ES2406090T3 - Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer - Google Patents

Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer Download PDF

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Abstract

Péptidos en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4, en donde: L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Cα alquilada, Pro, hidroxi-Pro, Azt, Pip, pGlu,opcionalmente N-acilada y/o Cα-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c o Ac6c, opcionalmente N-acilada o Nalquilada; X1 y X3 , que son iguales o diferentes, opcionalmente N-alquilados y/o Cα alquilados, se seleccionan de Arg,Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupoamina o guanidina; X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmenteamidado y/o Cα-alquilado.

Description

Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer.
Esta invención se relaciona con los péptidos lineales y sus derivados funcionalmente equivalentes, salificados o no salificados, que contienen cinco residuos de aminoácidos, al menos uno de ellos es hidrófobo y al menos dos de ellos son básicos, en lo adelante denominados "PICM" (Péptidos Inhibidores de la Motilidad Celular) y las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos. Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de tumores, especialmente aquellos que son muy invasivos y/o con probabilidad de metástasis, y en el tratamiento de trastornos conectados con la neo-angiogénesis y neo-vascularización, y aquellos asociados con la alteración de la motilidad celular tales como las enfermedades autoinmunes y los trastornos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide y la psoriasis, los trastornos granulomatosos crónicos, las retinopatías, la degeneración macular y el edema, el sarcoma de Kaposi y las enfermedades asociadas con la infección por el virus del herpes.
Antecedentes de la invención
Actualmente, los tratamientos contra los tumores se limitan por la existencia de tipos de células muy malignas, los que intrínsecamente fallan para responder a los tratamientos convencionales (gliomas, sarcomas, etc.), o por la aparición de ventajas selectivas, que promueven la selección y consecuente proliferación de los clones resistentes al tumor durante el tratamiento (Woodhouse, E.C., y otros, Cancer 80:1529-1537, 1997). Los tratamientos convencionales principalmente se diseñan para inhibir el crecimiento del tumor en vez de prevenir su diseminación metastásica, la que sigue siendo la causa principal de las fallas del tratamiento (Shevde LA y otros Cancer Lett, 198:1-20, 2003).
La característica general de los tratamientos actuales contra los tumores es el uso de compuestos muy citotóxicos, aunque estos actúan sobre las células malignas de manera selectiva, inevitablemente tienen efectos sistémicos desvastadores en el cuerpo. El resultado es que los tratamientos actuales involucran generalmente costos sociales, humanos y financieros muy altos.
Este panorama general muestra que: a) hay una urgente necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para los tumores actualmente no tratables; b) hay una fuerte necesidad de reducir los efectos secundarios que hacen inaceptable la calidad de vida del paciente cuando se tratan con los fármacos antitumorales actuales, e incluso pueden causar la muerte en pacientes debilitados; c) es necesario mejorar la eficacia de los tratamientos usando de fármacos que interfieren con el proceso de crecimiento y con la diseminación metastásica del tumor; d) el coste de los tratamientos tumorales tiene que ser más aceptable.
Se reportó recientemente que las numerosas acciones biológicas del péptido metastina, derivado de humano y murino (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399) incluye un efecto en la prevención o tratamiento del cáncer. La WO 06/001499, que se refiere a la metastina y sus derivados, reivindica una serie muy amplia de compuestos, estimados por encima de 1010 estructuras diferentes, que contienen de 4 a 54 residuos de aminoácido, naturales y no naturales, para los que se reporta una amplia variedad de actividad biológica, tal como la inhibición de la diseminación metastásica y crecimiento de los tumores, control de la función pancreática y prevención de la pancreatitis aguda y crónica, control de la función de la placenta y uso en el tratamiento de hipoplasia fetal, metabolismo anormal de la glucosa, anormalidades en el metabolismo de lípidos, infertilidad, endometriosis, pubertad prematura, enfermedad de Alzheimer, trastornos que afectan la esfera cognitiva, obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hiperglicemia, hipertensión, neuropatías diabéticas, nefropatías diabéticas, retinopatías diabéticas, edema, trastornos urinarios, resistencia a la insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergias a la insulina, aterosclerosis, trastornos trombóticos, lipotoxicidad, y uso en tratamientos para mejorar la función de las gónadas y estimular la ovulación. La existencia simultánea de dichas acciones biológica diferentes para cada uno de estos compuestos sin duda representa una limitación importante, no una ventaja, con vistas a la aplicación terapéutica de esta clase de moléculas. Esta amplia variedad de funciones biológicas se asocia estrechamente con la interacción de la metastina y sus derivados con el receptor celular específico GPR54, conocido además como Kiss-1R, receptor de Kisspeptinas, receptor de Metastina, hipogonadotropina 1 o hOT7T175 (Ohtaki T., y otros, Nature 411:613-617, 2001; Clements M.K., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 284:1189-1193, 2001; Muir A.I., y otros, J. Biol. Chem. 276:28969-28975; 2001; Kotani M., y otros, J. Biol. Chem. 276:34631-34636, 2001; Seminara S.B., y otros, N. Engl. J. Med. 349:1614-1627, 2003; Grimwood J., y otros, Nature 428:529-535, 2004; Colledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15:448453, 2004; Hori A., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 286:958-963, 2001; Janneau J.-L., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:5336-5339, 2002; Ringel M.D., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:2399-2399, 2002; de Roux N., y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10972-10976, 2003; Ikeguchi M., y otros, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 129:531-535, 2003;
Ikeguchi M., y otros, Clin. Cancer Res. 10:1379-1383, 2004; Bilban M., y otros, J. Cell Sci. 117:1319-1328, 2004; Becker J.A.J., y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 326:677-686, 2005; Semple R.K., y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:1849-1855, 2005).
En cuanto a la actividad anti-tumoral de la metastina y sus derivados, WO 06/001499 informa de una actividad modesta, limitada a los modelos animales experimentales, a la dosis de 70-140 µg/kg, lo que reduce la masa tumoral en no más que 20%. Además se ha demostrado que la administración a largo plazo de Ksspeptina-54, uno de los análogos de la metastina, provoca el efecto adverso de atrofia de las gónadas en ratas (E.L. Thomson y otros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1074-1082, 2006).
Descripción de la invención
Esta invención se refiere a péptidos penta y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, que contienen al menos dos aminoácidos básicos y al menos uno hidrófobo (en lo adelante indicado por el código PICM), que inhiben la migración de células in vitro a concentraciones aM (10-18M), y tienen una potente acción antitumoral in vivo, al reducir la masa tumoral de 30 a 70% a dosis tan bajas como 15 µg/kg. Estos son eficaces en todos los trastornos asociados con la neo-angiogénesis y la neo-vascularización, y no presentan ninguna toxicidad aguda o sub-aguda hasta dosis de aprox. 1000 veces mayor que la dosis terapéutica.
A diferencia de la metastina y sus derivados, la actividad de los péptidos de acuerdo con la invención no se correlaciona con el receptor celular GPR54, sino que se relaciona estrictamente con su interacción específica con los receptores celulares FPR.
Se conocen algunos antagonistas del receptor FPR (Edwards y otros Mol Pharmacol. 68:1301-10, 2005; Karisson y otros Biochem Pharmacol. 71:1488-96, 2006), los cuales son químicamente distintos de los PICM.
Los PICM representan, por lo tanto, una nueva clase de componentes activos que poseen actividades biológicas y farmacológicas mucho más potentes que y diferentes de las de la metastina y sus derivados y los antagonistas de los receptores FPR.
En la práctica clínica, los PICM son eficaces contra un gran número de tumores, actúan a dosis bajas, y no presentan ninguna toxicidad sistémica o efectos adversos.
Los PICM también son eficaces en el tratamiento de los trastornos relacionados con la neo-angiogénesis y la neovascularización, y los asociados con la alteración de la motilidad celular tales como las enfermedades autoinmunes y los trastornos inflamatorios crónicos como artritis reumatoide y psoriasis, trastornos granulomatosos crónicos, retinopatías, degeneración macular y edema, sarcoma de Kaposi y enfermedades asociadas con la infección por el virus del herpes.
Descripción detallada de la invención
Los péptidos de acuerdo con la invención y sus derivados funcionalmente equivalentes, en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4, en donde: L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Ca-alquilada, Pro, hidroxi-Pro, tio-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilada y/o Ca-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c, opcionalmente N-acilada o N-alquilada; X1 y X3, que son iguales o diferentes, son opcionalmente N-alquilados y/o Ca-alquilada, se escoge de entre Arg, Orn, Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupo amina o guanidina; X2 se escoge de entre Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N-alquilada; X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmente Ca-alquilada y/o amidada en el extremo C-terminal.
El término "acilo" quiere decir un grupo acilo que contiene 1 a 9 átomos de carbono.
El término "N-acilado" quiere decir la introducción de un acilo, como se definió anteriormente, en el nitrógeno amino terminal.
El término "N-alquilado" quiere decir la introducción de un residuo alquilo que contiene 1 a 9 átomos de carbono en el nitrógeno de la amida.
El término "amidado" quiere decir la amidación del carboxilo C-terminal con una amina primaria o secundaria que contiene un total de 0 a 14 átomos de carbono.
El término "Ca-alquilado" quiere decir la introducción en el átomo de carbono a de un residuo alquilo que contiene 1 a 9 átomos de carbono.
Las siguientes son las abreviaturas convencionales usadas para algunos de los aminoácidos no naturales que pueden incluirse en las fórmulas de los péptidos de acuerdo con la invención:
Azt = ácido azetidíico, Pip = ácido pipecólico, Aib = ácido a-amino-isobutírico, Ac3c = ácido 1-aminociclopropan-1carboxílico, Ac4c = ácido 1-aminociclobutan-1-carboxílico, AcSc = ácido 1-aminociclopentan-1-carboxílico, Ac6c = ácido 1-aminociclohexan-1-carboxílico, Abu = ácido a-amino-n-butírico, n-Leu = norleucina, n-Val = norvalina, h-Phe = homo-fenilalanina, 1-Nal = �-1-naftilo-alanina, 2-Nal = �-2-naftilo-alanina, h-1-Nal = homo-�-1-naftilo-alanina, h-2-Nal = homo-�-2-naftilo-alanina, Cha = ciclohexilo-alanina, Chg = ciclohexilo-glicina, Phg = fenilo-glicina, pGlu = ácido piroglutámico, Dap = ácido 2,3 di-amino-propiónico, Dab = ácido 2,4 diaminobutírico, N(Me)Arg = N-metilo-arginina, a(Me)Phe = C-alfametil-fenilalanina.
Los péptidos de acuerdo con la invención se pueden sintetizar con las distintas técnicas que se reportan en la literatura; ver, por ejemplo, Schroeder y otros "The Peptides" vol 1, Academic Press, 1965; Bodanszky y otros "Peptide Synthesis Interscience Publisher, 1966; Barany & Merrifield, "The peptides; Analysis, Synthesis, Biology", 2, Capítulo 1, Academic Press, 1980. Estas técnicas incluyen la síntesis de péptidos en fase sólida, síntesis de péptidos en solución, métodos orgánicos de síntesis química, o cualquier combinación de los mismos. Obviamente, el método de síntesis elegido dependerá de la composición del péptido particular. Preferentemente, los métodos usados se basan en combinaciones adecuadas de técnicas de fase sólida y métodos clásicos en solución, que implican costes de fabricación bajos, especialmente a escala industrial. En detalle, estos métodos implican: i) la síntesis en solución de fragmentos de la cadena peptídica a través del acoplamiento sucesivo de aminoácidos N-protegidos activados adecuadamente a un aminoácido o una cadena de péptido C-protegida, con el aislamiento de los intermedios, la desprotección selectiva posterior de los extremos N y C-terminal de dichos fragmentos y, cuando sea necesario, de las cadenas laterales, hasta que se obtenga el péptido deseado; ii) la síntesis en fase sólida de la cadena peptídica a partir del extremo C-terminal al N-terminal en un medio polimérico insoluble. El péptido se elimina de la resina por hidrólisis con ácido fluorhídrico anhidro o ácido trifluoacético en presencia de depuradores adecuados.
Los péptidos de acuerdo con la invención son activos en muchos tipos de tumores humanos y animales, y previenen su crecimiento y diseminación metastásica.
Los compuestos de acuerdo con la invención son ventajosos, especialmente en comparación con la metastina y los péptidos correlacionados reportados en el documento WO 06/001499, en términos del efecto anti-tumoral y las dosis efectivas. Los péptidos de acuerdo con la invención inducen una respuesta mucho más eficaz para reducir los tumores (20% de reducción por los derivados de la metastina, 70% de reducción por los productos de acuerdo con la invención), a concentraciones más bajas.
Para los usos terapéuticos propuestos, los péptidos de acuerdo con la invención se pueden formular como tales, o en forma de sales, en composiciones farmacéuticas para administración oral, parenteral, tópica, aerosol o administración transdérmica, posiblemente en asociación con otros ingredientes activos. Las dosis unitarias en los humanos puede variar dentro de una amplia variedad, típicamente de 0.1 µg a 1 g por dosis, y preferentemente entre 0.1 mg y 100 mg, las que puede determinar fácilmente una persona con experiencia en la materia de acuerdo con el trastorno a tratar, su severidad, y el peso, sexo y edad del paciente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
EJEMPLO 1
Preparación de PICM1, un compuesto con la Fórmula I en donde: L1 es Ace, X1 y X3 son Arg, X2 es Glu, y X4 es Phe-NH2. La fórmula % de PICM1 es por lo tanto Ace-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2.
Para la síntesis se usó un sintetizador de péptidos automático que comienza con 2.5 g de resina Rink-amida (0.2 meq/g) igual a 0.5 mmol de grupos amina. El grupo Fmoc se hidroliza en dos fases sucesivas con 30% piperidina en DMF por 3
min. y 7 min. Los siguientes compuestos reaccionan después, en el orden enumerado: Fmoc-Phe-OH (0.581 g), FmocArg(Pbf)-OH (0.974 g), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0.638 g), Fmoc-Arg(Pbf)-OH (0.974 g) y ácido acético (0.090 g).
La duración de las acilaciones es 1h; la resina se lava entonces y la reacción se prueba con el ensayo de ninhidrina de Kaiser. Si la respuesta es negativa, el grupo Fmoc se hidroliza como se describió anteriormente antes de que se acople el próximo aminoácido. Todos los aminoácidos se acoplaron mediante la disolución de 1.5 mmol de aminoácido en 4 ml de DMF, se añaden a la resina desprotegida con una mezcla de activadores que consiste en una solución de 0.780 g de PyBop en 2 ml de DMF, 0.230 g de HOBT en 2 ml de DMF, y 250 ml de DIEA. Para el desprendimiento del péptido de la resina y la desprotección concomitante de las cadenas laterales, la resina seca se coloca en un reactor se añaden 20 ml de una solución de TFA, tioanisol, mercaptoetanol y anisol, en la relación de 9 : 0.5 : 0.3 : 0.2 en peso. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación por 2h. El filtrado se reduce hasta un pequeño volumen y el péptido se extrae por precipitación con éter. El precipitado se disuelve con agua y se liofiliza. Al final, el péptido se purifica por cromatografía de fase reversa y se caracteriza por la HPLC analítica, usando una columna Vydac C18 0.46 x 25 cm eluida con un gradiente lineal en acetonitrilo que contiene 0.1% (v/v) de ácido trifluoacético (fase B) contra 0.1% (v/v) ácido trifluoacético acuoso (fase A), de 5 a 70% en B en 35 min a un régimen de flujo de 1ml/min, con detección UV a 210 nm. Tiempo de retención (Rt) = 11.8 min.; pureza cromatográfica > 99%. FAB-MS: (MH)+ = 650.
EJEMPLO 2
Preparación de PICM2, un compuesto con la Fórmula I en donde L1 es pGlu, X1 y X3 son Arg, X2 es Glu y X4 es Tyr. La fórmula % de PICM2 es por lo tanto pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH.
Para la síntesis se usó un sintetizador de péptidos automático que comienza con 2.5 g de resina Fmoc-Tyr(tBu)-Novasyn-TGA (0.2 meq/g), igual a 0.5 mmol de grupos amina. El grupo Fmoc se hidroliza en dos fases sucesivas con 30% piperidina en DMF por 3 min y 7 min. Los siguientes aminoácidos reaccionan después en el orden enumerado: Fmoc-Arg(Pbf)-OH
(0.974 g), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0.638 g), Fmoc-Arg(Pbf)-OH (0.974 g) y Fmoc-pGlu-OH (0.638 g).
La duración de las acilaciones es 1 h ; la resina se lava después y la reacción se prueba con el ensayo de ninhidrina de Kaiser. Si la respuesta es negativa, el grupo Fmoc se hidroliza como se describió anteriormente antes de que el próximo aminoácido se acople. Todos los aminoácidos se acoplaron al disolver 1.5 mmol de aminoácido en 4 ml de DMF, se añaden a la resina desprotegida con una mezcla de activadores que consiste en una solución de 0.780 g de PyBop en 2 ml de DMF,
0.230 g de HOBT en 2 ml de DMF y 250 ml de DIEA. Para el desprendimiento del péptido de la resina y la desprotección concomitante de las cadenas laterales, la resina seca se coloca en un reactor al cual se añaden 20 ml de una solución de TFA, tioanisol, mercaptoetanol y anisol, en una relación de 9 : 0.5 : 0.3 : 0.2 en peso. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación por 2h. El filtrado se reduce hasta un pequeño volumen y el péptido se extrae por precipitación con éter. El precipitado se disuelve con agua y se liofiliza. Al final, el péptido se purifica por cromatografía de fase reversa y se caracteriza por HPLC analítica, usando una columna Vydac C18 0.46 x 25 cm eluida con un gradiente lineal en acetonitrilo que contiene 0.1% (v/v) de ácido trifluoacético (fase B) contra 0.1% (v/v) ácido trifluoacético acuoso (fase A), de 5 a 70% en B en 35 min a un régimen de flujo de 1ml/min, con detección UV a 210 nm. Tiempo de retención (Rt) = 12.8 min; pureza cromatográfica > 99%. FAB-MS: (MH)+ = 589.
EJEMPLO 3
Datos de las secuencias y caracterización de los péptidos sintetizados por los métodos descritos en los ejemplos 1 y 2.
La Tabla 1 muestra las secuencias y los datos de caracterización de una serie de péptidos sintetizados por los métodos descritos en el ejemplo 1, que consiste en PICM18, PICM22 a 27, PICM34 a 39, PICM61 a 67, y en el ejemplo 2, que consiste en PICM48 a 49, PICM61 a 67, adaptados de manera adecuada a las secuencias específicas de acuerdo con metodologías comunes de síntesis de péptidos.
Tabla 1 -Ejemplos de las secuencias peptídicas de acuerdo con la invención y su caracterización
Nombre
L1 X1 X2 X3 X4 TR(min) MH+
PICM18
Ace-Aib Arg Aib Arg Phe-NH2 17.3 694
PICM22
pGlu Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 14.5 688
PICM23
pGlu Arg Aib N(Me)Arg Tyr-NH2 14.2 704
Nombre
L1 X1 X2 X3 X4 TR(min) MH+
PICM24
pGlu Arg Aib N(Me)Arg Trp-NH2 16.0 727
PICM25
pGlu Arg Aib Arg Phe-NH2 15.4 674
PICM26
pGlu Arg Aib Arg Tyr-NH2 15.2 690
PICM27
pGlu Arg Aib Arg Trp-NH2 16.6 713
PICM34
pGlu Arg Ac5c N(Me)Arg Phe-NH2 17.6 714
PICM35
pGlu Arg Ac5c N(Me)Arg Tyr-NH2 17.4 730
PICM36
pGlu Arg Ac5c N(Me)Arg Trp-NH2 18.4 753
PICM37
pGlu Arg Ac5c Arg Phe-NH2 16.2 700
PICM38
pGlu Arg Ac5c Arg Tyr-NH2 16.0 716
PICM39
pGlu Arg Ac5c Arg Trp-NH2 17.1 739
PICM48
pGlu Arg Aib Arg(Me) Tyr-OH 14.6 705
PICM49
pGlu Arg Aib Arg Trp-OH 13.5 714
PICM52
pGlu Arg Ac5c Arg(Me) Trp-OH 21.1 754
PICM53
pGlu Arg Ac5c Arg Trp-OH 20.3 740
PICM61
Ace-Aib N(Me)Arg Aib Arg Phe-NH2 20.6 703
PICM62
Ace-Aib N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 21.5 717
PICM63
Ace-Aib Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 20.5 703
PICM64
Ace-Aib Arg Aib Arg a(Me)Phe-NH2 15.3 703
PICM65
Ace-Aib N(Me)Arg Aib Arg a(Me)Phe-NH2 16.2 717
PICM66
Ace-Aib N(Me)Arg Aib N(Me)Arg a(Me)Phe-NH2 17.1 731
PICM67
Ace-Aib Arg Aib N(Me)Arg a(Me)Phe-NH2 17.8 717
LISTADO DE SECUENCIA
<110> de rosa, mario pavone, vincenzo carriero, maria vincenza
<120> Péptidos que tienen actividad farmacológica
<130> 2302EURDIV1 10 <160> 65
<170> PatentIn versión 3.3
<210> 1
<211> 5 15 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDACIÓN
<400> 1
10
<210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
15 20 25
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)<223> AMIDACIÓN <400> 2
30
<210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
35
<220> <223> Péptido sintético
40
<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>ACETILACIÓN
45
<220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDACIÓN
<400> 3
50
55
<210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223>ACETILACIÓN
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
<221> MOD RES
<222> (4) .. (4)
<223> AMIDACIÓN
<400> 4
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
<223>ACETILACIÓN
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4) .. (4)
<223> AMIDACIÓN
<400> 5
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
<223>ACETILACIÓN
<220>
<221> MOD RES
<222> (3) .. (3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
<221> MOD RES
<222> (4) .. (4)
<223> AMIDACIÓN
<400> 6
20 <210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
25 <220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221>
MOD_RES 30 <222> (1)..(1)
<223> X es pGlu
<220>
<221>
MOD RES 35 <222> (3) .. (3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
<221>
misc feature 40 <222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221>
MOD_RES 45 <222> (5) .. (5)
<223> AMIDACIÓN
<400> 7
<210> 8
<211> 5
<212> PRT 55 <213> Artificial <220>
<223> Péptido sintético
<220>
5 <221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
<223> X es pGlu
<220>
10 <221> MOD_RES
<222> (3) .. (3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
15 <221> misc_feature
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
20 <221> MOD_RES
<222> (5) .. (5)
<223> AMIDACIÓN
<400> 8
<210> 9
<211> 5 30 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
<223> X es pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3) .. (3)
<223> X es N(Me) Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5) .. (5)
<223> AMIDACIÓN
<400> 9
<210> 10 5 <211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220> 10 <223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>
(1) .. (1) 15 <223> X es pGlu
<220>
<221> misc_feature
<222>
(4) .. (4) 20 <223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> MOD_RES
<222>
(5) .. (5)25 <223> AMIDACIÓN
<400> 10
30 35
<210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
40
<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X es pGlu
45
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
50
<400> 11
<210> 12
<211> 5
<212> PRT <213> Artificial
5 10 15
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X es pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN <400> 12
20
<210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
25
<220> <223> Péptido sintético
30
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223>ACETILACIÓN
35
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
40
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> Aib
<400> 13
45
50
<210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
55
<220> <221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
5
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
10
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
15
<400> 14
20
<210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
25 30 35 40
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN <400> 15
45
<210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
50
<220> <223> Péptido sintético
55
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1) <223>ACETILACIÓN
5 10 15
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <220> <221> MOD RES <222> (5)..(5)<223> AMIDACIÓN <400> 16
20
<210> 17 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
25
<220> <223> Péptido sintético
30
<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>ACETILACIÓN
35
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
40
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> X es N(Me) Arg
45
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> AMIDACIÓN
<400> 17
50
55
<210> 18 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
5
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
10
<220> <221> MOD RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
15
<220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X es N(Me) Arg
20
<220> <221> MOD RES <222> (4)..(4)<223> AMIDACIÓN
25
<400> 18
30
<210> 19 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
35 40 45 50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <220> <221> MOD RES <222> (3) .. (3) <223> X es N(Me) Arg <220> <221> MOD RES <222> (4)..(4)<223> AMIDACIÓN <400> 19
5
<210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
10
<220> <223> Péptido sintético
15
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> X es pGlu
20
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
25
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> X es N(Me) Arg
30
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
<400> 20
35 40
<210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
45
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> X es pGlu
50
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
55
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> X es N(Me) Arg
5
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
<400> 21
10 15
<210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> X es pGlu
25
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
30
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> X es N(Me)Aeg
35
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
40
<400> 22
<210> 23
<211> 5
45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
50
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
55
<223> pGlu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3) .. (3) <223> Aib
5
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
10
<400> 23
15
<210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
20 25 30 35
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5)<223> AMIDACIÓN <400> 24
40
<210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
45
<220> <223> Péptido sintético
50
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
55
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
5
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
<400> 25
10 15
<210> 26 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
25
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ac5c
30
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
35
<400> 26
40
<210> 27 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
45 50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ac5c <220> <221> MOD RES
<222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
5
<400> 27
10
<210> 28 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
15 20 25 30
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ac5c <220> <221> MOD RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN <400> 28
35
<210> 29 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
40 45
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
50
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ac5c
55
<220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg
5
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN <400> 29
10
<210> 30 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
15
<220> <223> Péptido sintético
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223>ACETILACIÓN
25
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ac5c
30
<220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg
35
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> AMIDACIÓN
<400> 30
40
45
<210> 31 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
50
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
55
<220> <221> MOD_RES
<222> (2) .. (2) <223> Ac5c
5
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg
10
<220> <221> MOD RES <222> (4)..(4)<223> AMIDACIÓN
15
<400> 31
20
<210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
25 30 35 40 45
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN <400> 32
50
<210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
55
<220> <223> Péptido sintético
5 10 15 20
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <220> <221> MOD RES <222> (4) .. (4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN <400> 33
25
<210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
30
<220> <223> Péptido sintético
35
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
40
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c
45
<220> <221> MOD_RES <222> (4) ..(4) <223> N(Me)Arg
50
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5) <223> AMIDACIÓN
<400> 34
55
5
<210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
10
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
15
<220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c
20
<220> <221> MOD RES <222> (5)..(5)<223> AMIDACIÓN
25
<400> 35
30
<210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
35
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
40
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c
45
<220> <221> MOD RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
50
<400> 36
55
<210> 37 <211> 5
<212> PRT <213> Artificial
5
<220> <223> Péptido sintético
10
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
15
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c
20
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
<400> 37
25 30
<210> 38 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
35
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
40
<400> 38
45
<210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <400> 39
5
<210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
10
<220> <223> Péptido sintético
15
<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)<223>ACETILACIÓN
<400> 40
20 25
<210> 41 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
30
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
35
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg
40
<400> 41
45
<210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
5
<220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 42
10
<210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
15
<220> <223> Péptido sintético
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
<400> 43
25
30
<210> 44 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
35
<220> <221> MOD RES <222> (1)..(1)<223>ACETILACIÓN
40
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
45
<220> <221> MOD RES <222> (3) .. (3) <223> Arg(Me)
50
<400> 44
<210> 45 55 <211> 4
<212> PRT <213> Artificial
5
<220> <223> Péptido sintético
10
<220> <221> MOD RES <222> (1)..(1)<223>ACETILACIÓN
15
<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib
20
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Arg(Me)
<400> 45
25 30
<210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
35
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
40
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
45
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> Arg(Me)
50
<400> 46
55
<210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
5
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
10
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
15
<400> 47
20
<210> 48 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
25
<220> <223> Péptido sintético
30
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
35
<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c
<400> 48
40 45
<210> 49 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
50
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
55
<220> <221> MOD RES
<222> (2)..(2) <223> Ac5c
5
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Arg(Me)
10
<400> 49
15
<210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
20 25 30 35
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> Arg(Me) <400> 50
40
<210> 51 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
45 50
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> pGlu
55
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c
<400> 51
5
<210> 52 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
10
<220> <223> Péptido sintético
15
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> N(Me)Arg
25
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
30
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
<400> 52
35 40
<210> 53 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
45
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
50
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1) <223> N(Me)Arg
55
<220> <221> MOD RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
5
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg
10
<220> <221> MOD RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
<400> 53
15 20
<210> 54 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
25
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
30
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
35
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg
40
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
45
<400> 54
50
<210> 55 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD RES
<222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
5
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib
10
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> alfa(Me)Phe
15
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
20
<400> 55
25
<210> 56 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial
30 35 40 45 50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <220> <221> MOD RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> alfa.(Me)Phe <220> <221> MOD_RES
<222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
<400> 56
5
<210> 57
<211> 4
10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
15
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
20
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
25
<223> N(Me)Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2) .. (2)
<223> Aib
30
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
35
<223> N(Me)Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
40
<223> alfa(Me)Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN
45
<400> 57
50
<210> 58
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial
55
<220>
<223> Péptido sintético
5 10 15 20 25
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD RES <222> (4)..(4) <223> alfa(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN <400> 58
30
<210> 59 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
35
<220> <223> Péptido sintético
40
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223>ACETILACIÓN
45
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib
50
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> N(Me)Arg
55
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
5
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)<223> AMIDACIÓN <400> 59
10
<210> 60 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
15
<220> <223> Péptido sintético
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223>ACETILACIÓN
25
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1) <223> Aib
30
<220> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> N(Me)Arg
35
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
40
<220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg
45
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5) <223> AMIDACIÓN
<400> 60
50
55
<210> 61 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
5
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
10
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib
15
<220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib
20
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> N(Me)Arg
25
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
30
<400> 61
35
<210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
40 45 50 55
<220> <223> Péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)<223>ACETILACIÓN <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES
<222> (4) .. (4)
<223> alfa(Me)Phe
<220>
5 <221> MOD_RES
<222> (4) .. (4)
<223> AMIDACIÓN
<220>
10 <221> misc_feature
<222> (5) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 62
<210> 63
<211> 5
20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
25
<223> Péptido sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)<223>ACETILACIÓN
30
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1) .. (1)
<223> Aib
35
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2) .. (2)
40
<223> N(Me)Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3) .. (3)
<223> Aib
45
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5) .. (5)
50
<223> alfa(Me)Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
55
<400> 63
5
<210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
10
<220> <223> Péptido sintético
15
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
20
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib
25
<220> <221> MOD RES <222> (2) .. (2) <223> N(Me)Arg
30
<220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Aib
35
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> N(Me)Arg
40
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5) <223> alfa(Me)Phe
45
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
<400> 64
50 55
<210> 65 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> Péptido sintético
5
<220> <221> MOD RES <222> (1) .. (1)<223>ACETILACIÓN
10
<220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib
15
<220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Aib
20
<220> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> N(Me)Arg
25
<220> <221> MOD RES <222> (5)..(5) <223> alfa(Me)Phe
30
<220> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)<223> AMIDACIÓN
35
<400> 65
40

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Péptidos en forma salificada o no salificada, con la fórmula general L1-X1-X2-X3-X4, en donde:
    5 L1 es Glu, Gln, opcionalmente N-acilada o N-alquilada y/o Ca alquilada, Pro, hidroxi-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilada y/o Ca-alquilada, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c o Ac6c, opcionalmente N-acilada o N alquilada; X1 y X3 , que son iguales o diferentes, opcionalmente N-alquilados y/o Ca alquilados, se seleccionan de Arg, Orn y Lys, opcionalmente guanidinilado, y fenilalanina sustituida en las posiciones meta o para con un grupo
    10 amina o guanidina; X2 se escoge de Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c y Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 se escoge de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg y Phg, opcionalmente amidado y/o Ca-alquilado.
    15 2. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1 a 9 átomos de carbono, el residuo C-terminal de amidación contiene 0 a 14 átomos de carbono, y el residuo de Caalquilación contiene 1 a 9 átomos de carbono.
  2. 3. Péptidos como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los residuos de acilación y alquilación contienen 1 o 2 20 átomos de carbono, y el residuo C terminal de amidación contiene 0 a 5 átomos de carbono.
  3. 4. Péptidos como se reivindica en la reivindicaciones 1 a 3 con la secuencia: Ace-Aib -Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg
    25 Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu -Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-OH; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-AibN(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe
    30 NH2.
  4. 5. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los péptidos reivindicados en las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con excipientes o vehículos adecuados.
    35 6. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la invasión local y metastásica de tumores malignos.
  5. 7. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la
    prevención y el tratamiento de vasculopatías de la retina, retinopatías, degeneración macular y edema, y sarcoma 40 de Kaposi.
  6. 8. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, psoriasis, y trastornos granulomatosos crónicos.
  7. 9. Uso de un péptido como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por el virus del herpes.
ES10156101T 2006-08-09 2007-07-19 Péptidos que tienen actividad farmacológica para tratar los trastornos asociados con la alteración de la migración celular, tal como el cáncer Active ES2406090T3 (es)

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