DE202023100085U1 - Eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie - Google Patents

Eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie Download PDF

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Abstract

Zweifach blockiertes Renin-Angiotensin-System (100) zur Verringerung früher Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie, wobei das System (100) Folgendes umfasst:
einen Induktionsapparat (102) zur Injektion von Streptozotocin (55 mg/kg) in 0.05 M Natriumcitrat, pH 4.5, nach nächtlichem Fasten durch das Bauchfell, um Diabetes zu bestätigen;
eine Diabetikergruppe (104), die mit der Induktionsvorrichtung (102) verbunden ist und bei der Diabetes festgestellt wird, wobei die Diabetikergruppe mit einer Kombination aus mehreren Arzneimitteln wie Ramipril (0.45 mg/kg/d), Telmisartan (1.75 mg/kg/d) und 1-2 IE Insulin an abwechselnden Tagen behandelt wird, um die Mortalität und Ketonurie zu kontrollieren und das Körpergewicht zu stabilisieren;
ein Modul (106) zur Erfassung biochemischer Parameter, das mit der Diabetikergruppe (104) verbunden ist, um eine Vielzahl biochemischer Parameter, wie z.B. die Änderung des Körpergewichts, des Blutzuckers, des glykosylierten Hämoglobins, des Serumkreatinins und des Blut-Harnstoff-Stickstoffs zu erfassen; und
ein mit der Diabetikergruppe (104) assoziiertes Einstufungssystem (108) zur semiquantitativen Bewertung des Renaltubulo-Interstitiums.

Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Retinopathie- und Nephropathie-Systeme. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine duale Blockade Renin-Angiotensin-System bei der Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes mellitus (DM) ist eine echte Pandemie in der modernen Welt, und die Häufigkeit dieser Krankheit nimmt mit enormer Geschwindigkeit zu. Es handelt sich um eine Krankheit mit einer Reihe von Komplikationen, die die meisten wichtigen Systeme des menschlichen Körpers betreffen. Die langfristige Beeinträchtigung der Mikrozirkulation bei Diabetes, vor allem durch die negativen Auswirkungen der Hyperglykämie und des Bluthochdrucks, führt zu einem Verlust des Nährstoffdurchflusses und zu Schäden vor allem im Auge, in der Niere und in den Nerven. Es wird davon ausgegangen, dass das Renin-Angiotensin-System (RAS) an den meisten pathologischen Prozessen beteiligt ist, die zur diabetischen Nephropathie führen. Die bei Diabetes systemisch erhöhte Expression von Angiotensin II (AT-II) ist auch an der Retinopathie und ihrem Fortschreiten beteiligt.
  • Es wurden Studien über die duale Hemmung des RAS einschließlich des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) und des Angiotensinrezeptors bei diabetischer Nephropathie durchgeführt, aber die Auswirkungen auf die Retinopathie sind in der Literatur noch nicht veröffentlicht. In einer Humanstudie konnte gezeigt werden, dass die ACE-Hemmung oder die Blockierung des AT-II-Rezeptors (AT-1-Subtyp) das Fortschreiten der Retinopathie besser verhindert, als dies bei der Prävention der Nephropathie bei Typ-I-Diabetes eigentlich zu erwarten wäre.
  • US20140045907A1 offenbart ein Verfahren zur Behandlung einer Person, wobei das Verfahren die Verabreichung eines Inhibitors des Renin-Angiotensin-Systems an eine Person mit Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie, die einer solchen Behandlung bedarf, umfasst, wobei der Inhibitor ein ATI-Rezeptor-Antagonist ist, der Losartan in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie zu verringern.
  • US11078471B2 offenbart aktive Varianten von Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) mit niedrigem Molekulargewicht, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Varianten von ACE2 enthalten, und Behandlungsmethoden zur Senkung der Angiotensin II (1-8) Plasmaspiegel und/oder zur Erhöhung der Angiotensin-Plasmaspiegel bei einem Patienten, der diese benötigt. Die offenbarten Varianten von ACE2 können Polypeptidfragmente von ACE2 mit ACE2-Aktivität zur Umwandlung von AngII in Ang umfassen. Geeignete Probanden, die für die offengelegten Behandlungsmethoden in Frage kommen, können Probanden sein, die an einer diabetischen oder nicht-diabetischen chronischen Nierenerkrankung, akutem Nierenversagen und dessen Vorbeugung, chronischer Nierenerkrankung, schwerem Bluthochdruck, Sklerodermie und deren Haut-, Lungen-, Nieren- und Bluthochdruckkomplikationen leiden oder ein Risiko dafür haben, Nieren- und Bluthochdruckkomplikationen, bösartiger Bluthochdruck, renovaskulärer Bluthochdruck infolge einer Nierenarterienstenose, idiopathische Lungenfibrose, Leberfibrose wie bei Leberzirrhosepatienten, ein Aortenaneurysma, Herzfibrose und -umbau, linksventrikuläre Hypertrophie und ein akuter Schlaganfall.
  • Keine der oben genannten Arbeiten gibt jedoch Aufschluss über die Progression der diabetischen Retinopathie bei einer kombinierten Behandlung mit ACE-Hemmern und AT-II-Rezeptorblockern.
  • Daher besteht die Notwendigkeit, eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zu entwickeln, um frühe Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie zu reduzieren, die Therapiewirkung des ACE-Hemmers (Ramipril) und des AT-II-Rezeptorblockers (Telmisartan) sowie deren Kombinationstherapie bei Typ-1-Diabetes mellitus zu untersuchen und ihre Wirkung auf das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie und Nephropathie zu vergleichen.
  • Die durch die vorliegende Erfindung offenbarten technischen Fortschritte überwinden die Einschränkungen und Nachteile bestehender und konventioneller Systeme und Methoden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines Renin-Angiotensin-Systems mit doppelter Blockade;
    Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, frühe Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie zu reduzieren;
    Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Untersuchung der Therapiewirkung von ACE-Hemmer (Ramipril) und AT-II-Rezeptorblocker (Telmisartan) und deren Kombinationstherapie bei Diabetes mellitus Typ 1; und
    Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Wirkung der Therapie auf das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie und Nephropathie zu vergleichen.
  • In einer Ausführungsform ein duales Blockadesystem für Renin und Angiotensin zur Verringerung früher Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie, wobei das System Folgendes umfasst:
    • einen Induktionsapparat für die Injektion von Streptozotocin (55 mg/kg) in 0.05 M Natriumcitrat, pH 4.5, nach nächtlichem Fasten durch das Bauchfell, um Diabetes zu bestätigen;
    • eine Diabetikergruppe, die mit der Induktionsvorrichtung verbunden ist, bei der Diabetes festgestellt wurde, wobei die Diabetikergruppe mit einer Kombination aus mehreren Arzneimitteln wie Ramipril (0.45 mg/kg/d), Telmisartan (1.75 mg/kg/d) und 1-2 IE Insulin an abwechselnden Tagen behandelt wird, um die Mortalität und Ketonurie zu kontrollieren und das Körpergewicht zu stabilisieren;
    • ein Modul zur Erfassung biochemischer Parameter, das mit der Diabetikergruppe verbunden ist, um eine Vielzahl biochemischer Parameter wie Änderung des Körpergewichts, Blutglukose, glykiertes Hämoglobin, Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff zu erfassen; und
    • ein mit der Diabetikergruppe assoziiertes Benotungssystem zur semiquantitativen Bewertung des Renaltubulo-Interstitiums.
  • In einer Ausführungsform wird der Diabetes am sechsten Tag nach der Injektion von Streptozotocin (STZ) durch den Blutzuckerspiegel bestätigt.
  • In einer Ausführungsform wird bei der Bestätigung der Zuckerkrankheit die Diabetesgruppe auf der Grundlage eines Glukosewertes gebildet, der 300 mg/dl übersteigt.
  • In einer Ausführungsform hat das Renaltubulo-Interstitium einen Score von 0 bis 4+ auf der Grundlage von Tubulusdilatation, Tubulusatrophie und interstitiellen Entzündungszellinfiltraten.
  • In einer Ausführungsform bedeutet die Angabe der Punktzahl 0 - keine Läsion (normale Niere), 1+ - einzelne kleine fokale Läsion mit sehr minimalen tubulären Veränderungen und interstitieller Entzündungszellinfiltration; 2+ bis 4+ deutet auf einen erhöhten Schweregrad der tubulären Läsionen und interstitiellen Entzündungszellinfiltrationen hin.
  • In einer Ausführungsform wird die Punktzahl 4+ willkürlich vergeben, wenn etwa 50 % oder mehr des Nierenparenchyms und Interstitiums betroffen sind.
  • In einer Ausführungsform führt ein statistisches Analysemodul eine statistische Analyse der mehreren biochemischen Parameterwerte durch.
  • Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung weiter zu verdeutlichen, wird eine genauere Beschreibung der Erfindung durch Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Figuren dargestellt ist, gemacht werden. Es wird davon ausgegangen, dass diese Figuren nur typische Ausführungsformen der Erfindung zeigen und daher nicht als Einschränkung ihres Umfangs zu betrachten sind. Die Erfindung wird mit zusätzlicher Spezifität und Detail mit den beigefügten Figuren beschrieben und erläutert werden.
  • Figurenliste
  • Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser verstanden, wenn die folgende detaillierte Beschreibung mit Bezug auf die beigefügten Figuren gelesen wird, in denen gleiche Zeichen gleiche Teile in den Figuren darstellen, wobei:
    • 1 zeigt ein Blockdiagramm eines Systems für ein Renin-Angiotensin-Doppelblockadesystem zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie,
    • 2 zeigt eine tabellarische Darstellung der Auswirkungen der Medikamente auf das Körpergewicht,
    • 3 zeigt eine tabellarische Darstellung der Wirkung von Arzneimitteln auf den zufälligen Blutzuckerspiegel, und
    • 4 zeigt eine tabellarische Darstellung der Wirkung der Medikamente auf das glykosylierte Hämoglobin HbA1c (%) in verschiedenen Tiergruppen.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass die Elemente in den Figuren der Einfachheit halber dargestellt sind und nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet wurden. Die Flussdiagramme veranschaulichen beispielsweise das Verfahren anhand der wichtigsten Schritte, um das Verständnis der Aspekte der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus kann es sein, dass eine oder mehrere Komponenten der Vorrichtung in den Figuren durch herkömmliche Symbole dargestellt sind, und dass die Figuren nur die spezifischen Details zeigen, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind, um die Figuren nicht mit Details zu überfrachten, die für Fachleute, die mit der vorliegenden Beschreibung vertraut sind, leicht erkennbar sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Um das Verständnis der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Figuren dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und diese mit bestimmten Worten beschrieben. Es versteht sich jedoch von selbst, dass damit keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, wobei solche Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und solche weiteren Anwendungen der darin dargestellten Grundsätze der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung normalerweise einfallen würden.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht einschränken sollen.
  • Wenn in dieser Beschreibung von „einem Aspekt“, „einem anderen Aspekt“ oder ähnlichem die Rede ist, bedeutet dies, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder eine bestimmte Eigenschaft, die im Zusammenhang mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Daher können sich die Ausdrücke „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Ausdrücke in dieser Beschreibung alle auf dieselbe Ausführungsform beziehen, müssen es aber nicht.
  • Die Ausdrücke „umfasst“, „enthaltend“ oder andere Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, so dass ein Verfahren oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte einschließt, sondern auch andere Schritte enthalten kann, die nicht ausdrücklich aufgeführt sind oder zu einem solchen Verfahren oder einer solchen Methode gehören. Ebenso schließen eine oder mehrere Vorrichtungen oder Teilsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, die mit „umfasst...a“ eingeleitet werden, nicht ohne weitere Einschränkungen die Existenz anderer Vorrichtungen oder anderer Teilsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen oder anderer Komponenten oder zusätzlicher Vorrichtungen oder zusätzlicher Teilsysteme oder zusätzlicher Elemente oder zusätzlicher Strukturen oder zusätzlicher Komponenten aus.
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden wird. Das System, die Methoden und die Beispiele, die hier angegeben werden, dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht als Einschränkung gedacht.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren im Detail beschrieben.
  • 1 zeigt ein Blockdiagramm eines Systems für ein duales Blockade-Renin-Angiotensin-System (100) zur Verringerung früher Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie, wobei das System (100) Folgendes umfasst: eine Induktionsvorrichtung (102), eine Diabetikergruppe (104), ein Modul zur Erfassung biochemischer Parameter (106), ein Klassifizierungssystem (108) und ein Modul zur statistischen Analyse (110).
  • Der Induktionsapparat (102) für die Injektion von Streptozotocin (55 mg/kg) in 0.05 M Natriumcitrat, pH 4.5, nach nächtlichem Fasten durch das Bauchfell zur Bestätigung der Zuckerkrankheit. Die Zuckerkrankheit wird am sechsten Tag nach der Injektion von Streptozotocin (STZ) durch einen Blutzuckertest bestätigt.
  • Die Diabetikergruppe (104) ist mit dem Induktionsgerät (102) verbunden, bei dem Diabetes festgestellt wurde, wobei die Diabetikergruppe mit einer Kombination aus mehreren Medikamenten wie Ramipril (0.45 mg/kg/d), Telmisartan (1.75 mg/kg/d) und 1-2 IE Insulin an abwechselnden Tagen behandelt wird, um die Mortalität und Ketonurie zu kontrollieren und das Körpergewicht zu stabilisieren. Der Diabetes wird bestätigt, die Diabetesgruppe wird auf der Grundlage eines Glukosewertes gebildet, der 300 mg/dl übersteigt.
  • Das Modul zur Erkennung biochemischer Parameter (106) ist mit der Diabetikergruppe (104) verbunden, um eine Vielzahl biochemischer Parameter, wie z. B. Veränderungen des Körpergewichts, des Blutzuckers, des glykosylierten Hämoglobins, des Serumkreatinins und des Blut-Harnstoff-Stickstoffs zu erkennen.
  • Das Klassifizierungssystem (108) ist mit der Diabetikergruppe (104) verbunden, um das Renaltubulo-Interstitium semiquantitativ zu bewerten. Das Renaltubulo-Interstitium wird auf der Grundlage der tubulären Dilatation, der tubulären Atrophie und der interstitiellen entzündlichen Zellinfiltrate mit einem Score von 0 bis 4+ bewertet. Die Angabe des Scores 0 - keine Läsion (normale Niere), 1+ - einzelne kleine fokale Läsion mit sehr minimalen tubulären Veränderungen und interstitieller Entzündungszellinfiltration; 2+ bis 4+ deutet auf einen erhöhten Schweregrad der tubulären Läsionen und interstitiellen Entzündungszellinfiltrationen hin. Der Wert 4+ wird willkürlich vergeben, wenn etwa 50 % oder mehr des Nierenparenchyms und des Interstitiums betroffen sind.
  • Das statistische Analysemodul (110) führt eine statistische Analyse der mehreren biochemischen Parameterwerte durch.
  • Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform wurden erwachsene männliche Wistar-Ratten von 200-250 g in die folgenden Gruppen eingeteilt: Kontrollgruppe (mit normaler Ernährung und ohne Arzneimittel)-C; Diabetikergruppe (induziert durch STZ-Injektion induziert und mit Insulin behandelt)-D; diabetische Gruppe, behandelt mit Ramipril (0.9 mg/kg/d)-D1; diabetische Gruppe, behandelt mit Ramipril (0.45 mg/kg/d)-D2; diabetische Gruppe, behandelt mit Telmisartan (3.5 mg/kg/d)-D3; diabetische Gruppe, behandelt mit Telmisartan (1. 75 mg/kg/d)-D4; Diabetikergruppe behandelt mit einer Kombination aus Ramipril (0.9 mg/kg/d) und Telmisartan (3.5 mg/kg/d)-D5; Diabetikergruppe behandelt mit einer Kombination aus Ramipril (0,45 mg/kg/d) und Telmisartan (1.75 mg/kg/d)-D6; Diabetikergruppe behandelt mit einer Kombination aus Ramipril (0.3 mg/kg/d) und Telmisartan (1.2 mg/kg/d)-D7.
  • 2 zeigt eine tabellarische Darstellung der Auswirkungen der Medikamente auf das Körpergewicht.
  • Aus Tabelle 1 geht hervor, dass in der Kontrollgruppe (C) und in der Gruppe, die die halbe Dosis der Kombinationspräparate (D6) erhalten hat, die Gewichte innerhalb der jeweiligen Gruppe erheblich vom Ausgangswert abweichen.
  • 3 zeigt eine tabellarische Darstellung der Wirkung von Arzneimitteln auf den Zufallsblutzuckerspiegel.
  • Aus Tabelle 2 geht hervor, dass die mittleren RBS-Ausgangswerte in den verschiedenen Gruppen vergleichbar waren. Außerdem wurde festgestellt, dass in allen diabetischen und diabetisch behandelten Gruppen ein signifikanter Anstieg der Blutzuckerwerte nach 0, 6, 15 und 60 Tagen zu verzeichnen war. Ab dem 6-Tage-Wert kam es zu einer Verringerung des 15-Tage- und 60-Tage-Wertes. Beim Vergleich der RBS-Werte zwischen den Kontroll- und den Diabetikergruppen ergab sich eine große Spanne für den Anstieg des Blutzuckerspiegels, die hoch signifikant war (P < 0.001). Beim Vergleich der behandelten Gruppen mit der diabetischen Kontrollgruppe zeigte sich bei allen behandelten Gruppen eine Verringerung der Blutzuckerwerte über den Zeitraum von 15 bis 60 Tagen, wobei jedoch in keiner Gruppe eine statistische Signifikanz erreicht wurde. Das gleiche Szenario zeigte sich auch zwischen den behandelten Diabetikergruppen. Im Verlauf der Studie wurde auch festgestellt, dass der Mittelwert des RBS in den verschiedenen Gruppen zwischen 200-300 mg/dl lag.
  • 4 zeigt eine tabellarische Darstellung der Wirkung der Arzneimittel auf das glykosylierte Hämoglobin HbA1c (%) in verschiedenen Tiergruppen.
  • Aus Tabelle 3 geht hervor, dass die mittleren glykosylierten Hämoglobinwerte zu Beginn der Studie zwischen den Kontrollgruppen, den diabetischen Gruppen und den mit Diabetes behandelten Gruppen vergleichbar waren und im Normalbereich lagen. Nach 15 Tagen waren die Mittelwerte in der diabetischen (D) und den anderen mit Diabetes behandelten Gruppen über den Normalbereich hinaus erhöht. Nach 60 Tagen sank der glykosylierte Hämoglobinwert, lag aber nicht im Normalbereich.
  • Wirkung der Medikamente auf den Blutharnstoff in verschiedenen Tiergruppen: Der Blut-Harnstoff, der ein Marker für die Nierenbeteiligung ist, ist zwischen den verschiedenen Gruppen zu Beginn der Behandlung vergleichbar. Die Blutharnstoffwerte zwischen 0 und 15 und 60 Tagen waren in allen diabetischen und diabetisch behandelten Gruppen erhöht und statistisch signifikant (P < 0.05). Am Tag 15, als die Kontrollgruppe und die anderen Gruppen verglichen wurden, zeigten die Gruppen D, D2, D4, D5, D6 und D7 erhöhte Harnstoffwerte, die signifikant waren, und der Vergleich zwischen den diabetischen und den medikamentös behandelten diabetischen Gruppen am Tag 15 zeigte, dass die Gruppen D1, D2, D3, D5 und D6 einen Rückgang der Blut-Harnstoffwerte aufwiesen, der statistisch signifikant war. Nach 60 Tagen, als die Kontrollgruppe und die anderen Gruppen verglichen wurden, war ein statistisch signifikanter Anstieg der Werte zwischen ihnen festzustellen, und es gab eine statistisch signifikante Verringerung der Werte zwischen den diabetischen und den medikamentös behandelten diabetischen Gruppen. Es zeigte sich, dass die Gruppen D3 und D5 im Vergleich zur diabetischen Kontrollgruppe einen deutlichen Rückgang der Werte aufwiesen, was darauf hindeutet, dass die Medikamente eine gewisse Wirkung bei der Vorbeugung des Fortschreitens von Krankheiten haben. Unter den mit Diabetikern behandelten Gruppen zeigte die Gruppe D5 eine bemerkenswerte Verringerung der Blut-Harnstoff-Werte im Vergleich zu den diabetischen Gruppen, die hochsignifikant waren (P < 0.001).
  • Wirkung der Arzneimittel auf das Serumkreatinin und das Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) im Urin verschiedener Tiergruppen: Die Serumkreatininwerte und das Spot-ACR waren zu Beginn der Behandlung in den verschiedenen Gruppen vergleichbar. Die Mittelwerte des Serumkreatinins und des Spot-ACR in den verschiedenen Gruppen zu verschiedenen Zeitpunkten lagen ebenfalls im normalen Bereich, was darauf hindeutet, dass der Glomerulus nicht betroffen ist. Dies war auch aus den histologischen Bildern des normalen Glomerulus ersichtlich. Histopathologische Untersuchung der Nieren in den verschiedenen Tiergruppen. Es gab keine groben morphologischen Veränderungen in den Nieren der einzelnen Tiergruppen. In keiner der Tiergruppen konnte eine Veränderung des Glomerulus festgestellt werden. Im Gegensatz zur Kontrollgruppe wiesen die Nieren der unbehandelten diabetischen Ratten am Ende der 60 Tage ausgedehnte tubuläre Dilatationen, tubuläre Atrophie mit schweren interstitiellen Entzündungen, lymphozytären Zellinfiltraten und normalen Glomerulus auf, während die Kontrollgruppe normal gefüllte Tubuli, ein normales Interstitium ohne Zellinfiltrate und einen normalen Glomerulus aufwies, was auch mit den Veränderungen der biochemischen Nierenparameter korrelierte. Es zeigte sich, dass in den Gruppen D1, D3 und D6 eine mäßige Tubulusdilatation mit leichten bis mäßigen interstitiellen Entzündungen und einem normalen Glomerulus zu beobachten war. In der Gruppe D5 wurden leichte tubuläre Dilatationen, leichte interstitielle Entzündungen und ein normaler Glomerulus festgestellt. Die höchste schützende Wirkung von Reno wurde in der D5-Gruppe beobachtet. Der Score der tubulointerstitiellen Läsionen war in den Gruppen D5 und D6 signifikant geringer als in der unbehandelten Diabetikergruppe. Die Werte waren jedoch bei allen Diabetikergruppen signifikant höher als bei der Kontrollgruppe der Tiere.
    Gruppen Tubulointerstitiell Einkerbung Anzahl der Tiere die Katarakt entwickelten
    C 0±0 0
    D 3.38±0.51* 5
    D1 2.13±0.35*# 2
    D2 3.25±0.46* 3
    D3 2.13±0.35*# 2
    D4 3.38±0.51* 2
    D5 0.88±0.35*# 1
    D6 1.75±0.46*# 2
    D7 3.13±0.35* 4
    N = 6 in jeder Gruppe, *P < 0.05 zwischen Kontrolle und den verschiedenen Gruppen, #P < 0.05 zwischen Diabetiker und Medikament
  • Histopathologische Untersuchung der Netzhaut in verschiedenen Tiergruppen:
    • Bei den diabetischen Ratten wurden zahlreiche Vakuolen in der inneren plexiformen Schicht und der Ganglienschicht der Netzhaut festgestellt, die als neuronale Veränderungen der diabetischen Retinopathie gekennzeichnet waren. Andere Spätveränderungen, die beim diabetischen Auge vermutet wurden (Endothelschäden, Basalmembranverdickung, Neovaskularisation usw.), waren nicht zu sehen. Nach der medikamentösen Behandlung zeigte sich in der Gruppe (D5), die eine volle Dosis der kombinierten medikamentösen Behandlung erhielt, eine Verbesserung durch die Verringerung der Vakuolen.
  • Morphologische Veränderungen im Auge: Die diabetische Ratte entwickelte im Laufe der Studie Linsenveränderungen. Es wurde beobachtet, dass sich nach 3-4 Wochen nach der STZ-Injektion ein Katarakt entwickelte. Obwohl in der unbehandelten Diabetikergruppe im Vergleich zu den medikamentös behandelten Diabetikergruppen eine größere Anzahl von Tieren Katarakt entwickelt hatte, erreichten die Werte aufgrund der geringeren Anzahl von Tieren keine statistische Signifikanz. Die Gruppe der Tiere, die die volle Kombinationsdosis (D5) erhielt, zeigte den besten Schutz vor der Entwicklung von Katarakt.
  • Diskussion:
    • In einer Humanstudie wurde berichtet, dass die ACE-Hemmung oder die Blockierung des AT-II-Rezeptors (AT-1-Subtyp) dazu beiträgt, das Fortschreiten der Retinopathie bei Typ-I-Diabetes zu verhindern. Es gibt jedoch kein veröffentlichtes Dokument über die Wirkung einer kombinierten Behandlung mit ACEI und AT-II (AT-1-Subtyp)-Rezeptor-Antagonisten auf das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie, weder bei Tieren noch bei Menschen. Früher wurde berichtet, dass die Sterblichkeit nach einer STZ-Injektion bei 17-20 % lag. Dementsprechend wurde das Modell der STZ-induzierten DM mit dem Ziel standardisiert, einen anhaltenden diabetischen Zustand ohne Mortalität der Tiere zu erreichen. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde in den ersten 48 Stunden 5%ige Saccharose zugesetzt, und während des gesamten Studienzeitraums wurde NPH-Insulin in einer Dosis von 1-2 Einheiten s.c. injiziert, abhängig vom Blutzuckerspiegel. Die Veränderungen des Körpergewichts gelten als einer der Marker für den diabetischen Zustand. Der diabetische Zustand wurde am 6. Tag bestätigt, wobei die Blutzucker- und HbA1c-Werte während der gesamten Studie konstant erhöht blieben (Blutzucker im Bereich von 200-300 mg/dl). Es wurde festgestellt, dass die Studienmedikamente weder am 15. noch am 60. Tag nach der STZ-Injektion einen signifikanten Effekt auf den RBS- oder HbA1c-Wert im Vergleich zur unbehandelten diabetischen Gruppe hatten. Tag nach der STZ-Injektion. Die glykierten Hämoglobinwerte wurden ebenfalls ausgewertet, und diese Werte geben Aufschluss über die glykämische Kontrolle in den letzten Monaten. Ein signifikanter Unterschied im HbA1c-Wert zwischen der Kontrollgruppe und der D5 Gruppe wurde am 15. Tag beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine längere Behandlung mit der Kombination aus Telmisartan und Ramipril den HbA1c-Wert günstig beeinflussen könnte.
  • Der Blutharnstoff war in der unbehandelten Diabetikergruppe im Vergleich zu den Werten der Kontrolltiere deutlich erhöht. Außerdem wurde beobachtet, dass der Blut-Harnstoff-Spiegel in der unbehandelten diabetischen Gruppe gegenüber dem Ausgangswert signifikant anstieg, was auf eine fortschreitende Schädigung der Nierentubuli durch anhaltenden Diabetes bei den Tieren hinweist. Die Harnstoffwerte im Blut stiegen am 15. und 60. Tag im Vergleich zum Ausgangswert in allen medikamentös behandelten diabetischen Gruppen an. Allerdings waren die Blutharnstoffwerte in allen medikamentös behandelten Diabetikergruppen im Vergleich zur unbehandelten Diabetikergruppe am 15. und 60. Dies deutet auf die schützende Wirkung von ACEI und ARB auf das Fortschreiten der Nierenschädigung hin. Der Schutz, den die Kombination aus Ramipril und Telmisartan in voller Dosis bot, war jedoch am höchsten, da der Anstieg des Blut-Harnstoff-Spiegels in dieser Tiergruppe an Tag 15 und Tag 60 am geringsten war. Im Übrigen wurde beobachtet, dass es keine Veränderung der Serumkreatininwerte in der Kontrollgruppe, der unbehandelten diabetischen Gruppe oder den verschiedenen medikamentös behandelten diabetischen Tiergruppen gab. Auch der ACR-Wert im Urin veränderte sich in keiner der Tiergruppen. Der genaue Grund für den isolierten Anstieg des Blutharnstoffs ist nicht eindeutig bekannt. Dies könnte auf den Diabetes-assoziierten katabolen Zustand der Tiere und die Beteiligung der proximalen Nierentubuli zurückzuführen sein, da die proximalen Nierentubuli an der Harnstoffverarbeitung beteiligt sind, während die Glomerulopathie mit der Kreatinin-Clearance und dem Auftreten von Albumin im Urin verbunden ist. Es ist möglich, dass die diabetischen Tiere an einer Nierentubulopathie litten, die der Glomerulopathie vorausging. In Anbetracht der Tatsache, dass der Anstieg der Harnstoffwerte im Blut bei den medikamentös behandelten Tiergruppen im Vergleich zu den unbehandelten diabetischen Gruppen signifikant geringer war, könnte es möglich sein, dass ACEI, Angiotensin-Rezeptorblocker und insbesondere deren Kombinationen eine schützende Wirkung auf die Nierentubuli vor der diabetesbedingten Tubulopathie haben. Die in der vorliegenden Studie beobachteten Auswirkungen von Diabetes und den Medikamenten auf den Harnstoffspiegel im Blut bestätigen ähnliche, in der Literatur beschriebene Ergebnisse.
  • In der vorliegenden Studie wurde auch festgestellt, dass die Histopathologie der Niere bei den diabetischen Tieren eine ausgedehnte Tubulusdilatation mit interstitieller Nierenentzündung aufwies. Die tubuläre Beteiligung und die interstitielle Entzündung waren bei den medikamentös behandelten diabetischen Tieren im Vergleich zur unbehandelten diabetischen Gruppe deutlich geringer. Die diabetische Nephropathie wird klassischerweise als eine glomeruläre Erkrankung verstanden. Dieses Verständnis wird jedoch derzeit durch neuere Studien in Frage gestellt, die auf eine zentrale Rolle des Tubulointerstitiums bei der Entstehung und dem Fortschreiten der DN hinweisen. Die Literatur legt nahe, dass eine chronische Hyperglykämie mehrere strukturelle und funktionelle Anomalien des Tubulointerstitiums hervorrufen kann, bevor es zu signifikanten glomerulären Veränderungen kommt. In der Literatur wurde auch erwähnt, dass tubuläre Zellen nicht nur sekundär von glomerulären Schäden betroffen sind, sondern auch die primären Ziele für die pathologischen Einflüsse darstellen. Es wurde gesagt, dass bei Nierenerkrankungen bei Diabetes bei etwa einem Drittel der Diabetiker schwere tubuläre Läsionen ohne Beteiligung des Glomerulus auftreten. Die pathologischen Reaktionen, die zur diabetischen Nephropathie führen, können zunächst in den peritubulären Mikrozirkulationen auftreten, die eine oxidative Schädigung und die anschließende tubuläre Schädigung. Die tubulären Zellen sind die direkten Angriffspunkte für die erhöhten Glukosespiegel bei Diabetes. Die Glukoseaufnahme ist unabhängig von der Wirkung von Insulin und dem intrazellulären Glukosespiegel der tubulären Zellen parallel zur Plasmaglukosekonzentration. Eine erhöhte Plasmaglukosekonzentration führte zu einem erhöhten Glukosegehalt im glomerulären Filtrat, was wiederum zu einer erhöhten proximalen tubulären Glukoserückresorption unabhängig von der Wirkung von Insulin führte. Tubuläre Zellen sind direkte Ziele für erhöhte Glukosespiegel bei Diabetes. Darüber hinaus führt überschüssige Glukose im glomerulären Filtrat zu einem erhöhten proximalen tubulären Glukose-Efflux innerhalb des proximalen Tubulus. Bei Glukoseexposition sezernieren die Tubuluszellen vasoaktive Hormone wie AT-II, den transformierenden Wachstumsfaktor β und Matrixproteine. Glukoseabhängige Stoffwechselwege und vasoaktive Hormone können die tubulären und interstitiellen Zellen direkt beeinflussen und zu einer Nierenfunktionsstörung führen, die durch nicht glomeruläre Mechanismen verursacht wird.
  • Im STZ-Diabetesmodell war die tubulointerstitielle Schädigung auf die kombinierte Wirkung von Hyperglykämie und STZ zurückzuführen. Bei der optimalen diabetogenen STZ-Dosis entwickelten die diabetischen Tiere fortschreitende histologische Veränderungen, die für die diabetische Nephropathie typisch sind. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die Medikamente, die eine Hemmung des RAS-Systems bewirken, die Niere der diabetischen Tiere vor den tubulointerstitiellen Schäden schützen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie stehen im Widerspruch zu den in der Literatur berichteten Studien, in denen dokumentiert wurde, dass eine frühe diabetische Nephropathie bereits nach einem Monat mit Mesangialerweiterung und Basalmembranverdickung auftrat.
  • In der vorliegenden Studie wurde beobachtet, dass in der medikamentös behandelten Gruppe weniger Tiere innerhalb von 60 Tagen einen Katarakt entwickelten als in der unbehandelten diabetischen Gruppe. Die Ergebnisse zeigten einen eindeutigen Trend, dass ACEI und ARB eine positive Wirkung bei der Verhinderung der Entwicklung von Katarakt bei den diabetischen Tieren ausüben. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen die Ergebnisse früherer Studien über die Wirkung von ACEI und ARB auf die Kataraktentwicklung bei diabetischen Tieren. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuten darauf hin, dass der oxidative Stress eine wichtige Determinante bei diabetischen Komplikationen ist. Es ist auch bekannt, dass ACEI freie Radikale beseitigen. Der Gehalt an diesen freien Radikalen steigt bei Diabetes an und wird zusammen mit der Hyperglykämie als Ursache für die beschleunigte Entstehung von Katarakten angesehen. Neben der Hyperglykämie und der erhöhten Anzahl freier Radikale tragen auch die abgeschwächten körpereigenen antioxidativen Mechanismen zur Kataraktentwicklung bei. Medikamente wie ACEI haben eine gewisse Wirkung bei der Vorbeugung von Katarakt gezeigt. Die molekularen Mechanismen, die der hemmenden Wirkung von ACEI auf die diabetische Katarakt zugrunde liegen, könnten mit verschiedenen Reduzierungen der nicht-enzymatischen Glykosylierung, des Polyolwegs und der Produktion freier Radikale zusammenhängen. In der vorliegenden Studie zeigte die Verwendung von ACEI oder ARB einen Schutz vor der Entwicklung von Katarakt. In Anbetracht der Ergebnisse der vorliegenden Studie und des oben erwähnten postulierten Mechanismus sind weitere Studien gerechtfertigt, um die Katarakt-Wirkung von ACEI und ARB herauszufinden.
  • Zu den histologischen Veränderungen, die sich zu einer ausgewachsenen diabetischen Retinopathie entwickeln, gehören eine verringerte Anzahl von Neuronen, insbesondere Ganglienzellen, eine schmale Schicht von Stäbchen und Zapfen, eine Atrophie des Pigmentepithels, eine Abschwächung der inneren Kernschicht und eine Ansammlung eosinophiler Substanzen zwischen den äußeren Photorezeptorsegmenten und dem Netzhautepithel. In der Frühphase der diabetischen Retinopathie treten diese Veränderungen jedoch nicht auf, sondern es sind Vakuolen in den verschiedenen Zellschichten zu sehen, einschließlich einer ungeordneten Anordnung der Zellen in verschiedenen Schichten der Netzhaut.
  • Dieses Modell zeigt die Apoptose der inneren Netzhautneuronen, wie Ganglienzellen und Amakrinzellen, und die Aktivierung der Muller
  • Gliazellen in der Netzhaut, die alle zur inneren Netzhautdysfunktion beitragen können. Es wurde festgestellt, dass die Behandlung mit ACEI und ARB die vakuolären Veränderungen, die in der unbehandelten Diabetikergruppe beobachtet wurden, deutlich reduzierte. Es wurde berichtet, dass in der Netzhaut ein RAS-Gewebesystem vorhanden ist. AT-II hat Berichten zufolge einen negativen Einfluss auf die vaskuläre Komponente der Netzhaut. Jüngste Studien mit dem STZ-induzierten Diabetesmodell haben jedoch begonnen, den Einfluss von AT-II auf Nervenzellen aufzuzeigen. Die Aktivierung des lokalen RAS im STZ-induzierten Diabetesmodell führt zu einer Schädigung der inneren Zellschicht der Netzhaut und damit zu einer Funktionsbeeinträchtigung. Die oben genannten Fakten unterstreichen die Aktivierung des lokalen RAS-Systems in der Netzhaut, die in der vorliegenden Studie beobachtet wurde. Sie erklären auch die schützende Rolle von ARB und ACEI bei der Entwicklung von Netzhautentzündungen und der Veränderung der inneren Granularschicht der Netzhaut, die in der unbehandelten Diabetikergruppe beobachtet wurden. Es sind jedoch Langzeitstudien erforderlich, um floridere Retinopathieveränderungen und die Wirkung der Medikamente darauf zu beobachten und zu dokumentieren.
  • Schlussfolgerung
  • Die Wirksamkeit von ACEI- (Ramipril) und ARB-Kombinationen (Telmisartan) in drei Dosisverhältnissen wurde im Hinblick auf mikrovaskuläre Komplikationen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Kombination von Ramipril und Telmisartan eine Verbesserung der biochemischen Parameter und der histopathologischen Veränderungen der Nierentubulopathie, der interstitiellen entzündlichen Veränderungen der Nieren und der neuronalen Veränderungen der Retinopathie bei den diabetischen Tieren bewirkte. ACEI und ARB verzögerten in ihrer Volldosis-Kombination die Entwicklung von Katarakt. Diese Kombinationen könnten über die Hemmung des lokal aktivierten Renin-Angiotensin-Systems wirken, das durch die anhaltende Hyperglykämie ausgelöst wird. So haben ARB und ACEI einen Trend gezeigt, der die Tiere vor einer frühen Nierentubulopathie, neuronalen Veränderungen in der Netzhaut und Kataraktbildung, die durch STZ-induzierten Diabetes mellitus verursacht werden.
  • Die Figuren und die vorangehende Beschreibung geben Beispiele für Ausführungsformen. Der Fachmann wird verstehen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente durchaus zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ dazu können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente aus einer Ausführungsform können einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. So kann beispielsweise die Reihenfolge der hier beschriebenen Prozesse geändert werden und ist nicht auf die hier beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen eines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge ausgeführt werden; auch müssen nicht unbedingt alle Aktionen durchgeführt werden. Auch können die Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, parallel zu den anderen Handlungen ausgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen ist durch diese spezifischen Beispiele keineswegs begrenzt. Zahlreiche Variationen sind möglich, unabhängig davon, ob sie in der Beschreibung explizit aufgeführt sind oder nicht, wie z. B. Unterschiede in der Struktur, den Abmessungen und der Verwendung von Materialien. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so groß wie in den folgenden Ansprüchen angegeben.
  • Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben im Hinblick auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und Komponenten, die dazu führen können, dass ein Vorteil, ein Nutzen oder eine Lösung auftritt oder ausgeprägter wird, sind jedoch nicht als kritisches, erforderliches oder wesentliches Merkmal oder Komponente eines oder aller Ansprüche zu verstehen.
  • Bezugszeichenliste
    • 100
    Ein Renin-Angiotensin-Doppelblockade-System.
    102
    Induktionsapparat
    104
    Diabetiker-Gruppe
    106
    Modul zur Erfassung biochemischer Parameter
    108
    Einstufungssystem
    110
    Modul für die statistische Auswertung
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • US 20140045907 A1 [0004]
    • US 11078471 B2 [0005]

Claims (7)

  1. Zweifach blockiertes Renin-Angiotensin-System (100) zur Verringerung früher Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie, wobei das System (100) Folgendes umfasst: einen Induktionsapparat (102) zur Injektion von Streptozotocin (55 mg/kg) in 0.05 M Natriumcitrat, pH 4.5, nach nächtlichem Fasten durch das Bauchfell, um Diabetes zu bestätigen; eine Diabetikergruppe (104), die mit der Induktionsvorrichtung (102) verbunden ist und bei der Diabetes festgestellt wird, wobei die Diabetikergruppe mit einer Kombination aus mehreren Arzneimitteln wie Ramipril (0.45 mg/kg/d), Telmisartan (1.75 mg/kg/d) und 1-2 IE Insulin an abwechselnden Tagen behandelt wird, um die Mortalität und Ketonurie zu kontrollieren und das Körpergewicht zu stabilisieren; ein Modul (106) zur Erfassung biochemischer Parameter, das mit der Diabetikergruppe (104) verbunden ist, um eine Vielzahl biochemischer Parameter, wie z.B. die Änderung des Körpergewichts, des Blutzuckers, des glykosylierten Hämoglobins, des Serumkreatinins und des Blut-Harnstoff-Stickstoffs zu erfassen; und ein mit der Diabetikergruppe (104) assoziiertes Einstufungssystem (108) zur semiquantitativen Bewertung des Renaltubulo-Interstitiums.
  2. System nach Anspruch 1, wobei die Zuckerkrankheit am sechsten Tag nach der Injektion von Streptozotocin (STZ) durch den Blutzuckerspiegel bestätigt wird.
  3. System nach Anspruch 1, wobei bei der Bestätigung des Diabetes die Diabetesgruppe auf der Grundlage eines Glukosewertes gebildet wird, der 300 mg/dl übersteigt.
  4. System nach Anspruch 1, wobei das Renaltubulo-Interstitium auf der Grundlage der tubulären Dilatation, der tubulären Atrophie und der interstitiellen entzündlichen Zellinfiltrate einen Score von 0 bis 4+ aufweist.
  5. System nach Anspruch 4, wobei die Angabe der Punktzahl 0 - keine Läsion (normale Niere), 1+ - einzelne kleine fokale Läsion mit sehr minimaler tubulärer Veränderung und interstitieller entzündlicher Zellinfiltration; 2+ bis 4+ eine erhöhte Schwere der tubulären Läsionen und interstitiellen entzündlichen Zellinfiltrationen anzeigt.
  6. System nach Anspruch 4, wobei die Punktzahl 4+ willkürlich vergeben wird, wenn etwa 50 % oder mehr des Nierenparenchyms und des Interstitiums betroffen sind.
  7. System nach Anspruch 1, wobei ein statistisches Analysemodul (110) eine statistische Analyse der mehreren biochemischen Parameterwerte durchführt.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20140045907A1 (en) 1997-10-17 2014-02-13 Finvector Vision Therapies Ltd Use of Inhibitors of the Renin-Angiotensin System
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