMGIPpEVWFNKPFVF 配列番号48;
VIR−344 LEAIPCSIPPCVFFGKPFVF 配列番号49;
VIR−345 LEAIPCSIPPCFLFGKPFVF 配列番号50;
VIR−346 LEAIPCSIPPCLAFAKPFVF 配列番号51;
VIR−348 LEAIPCSIPpCVGFGKPFVF 配列番号52;
VIR−350 LEAIPCSIPpCVFFGKPFVF 配列番号53;
VIR−351 LEAIPCSIPpCFAFNKPFVF 配列番号54;
VIR−352 LEAIPCSIPpCVFFNKPFVF 配列番号55;
VIR−353 LEAIPCSIPpCFLFNKPFVF 配列番号56;
VIR−354 LEAIPCSIPpCVAFNKPFVF 配列番号57;
VIR−355 LEAIPCGIPpCVAFNKPFVF 配列番号58;
VIR−356 LEAIPCSIPPCFAFNKDFVF 配列番号59;
VIR−357 LEDIPCSIPpCVAFNKPFVF 配列番号60;
VIR−358 LEKIPCSIPpCVAFNKPFVF 配列番号61;
VIR−376 LEAIPMSIPpEFLFGKPAFVF 配列番号62;
VIR−377 LEAIPMSIPpEFLFGKPGFVF 配列番号63;
VIR−380 LEAIPMSIPpEFLFGKPFFVF 配列番号64;
VIR−384 LEAIPMSIPpEFLFGKPEFVF 配列番号65;
VIR−396 LEAIPMSAPpEFLFGKPFVF 配列番号66;
VIR−400 LEAIPMSFPpEFLFGKPFVF 配列番号67;
VIR−416 LEAIPMGIPpEFLFGKPFVF 配列番号68;
VIR−418 LEKIPMGIPpEFLFGKPFVF 配列番号69;
VIR−445 LEAIPISIPpEV(D−Tic)FNKPFVF 配列番号70;
VIR−447 LEAIPISIPpEVAFNK(L−Tic)FVF 配列番号71;
VIR−448 LEAIPMGIPpEV(D−Tic)FNKPFVF 配列番号72;
VIR−449 LEAIPMGIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号73;
VIR−452 LEDIPMSIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号74;
VIR−454 LEKIPMSIPpEV(D−Tic)FNKPFVF 配列番号75;
VIR−455 LEKIPMSIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号76;
VIR−479 LEDIPIGIPpEFLFNKPFVF 配列番号77;
VIR−483 LEKIPIGIPpEV(D−Tic)FNKPFVF 配列番号78;
VIR−484 LEKIPIGIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号79;
VIR−485 LEKIPIGIPpEVAFNK(L−Tic)FVF 配列番号80;
VIR−487 LEDIPIGIPpEV(L−Tic)FNKPFVF 配列番号81;
VIR−488 LEDIPIGIPpEVAFNK(L−Tic)FVF 配列番号82;
VIR−512 N−Me−LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF 配列番号83;
VIR−568 LEAIPMSCPPEFCFGKPFVF 配列番号84;
VIR−570 LEAIPCSIPPECLFGKPFVF 配列番号85;
VIR−576 (LEAIPCSIPPEFLFGKPFVF)2 配列番号86;
VIR−580 LEAIPMSIPPEFLFGKPFVF−ミニPEG 配列番号87;
VIR−590 LEAIPMKIPPEFLFGKPFVF 配列番号88;
のうちの1つを有する、HIV感染に対する生物活性を有するペプチド。 - HIVの融合ペプチドであるHIV gp41と相互作用する、請求項1に記載のペプチド。
- IC50348nMのVIR−344(配列番号49)、IC50298nMのVIR−345(配列番号50)、IC50225nMのVIR−353(配列番号56)、IC50497nMのVIR−357(配列番号60)、IC50706nMのVIR−358(配列番号61)、IC50274nMのVIR−449(配列番号73)、IC50134nMのVIR−455(配列番号76)、IC50100nMのVIR−484(配列番号79)、IC50138nMのVIR−512(配列番号83)、IC50107nMのVIR−576(配列番号86)およびIC50150nMのVIR−580(配列番号87)のうちの1つを有する、請求項1または2に記載のペプチド。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドを含有する薬物。
- 経口、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、髄腔内投与用、およびエアロゾルとしての経肺投与用のガレヌス製剤の形をとる、請求項4に記載の薬物。
- 少なくとも1種類の更なる治療薬を含む、請求項4または5に記載の薬物。
- 前記の少なくとも1種類の更なる治療薬が、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、グリコシル化阻害剤またはウイルスmRNA阻害剤である、請求項6に記載の薬物。
- HIV感染を治療するための薬物の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドを含む、HIVの融合ペプチドと相互作用することができる分子を決定するアッセイ。
- 請求項9に記載のアッセイにおける、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドを含有する診断剤。
- HIV感染について、単離血漿、組織、尿および脳脊髄液レベルを試験するアッセイシステムにおける、請求項11に記載の診断剤の使用。
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