CZ283396A3 - Substituted amides of quinoline-2-carboxylic acids, process of their preparation, intermediates of the process and medicaments in which such amides are comprised - Google Patents
Substituted amides of quinoline-2-carboxylic acids, process of their preparation, intermediates of the process and medicaments in which such amides are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283396A3 CZ283396A3 CZ962833A CZ283396A CZ283396A3 CZ 283396 A3 CZ283396 A3 CZ 283396A3 CZ 962833 A CZ962833 A CZ 962833A CZ 283396 A CZ283396 A CZ 283396A CZ 283396 A3 CZ283396 A3 CZ 283396A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- moiety
- group
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 441
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 242
- -1 benzyloxy, anilino, N-methylanilino Chemical group 0.000 claims abstract description 210
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 60
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 50
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1006
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 135
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 133
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 65
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 60
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 36
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 34
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 13
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 10
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 claims description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 7
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 3
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetanedione Chemical group O=C1OC(=O)O1 IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100074067 Caenorhabditis elegans kup-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000266847 Mephitidae Species 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000036449 fibrotic liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004991 fluoroalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 claims 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 1
- HPSWWGPGSAZTLW-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC(=O)O)=CC=C21 HPSWWGPGSAZTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical group [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- AYTYZMKHTZTURR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)N)=NC2=C1 AYTYZMKHTZTURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007650 D alpha amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000047 product Substances 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 7
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical class CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000005341 2-nitrobenzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005911 haloform reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- HZOJBKMCYYWXAE-UHFFFAOYSA-N magnesium pentane-2,4-dione Chemical compound [Mg+2].CC(=O)CC([CH2-])=O.CC(=O)CC([CH2-])=O HZOJBKMCYYWXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMGKOWLVRNNJCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=C1 JMGKOWLVRNNJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEIKAXUKWLVPL-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1[N+]([O-])=O GQEIKAXUKWLVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyridin-4-ylidene)methyl-oxoazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 MZIWPBVMHLZHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N (2-aminoacetyl) 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC(=O)CN YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGAHWLIOPRXOC-UHFFFAOYSA-N (2-nitro-5-propan-2-yloxyphenyl)methanol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CO)=C1 XTGAHWLIOPRXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-FXLFCPKBSA-N (2S)-(214C)azolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[14C@@H](CCC1)C(=O)O ONIBWKKTOPOVIA-FXLFCPKBSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- INEMUVRCEAELBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoropropane Chemical compound CC(F)C(F)(F)F INEMUVRCEAELBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFWZNWHCWZFBD-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluorobutan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CF HPFWZNWHCWZFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTWCYSQDSKAQT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O AOTWCYSQDSKAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMJPNKJBJWHTAI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-6-methoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 BMJPNKJBJWHTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOXVQJLTUMIEN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-6-octoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(O)=CC2=CC(OCCCCCCCC)=CC=C21 BTOXVQJLTUMIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPPXRFOMCZWAE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-6-phenoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RCPPXRFOMCZWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBNKESZHRSNQF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-6-propan-2-yloxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(O)=CC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 VIBNKESZHRSNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKBGWPQNSFPBN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-butoxy-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C2=CC(OCCCC)=CC=C2N=C(C(C)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 HGKBGWPQNSFPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFWDFLHGKWHSTD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3-hydroxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=C1 HFWDFLHGKWHSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHDBGCOKGSBCC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 MXHDBGCOKGSBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJCMOGNCSSKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C(C)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 OPJCMOGNCSSKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCABDQTEGOEBW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-octoxy-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C2=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2N=C(C(C)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 RQCABDQTEGOEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLJHFYNAHGIKS-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-3-hydroxyquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=C1 ZGLJHFYNAHGIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISRHMUOOJKICE-UHFFFAOYSA-N 1-(fluoromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CF CISRHMUOOJKICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOZQQPTVXEYDX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=C1 QHOZQQPTVXEYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAHKGWGVSRDIA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-6-(3-methoxyphenoxy)quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=C3C=C(O)C(C(C)=O)=NC3=CC=2)=C1 GZAHKGWGVSRDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZQXKLKVGCBEU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-6-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ITZQXKLKVGCBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJCKUZFKQUDGP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-phenylmethoxy-5-(trifluoromethoxy)quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ONJCKUZFKQUDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYXIAYFZGMWWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-phenylmethoxy-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC2=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LYXIAYFZGMWWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVIUSMHMIAJNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-phenylmethoxy-6-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C(=O)C)=NC2=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZJVIUSMHMIAJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYPDFULQJHIQB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-ethoxypropoxy)-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C=1C2=CC(OCCCOCC)=CC=C2N=C(C(C)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 OJYPDFULQJHIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNEJVTUTTIWISR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(benzenesulfonyl)-3-phenylmethoxyquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 GNEJVTUTTIWISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRCHQJGHQVZJY-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-3-hydroxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-2-yl]ethanone Chemical compound ClC1=C(OCC(F)(F)F)C=C2C=C(O)C(C(=O)C)=NC2=C1 DLRCHQJGHQVZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNVDSYVELRNLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O DSNVDSYVELRNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical class CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDYOBKBQMMCRJC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(1,5-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)oxy-3-hydroxyquinoline-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C=12C=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC2=CC=CC=1OC1(Cl)CC(Cl)=CC=C1 FDYOBKBQMMCRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKUDFVFYVPIGG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1[N+]([O-])=O GTKUDFVFYVPIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGTZLFKRARISF-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1[N+]([O-])=O ZIGTZLFKRARISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPZKFKKGZYVAD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JVPZKFKKGZYVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNNELPPGKIDBW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZSNNELPPGKIDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNZLVZHPKIHLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 MHNZLVZHPKIHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCGSZLOVGDRCS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitro-5-phenoxybenzoyl)pentane-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(C(C)=O)C(=O)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YGCGSZLOVGDRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBEBVLNXSUBPDU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitro-5-propan-2-yloxybenzoyl)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 IBEBVLNXSUBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRPUBPRQSGJFL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrobenzoyl)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BCRPUBPRQSGJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLKABHSDZUXAG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 PJLKABHSDZUXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWVFIWBWJXDMT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenol Chemical compound OCC1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O ODWVFIWBWJXDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFNVKOPHZDHJU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-nitro-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoyl]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(C(C)=O)C(=O)C)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 MFFNVKOPHZDHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFJHRRWPFZSQN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-ethoxypropoxy)-2-nitrobenzoyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CCOCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 ABFJHRRWPFZSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJWQEGZEFOEEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-methoxyphenoxy)-2-nitrobenzoyl]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 KRJWQEGZEFOEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRAGVLPOKIUTD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 WTRAGVLPOKIUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=NC2=C1 WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAFIXKWJUJRML-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-5-(trifluoromethoxy)quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC=CC(OC(F)(F)F)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LWAFIXKWJUJRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWCXGSEOMOVMN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 BJWCXGSEOMOVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMTQQYUQMDX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=C(C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SMJYMTQQYUQMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFWBMHXSJVLHE-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RUFWBMHXSJVLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXZXXAUKQKWOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XCXZXXAUKQKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXORGPAOMLHVFM-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 NXORGPAOMLHVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYNESAFSIBRCS-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(Cl)=O)=C1 KVYNESAFSIBRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENVFGBIDCGSKT-UHFFFAOYSA-N 6-(3-ethoxypropoxy)-3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(OCCCOCC)=CC=C2N=C(C(O)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 BENVFGBIDCGSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTAOZJNFRWAIA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C(O)=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 PUTAOZJNFRWAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMOKSXCVPXLGL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ODMOKSXCVPXLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBULMCMEPQXCHX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxy)-3-phenylmethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC2=CC(Cl)=C(OCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SBULMCMEPQXCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SUTOLPKEAALRQY-UHFFFAOYSA-N [K].BrCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [K].BrCC1=CC=CC=C1 SUTOLPKEAALRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001365 aminolytic effect Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN ONDMKQWGMAVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJXDIUNDMRLAO-UHFFFAOYSA-N butyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QYJXDIUNDMRLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAHFDRYDUSDQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxyquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AWAHFDRYDUSDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMPERUHXORKOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxyquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 YEMPERUHXORKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- AFVYWKMVEGBLGD-UHFFFAOYSA-N hectane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC AFVYWKMVEGBLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDIVCPODDCJMDM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxyquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ZDIVCPODDCJMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDADOJXXAPSQI-UHFFFAOYSA-N n-phenoxy-n-phenylmethoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 AMDADOJXXAPSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 125000003748 selenium group Chemical group *[Se]* 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZYEGQWAZDWQNHB-UHFFFAOYSA-M sodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydron Chemical compound [H+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O ZYEGQWAZDWQNHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1 GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPICRATUQFHULE-UHFFFAOYSA-J uranium(4+);tetrachloride Chemical compound Cl[U](Cl)(Cl)Cl HPICRATUQFHULE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
TRAPLOVA ♦ HAKR ♦ KUBÁT
Advokátní a patentoví kancelář 170 00 Pnh« 7, PibMl M * 174 251/K3
Substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohq_to_ _z.působ.ua léčiva, která je obsahují
Oblast C8chnikv < 2 I£ f Gí —, .''V' Z O ^ IVO σι o o crx O n< : . i U3 <n w1 Ti
Vynález se týká substituovaných -sstidůr shi<a® 1 1λ=2-ska-rbclz_ xyiových kyselin, jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů prolyl-4-hydroxylasy a jejich použití jako léčiv pro ošetření řibrotických onemocnění, jakož i meziproduktů při jejich přípravě. ' i
hydroxylasy, ve Ir. díky ovlivnění kolagen. V její navázaný pro lir. r lysylhydrcxyias. inhibice, vznik; vhodnými kolagenů mimo jiné jizvy po a rovněž
Dosavadní stav techniky které inhibují enzvmv prolyl- a lysyi— . selektivně zabraňují biosyntáze kolagenu hyaroxylačních reakcí specifických pro h průběhu je hydroxylován na proteinu ebo lysin pomocí enzymů prolyl- popřípadě Pokud je této reakci zabráněno pomocí nefunkční, podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být z buněk do extracelulárního prostoru předávána pouze v menším množství. Podhydroxylovaný kolagen nemůže být kromě toho zabudován do kolagenové základní hmoty a je velmi snadno proteolyticky odbouráván. V důsledku tohoto účinku se snižuje celkové množství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxylasy jsou tudíž látkami pro terapii onemocnění, u kterých ukládání významně přispívá k obrazu onemocnění. Sem patří fibrosy plic, jater a kůže (skleroderma a popáleninách, poraněních a chirurgických zákrocích) atheroskleroza.
Je známo, že enzym prolylhydroxylasa je účinně inhi bcvár. pomocí pyridin- -2,4- a 2,5- -dikarboxylové kyseliny (K. Ma~ amaa a kol T v t <5 ** echem. 133 (1984) 239 - 245) . Tyto sloučeniny j sou vsak v bu něčr.ýc: kul .túrách úči: nné jako inhi b u i i c í lát kv ccuze v e /elmi vyso! kých konce ntracích. (Tsc hank, G. a kol em. J 1937 ) 625 až 63 3) . Jsou známé i prekurzory pyridi n-2, 4(5)-dikarboxylátu. Jsou ccosánv v EP- -A-0 5 90 520 a EP-A-01 562 512. N-oxaiylglyciny jsou známé jako inhibitory prolyl-4--hvdroxylasv z J. Med. Chem. 1992, 3o, 2652 až 2658 (Cunlirfe a kol.) a EP-A-0. 457 163 (Baader a kol.) . M- (karboxyme kyseliny je znám : 1965, 3, 2252 až 2 ryl) amid G. Yoíl 3 - h ydr c :< yp y r idi n - 2 - ka r b o x y 1 o v á a kol. v: Bull. Scc. Chim. Fr. a hydroxycinnclin-cchem. Soc. Trans. 1991,
Giycylamidy hydroxyi sc chinc karboxylové kyseliny jsou známé z 19, 312 až 315 (Franklin a kol.). V EP-A-0 651 neteř o cyklických ka: inhibitorů proiyl-biosyntéze kolagenu. amidy jako Icích 269 jsou pccsá rboxylových kysali 4-hydroxylasy a y substituované . a jejich použit jako látek br; Přetrvává úkol hledat ješ_e ucmnejsi innioiuory prolvlhydroxylasy a další látky zabraňující biosyntéze kolagenu.
Podstata vynálezu Nvní bylo zjištěno, že vybrané sloučeniny ze sloučenin 269, konkrétně amidy chinolin-2--karbcxyiových kyselin s hydrcxyicvcu funkcí v ortho-poloze /zhledem k amidové funkci vykazují v buněčných kulturách překvapivě vysokou inhibici prolyl-4-hydroxylasy. ahrnutvcn EP-A-0 66! - 3 -
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I - 3 -
představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná j edním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícíhc atomy halogenu, kyanoskupir.u, nitroskupin u, zriřluornethylo- vou skupinu, alkylové , skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hvdroxyalkylové skupin v s i až o atomy uhlíku, alkoxyskupiny 5 1 až ó atomv uhlíku, skuoinv
ve kterém A -0- [CH-] χ-0,Κ(2.η_3)Γΐ=15, zejména fluoraikoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkenyloxyskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku, fluoralkinyloxyskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku, skupiny -OCitCl nebo -0-CF,-CHFCl, alkylmerkaptoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyisulfinyiové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aikvlsulfonyiové skupiny s 1 až δ atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové část-i, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbo-nyloxvskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupiny se 3 až .3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylcvou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxy-skupinu, anilinc-skupinu, N-methylanilincskupinu, fenyl-merkaptoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfi-nylovou skupinu, sulfamoylcvou skupinu, N-alkvlsulfa- 4 moylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-dialkyisul- famoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo jednou aryioxyskupinou s 6 až 12 atomy .uhlíku, aralkyloxyskupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, arylcvcu skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž tato skupina nese v aryicvé části 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebe rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnu jícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluomethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1. až skupiny -0-'CH,] x-CíH(2í+i.?)Kal?, skupinu -0-CF,-CHFCl, alkylmerkaotoskuoinv s alkyisuifcnylové skupiny s aikyikarbcryiové alkylové části, atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, N-aikyikarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,M-dialkylkarbamoyiovš skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbo-nyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylové skupiny .se 3 až 8 atomy uhlíku, sulřamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny s l až 4 atomy uhlíku a N,M-dialkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo .. jedním nebo několika substituenty R* cc-atomu uhlíku α-aminokyseliny, přičemž je možno použít přirozené L-aminokyseliny a jejich D-isomery,
B 1 až 6 skupiny s 1 až 6 6 atomy uhlíku, -OCFjCl, skupinu i az ó atomy : 6 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy u hlíku v ipiny s i az 6 znamená kyselé seskupení vybrané ze souboru zahrnujícího karboxylovou skupinu, skupiny -CQNHCOR''', -CONHSOR'", CONHSÓjR'", -NHSOžCF3, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a 3-hydroxyisoxazolylo- 5 vou skupinu, přičemž představuje arylovou skupinu, heteroarylovou cykloaikyiovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlí kru nebe alkylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovanou arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aíkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkylo-vou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -sulfinylovou nebo -sulfonylovou skupinou, trifluomethylovou skupinou, chlorem, bromem, fluorem, jodem, nitro-skupincu, karboxylovou skupinou, alkoxvkarbonylovců skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, amir.oskupinou, mono- nebo di-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo perfiucralkyiovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R', R", R3, R4 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyaneskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloaikyiovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyloxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyalkoxysku-pinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-alkvlalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v .cykloalkylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové o -části . a as atomy uhlíku v .„alkoxyiové části, c yklc a1kyla1 ko x y a 1 ky levou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cyklcalkylové části, I až 3 atomy uhlíku v alkexyloyé části alaž 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykioalkyicxyalkoxyalkylovců skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v c y kl o a 1 ky 1 c x y levé části, 1 až. 3 atomy uhlíku v alkoxvlové čás * a 1 atomy uhlíku v alkylové části, cýkloalkoxyaiko-xyalkoxyiovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkoxylová části, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, aralkenylovcu skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, araikinylovcu skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyic-vou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aikinyioxyskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, retinyloxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkexylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové částí, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každá alkoxvlové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v orvní alkoxvlové části, 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkoxyiové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, aryloxyalkoxvskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyiové části, aralkoxyalkoxylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v araikoxyicvé části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkexylové čásci, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, aryloxyalkylovců skupinu se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aralkoxyalkyiovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkoxyalkylovou skupinu se 6 7 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části/ 1 r až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ara 1 kylp xyalkcxyaikýlovcu skucir.u se 7 až 12 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, 1- až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, a 1 ker. y I o :< y a i ky love u skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkenyloxylové části a 1 až o atomy uhlíku v alkvlová části, alkinyicxyaikylovcu skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v aikinyloxyicvé části a i až 6 atomy uhlíku v alkylové části, retinyicxyaikyiovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -O- [CH2-] JtCJHÍ2i4.i.g)Kal?/ chlcrfluoralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jako skupinu -CCSiCi nebo -OCF.-CHFC1, skuoinu se •lovců skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v šti, cykicalkyikarbonyiovou skupinu se 3 až Lku v c ykloalkylové části, arylkarbcnylovou 6 až 12 atomv uhlíku v arylové části, nyiovou . skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v části, cinnamoylovou skupinu, alkenylkar- rupinu se 2 až 20 atomy uhlí .ku v slkenylové tylkarbcnylovou skupinu se 2 at 2 o atomy ňnylové části, ylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v časti, alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, aryloxykarbenylovou skupinu se o až 12 atomy uhlíku, v aryloxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxvlové části, cyklcalkoxy-karbonylovou skupinu se . 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenyloxykarbcnylovcu skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkenyloxyltvé části, retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v aikinyloxylové části, aryloxyalkoxykarbonvlovou skupinu se 6 až 12 atomy a uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová části, aralkoxyalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová části, cyklo aikyiai koxy-karbonylovců skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylcvé části a 1 až o atomy uhlíku v alkcxylové části, cykloalkoxyalkoxykarbonylovcu skupinu se 3 až S atomy uhlíku v cykloalkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylová části, alkvlkarbonyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonyloxyskucinu se 3 až . 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylkarbonyloxy-skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, aralkylkarbcnyloxyskupinu se 7 až 15 atomy uhlíku v araikylové části, cinnamoyloxyskucinu, aikenylkarbo-nyioxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku v aikenylová části, alkir.ylkarbonyloxyskupinu se 2' až 12 atomy uhlíku v alkinylové části, a1ko xyka rbc ny1o xys ku p i nu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylová části, alkoxyalkoxykarbonylcxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylová části, aryloxykar-bcnyloxyskupir.u se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, araikyloxykarbonyloxyskupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, cykloalkoxykarbonyloxy-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenyloxykarbonyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku v alkenyloxylová části, alkinyloxykarbonylcxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku v alkinyloxylové části, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylcvou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, . Ν,Ν-dialkyl-karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-cykloalkylkarbamoylovcu skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, N,N-dicyklo-alkylkarbamoylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v 9 9 ’-ca rb amo v 1 o ve u v cyx~oalkylové Čš.č levé části, N-a Ikyl skupinu se 3 až části a l áž 6 a ., N- (-ί-) -dehvdroabiet každé cykioalkylové části, N-alkyl-N-cykloalkylkarba-mcylovou- skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové a 3 az 3 atomy uhlíku v cvkloalkylové části, N-; Cvxloai.<y_alky_) karbamoylovou skupinu se 3 až 8 a-cmy i_r.__ <ru v cy:<_: alkylové části a 1 až 6 atomy unm.cu v alkylové ____ .. ______ 8 atomy uhlíku v 6 atomy uhlíku v každé roabietylkarbamoylovou sku-p^nu, N-alky_-isr- (+ ) -dehydroabietylkarbamoylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarba-mcylovou s.cupmu se 5 až 12 atomy uhlíku v arylové casm, N-ara_.<ylkarbamcylovou skupinu se 7 až 16 atomy un_t:<ru v ara_kyiové části, N-aikyl-N-arylkarbamoyiovou s.tupmu s _ az .10 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až -c atomy ur__iku v arylové části, N-alkyl-N-aralkyl-.taroamoylovcu skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové časti a / az s.z lo atomy uhlíku v aralkylové části, h-vaikoxya.my_) .karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy ur._iku v a_.<oxylové části, a 1 až 10 atomy uhlíku v a--<l'lov’e Ga-=ti, N- (aryioxyalkyl) karbamoylovou skupinu se 6 az 16 atomy uhlíku v aryioxylové části a 1 až 10 atomy uhliJcu v alkylové části, N-(aralkyloxyalkyl)-karbamoylovou skupinu se 7 až 16- atomy uhlíku v aralkyloxylové částí a laž 10 atomy uhlíku v alkylové částí, N-alkyl-N-(alkoxyalkyljkarbamoylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-(aryloxy-alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v aryioxylové části, N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoy-Icvou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, skupinu CONiCH-)*, kde může být jedna skupina CH. nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkyliminosku- pinou s i až 8 atomy uhlíku, N-cykíoalkyliminoskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cykioalkylalkyliminoskupinou se o až 3 at omy uhlíku v cvklca1kyiové části a ]_ až 12 atomy uhlíku v aikviove časti, aryj__m—ncb.iuwi. ,ncu se 6 až 12 a t orny uhlíku, M-aralkyíimmcskupincu se 7 až 16 atomy uhlíku nebo N - a i kc x y a 1 ky 1 imi no s kup i no u s i az 12 atomy uhlíku v alkoxvlové části a i az 6 atemy uh li ku v kde R·' představuje substituent L- nebe D-a-aminokyse-liny, s má hodnotu i, 2, 3, 4 nebo 5, a T znamená hydroxylovču skupinu, skupinu OR ' nebo skupinu NR*R*·*, přičemž R*, R** a R*** jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkyicvou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykioaikylcvou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (+·}-dehydroabietylovou skupinu, alkoxy-alkylcvou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v aikylové části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku alkylová části, a h má hodnotu 3 ač 7, karbamcylový zbvtek obecného vzorce o
11 v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aikancyiovcu skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoylovcu skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, či popřípadě substituovanou aroyio-vou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo R* a R** společně představují skupinu -[CH:].a, ve které může být jedna ze skupin CH; nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, N-acylaminoskupinou, N-alkoxykarbonyliminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxyicvé části, N-alkyliminoskupinou s i až 8 atomy uhlíku, M- c y kl o a 1 ky 1 imi nc s kup lnou se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cyklcalkyiaikylimino s kup i- nou s e 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové' části, N-aryliminoskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, N-aralkyliminoskupinou se 7 až 16 atomy uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyicvé části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a h má hodnotu 3 až 7, symboly R1, R2, R3, R4 a R5, stejné nebo rozdílné, mohou dále znamenat vždy karbamoyloxyskupinu, N-alkylkarbamoyloxy-skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-cykloalkylkarbamoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, N-aryl-karbamoyloxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, N-aralkylkarbamoyloxyskupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-alkyl-N-arylkarbamcyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, N-alkvl-N-aralkyl-. . karbamoyloxyskupinu s 1 až .10 atomy uhlíku v alkylové 12 12 a_.<y_o v 12 části, a 7 ag 16 atomy uhlíku v aralkylové části, M-(alkyl)karbamoyloxyskupinu s χ až 10 atomy uhlíku v c'=-s~i, M- (arvloxyalkyl) karbamoyloxyskupinu se atcm.y uhlíku v aryloxylové části a I až 10 atomy unli*^ v alkylové části, N- (aralkyloxyalkvl) kar-bamcyloxys.capin.u se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxy-lové časti a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-a_kyl-N-(aitexyalkyl)karbamoyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlu.v^ v alkvlové části a 1 až 10 atomv uhii:<u v aikoxylové části, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)kar-bamcyloxys kupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, N-alxyi-jj- (aralkyloxyalkyl) karbamoyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, skupinu NR'5.2/ kde jsou symboly RT a Rz nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku, aikenylové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkinylcvé skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, aryiové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, aralkoxyskupiny se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalka-noylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, aroylové skupiny se o až 12 atomy uhlíku a aralkanoylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, nebo dále RT a Rz společně tvoří řetězec -[Cfí2]h-, ve kterém může být jedna skupina CH. nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-aikylkarbonyliminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a h má hodnotu 3 až 6, alkanoylamincalkylovon skupinu 5 1 až 12 atomy uhlíku v alkan.oyi.cve cascz a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové časti, cy:<_oaíkano7lamincalkyicvou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cy:<ioalkánoy lo vé části a 1' až 8 atomy ur.11.cu v al.cyiovs časti, aroylaminoalkylovou skupinu se 6 at 12 atomy uhuiku v aroylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aralkanovlaminoalkylovou SfGipir.u se ^ az 16 atomy uhlíku v aralkanóvlové části a 1 az 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkvlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-dialkyiaminoalkvlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkyle vé části, cvkloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 a ž 3 atomy uhlí ku v cvkloalkyiové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alky iové čás ti, aikylmerkapto- skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfonyxovou skupinu s 1 . až 20 atomy uhlíku, arylmerkaptoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aryisuifonyicvcu skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, araikyimerkaptoskupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, aralkyisulfinylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, aralkylsulžonylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, alkylmerkaptoalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, alkylsulfonyl-alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, arylnerkaptoalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfinvlalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylsulfonylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy - 14 - :i a 1 až 6 atomy uhl i ku v toalkylovcu skupinu 5 3 ’ — O V — CdSCl -3. i. 3 Z 0 atomy kylsuičinylaikylovou skup v arau.<v-ove časti a i lo aton,.v uhlík iř.1 i :<u v nu ^ <s < 6 a “o ar/ uhlíku. v alkylové části, a r al ky 1 su 1 f c ny1alkylo vou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku v aral-kylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlová části, .nu, N-alkylsuifamoylovou skupinu s 1 , M,N-dialkyisulfamoylovou skupinu s ku v každé alkylové části, cyklo- skuoinu se 3 až g atomy uhlíku, skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, vcu skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, mcylovcu skupinu s 1 až 10 atomy části a 6 až 12 atomy uhlíku v .kyl-M-aralkylsulfamoylovou skupinu 5 suifamoylcvou skupí až 10 atomy uhlíku 1 až 10 atomy uhl a1ky1s ulfamc y1o vcu M-arylsulfamo y1o v ou N-aralkylsultamoylt N - a 1 k y 1 - N - a r y 1 s u 1 f a uhlíku v a1kýlové arylové části, N-al 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 7 až 15 atomy uhlíku v aralkylcvé části, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, N-(alkyl)alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, araikyi-sulřonamidc skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku nebo N-(alkyl)araikylsulfonamidoskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, přičemž skupiny, které obsahují - arylo.vý zbytek, mohou být na ary levém, jádře samy substituovány jednou až pěti stejnými nebe rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnuj ícihc hvdroxylovou skupinu, atomy halogenů, kyaneskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylcvé skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyialkylová skupiny se 3 až -8 atomy uhlíku v 15 cykloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkoxylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku v cvkloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyloxyalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyalkoxylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylaikyi-alkoxylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cvkloalkylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxvlovš části, cvkloalkylalkoxyalkylové skupiny se 3 až 3 atcmy uhlíku v cykloalkyiové části, 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cyklo-alkyloxyalkoxyalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části, 1 až 3 atomy. uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v -alkylové části, cykioalkoxyalkoxyalkoxylová skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v každá alkoxylové části, arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 16 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až: 12 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 16 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkoxylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, alkoxyalkoxy-alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v první alkoxylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části a 1 až 8. atomy uhlíku v alkylové části, aryloxy-skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkyloxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku, aryloxyalkoxylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v. aryloxylové části, a 1 _až..5 atomy 16 uhlíku v alkoxylové části, aralkoxyalkoxylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hvdroxyalkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aryloxyalkylové skupiny se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v a1kýlová části, aralkoxyalkylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkýlové části, aryloxyalkoxyalkylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy 'uhlíku v alkylové části, aralkyloxyalkoxyalkylové skupiny se 7 až 12 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -0- [CH~-] xC£H,,f,w,F?, skupinu -CCF-C1, skupinu -G-CF2-CKFCl, alkylkarbc: alkylové č atomy uhl; skupiny s* aralkylkarj .ylcvé skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v .stí, cvkloalkylkarbonylové skupiny se 3 až 8 ku v cykloalkylové části, arylkarbonylové 5 až 12 atomy uhlíku v arylcvé části, cnylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v 3 v-i / aralkylov alkoxykarbcr.ylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku -v každé alkoxylové části, aryloxykarbcnylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové .části, aralkoxykarbonylové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části, cykloalkoxy-karboáylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cyklo-alkoxyíové části, alkenyloxykarbonylové skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku v alkenyloxylové části, alkinyloxykar-bcnylové skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku v alkinyloxy-lové části, aryloxyalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxyalkoxykarbonylové skupiny 17 se 7 až 16 atomy uhlí kra v aralkoxylové části a 1 až. 6 atomy uhlí kra v alkoxylové části, cykloalkylalkoxy- karbonylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku v cyklo-alkylové části a 1 až δ atomy uhlíku v alkoxylové části, cyklcaLkoxyaikoxykarbcnylavé skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykioalkoxyiová části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomy uhlíku v alkyikarbcnyloxyskupiny s 1 a: alkylové části, cykloalkylkarbonylcxyskupiny se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, arylkarbonvioxyskupóny se o až 12 atomy uhlíku v arvlové části, aralkyl-karbonvloxyskupóny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové částí, ' cinnarcioyloxyskupinu, alkenylkarbonyioxyskupiny se 2 až 12 atom·/ uhlíku v aikenvlová části, alkinvl-karbcnyioxysi-oapiny se 2 až 12 atomy uhlíku v aikinylové části, alkoxykarbonyloxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxykarbonyloxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, aryloxy-karbonyloxysicupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylcxylové části, araíkyloxykarbonyioxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, cykloalkoxy-karbonyloxys'kupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cyklo-alkoxylové části, alkenyioxykarbonyloxyskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku v alkenyloxylové části, alkinyloxy-karbonvloxyskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku v alkinyloxylové části, karbamoylovcu skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkyl-karbamcylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-cykioalkylkarbamoylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cvkloalkylové části, N,N-dicyklo-alkylkarbamoylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, N-alkyl-N-cykloalkylkarba- 18 moylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkvlcvé části a 3 až 8 atomy uhlíku v cyklcalkvlcvé části, N-(cykloalkylalkvl) karbamoylové 'skuoinv se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomv uhlíku v alkylové části, M-alkyl-M-(cyklcaikvialkvl'karbamoylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíka v cykloalkvlcvé části a 1 až o atomy uhlíku v každé alkylové části, M-í+J-de-hydroabietylkarbamoyiovcu skupinu, N-alkvl-M-(-r)-de-hydroabietylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarbamoyiové skupiny se 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části, M-aralkylkarbamovlové skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-alkyl-N-arylkarbamoylové skupiny s 1 až 10 atomv uhlíku v skupiny s 1 o atomy rbamcyiové castx a 1 :xyalkyl) - uhlíku v alkylové části a 6 až 16 atomy arylové části, N-alkyl-M-aralkylkarbamqyiové 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 7 až uhlíku v aralkylové části, N-(alkoxyalkylika: skupiny s i až 16 atomy uhlíku v aikoxylové až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-íaryl: karbamcylová skupiny se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxyiové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-(aralkyloxyalkyl)karbamcylová skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-(alkoxyalkyl)-karbamoylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkyl-N-(aryloxýalkyl)karbamoylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxyiové části, N-alkyl-M-(aralkyl-oxyalkvl)karbamoylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, skupiny CONÍCH.)^, kde může být jedna ze skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkylimino skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, N-cykloalkyliminoskupincu se 3 až 8 atomy uhlíku, 19 N-cykloalkylalkyliminoskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, N-arylimir.oskupinou ss 6 až 12 atomy uhlíku, N-aralkyliminoskupinou se 7 až 16 atomy uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikylové části, a h má hodnotu 3 až 7, karbamoyloxyskupinu, N-alkylkarbamoyloxyskupiny s i až 12 atomy uhlíku v aikylové části, N,N-diaikyikar-bamoyloxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkvlové části, N-cykloalkylkarbamoyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, N-arylkarbamoyl-oxvskupiny se 6 až 16 atomy uhlíku v arylovš části, N-aralkylkarhamoyioxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-alkyl-N-aryikarbamoyioxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v aryiové části, N-alkyl-N-aralkylkarbamcyloxy-skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části a· 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-(alkyl)karbanic yloxyskupir.y s 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části, N-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části, N-(aralkyloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části, N-alkyl-N-(alkoxy-alkyl)karbamoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé aikylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé aikylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, N-alkyl-N--(aralkyloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé aikylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, 20 dialkylaminoskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylaminoskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylaminoskupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkinylaminoskupiny se . 3 . až 12 atomy uhlíku, N-aryl-anincskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, N-aralkvlamino-skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, N-alkylaralkylamir.o-skupiny, M-alkylarylaminoskupiny, alkoxyaminoskuplny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxy-N-alkylaminoskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalka-ncy 1 aminoskrupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, aroylamino-skupiny se 5 až 12 atomy uhlíku, aralkanoylaminoskupiny se 7 až ic atomy uhlíku, alkánoyl-M-alkylaminoskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkanoyl-N-alkyl-aminoskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkancyiové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aroyl-N-alkylaminoskupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aroylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aralkanoyl-íí-alkylaminoskupiny se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkanoylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylaminoalkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkanoylaminoalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkanoylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aroylaminoalkylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v aroylové části a 1 .až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aralkanoylaminoalkylcvé skupiny se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkanoylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkyiové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, - 21 - N,N-dialkylaminoalkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkvlaminoalkylové skupiny se 3 až 3 atsmy uhlí los v cykloalkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylevé části,
3Θ 20 at at kylmerkapts .ifinyiové s levé skupin.' r.y se o as 6 až Iq a: 15 atomy omy uhlíku, omy uhlíku omy' uhlí les, skupiny- s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-kupir.y s i až 12 atomy uhlíku, alkyisulfo-y s 1 až 12 atomy uhlíku, arylmsrkaptoskulo atomy uhlíku, arylsulfinylové skupiny torny uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 shlíku, aralkylmerkaptoskupiny se 7 až 16 aralkylsulfinylové skupiny se 7 až 16 a araikylsulfonylcvé skupiny se 7 až 16 nese cocrieaue nesou j z vvs a nyen suostituentu atomy uhlíku azylových skupin a dva sousedi i
V s ,<u .alkoxylcvého zbytku, jak je definován pro symboly až P.5, společně tvoří řetězec -[CK-]- nebo/a =CH-CE=CH-, kde může být popřípadě jedna skupina CH. řetězci nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, incu SC, 30. nebo MP/, nebo ymboiy R1, a R“, a R3, R3 a R4 nebo R4 a R5 tvoří řetězec [CH-10, ve kterém - jsou jedna nebo dvě skupiny CH, nasyceného řetězce nebo nenasyceného řetězce s dvojnou vazbou C=C popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, S0- nebo NR', o má hodnotu 3, 4 nebo 5, a R' představuje atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aikoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkexylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 8-atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aikanc vlovc součinu s 1 až 10 atomy unluxu, popříradě substituovanou araikancyicvou skupinu se 7 až 18 .atomy uhlíku, nebe popřípadě substituovanou arcylovou skupinu se 5 až 12 atomy uhlíku, a m má hodnotu 0 nebe 1, f má hodnotu 1 až 8, g má hodnotu 0 nebo 1 až (2f e 1), x má hodnotu C až 3, a h má hodnotu 3 až 6, včetně fyziologicky účinných solí
Pod pojmem azylová stitucvaná, a přednostně fenyicvá a naftyiová skupina obzvláště r.esubs: substituovaná pyr idy1o v á skupina, pod pojmem cy hexylová skupina a pod fluoru, chloru a bromu. . skupina se rozumí obzvláště r.esufc-výše uvedeným způsobem substituovaná skupina, pod pojmem heteroarylová :ituovaná nebo výše uvedeným způsobem l, pikolyiová nebo thisnylmethylová kioalkyiová skupina zejména cyklo-pojmem atom halogenu zejména atom
Vynález dále zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce I.
Tvorba solí s bázickými reakčními činidly může probíhat jednoduše nebo dvojnásobně na kyselých skupinách sloučenin obecného vzorce I, t.j. na zbytcích B, R1, R~, R3, R4 a Rs nebo/a na kyselá fenolická hvdroxyiové skupině, zejména na zbytcích B a fenolická hvdroxyiové skupině.
Mezi reakční činidla přicházející v úvahu patří například alkoxidy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhli- - 23 čítaný, hydrogenfosforečnany nebo/a organokovové sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin, prvků 3. a 4. hlavní skupiny periodického systému a prvků patřících mstí přechodné kovy, aminy, popřípadě . jedno- až trojnásobně substituovaná substituenty vybráními ze souboru zahrnujícího hvdroxy-alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxvalkylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, tenzviovou skupinu a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, které mohou být jedno- až trojnásobně substituované substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hvdroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například tromethan (Tris-pufr) , 2-aminoethar.oi, 3-aminopro-panol, hvdroxylamin, dimethylhydroxylamin, 2-methcxyethyl-amin, 3-ethoxypropylamin, a bázické aminokyseliny a jejich deriváty, jako estery aminokyselin, histidin, arginin a lysin a jejich deriváty, jakož i léčiva obsahující bázickou skupinu, jako například Amilorid, Verapamil a Betablocker.
Vynález dále popisuje sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Zvláště významné jsou .sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou substituovaná halogenem, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkyiovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyiovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až δ atomy uhlíku nebo skupinou -0- [CH,] X-C-H(M*W)F,, nebo
I - 24 -
- 24 - A znamená skupinu -CHR*-, kde Rx představuje jeden ze substituentů α-atomu uhlíku α-aminokyseliny, zvláště přirozené 1-arainokyseliny nebo jejího D-isomeru, znamená karboxylovou skupinu, symboly R' a R5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aikylsulfinylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, přičemž fenylové jádro je popřípadě substituované fluorem, chlorem nebo alkoxyskupincu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 1C atomy uhlíku, skupinu -0-[CH,]x-CfiKu;TW)Fg, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, symboly R2, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aikylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyí-oxyskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, retinyloxyskupinu, alkoxy-alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkenyloxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, retinyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkinyloxyalkylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkinyloxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s - 25 - 1 až 20 atciay uhlíku, aralkanoylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlík·-, aroylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, ary lovců skupinu se 6. až 12 atomy uhlíku, ar alky lovců skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, skupinu -> «''.“•(«•i·}) - -j> aíkyimerkaotcskupinu s I až 13 atomy uhlíku, alkylsulf inylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, aikylsulfonyiovou skupinu s 1 až 18 atomy arvlsulforu Lnerkap t o s kup inu se 6 až 12 eLCcmy uhlíku tvou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku tvou skuoinu se 6 8 u 12 atomy uhlíku .pto skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku .nvlovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku r.ylovou skupinu S 8 7 až 12 atomy uhlíku .nu se 6 až 12 at cmy uhlí ku, araikyloxysku- íz 16- atomy uhlí .ku, karbcxy U» 0 i <«·'·* skupinu ary.cxyskup: plnu se7 alkoxykarbcnylovou skupinu s i až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkcxykarbcnylovcu skupinu s 1 až 12 atomv uhlíku v každé alkoxylové části, aryioxykarbcnylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylcxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkoxylpvé části, cykioalkoxy-karbcnylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykioalkoxylové části, alkenyloxykarbonylovců skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkenyloxylové části, retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkinyloxylové části, cykicalkylalkoxykarbonylovou skupinu se 3. až. .8.. atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykioalkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryioxyalkoxykarbony-lovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxyalkcxykarbonylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v araikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v — 26 — alkoxylové části 12 atom'/ uhlí kra v uhlíku v alkvicvá alkoxyalkylovou skupinu s alkoxylové části ala 1 9 Částí , al .kox :val .koxyskup inu s 1 a: 12 atom . y uhli .ku v každé alkoxy lov e časti, a i kox yalk:x; /alkylovo s kup inu s 1 až 12 a +- 0 t1 v uhlíku v každé alkoxy 'lové čás' L a 1 až 6 atomy uhl i ku v alkylová část i, ara Ikyloxysž cupi nu se 7 až 11 atomy uh líku, cy kloalk :ylovou s kup inu se 3 až 3 atomy uhl .i ku, cykloalk /laiky lovou skupinu 5 e 3 až 3 iv uhlíku cvkloalkvlove časti 1 až 12 atomv uhlíku v alkylová části, cykloalkyloxyskupinu ss 3 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykioalkyiové části a 1 až 8 atomy uhlíku v cvkloalkvloxvalkvlovou skuoinu se 3 alkoxvicvá až S atomy uhlíku v cykloaikyicxylcvé části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylová části, cykloalkyicxyalkoxyskupónu se 3 až 3 atomy uhlíku v.cyklealkyloxylová části a 1 až 8 atomy uhlíku, v alkoxylevé části, cy klo alkyl-alkylalkoxyskupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykioalkyiové části, 1 až 12 atomy uhlíku v alkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkcxylová části, cykioalkylalkoxyalkylovcu skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykioalkyiové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkcxylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, cykloalkoxyalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, skupinu NRTR3, substituovanou aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylovš části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v araikoxylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, aryloxyalkoxyalkyiovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části alaž 6 atomy uhlíku v - 27 - alkylové části, aralkyloxyalkoxyalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 .až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkoxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryioxylové části a 1 až o atomy uhlíku v aikoxylové části, aralkoxyalkoxyskupinu se 7, až 11 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, karbamoylovců skupinu, N-alkylkarbamoylovcu skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkyl-karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, N,N-dicyklo-aikyikarbamcylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v každé cykloalkylové části, N-aikyl-N-cykloaikylkarba-moylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, N-{cykloaikylalkyl)karbamoylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 16 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-(cykloaikylalkyl)-karbamoylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarba-moylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, N-aralkylkarbamoylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-alkyl-N-arylkarbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 16 atomy uhlíku v arylové části, N-alkvl-N-aralkyl-karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkylové části, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu - 28 · - se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-(aralkyloxyalkyl)- : lo atomy uhlíku v torny uhlíku v alkylové kartamcylovou skupinu se 7 araikyloxylz vé části a 1 až 6 části, M-alkyl-M-;alkoxyaikyiikarbamoylovou skupinu s· 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxyiové části, N-alkyl-N-(aryloxy-alkyl)karbamcyiovcu skupinu s i až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v .sti, N-alkyl-N- (arai: S 1 až 10 atomy uhl 16 atomy uhlíku v c r-~) kde může bj"t nahrazen a at zrnem kyslíku, pincu s 1 az 16 atomy uhl se 3 az r\ O a' — O Zlv , , V 1 1 1 , JtilXTú, se 3 až 8 az :zmy uhlíku v jedna skupina CK. lem síry, N-alkyliminosku-N-cykloa1ky1iminos kup inou 'italkylalkyliminoskupinou oalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N-aryliminoskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku, N-aralkyliminoskupinou se 7 až 16 atomy uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxyiové části alaž 6 atomy uhlíku v alkylové části, a h má hodnotu 3 až 7, přičemž aromatický zbytek nese 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 16 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aikoxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 16 atomy uhlíku, skupiny -0-[CK2lxCfH(2e+W)Fg, skupinu -OCTÍCÍ, skupinu -0-CF,-CKFCl, alkylmerkapto-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulřonvlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy - 29 - uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové- skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylová části, karbamoylovou ikyikarbamcyiová skupiny s i až 4 ar skupinu, truhlíku v skupiny s 1 alkylkarbony alkylové čas alkylové cas ti., N,dialkyíkarba meyi až 4 atomy uhlíku v každé alkylové >o .oxyskupiny s 1 až 6 atomy uh líku i, cvkloalkylkarbamcyiové skupiny se 3 o my o vá. v až 8 atomy ub skupinu,· ben skuoinu, fen* nu, fenyls Líku v cykloalkylové části, fenylovou :ylovou skupinu, fsnoxyskupinu, benzvloxy-imerkaptoskupinu, fenylsulfonylovou skupi finylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Ν,Ν-áialkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhl. nese až 3 substituentů váho zbytku cu v každé alkylové části, nebo .popřípadě z výše uvedených stejných nebo různých a dva sousedící atomy uhlíku araikyioxylo-:e substituentů definovaných pro symboly R1 až R3 společně nesou řetězec -[CK:]- nebo/a -CH=CH-CH=CH-, kde může být popřípadě jedna skupina CK. v řetězci nahrazena .atomem kyslíku, atomem síry, skupinou 30, 30. nebo NR', symboly R7 a RJ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1. až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxvalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou - 30 - aroylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebe symboly R* a Rz společně představuji skupinu kde může být jedna ze skupin CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkanoyliminoskupíncu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-aikoxykarbonyliminc-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikexyiové části, a m má hodnotu 0 nebo 1, f má hodnotu 1 až 8, g má hodnotu 0, 1 až (2ř + 1), h má hodnotu 3 až 6, a x má hodnotu 0 až 3, včetně fyziologicky účinných solí.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CK2-, která může být substituována methylovou skupinou, B znamená karboxylovou skupinu, R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo atom bromu,
Rs znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu, a symboly R3, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, alkěnylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkiny-lovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, fenvlovcu skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, 31 hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aikylsuifir.ylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhliku, alkylsulřonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhliku, íenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, naftyisuifinylovou skupinu, naftylsulíonylovou skupinu, aIkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhliku, cykloalkoxyskupi-nu se 3 až 8 atomy uhliku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhliku v každé alkoxylové části, skupinu -C-[CH:] fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo benzoylovou skupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový nebo naftylový kruh tento kruh popřípadě nese až 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitriloskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až c atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny “0-CCK2] .{-C;H(:í+l.5)F?, a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH2-, B znamená karboxylovou skupinu, symboly R1 a Rs představují vždy atom vodíku, a symboly R:, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, -32.- triřluormethylcvou skupinu, alkylsuifinylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, fenyísulfinyicvou skupinu, fenyl-suiřonylcvcu skupinu, naft ylsulfinylo vou skupinu, naftylsuifunylevou skupinu, alkoxyákupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, alkcxyalkoxyskupinu s i až 8 atomy uhlíku v každé alkcxylcvé části, Skupinu -O- [CFL] fenylaíkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenexyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo benzoylovou skupinu, přičemž v substituentsch obsahujících fenylový nebo· naftylový kruh tento kruh popřípadě r.ese až 5 stejných neoo roc cu_nvc: ze souooru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitrilos kupinu, trifluormethylevou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aikcxyskupinv s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- a alkylsulfo- nvlovš skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, vcetne zvzíorccrickv účinnÝch soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce. I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH,-, symboly R1 a R3 představují vždy atom vodíku, a jeden ze substituentů R', R3 a R4 představuje atom vodíku a oba zbývající jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, atom ' fluoru, atom chloru, , atom bromu, trifluermethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, ťenylsulfonylovou skupinu, 33 - alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy-skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu -0- [CK,] S-C.H,F?, b e n 2 y i o x y s kup i nu nebo f enoxyskupiuu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substi-tuer.ty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkýlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0- [CH,] x-C.H,-£í.W) FJf a alkylsulfor.yiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých , m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH.-, symboly R1, R2 a R3 představuji vždy atom vodíku, a .. v.,. symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, aikyisulfonylovou skupinu s 1 až. 16 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, naítylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy-skupinu s 1 až' 8 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu . -O- [CHJ x-C.H(.£+1tí)F,, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substi-tuenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0- [CH-] s-CeH(;:i.>W)F?, a alkylsulfo-nylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, - 34 - včetně fyziologicky účinných soli.
Zejména výhodně jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH.-, symboly Br, R2, R3 a R5 představuji vždy atom vodíku, a R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylsulřonyiovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylsulfonvlovou skupinu, naftylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu -O- [Crúj F_, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž v substituentsch obsahujících fenvlový nebo naftylový kruh je tento kruh popřípadě jednou substituován fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupi-nou s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinou -O- [CK-] X-C.H,FT nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
Zejména výhodné jsou kromě toho sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH--, symboly Rl, R3, R4 a R3 představují vždy atom vodíku, a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, - fenylsulfonylovou skupinu, 35 naftylsulfcnylovou skupinu, alkcxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu ~0-[CK,] :t-C£H(,;.,.5)Fg/ b er.zyloxys kup inu nebe feno xys kup inu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový nebo naftylový kruh je tento kruh popřípadě jednou substituován fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupi-ncu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinou -0- [CH,] ;t-cíK(:;+w)F5 nebG alkylsulíonylcvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných soli.
Zejména výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 3, A představuje skupinu -Crl-, symboly R1, R2 a ?t představují vždy atom vodíku, R4 znamená atom vodíku nebe atom chloru, a R3 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkoxy- skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, skupinu -0-[CH2]x-C2K.m>W)F7,.. fenylsulfonylovou skupinu, naftyl-sulfonylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový nebo naftylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 stejné nebo rozdílné substituenty, a výhodně jeden substituent, vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethcxyskupinu, alkylovš skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí. 36
Zejména výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CK,-, symboly R1, R:, R4 a R° představuji vždy atom vodáku, a znamer.á atom vodáku, atom fluoru, atom chloru, alkoxy-skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomv uhlíku v orvr.í alkoxvlové části ala atomy uhlíku v druhé alkoxvlové části, skupinu -0-[CK2]!e-C;K..;^1.7)Fy/ fenylsulfonylovou skupinu, naftyl-sulfonvlovcu skupinu nebo řencxyskupinu, přičemž v .substituentech obsahujících fenylový nebe naftylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 szejné nebo rozdílné substizuency, a výhodně jeden substizuent, vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifiucrmethylovcu skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
Vynález dále zahrnuje prekurzory sloučenin obecného vzorce I, které in vivo brání biosyntézs kolagenu díky uvolňování sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.
Konečně vynález zahrnuje též prekurzory, které vykazují in vivo inhibiční účinky na prolyl-4-hydroxylasu díky uvolňování sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.
Prekurzorovými seskupeními jsou chemické skupiny, které mohou být in vivo: přeměněny na karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce I, nebo/a odštěpeny z amidickáho atomu dusíku, nebo/a 37 přeměněny na chinolinový kruh.
Prekurzorové skupiny, které přicházejí v úvahu, odborníkovi známé.
Zejména je možné vyjmenovat následující prekurztrcva seskupení: pro karboxylovou skupinu esterové, aminové, hydroxymethylové a aldehydové skupiny a jejich deriváty, Pr0 chinolinový atom dusíku N-oxidy a M-alkylderiváty.
Vynález zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhibrcr biosyntézy kolagenu. ;orce dění zorce /robe
Vynález zahrnuje též použití sloučenin obecného v I jakož i jejich fyziologicky přijatelných selí k br činnosti prolyl-4-hydroxylasy. Dále vynález zahrnuje použití sloučenin obecného I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k léčiva proti fibrotickým onemocněním. Dále vynález zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiva proti fibrotickým onemocněním jater, plic a kůže.
Konečně vynález zahrnuje též sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Zejména vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako fibrosupresiva.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Příprava sloučenin obecného vzorce I, ve kterých A-B představuje skupinu - (CH2) ^-CO.H, a-m má hodnotu 0, se provádí tak, že se: 38 l.il.) chinolin-2~karboxylové kyseliny obecného vzorce II (R*1 představuje vodík) přemění pomocí aminoesterů obecného vzorce III na amidestery obecného vzorce IV, nebo že se
) es: ce I ery chinclin-2-karboxylových kyselin obecného vzor-I (H.11 představuje nízkou alkylovou skupinu) přemění aminolytických podmínek na sloučeniny obecného vzorce xV, l.ii) sloučeniny obecného vzorce I popřípadě V se uvolní z jejich esterů obecného vzorce IV popřípadě VI, a l.iii) sloučeniny obecného vzorce I popřípadě VI se získají ze sloučenin obecného vzorce V popřípadě IV odštěpením chránící skupiny Rn hydroxylové funkce a popřípadě l.iv) se sloučeni: na sloučeni:
Vhodnými cr známé, jsou napři s kup lna, '3,4 -dims methoxymethyiová = methylová skupin, 2-me tho xve thc xyme: skupina (THP). y obecného vzorce I, IV, V nebo VI oxidují y obecného vzorce Ia, IVa, Va nebo Via. ránicími skupinami, jak jsou odborníkovi klad benzylová skupina, p-methoxybenzyiová thoxybenzylová skupina, alkylová skupina, kupína (MCM), methylthioskupina, bynzyloxy-l (BOM), terč.butyloxymethylová skupina, hylová skupina (MEM) a tetrahydropyranylová
Další chránící skupiny a podmínky jejich odštěpení (převedeni sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce I) popsali Theodoro W. Greene, Peter G. M. Wuts, v Protéctive Groups in Organic Synthesis, druhé vydání 1991, John wiley, kapitoly 2 a 3, strany 10 až 174.
Schéma 1.1.
NH-A-CO
H la
Ru = vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzyl, R12 = vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzyl 40 40 Pokud se obecného vzorce chránící skupiny, aminokyselin obec vzorce VI.
lze tyto slcu 2ho vzorce III použijí chinoIin-2-karboxylové kyseliny. Za s hvdroxvlovou funkci v poloze 3 bez ir V -q ~u wGItlOCi 33 lc-Γ3Ι fimo na sloučeniny obecného
Schéma 1.2. R10 = vodík
Ila K přípravě c sloučeniny obecné: odpovídající M-ox ty se podrobí dal:
Ia) se jejich Via a u 1.1. jsou reakce .incIin-N-oxídu obecného vzorce I ( = : vzorce I, IV, V nebo VI přemění na iy obecného vzorce Ia, IVa, Va nebo .m reakcím analogicky jako ve schémat
Vhodnými způsoby vytváření amidu (stupeň l.il.) postupy aktivace karbcxylové skupiny a kondenzační známé z chemie peptidů.
Jako reakčr.í činidla pro aktivaci karboxylové skupiny se mohou upotřebit odborníkovi známé látky, jako je thionylchlorid, cxalylcnlorid, pivaloylchlorid, deriváty esterů chlormravenčí kyseliny n.ebo N,N'-karbonyldiimidazol. Aktivované deriváty sloučenin obecného vzorce II se po přípravě in sítu podrobí reakci s amidderiváty obecného vzorce III.
Vhodným kondenzačním prostředkem je například kombinace N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, l-hydroxy~lH-benzotriazclu a N-ethylmorf olinu. 41
Vhodnými rozpouštědly jsou dichlormethan, tetrachlor- ir.eíhan, butylacetát, ethylacetáť, toluen, tetrahydro furan, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, N,N-dimethylřcrm-amid;. N, N-dimethylacetamid, dimethylsulřoxid, nitromechan nebo/a pyridin. odpovídájí- Lydroxylovou v poloze .2
se ou G K přípravě sloučenin obecného vzorce II cim způsobem substituovaná chinoliny.s chráněn funkci v poloze 3 a oxidovatelnou skupinou podrobí oxidační reakci (schéma 2.1.) .
Schéma 2.1. oxidovatelná skupina, například CHj, CHO , CH-OH, CO-CKj R2 R1 10 R2 R I 1 1 10 < ^OR 1 Oxidace R\ 1 I JZ R |T R^ v 1 - R^ II "xo2h R5 R VII llc Různě substituované 3-hydroxyderiváty chinolin-2-kar-boxylových kyselin obecného vzorce II se získají způsobem odpovídajícím schématu 2.2. - 2.i) Substituované 2-nitrobenzoové kyseliny obecného vzorce VIII se podrobí aktivaci karboxylové skupiny obvyklým způsobem a podrobí se reakci se solemi acetylacetonu za vzniku sloučenin obecného vzorce IX. 2.ii) Sloučeniny obecného vzorce IX se pomocí báze cyklizují na 2-acetyl-3-hydroxychinoliny obecného vzorce Xa/b. 2.iii) Sloučeniny obecného vzorce Xa se pomocí reakčního činidla R10-X přemění na sloučeniny obecného vzorce XI s chráněnou hydroxylovou skupinou. .... 42 2.1 v) Sloučeniny obecného vzorce XI se oxidují na sloučeniny obecného vzorce II/ výhodně za podmínek haloformové reakce.
Schéma 2.2. p. vodík,
1. Aktivace karboxylové kyseliny Vlil cí skupina (?G)
báze
R 2 OH O
báze/vodné prostředí 2.íí)
0°C-100®C r
2.iv)
X
Xa m=0 Xb m= 1
X pomocná skupina pro zavedení 1 _ chránící skupiny R , například Cl, Br, O-tosyl ... lib - 43 - Příprava 3-(2-nitrobenzoyl) acetylacetonu (obecný vzorce IX, symboly R2 - R3 znamenají atomy vodíku) je známá z J. Prakt. Chem. 1937, 329 strana 1053. Přeměna sloučenin obecného vzorce IX pomocí vodného roztoku hydroxidu draselného na sloučeniny obecného vzorce Xa, ve kterém symboly R2, R4 a R3 znamenají atomy vodíku a R3 znamená atom vodící, methylovou skupinu nebo atom chloru, je známá z G. Tennant a kol., J. Chem. Sec. Chem. Ccmm. 1975, 782.
Nyní bylo zjištěno, že substituenty R:, R3, R4 a R5 je možno obměňovat podle vynálezu, pro vyřešení popsaného úkolu. Dále bylo z XI za podmínek ha kovu nebo kovu al sloučeniny obecné! stěno, že jsou sloučeniny obecného vzorce formové reakce (vodr.ý hydroxid alkalického lické zeminy a brom) lehce oxidcvatelné na vzorce II (lib). 2-nitrobenzccvé kyseliny obecného vzorce VIII jsou komerčně dostupné, známé z literatury, nebo je lze vždy podle požadovaných substitucí - připravit různými způsoby syntézy.
Sloučeniny obecných vzorců II, Ha a lib (meziprodukty) jsou nová s výjimkou následujících sloučenin: sloučenin obecného vzorce II, ve kterých v případě, že symboly R1 až R3 a R11 znamenají atomy vodíku, R10 představuje benzylovou nebo methylovou skupinu (popřípadě sloučenin obecného vzorce lib, ve kterých v případě, že symboly R2 až Rs znamenají atomy vodíku, R10 představuje benzylovou nebo methylovou skupinu) a sloučenin obecného vzorce II, ve kterých v případě, že symboly R1 až R5 znamenají atomy vodíku a Ru znamená ethylovou skupinu, Ri0 představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu a sloučenin obecného vzorce Ha, ve kterých v případě, že symboly R1, R2, 44 R4 a R5 znamenají atomy vodíku, R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu. 3-benzyloxychinolin-2-karboxylová kyselina je známá z J. Am. Chem. Soc., svazek 115, č. 24, 1993, strany 11624 až 11625. 3-hydroxychinolin-2-karboxylová kyseliny a meihyiester 3-methoxychinolin-2-karboxylové kyseliny jsou popsány v J. Antibiot. 1987, 40 (7), strany 953 - 960, první z těchto sloučenin rovněž v Chem. Pharm. Bull. 1967, 15 (5), strany 663 - 669. 3-hydroxy-6-methoxychinolin-2-karboxylová kyselina je popsaná v J. Am. Chem. Soc., svazek 103, č. 5, 1931, strany 1241 - 1243. 3-methoxychir.olin-2-karboxylová kyselina je známá z J. Chem. Soc. 1960, strany 3371 - 3377.
Ethylester 3-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny a ethylester 3-(p-toluensulfonyloxy)chinclin-2-karbcxylové kyseliny jsou známě z J. Chem. Soc. C. 1957, 4, strany 255 až 261. Dále jsou nové meziprodukty obecných vzorců Xa a Xb, s výjimkou následujících sloučenin: sloučenin obecného vzorce Xa-, ve kterých v případě, že symboly R2, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru. Tyto známé sloučeniny obecného vzorce Xa jsou popsány v J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, strany 782 až 783.
Vynález se tudíž týká rovněž následujících meziproduktů k přípravě sloučenin obecného vzorce I: meziproduktů obecného vzorce II, ve kterých mají symboly R* až Rs významy, která platí pro sloučeniny obecného vzorce I, R10 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové 45 funkce a Ru znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R10 představuje benzylovou nebo měfhvlovcu skupinu v případě, že symboly R1 až R5 a Ru znamenali atomy vodíku a sloučenin obecného vzorce II, ve kterých ?r° představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo p-toluensuifonylovou skupinu v případě, že symboly R1 až R5 znamenají atomy vodíku a R11 znamená ethylovou skupinu, a meziproduktů obecného vzorce Xa, ve kterých mají symboly R2 až R3 významy, které platí pro sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou sloučenin obecného vzorce Xa, ve kterých R3 představuje.atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru v případě, že symboly R2, R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
Alkcxy- a benzyloxysubstituované chinolinové systémy podle vynálezu se připraví alkylací fenolické hydroxylové skupiny 'nebo hydrcxylových skupin) 2-nitrobenzoových kyselin nebo jejich derivátů, do kterých se po alkylací zavede karboxylcvá skupina oxidací methylových, acetylcvých, hydroxymethylových nebo aldehydových skupin nebose získá zmýdelněním esterové skupiny, viz. například schéma 3.1.
Schéma 3.1.
X1 = atom halogenu, zbytek p-toluensulfonové nebo methansul-fonové kyseliny, R = alkyl s χ ag 12 atomy uhlíku, benzyl nebo alkoxyalkyl s 1 az δ atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové části 6-arylcxychinolincvé a β-arylsulfonylové deriváty se získají nukleofilr.í aromatickou substitucí na 4-halogen-2--nitrotoluenu cbecnáhc vzorce XV a následnou oxidací na cdcovídaj ící 5-aryIcxy:5-arylsulfonyl)-2-nitrobenzoové kyseliny, viz. schéma 3.2.
Schéma 3.2.
X2 = F. Cl, oso2cf3 Y = o, s z = o, so2
Další možností je nitrace odpovídajícím způsobem, substituovaných toluenů, benzoových kyselin, benzaldehydů nebo acetcfencnů. Tato metoda se s výhodou používá pokud dané substisuenty řídí nitraci výhradně nebo převážně do polohy 2, viz. například schéma 3.3.
Schéma 3.3.
XVII XIX R3 = 0-[CH2]xCfF(2f+1_g)Fg se pomocí draselného Οβ Γ1"ϊ“7
Sloučeniny obecných vzorců XIII a XVI oxidačního prostředku, výhodné pomocí manganistanu ve vodné alkalickém prostředí, přemění na 2-nitrcbenzocvé kyseliny.
Sloučeniny obecného -hydroxylasy. Inhibice tohoto enzymu s· Kaule a Gúnzler v Anna!. Biochem. 134, · Sloučeniny obecného vzorce I coi cenné farmakologické vlastnosti a výkaz-, tickou účinnost. Antifibrotické působení lze stane jater indukované tetrachlormethanem. e stanoví jak co 131 až 297 (199C) le vynálezu mají z jí zejména antif vit na modelu fi Při tomto test -» 1 —
* '“«, v*/-* —. ·. r · i v krysám dvakrát t 1 ml / kg, rozpust podává denně, pepř intraperitoneálnš rozpouštědle. Míra podíl kolagenu v analyzuje . jak cocs údně aplikuje tetrachlormethan v dávce ěný v olivovém oleji. Testovaná látka se íoadě dokonce dvakrát e cerorame nebe rozpuštěná ve vhodném přijatelném řibrosy jater se stanoví histologickv a játrech k stanovenému h y d r o ;< yp r o· lín u se ali Kivirikko a kol. (Anal. Biochem. 19, egenese lze určit kolagenu a prokola 249 a další (1967)). Aktivitu ři radicimunclogickým stanovením fragmentů genových pectidů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg /kg.
Aktivitu fibrogenese lze určit pomocí radioimunolo-gického stanovení N-koncového propeptidu kolagenu typu III nebo N-koncové peeřípadě C-koncové oblasti příčného zesítení kolagenu typu IV (kalogenu 7s popřípadě kolagenu typu IV NC,J v séru.
Za tímto účelem se měří koncentrace hvdroxvorolinu, peptidu prokolager.u III, kolagenu 7s a kolagenu torsu IV NC v játrech a) neošetřovaných krys (kontrola), 48 r b) krys, kterým trola), a byl podáván tetrachlormethan (CCl4-kon- c) krys, kterým byl. podáván nejprve tetrachlormethan a poté sloučenin a podle vynálezu. (Tent o testovací postup popsal Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver, v The Liver, C. Rouiller, svazek 2, 5. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964). * Dále lze účinnost sloučenin podle vynálezu prokázat v následujících systémech.
Inhibice jatémí prolyl-4-hydroxylasy in vivo:
Tento model slouží k důkazů akutní inhibice proiyl--4-hydrcxyiasy in vivo. Krysám obojího pohlaví (zdravým nebo popřípadě s indukovanou fibrosou jater) se aplikuje (intraperitoneálr.ě,-- intravenosné, perorálně) testovaná látka, nebo popřípadě odpovídající nosné prostředí a pc aplikaci této látky se intraperitoneálně podá 14C-L-prolin (250 ,uCi na kg tělesné hmotnosti). Poté následuje nová intraperitzneáiní aplikace 14C-L-prclinu (250 ;uCi na kg tělesné hmotnosti) . Nakonec se zvířata v narkóze způsobené pentobarbitalem zbaví krve a odeberou se játra. Vyčištění jaterního koleganu pomocí štěpení pepsinem a řrakčního srážení síranem amonným. se provede podle publikovaných postupů (Chojkier, M. 1986, Hepatocyte collagen' production in vivo in normál rats, J. Clin. Invest. 78: 333 - 339, a Ogata, I., a kol. 1991, Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normál and early fibrotic livers, Hepatology 14: 361 - 367). Vyčištěný jaterní kolagen se hydrolvzuje a analýzou aminokyselin pomocí chromatografie na iontoměničích se stanoví obsah 14C-hydroxyprolinu a i4C-prolinu. Inhibice prolyl-4-hydroxylasy vyplývá ze snížení podílu ‘4C-hydro xy-prolin / (14C-hydroxyprolin + uC-prolin) . Jako referenční sloučenina se použije 2,2'-dipyridyl.
Inhibice proIyl-4-hydroxylasy v buněčných kulturách ", τγ a buř átek inhibujících prolyl-4-hydroxylasu v a použiji následující typy buněk: normální lidské fibroblasty kůže (Normál -humen fibrcbiascs, ΝΚ2Έ., spizeiiální buňky z jater krys (rat liver Schrcde, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990, eo: .r.ea.a
Ťal rslU
Inducticn of glutamine synthstase in periportal hepatocytes by co-cuitivation with a liver epithelial cell line, Eur. J. Cell. Bioi. 53: 35 - 41), a primární tukové zásobní buňky z jater krys (fat storir.g cells, Blomhoff, R., Berg, T. 1990, Isoiaticn and cuitivation of rat liver stellate cells, Methcds Enzymol. 190: 59 -71). Buňky se kulzivují za přítomr.csoi inhibuj ících látek. Současně se v této době nově syntetizován'/ kolagen metabolicky značí 4-3H-L-prolin.em a 14C-prciinem. Vliv testovaných látek na stupeň hydroxylace kolagenu se nakonec stanoví způsobem, který popsali Chcjkier, M., Peterkofsky, 3., Bateman, J. 1930, A new met hod for determining tne extent of proline hydrcxyiation by measurir.g changes in the razion of [4-3H] : [14C] proline in ccliagenase digests, Anal. Biochem. 108: 385 - 393. Jako referenční sloučenina se použije 2,2'-dipyridyl.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako léčiv ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují popřípadě s přijatelnými farmaceutickými nosiči. Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako léky, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro enteráiní, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, arabská guma, želatina, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalky-lenglykoly, vazelína atd.
Mohou být za tímto účelem aplikovány orálně v dávkách od 0,1 do 25 mg / kg a den, výhodně 1 až 5 mg / kg a den,
aen nebo parenterálně v dávkách výhodně 0,01 a: 2,5 mg / kg a a den. V těžkých případech mi mnoha případech postačují aíe vztahují na dospéíéhc člověka od 0,01 dc 5 mg / kg a den, zejména 0,5 až 1,0 mg / kg
•h V cříkiads vzorce I podi N- (karboxymethyi; (glycinamidy chi používá označen karbonvl)glyciny. popsaných dále se sloučeniny vynálezu označují . jako subst dy chínoíín-2-karbcxylové Ln-2-karboxylové kyseliny)·. Paral jako substituované N-( (chir.oli: ováné eiiny tě se Příklady -karbcxviové kvseli- M-(karboxymethyl)amid 3-hydrcxychinoli ny í ská z acetyl acetonu ktu činí 5 9 °C. 987, to a ř” — — , ·3-- . 1063)
b) 2-acetyi-3-hydroxychinolin se získá z produktu ze stupně a) za bázických podmínek (směs hydroxidu draselného a vody, Smilesův přesmyk). Teplota tání produktu činí 125 °C. Výtěžek je 53 %. ísrov. J. chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 732) c) 2-aceiyl-3-benzyloxychinolin stupně b) reakcí s benzylbromidem draselného v acetonu. Výtěžek činí se získá z produí za přítomnosti unii ze anu 52 2, 39 ( 3 , 3 K) , 5,25 (s 7,70 (m, 1H) , 3,23 (m 1H) 51 d) 3-benzyloxychinolin-2-karboxylová kyselina se získá z produktu ze stupně c) reakci s chlornanem draselným ve směsi ! is j G vitého ser: v; ~ric pro duktu. dno t y δ : 5, 40 ís, 9 ir / / / 4 J \ Zl r ím, 9 cr \ ρ 07 (m, LH chyl ) amid 3-benz- y — C ;cv o n z z o -.J-ΓΙ'- íská z pr: cduktu ze seupne c) .U 3. ethyl esteru ch lormravenčí Výtěžek činí 47 %. (deuterochL: reakci se směsi tnetnyiar kyseliny (metoda směsných anhydridů) a p-toluer.sulfonátu benzylesteru glycinu ve formě olejovatého surového produktu. Výtěžek činí 64 %. ;deuterochloroform) , hodnoty ó: 4,41 (d, 2H , 5,25 (s, 2H; , 5,35 (s, 2H), 7,10 až 7,75 (m, 14H), 8,10 (m, 1H) , 7,25 (t, 1K, f) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se produkt ze stupně e) hydrogenuje v methanolu pomocí palladia na uhlí (10%) v třepací kachně. Teplena tání oreduktu činí 191 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové;. Výtěžek je 40 %. Příklad 2 N-((3-hydroxy-6-methoxychinolin-2-yl)karbonyl)glycin a) 3-(5-methoxy-2-nitrobenzoyl)acetylaceton Z 19,75 g 5-methoxy-2-nitrcbenzcové kyseliny se analogicky jako v příkladu 4c) pomocí oxalyichloridu a magnesium-acetylacetonidu získá 23 g surového produktu. 52 b) 2-acetyi-3-hydroxv—6-methoxychinolin 25 g ;C,1 mc-i) výše uvedeného surového produktu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 250 ml 20% vodného roztoku hvdroxidu draselného po dobu 30 minut. Zpracováni se crovede jako v přikladu 4d) , surový produtk se podrobí chromát zurafii na silikageiu za použití směsi r.-heptanu a ethviacezázu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla a z cárevidajících frakcí se krystalizací z diisopropyletheru získá 5,1 g produktu o teplotě tání 124 - 126 eC. c) 2-acetyi-3-benzyloxy-6-methoxychinolin se získá z výše uvedené sloučeniny alkylací s benzylbroraidem. Teplota tání produktu činí 100 - 102 °C (z diisopropyletheru). ď: 3-benzyicxy-6-methoxychinc iin-2-karboxylová kyselina 1,2 g (4 mmoi) výše uvedené acetyiové sloučeniny se rozpustí v . 5 ml 1,4-dícxanu a přikape se k roztoku 1,5 g (40 mmcii' hydroxidu sodného v 3 ml vody, ke kterému bylo při teplotě 5 - 10 °C přidání 0,6 ml (12 mmol) bromu. Po přidání malého množství diethyietheru se organická fáze odstraní, k alkalickému roztoku se přidá roztok 0,4 g natrium-disulfitu v 6 mi vody, směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 3 ml vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se za chlazení upraví pH na' hodnotu 2 a 0,33 g vykrystalovaného produktu se odsaje a vysuší. Teplota tání produktu činí 272 - 275 °C (spéká se při 90 °C). e) (1-butyl)ester N-((3-benzyloxy-6-methoxychinolin-2-yl)- karbony!)giycinu 0,33 g (2,7 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny se ve 200 mi bezvodého dichlormethanu podrobí analogicky jako v příkladu 4g) reakci s 0,32 g (2,7 mmol) p-toluensulfonátu bu- 1 tylesteru giycinu, 1,1 cul (8,1 mmci) N-ethylmorfolinu (NEM) , 0, 405 g (3 nuncii 1-hydroxybenzotriazoiu (HOST) a l,14.g (2,7 rcuacl M-cykl chexyi-N' - í 2 -mc r f o I ir.oe thy 1 i karbodiimid-met-hvi-c-toluensuiícnátu (CMC;. Surový produkt se podrobí cdpcTÍdajírícb frakcí se z diisoprocyietheru vykrystaluje 0,8 g produktu, c teplotě tár.í 00 - 32 ’C. M- ; ( 3-benzvlzxy-5-methoxychinolin-2-yl) karbonyl) giycin 0,5 g (1,2 nutíc 1) výše uveden. i,5N mecitaroiickrám hydroxidu sodném, o teciotě táni 118 °C (scéká se při ho esteru se zmýdelni v Získá se 0,45 g produktu 105 aC; z vodná kyseliny :o vodí ková} . (1,1 mmc i; třepací kac methanolu a katalyzátoru diethviether 1 n uvedená v názvu se získá tak, že s* výše uvedené benzyiov é sloučenin'/ hvdrog hně pomocí palladia na uhlí (10%) ve tetrahydroř uranu v poměru 1 : 1. Po a odpaření ve vakuu se zbytek vykryst· u. Získá se 0,15 g produktu o teplotě tání 0,4 g nul e v _,3nt6 3 i odsáti lu j e z 253 až 2 50 °r ?ř klad 3 N-((6-(1-hexyloxy)-3-hydroxychinolin-2-yl)karbonyl)giycin Příklad 4 N-((6-(1-butyloxy)-3-hydroxychinolin-2-yi)karbonyl)giycin a) 5-(1 -butyloxo ·; -2-ni trobenzylalkohol 5,1 g (30 mmol) 5-hydroxy-2-nitrcbenzylalkoholu se míchá při teplotě 70 - 80 eC po dobu 30 'minut ve 25 ml 54 N,N-dimethylacetamidu s 2,5 g (13 mmol) uhličitanu, draselného. Po ochlazeni na teplotu 20 °c se při kape 3,9 mi (36 mmol) 1-butylbromidu a směs se míchá cc dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. ?o ochlazeni se reakční směs odpaří ve vakuu, ke zbytku se při .dá voda O pH S S upraví 2N kyselinou chlorov 'cdíkovcu na hodnotu 7 ’ £ * -U____ o _ e ~ vy xrys t a _ u 7 e z z zhruba 30 minutách Produkt se odsaje, prcmyc e se vcccu a vysuší. Získá se 6 g produktu o teplotě tání 47 - 49 °C. b) 5-(1-butylcxy)-2-nitrobenzoová kyselina
VS 0,5 g (10 mmol) hydroxidu draselného se rozpustí se ) výše uvedeného alkoholu, směs se zadře 0 °C a pc čás reer. se přidá 3 1 z tanu draselného. Směs se π tichá po dobu 60 - 70 *C, poté se oasaje za horka / zby 40 ml vody, při zeplotě 20 (10 mmol 70 - 3 munu." cn c na filtru se promyje horkou vedou, filtrát se odpaří na objem 20 mi a jeho pK se upraví polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1-2. Vyloučí se olej, který po 1 hodině vykrystaiuje. Produkt se odsaje a promyje se vodou, Získají se 2 g produktu o teplotě tání 32 - 34 °C. c) 3-(5-(1-butyloxy)-2-nitrobenzovl)acetylaceton 1. 5-(1-butyloxy)-2-nitrobenzoylchlorid K 12 g (50 mmol) výše uvedené benzoové kyseliny se v 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C přidají 3 kapky N,N-dimethylformamidu a po kapkách 7 ml oxalylchloridu (ve 12 ml tetrahydrofuranu) . Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 1 hodiny, odpaří se ve vakuu, a zbytek se vyjme 25 ml bezvodého toluenu. 55 2. Magnesium-acetylacetonid 1,23 g (50 mmol) hořčíkových hoblin se po dobu 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 20 mi bszvcdéhc ethahciu a 2,5 ml xylenu s krystalem jodu. Poté se směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 100 ml bezvodého toluenu, při teplotě 20 °C se po kapkách přidá 5,2 mi (50 mncl' čerstvě předestilovaného acetylacetonu a směs se míchá po dobu 30 minut.
Tento roztolcu magnesium-acetylacetonidu v toluenu se ochladl na teplotu 0 eC a za míchání se po kapkách přidá roztok chloridu kyseliny připravený ve stupni i, S^išs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, r.ecna se s^a~ o řes noc při teplot ě 20 °C, přidá se 200 ml ledové vody a hCCv-jTC v d--CLi kyselinou chlo ro vodí ke v ou se upraví pH a hodnotu 1. Směs se poté míchá po dobu 30 minut, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a po odpaření ve vakuu se získá 14 g oiejovitého surového produktu. 2-acetyi-o- (l-butyloxy) -3-hydroxyc'ninoiin z 14 g (43,o mmol) výše uvedeného produktu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut ve 150 mi 20% vodného roztoku hydroxidu draselného. Po ochlazení se za míchání upraví pH polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 - 2, směs se třikrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší, odpaří se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii r.a silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Z odpovídajících frakcí se z petrclezheru vykrystaluje 2,5 produktu o teplotě tání 71 - 73 °c. 56 2-acetyl-3-benzyloxy-6- (1-butyloxy) chinolin 2,3 g (zhruba 10 mmol) výše uvedeného produktu se — Λ'-Cl nv P —— -^P— O ·0 ; O 0 co 1 °C nechá ve 30 ml N, N-d. methvlacetamidu reagovat s 1, 38 g (10 mmol) uhličitá: draseinsno a -i-,z r._ ; iu mmcc .) benz ylbrcmidu. Získá se 2,2 croduktu o teplotě tání 91 - 93 °C (z diisopropyie theru). 3-ben.zyloxy-c- (1-butyloxy) chinoIin-2-karboxylová kyselina (haloicrmcvá oxidace) K roztoku 1,2 g (3G se oři teplotě 5 - 10 °C bromu. Pctá se přikape r. acetvlcvé sloučeniny, rot 3Θ lil— -*» .·«* — —v jcs-_e * nccu-Uu mmci) hydroxidu sodného v 6 ml vody za mícháni přidá 0,45 ml (9 mmol) Dztok 1,05 g (3 mmol) výše uvedené pus zených v 5 mi 1,4-dioxanu. Směs ři zepiotš 20 °C, extrahuje se 5 ml ru 2N vodná kyselina rozrůsti v ethyia: a odparek se vykrz o r o du kt u o t e p i o. t - se odpaří, ke zbytku se přidá hlorcvodíková, oddekantuje se, zbytek se ázu, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří aluje z diisopropyletheru. Získá se 0,8 g ání 108 - 110 °C. g) {l-butyl)ester N-((3-benzyloxy-c-{1-butyloxy)chinolin--2-yl) karbcr.yl) glycinu 0,8 g (2,23 mmol) výše uvedené chinolin-2-karboxylové kvseliny se rozpustí ve 200 ml bezvodého dichlormethanu, postupně se přidá 0,74 g (2,43 mmol) p-toluensulfonátu (l-butyl)esteru glycinu, 1,1 ml (8,1 mmol) N-ethylmorfolinu (NEM), 0,405 g (3 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (H03T) a 1,0 g (2,42 mmci) N-cyklchexyl-M'-(2-mcrřciinoethyl)karbcdiimid--methyi-p-toluensulřonátu (CMC) , a směs se míchá po dobu 30 hodin při teplotě 20 °C. -
Reakční roztek se poté roztřepe s 2N vodou kyselinou chlorovodíkovou, ke sraženině se přidá zředěný hydroxid sodný 57 57 a směs se extrahu extrahují vodným se, odpaří a zby za použití směsí elučníhc činidla zpracují se diisc o teclote tání 99 a u h) s Z O l—· .cs nina ' uvedená v ná zvu se Z Z 5 i <á tak , že se výš e uv 'C.W — i Γ"1 ho gi ycinestí :ru zmýdeiní 50 ml 1N methane) hyd roxi dU so dného při tep lote 20 °C. cmě s s e odpaří ve ke zbyt :kra se přidá voda, extrahuj e se d iethyl etherem, oie jovi bá fáze s e po.. p řidán i tetr ahyd. rofura: au okys· chl a zen — / odpaří s e ve vakuu, v: 'cnd fá ze se ex: dic hior: ms- ha nem, vysusz 3 d d odpaří • t '·—1 u. .mž s e získá oie jovi b se. o produ. kzu. 0,3 g z í skar.áno gj . y c i .nu se rozp 7 5 mi · ZSZ'. rai ivdrof nCd-Vd f C 3?ídd 3β Cd liad. i um na uhlí í = diethyletheram. Spojené organické fáze se oztokem hvdrogenuhiičitanu sodného, vysuší se ccdroc i c r. rt zs " o c r i 111 na siitssos-u hectanu a eznyzacezatu v poměru z : Poté se odccvííající frakce cd opyletherem, čímž se získá 0,55 g p 101 °C. O z rr , - y ického vakuu, vodná :lí za rahuj e uje se v třepací kachně. Katalyzátor se c se odpaří a zbytek se vykrysta luje z diiscp Získá, se 140 mg sloučeniny uvede né v názvu ve krystalické látky o feclotě tání 130 - 132 °C. dsaje, ropyl- formě hydro ge: filtrát δ r n a, r-y e bezbarvý Příklad 5 N-((6-ethyloxy-3-hydroxychinoiin-2-yl)karbonyl)glycin Příklad 6 M-((3-hydroxy-o-(1-okzyloxy)chinolin-2-yl)karbonyl)glycin
Sloučenina uvedená v názvu se tiská analogicky jako v příkladu 4: 58 a) 2-nitro-5-(1-oktyloxy)benzylalkohol
Olej získaný, po zpracování 1M kyselinou chlcrcvzdíkov pomalu vy krystaluj 3. Teplota tání produktu čir.í 55 - 5“ b} 2-r.itro-5-(1-oktyloxy) benzoová kyselina, olejoví surový produkt c) 3-(2-nitro-5-(1-oktyloxy)benzovl)acstylacetcn, clejcv tý produkt (po chromatograíickérci zpracování na síiikagelu použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : i jal elučního činidla) d) 2-acetyl-3-hydroxy-6- (1-oktyloxy) chinolin, olej ovit· orodukz, který .stáním tuhne s) 2-acetyl-3-benzyloxy-6-(1-oktyloxy)chinolin, o produkt, který stáním krystaluje ky s € vcdr f) 3-benzyloxy-S-{1-okí lina, teplota tání 145 kyseliny chlorovodíkové a yioxy)chinolin-2-karboxylcv aC (za rozkladu, z směs tetrahydro furanu) g) ber.zylester N-( (3-ber.zyloxy-6-(1-oktyloxy) chinolin-2 -yl)karbcnyl)glycinu, teplota tání 93 - 95 °C (z patrol etheru) h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se výš uvedená benzylová sloučenina hydrogenuje palladiem na uhlí Teplota tání produktu činí 153 - 155 °C (z petroletheru:. Příklad 7 N-((6-(1-decyloxy)-3-hydroxychinolin-2-yl)karbonyl)glycin 59 Μ- : { 3-hydroxy-S- · 2,2,2-trif iuorethyl) oxy) chinolin-2-yl) -karbon*/!) rivcin-hvdrochiorid mmc - •chlor-3-hydroxy-6-(2,2,2-tri- íiucrszhylcxy) chinclin-2-yl) karbcnyl) giycinu (titulní sloučenin*/ z příkladu 31) se rozpustí ve 26 ml 4,4% methanolickš kvselinv mravenčí a při teplotě 20 °C se přidá dalších 26 ml methanolickš kyseliny mravenčí. Po přidání 0,5 g palladia na uhlí (10%) se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 20 °C, kataívzáto: se odfiltruj filtrát se odpaří a zbytek se vykrystaluje z aiisopropyletheru. Získá se 250 mg produktu o teplotě tání více než 300 °C (spéká se pří 207 °C).
př· V' ari O N-((3-hydroxy-o-{'2,2,3,3,3-pentafluorprcpyl)oxy)chinclin-2--yl)karbonyl)glycin M-((6-((2,2,3,3,4,4, 4-heptařlucrbutyl)oxy)-3-hydroxychinolin--2-yl)karbonyl)glycin Příklad 11 N-((6-chlcr-3-hydroxychinolin-2-yl)karbonyl)glycin a) 2-acetyl-6-chlor-3-hydroxvchinolin viz. J. CHem. Soc. Chem. Comm. 1975, 732. b) 2-acetyl-3-benzyíoxy-6-chlorchinolin 5,0 g (22,3 mrnol) výše uvedeného chlorchinolinu se - o‘; - rozpustí v oO ml M, M-dimethylacetamidu, směs se míchá pc dobu 30 minut s 3,4 g '23 mmcii uhličitanu draselného při teplotě 7 0 - °C, při teplo té 20 °C se přikape 3,1 ml '25 mmol) benzyibromidu a směs se míchá pc dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. Pc zpracováni se podrobí chrcmatcgrařii na silikagelu za ccučití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla a z odpovídajících frakcí se z diisccrcpyl-etheru vykryszaluje 4,2 g produxtu c tepicte tam n / az 110 °C. c} 3 - b e r. z y i c x y - δ - c h 1 c r c h i η o 1 i rv- 2 - k a r b c x y 1 o v á k y se lina 2,1 g (6,7 mmol·' výše uvedené acetylové sloučeniny, rozpuštěných v 7 mi 1,4-dioxanu se při teplete C °C pri.cape k roztekl 1 ml (2 2 mmol- bromu ve vodném, rozteku nycrcxidu scdnéln o ( _ -7 ^ ( C Ί z z, t g ! 0, / mmol) hydroxidu sodného vody). Po Z u_ S KS 1,2 g p r oduktu 0 50 - 93 °C íscákrá se při t eciozách nad 3 0 kvselinv chlorevodíkcvá. ve 13,5 mi ;ar. a) u-butyl)ester N-((3-benzyioxy-ó-chlorchinclin-2-yl) -karbonvl) elveinu
Produkt se získá analogicky jako v příkladu 4g; z 1,1 g (3,3 mmol) výše uvedené chinolinkarboxylové kyseliny a reakčních činidel NEM, HOBT, CMC a p-toluensulčonátu (1-butyi)esteru glycinu. Získá se 0,75 g produktu o teplotě tání 121 - 123 °C (z diisopropyletheru). e) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že .se 0,3 g (0,75 mmol) výše uvedeného glycinesteru 1 hodinu zmýdeiňuje ve 25 mi 1N methanoiického hydroxidu sodného při teplotě 20 °C. Izoluje se 0,3 g pryskyřičnaté sodné soli, ke které se přidá 12,5 mi 45¾ vodné kyseliny bremovodíkové a směs se míchá do dobu 1 hodiny v lázni c teplotě 80 - 85 eC. Po 61 odpařeni ve vakuu se krystalický zbytek extrahuje tetfa-hydrofuranerri, odpař! se ve vakuu a zbytek se vykrystalu; a z diisopropyletheru. Získá se 0,1c g sloučeniny uvecer.é názvu, tající za rozkladu při teplotě 224 °C. Příklad 12 N- ( (6-brom-3-hydroxychinolin-2-yl) karbcnyl) glycir. Příklad 13 N-( (3-hydroxy-6-(fsr.ylsulfonyl) chinolin-2-yl)karbcnyl) clycin a) 2-nitro-5-(řenylsulfonyl)toluen
Ve 150 ml bezvodého ethanolu se za míchání a zanřívéní rozpustí 4 g (100 mmol) hydroxidu sodného, při teplotě_ 20 se přikape 10,3 ml (100 mmol) thiofenolu a po 10 minutách se -5,5 g (12,2 mol, 100 mmol) 5-řiuor-2-r .ých ve 21 mi e th anolu. Po 30 minutách směs z ahřívá po dobu 30 minut k varu . a zři 1truje se Z3l horka. Poškrábáni zz ro '-O luenu, 7 r ^ S-S — 2, 20 eC se chladičem a zříltruje se za horka. Poškrábáním se vyvolá krystalizace. Přidá se voda a odsáním a vysušením se získá 19 g 2-nitro-5-řer.ylthiotoluenu o teplotě tání 70 - 71 °c, který se poté oxiduje v dichlormethanu m-chlorperbenzoovou kyselinou. Získá se 20,5 g produktu o teplotě tání 108 až 110 °C (z petroletheru). b) 2-nitro-5-(řenylsulfonyl)benzoová kyselina 15 g (55 mmol) 2-nitro-5-fenylsulfonylzoiuenu se suspenduje ve 210 ml směsi pyridinu a vody v poměru 1:2a za varu pod zpětným chladičem se po částech přidává vždy dc odbarvení 79 g (500 mmol) manganistanu draselného. Poté se provede odsátí za horka a následně promytí třikrát horkou 62 ^dou. 2,8 g výchozího materiálu, který se vysráží z filtrátu, se zpětně izoluje. Druhý filtrát se odpaří, přidá 220 ml vody, extrahuje se diethyletherem a pH vodné fáze za chlazení upraví polovičně koncentrovanou vodnou .3eLinou chlorovodíkovou na hodnotu 1. 9 g vysráženého ^-duktu se odsaje a vysuší. Teplota tání produktu činí 210 až 212 ’C. 3- (2-r.itro-5- ( fenylsulfonyl) benzoyl) acetylaceton O- ‘rt Z 9 g (30 mmol) výše uvedené látky se analogicky jako v fíkladu 4c) pomocí oxalvlchloridu a magnesium-acetylaceícni-•a získá 9,4 g produktu o teplotě tání 143 - 145 °C (spáká se cfi 240 °C; z díisopropyletheru). d) 2-acsiyl-2-hydroxy-ó-(fenylsulfonyl)chinolin 9.5 g výše uvedené sloučeniny se za míchání při teplotě 20 °C vnese dc 95 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného, přičemž po 4.5 minutách vznikne čirý roztok. Po 90 minuzách se za chlazení upraví pH polovičně' koncentrovanou vodncu kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a surový produkt se odsaje. Tento surový produkt se podrobí chromaio-grafii na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylace-tátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Z odpovídajících frakcí se izoluje 1,5 g produktu o teplotě tání 179 - 180 °C. e) 2-acetyl-3-benzyloxy-6-(fenylsulfonyl)chinolin 1.5 g (4,6 mmol) výše uvedené sloučeniny se v 50 mi diethylketonu podrobí reakci s 0,63 g (4,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,55 ml (4,6 mmol) benzylbromidu za zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Získá se 2,0 g produktu o teplotě tání 160 - 162 eC (z vody). f) 3-’ce
V.LC XV sulfonyl) chinolin-2-karboxylová ky- 2,0 g (4,0 urei; výše uvedené acetylové sloučeniny se analogickv jako v příkladu 4 z; podrobí halo formové reakci, liská se 1,4 c o rc duktu, který' se podrobí následující reakci. g) Eentyiester M- í (3-berzyloxy-o-(fenylsulfonyl)chínolin--2-yl) karbony!) glycir.u 1,4 g (3,3 analogicky jako v fonátem benzylest benzotriazclem a imi d-me th y i-p-1 o i\ tsciotě tání 155 - mol) výše uvedené karboxylové kyseliny se příkladu 4g) podrobí reakci s p-toluensul-:ru glycir.u, 'M-ethyimcrřolinem, 1-hydroxy-M-cykichexyl-M'-(2-mcrřolinoethyi)karbodi-ensuifonátem. Získá se 1,1 g produktu o 157 °C (z diethyletheru). ak, že se 1,1 g hydrogenuje v (10%) v třepací teplotě tání 195 h) Sloučenina uvedená v názvu se získá t (1,9 rtiitcl'·'' výše uvedeného be nzylesteru tetrahydrozuranu pomocí palladia na uhlí kachně. Získá se C,5 g bezbarvého produktu o až 198 °C (z diisccropyletheru). Příklad 14 N-((6-((4-fiuorfenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-yl)-karbonyl)glycin Příklad 15 N-((o-benzyloxy-3-hydroxychinoLin-2-yl)karbonyl)glycin - ci Příklad 16 Ν'- ( ( 6 - í 4-fluorbenzylo:<y; ~ 3 - hydrcxyc h i no 1 i n - 2 -y 1 i karbcnyl; -glycin Příklad 17 N- ((7-butyloxy-3-hydroxychinciin-2-yI)karbony!)glycin Příklad 18 N- ( (7-benzyloxy-3-hydroxychinolin-2-yl) karbonyl) glycin Příklad 19 xenvl-l-oxyi-3-hydroxychinolin-2-ylkarb N-((5—(cis-3 glycin Příklad 20 N-((6-(“rans-3-hexenyl-l-oxy)-3-hydroxychinclin-2-yií-karbcr.yl) glycir. Příklad 21 N-((3-hydroxy-6-trifluonaethoxychinoiin-2-yl)karbonyl)glycin a) 2-nitro-5-trifluormethoxybenzoová kyselina K 76,5 ml koncentrované kyseliny sírové se za chlazení a míchání po kapkách přidá 29,7 mi kyseliny dusičné a poté 9,0 g (43,7 mmci) 3-trifluormethoxybenzcové kyseliny. Reakční směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 50 - 55 °C, poté se ochladí na ledu, zbytek se odsaje a po vysušení se získá 8,8 g produktu o teplotě tání 90 - 93 °C . (spéká se při 65 teplotě 85 eC). o i 3-(2-nitro-5-trifluormethoxybenzoyi)acetyl mmc - i linv. 3/3 připrav! analogicky jako v přikladu výše uvedené 2-nitro-5~trifluormethoxybenzoové kyše Získá se ve formě 13 g olej ovitého surového produktu. 2-acetyl-3 -hydro xy- β-trifluo rme t ho xychino 1 in mocna z to ku lětným směsi ,ající cá s e lejší 5, "ání 11,5 g (34,5 mmol) výše uvedeného produktu se za při teplotě 20 °C vnese do 105 ml 20% vodného re hydroxidu draselného a směs se zahřívá k varu pod zz chladičem po dobu 30 minut. Po. ochlazení se pH z polovičně koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíku v hodnotu 1, provede se odsátí a 11 g surového produ.c podrobí chromatcgrafii na silikagelu za použití n-heptanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Odpovio frakce se opdaří a vykrvstalují z petroletheru. Zis: 5,1 g produktu o teplotě tání 87 - 38 °C. Jako vec produkt se získá 0,45 g odpovídajícího N-oxidu c teplot 190 - 191 eC. d) 2-acetyl-3-benzyloxy-5-trifluormethoxychinciin 5,0 g (18,4 mmol) výše uvedené sloučeniny se analogicky jako v příkladu 4e) podrobí v diethylketonu reakci s 2,2 ml (18,4 mmol) benzylbromidu. Získá se 5,6 g produktu o teplota tání 90-92 eC (z petroletheru). e) 3-benzyloxy-5-trifluormethoxychinolin-2-karboxylová kyselina Z 2,7 g (7,5 mmol) výše uvedená sloučeniny se pomocí 1,15 ml (22,5 mmol) bromu v hydroxidu sodném a 1,4-dioxanu získá 2,9 g produktu o teplotě tání 236 °C (za vyvíjení 66 olvnu; z reakčníhc reztoku)- M-' (3-benz yloxy-5-1 ri fluo rmethcxychinolin--Z-vi) karbcnvli crivcinu 7 1_ f 3 r; (5 rámci) výše uvedené chir.olin- 2-karboxylové kyseliny, 1,7 g ( 5 rnmo 1) p-toluensulfonátu benzylesteru giycinu, 2,7 ml (20 mmol) M-e thylmorfolinu, 0,74 g (5,5 mmo i} i -hydro xybenzo t r i a zo lu a 2,1 g (5 mmcl) N-cyklonexyl--M' - <; 2-norfaiincethyi) karbodiimid-methyl-p-toluensuifonátu se analogicky jako v příkladu 4g) získá 1/35 g produktu o teplotě tání 123 až 124 °C (z diisopropyletheru). g) Sloučenina uvedená v r lázvu se získá tak, že se 1,35 g / O 0 O ΓΓιΓΡ.Ο -L ) v vít uvedeného benzylesteru giycinu ve 100 mi tet rahydro řuranu hydrogenuj e palladiem na uhlí (10%) v třepací kachně. Po c-dstátí katalyzátoru a odpaření se zbyt; vvkrvstaluie z cetroietheru, čímž se získá 0,7 g oroduktu
O teolctě tání 192 - 194
Sloučeniny z příkladů 22, 23 a 24 se získají a z odpovídejících meziproduktů. naiogicky akc v ořikladu 2 Příklad 22 N- ( (6-((heptafluorpropyl)oxy)-3-hydroxychinolin-2-yl) -karbor.yl) glycin Příklad 23 M-(í 3-hydroxy-6 glycin 'nonafluorbutyl)oxy)chinciin-2-yl)karbenyl) - 67 Příklad 24 N- ( (3-hydroxy-6- ! : car.tafiuorethyi cxy karbonyl)glycin Příklad 25 N- ( ( 6- (3- (ethyloxy) -i-prcpyloxy) -3-hydroxychino 1in-2-y 1} -karbonyl)glycin a) 5-(ethyloxy)-1-propyloxy)-2-nitrccenzylalkohcl
Analogicky jako v příkladu 4a) se 5,0 g (přibližně 30 mmol) 5-hydro x y-2-ni t rc b en z y1a1ko ho iu podrobí reakci s 7,1 g (přibližně 4 Z mmol) 3-ethoxy-i-propyibrcmidu (připrave- nému z 8,3 g (9,2 ml, 30 mmol) 3-sthoxy-i-propanclu a 15,3 ml (160 mmol) bromi du řosřoritého v dichlormethanu). Z 1.5 jCcl 5β 6,1 g surového pr cduktu. b) 5-(ethyloxy ' -i-propyioxy)-2-nitrooenzcová kys slina Analogicky jako v příkladu 4b) se z 10,2 g (4 0 mmc1) výše uvedeného alkoholu získá 8,1 g produktu o teplotě tání 109 - 111 eC (z vodné kyseliny chlorovodíkové). c) 3-(5-(3-ethyloxy-l-propyloxy)-2-nitrobenzoyl)acetyl-aceton vše uvedené benzoové příkladu 4c) po 'eiu za použití směsi jako elučního činidla Z 10,2 g (přibližně 40 mmol) v kyseliny se analogicky jako v chromatograřickém zpracováni na silikag n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 získá 10,3 g olejcvitého surového produk 68 68
d) 2-acetyl-6-(3-ethyloxy-l-propyloxy) -3-hydroxych: se získá z 10 g výše uvedené sloučeniny ve 100 ml 20% roztoku hydroxidu draselného zahříváním na teplotu 6 dobu 40 minut. Získá se 2,8 g produktu o teplotě tán 64 °C (ze směsi n-heptanu a ethyiacetátu v poměru 3 : s) 2-acetyl-3-benzyloxy-6-(3-ethyloxy-l-propyloxy)chinclin :r v .cxem .u a 2,8 g (10 mmol) výše uvedené sloučeniny se pod. 80 mi diethylketonu reakci s 1,4 g uhličitanu drasei: 1,2 ml (10 mmol) benzylbromidu. Po chromatogra zpracování na silikagelu za použití směsi n-hept ethyiacetátu v poměru 1 : 1 jako eiučníhc činidla se 3,8 g olej ovitého produktu. 3-benzyloxv-6-(3-ethyloxy-l-propyloxy)chinciin-2--karboxylová kyselina 3,8 g (10 mmol) výše uvedené acetyicvš sloučeniny se oxiduje směsí vodného hydroxidu sedmého, bromu a 1,4-dioxanu (haleformová reakce). Získá se 3,0 g produknu o teplené tání 117 - 119 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové). g) Benzylester N-((3-benzvloxy-6-í3-ethyloxy-l-propyloxy)- chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu
Analogicky jako v příkladu 4g) a 21f) se z 2,3 g (6 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny ve 300 ml bezvo-dého dichlormethanu reakcí s 2,0 g (6 mmol) p-toluensuifonátu benzylesteru glycinu, 3,3 mi (24 mmol) M-ethylmorfoiinu, 1,0 g (7,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazoiu a 2,7 g (6,3 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethvl)karbodiimid-methyi-p-coiu-ensulfonátu po chromatografickém zpracování na silikagelu za použití ethyiacetátu jako elučního činidla získá 2,7 g olejovatého produktu. 69 h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 2,7. g výše uvedené dibenzylové sloučeniny rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a hydrogenuje palladiem na uhlí (10%) v cřepací kachně. Poté se katalyzátor odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se vykrystaluje z petroletheru, čímž se získá 1,3 g produkzu o teplotě tání 133 - 135 eC. Příklad 26 N-((3-hydroxy-6-(2-propyloxy)chinolin-2-yl)karbonyl)glycin a) 2-nitro-5-(2-propyloxy)benzylalkohol 10 g (60 mmol) 5-hydroxy-2-nitrobenzylalkoholu se analogicky jako v příkladu 4a) podrobí reakci s 7,0 ml (70 mmol) isopropyljodidu. Po vyčištění na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako eiučního činidla se získá 10,3 g olejovitého surového produktu. b) 2-nitro-5-(2-propyloxy)benzoová kyselina 10,3. g (přibližně 50 mmolú výše uvedeného benzyl-alkoholu se oxiduje analogicky jako v příkladu 4b)... Získá se 9,4 g produktu o teplotě tání '131 - 133 eC (z dichlormetha-nu) . c) 3-(5-(2-propyloxy)-2-nitrobenzoyl)acetylaceton Z 9 g (40 mmol) výše uvedeného produktu se získá analogicky jako v příkladu 4c) 12,4 g produktu. d) 2-acetyl-3-hydroxy-6-(2-propyloxy)chinolin Analogicky jako v příkladu 4d) se 12,3 g (40 mmol) výše 70 uvedeného produktu zahřívá ve 150 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného po dobu 45 minut na teplotu 50 eC. Po chromatograřickén. zpracováni se získá 4,3 g produktu o teplotě tání 95 - 97 ec (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1} . e) 2-acetyl-3-benzylcxy-6-(2-propyloxy)chinolin 4,2 g (17 mmol) výše uvedené látky se ve 100 ml diethyiketonu podrobí reakci s 1,4 g (10 mmol·) uhličitanu draselného a 2,9 g (2,0 ml, 17 mmol) benzylbromidu. Získá se 5,0 g produktu o teplotě tání 102 - 104 °C (z petroletheru). ř) 3-benzyloxy-S-(2-propyloxy)chinclin-2-karboxylová kyselina 3,4 g (10 mmol) výše uvedené acetylové sloučeniny se při teplotě. .0 až 5 aC rozpustí v 10 . mi 1,4-dioxanu a tento roztok se přikape k roztoku 4 g hydroxidu sodného a 1,6 g (30 mmol) bromu ve 20 mi vody. Poté co se vytvoří hustá kaše se přidá 50 ml diethyletheru, směs se míchá a poté se přidá 1 g natrium-disulřitu v 15 ml vody. Sraženina se odsaje, rozpustí se ve směsi . tetrahydrofuranu a vody, okyselí se polovičně koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodná fáze se extrahuje ethylačetátem, odpaří se a zbytek se vykrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 3,0 g produktu o tajícího za rozkladu při teplotě 140 eC. g) 3enzylester N-((3-benzlyoxy-6-(2-propyloxy)chinolin-2--yl)karbony!)glvcinu
Analogicky jako v příkladu 25g) se 2,7 g (8 mmol) výše uvedené chinolinkarboxylové kyseliny ve 300 ml bezvodého dichlo methanu nechá reagovat s 2,7 g (8 mmol) p-toluensulfonátu benzylesteru glycinu, 4,4 ml (32 mmol) 71 71 N-ethylmorfolinu, 3,6 g (3,3 umo 1) imid-methyl-p-tolu 20 °C. Po zpracc použiti směsi n-hs elučního činidla s 1,35 g (10 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a >T-cykIohexyi-N' - {2-morfolinoethvl) karbodi-řnsuifonázu pc dobu 24 hodin při tepalotě ivání a chromatograřii na silikageiu za :ptanu a echylacetátu v poměru 3 : 2 jako i získá 3,5 g olejovatého produktu. h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 3,4 g (7 mmol) výše uvedené dibenzylové sloučeniny hydroger.uje ve 100 ml tetrahydrofuranu palladiem na uhlí (10%) v třepací kachně. Příjem vodíku činí 260 ml. Katalyzátor se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se vykrystaluje z diisopropyletheru, čímž se získá 1,5 g bezbarvé sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 149 - 151 eC. Příklad 27 N-((3-hydroxy-6-fenoxychinolin-2-yl)karbony!)glvcin a) 2-nitro-5-fenoxytoluen 14,1 g (15C mmol) fenolu se za míchání rozpustí ve 120 ml bezvodého N,N-dimethylacetamidu, přidá se 20,6 g (150 mmol) jemně rozemletého uhličitanu draselného a směs se míchá pc dobu 30 minut při teplotě 70 — 80 eC. Po ochlazení na 20 eC se přikape 23,25 g (18,3 ml, 150 mmol) 5-fluor-2--nitrotoluenu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 135 - 140 °C. Po ochlazení se směs odpaří ve vakuu, zbytek se nanese na led, krystalický produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 30 g produktu o teplotě tání 43 - 46 eC. 72 72 srov. též Liebigs b) 2-nitro-5-fenoxybenzoová kyselina Ann. 593, 113 (1955)) 13 g (56,7 mmol) výše uvedené látky ve směsi pyridinu a vody v poměru 1 : 2 se míchá a zahřívá k varu cca zpět ηνία chladičem po dobu 4 hodin s 35 g manganistanu draselného. Směs se odsaje za horka za použiti burelu, promvie se horkou vodou, odpaří se, zbytek se vyjme 25C ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nezreagovaný edukt se odsaje a pH filtrátu se upraví polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu l. Získá se 4,3 g produktu o teplotě tání 148 - 150 eC. - c) 3-(2-nitro-5-fenoxybenzoyl)acetylaceton Z 15,6 g (cl mmol) výše uvedené benzoové kyseliny se analogicky jako v příkladu 4c) pomocí oxalylchloridu a magnesium-acetyiacetonidu získá 12 g olejovatého surového produktu. d) 2-acetyl-3-hydroxy-6-fenoxychinclin 10 g (29,3 g mmol) výše uvedené sloučeniny se analogicky jako v příkladu 4d) nechá zreagovat ve 100 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného. Po chromatografickém zpracování surového produktu na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 se získá 2,5 g produktu o teplotě tání 131 - 133 eC. Jako vedlejší produkt se získá 0,55 g odpovídajícího N-oxidu o teplotě tání 173 až 175 eC. e) 2-acetyl-3-benzyloxv-5-fenoxychir.oiin 2,5 g (8,9 mmol) výše uvedené sloučeniny se v 80 ml diethylketonu podrobí reakci s 1,2 g (8,9 mmol) uhličitanu 73 draselného a 1,1 ml (8,9 mmol) benzylbromidu. Získá se 3,3 g produktu o teplotě táni 116 - 118 °C (z vody; spéká se oři tsolotě 10G °C) . ř) 3-benzyloxy-5-fenoxychinolin-2~-karboxylová kyselina 2,2 g (5,96 mmol) výše uvedené sloučeniny se analogicky jako v příkladu 4f podrobí haloformové reakci za použití 12 ml vody, 2,6 g (60 mmol) hydroxidu sodného, 0,9 ml (18 mmol) bromu a 10 ml dioxanu. Získá se 2,1 g produktu o teplotě tání 281 - 283 eC. g) Benzylester N-((3-benzyloxy-6-fenoxychinolin-2-yl) -karbcnyl)giycinu 1,5 g (4 mmci) výše uvedené karbcxylové kyseliny se ve 250 ml bezvodého dichlormethanu analogicky jako v příkladu 4 g) podrobí reakci s 1,35 g (4 mmol) p-toluensulřonátu benzvlesteru giycinu, 2,2 ml (16 mmol) N-ethylmorfolinu, 0,67 g (5 mmol) i-hydroxybenzotriazolu a 1,8 g (4,2 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karbodiimid-methyl-p-tolu-ensulřonátu. Získá se 1,5 g produktu o teplotě tání 143 až 145 °C (z diisopropyletheru). h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 1,5 g výše uvedeného esteru giycinu hydrogenuje v tetrahydrofuranu palladiem na uhlí (10%) v třepací kachně. Získá se 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 225 - 227 eC (z diisopropyletheru). - 74 - Přiklad 23 >T- ( (3-hydroxv-c- ( glycin cxyřencxy) chincIin-2-yl) karbonyl) -
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako v přikladu 27. a) 5-{(3-methcxyfenyl)oxy)-2-nitrotoluen Z 13 g (150 mmol) 3-methoxyřenolu a 23,3 g (150 mmol) 5-fluor-2-nitrotoluenu se získá 35 g produktu o teplotě tání 48 - 50 °C (z vody). ' · b) 5-(3-methoxyřenoxy)-2-nitrobenzoová kyselina, teplota tání 146 - 151 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové) c) 3-(5-((3-methoxyřenyl)oxy)-2-nitrobenzoyl)acetylaceton, olejovitý produkt po sloupcové chromatografii d) 2-acetyl-3-hydroxy-6-((3-methoxyřenvi)oxy)chinolin
Ze 7,5 g (20 mmol) výše uvedené látky se zahříváním se 75 ml 20% hydroxidu draselného po dobu 90 minut na teplotu 55 °C zísíčá 4,9 g produktu o teplotě tání 102 - 104 °C (ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1). e) 2-acetyl-3-cenzyloxy-6-((3-methoxyřenyl)oxy)chinolin, olejovitý produkt po chromatografickém zpracování na silikageiu f) 3-cenzyloxy-o-((3-methoxyřenyl)oxy)chinolin-2-karboxy-lová kyselina, teplota tání 142 eC (za rozkladu; z diisopro-pyletharu) v - 75 g) Benzylester N-((3-benzyloxy-6-((3-methoxyfenyl)oxy)-chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu, teplota táni 113 - 120 eC (z petroletheru). h) Sloučenina uveden, příkladu 27h) . Ze . 2 g produktu o teplotě tání g . v názvu se získá analogicky jako výše uvedené látky se získá 1,1 166 - 167 ®C (z diisopropyletheru). Příklad 29 N- ( (3-hydroxy-6- ( (3-trifluormethylíenyl) oxy) chinolin-2-yl) -karbonyl)glycin
Sloučenina uvedená v názvu se' získá analogicky jako v příkladu 27. a) 2-nitro-5-(í trifluormethviíenyl)oxy)toluen Z 36,5 g (225 mmcl) 3-hydroxybenzotrifluoridu a 27,9 g (225 mmol) 5-řluor-2-nizrotoluenu se získá 62 g olejcvitáho produktu. b) 2-nitro-5-((3-triřluormethylřenyl)oxy)benzoová kyselina, teplota tání 153 - 155 eČ (z vodné kyseliny chloro vodíkové) c) 3-(2-nitro-5-((3-trifluormethylfenyl)oxy)benzoyl)-acetylaceton Z 18 g (55 mmol) výše uvedené sloučeniny se po chromatografickém zpracování za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 získá 15 g olej ovitého produktu. d) 2-acetyl-3-hydroxy-6-((3-trifluormethylfenyl)oxy)chino-lin, teplota tání 97 - 99 "C (z petroletheru) 76 e) 2-acetyl-3-benzyloxy-6-((3-trifluormethyifenyl)oxy)chi-nolin, olej ovitý produkt po chromatografickém zpracováni f) 3-benzyloxy-o-( ( 3-trif luormethylf er.yi) oxy) chinciin-2--karboxylová kyselina 5,7 g (13 mraol) výše uvedené acetyiové sloučeniny se oxiduje analogicky jako v přikladu 4í; . Bez okyseleni se získá z organické fáze 5,7 g produktu o teplotě tání 150 °C (z petroletheru, pění).
Benzylester N-( (3-benzyloxy-6-( (3-trif luormechylfenyl) -oxy)chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu
5,6 g (12,7 mmol) výše uvedené karbcxyiov; analogicky jako v příkladu 4g) podrobí reakci s fonátem. benzylesteru glycinu, NEM, KOST a CMC. Z produktu o teplotě tání 103 - 105 °C. h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 3,4 g výše uvedeného benzylesteru v tetrahydrofuranu hydrogenuje palladiem na uhlí (10%) v třepací kachně. Izoluje se 2,2 g produktu o teplotě tání 166 - 163 °C (z petroletheru). Příklad 30 N-( (7-chlor-3-hydroxychinolin-2-yl) karbonyl) glycir. a) 3-(4-chlor-2-nitrobenzoyl)acetylacezon Z 60,5 g (0,3 mol) 4-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny se analogicky jako v příkladu 4e) získá 45 g surového produktu. 77 b) 2-acetyl-7-chlor-3-hydroxychinolin :
Ze 44 g (0,15 mol) výše uvedené sloučeniny se analogicky jako v přikladu 4d) po chromatografickém zpracováni na siiikagelu za použiti směsi r.-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako eiučniho činidla ziská 18,3 g produktu o teplotě táni S7 - 99 °G (z petroletheru). Dále se ziská 2,6 g odpovídajícího N-oxidu o teplotě tání 191 eC (z diisopropyl-etheru). c) 2-acetyl-3-benzyloxy-7-chlorchinolin draselnéh g (34 naci) výše uvedené sloučeniny se ve 120 ml onu podrobí reakcí s 4,7 g (34 mmol) uhličitanu a 4,1 ml (34 mmol) benzylbromidu. Po ařickém zpracování na silikag elu za použití směsi a ethylacetá tu v poměr u 4 : 1 jako eiučniho činidla 8 g produktu o teplotě táni 7 6 - 77 °C (z
d. cnromatcg n-heptanu se získá petroletheru). 3-benzyloxy-7-chlorchinolin-2-karboxylová kyselina
Ze 4,7 g (15 mmol) výše uvedené acetylové sloučeniny se po halořormové oxidaci za použiti hydroxidu sodného, vody, bromu a dioxanu získá 4,1 g produktu o teplotě tání 140 eC (za rozkladu; z vody). e) Ethylester N-((3-benzyloxy-7-chlorchinolin-2-yl)-karbonyl)glycinu
Ze 3,2 g (10 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny se reakcí s 1,4 g (10 mmol) hydrochloridu ethylesteru glycinu, 3,8 ml (30 mmol) N-ethylmorfolinu, 1,5 g (11 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolu a 4,3 g (10 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolino-ethyl)karbodiimid-methyl-p-toluensulfonátu analogicky jako v
140 °C přikladu 4g) získá 3,5 g produktu o teplotě zání 133 - (Z Ol 13 O C Γ jC V _ Θ t.".č ru: . ;xv N — t '* "2 > - f Γ. 'J ;_-C 1 > V ys e uvede: néhc e .r.y. zmý de ir.í ve 15 10 ml 1,5! M methano lického řy Zís ká se 1,3 g r·» y duktu c ; teplotě tání 105 - při t epiotě 70 O ^ r pění; "7 diisopr opyletheru g) Sloučenin a uvedená V názvu se získá (3, 2 mmol) výše u- •/ede né benzylové sloučenin 43% v odněho brc ITiC * •cdí.ku a směs se' míchá pc < t" — r*' íc tě 30 °C. cchla ze ní se odpaří ve o re my je třikrát v z dy 50 rr li tetrahy drořuranu pre du ktu o tspi O té tání 2 63 ! - 270 °C. Pří ki ad 31 N- í (7 -chicr-3-h var zxy-S-( 2, 2,2-tri fluorethyl -yl ) k. arbonyl)gl yci a) 4,5-dichL or- 2-nitro to luen tak, že se 1,2 g Jdxuu, a získá rchiooiin-2-vu; .íaroonyii giycm soeka s« :e:< s ? a 3,4-dichlortoluen se nitruje koncentrovanou kyselinou sirovou a dvmavou kvselinou dusičnou (d = 1,52). b) 4-chlor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethyloxy)toluen K 50 ml triřluorethanolu se za mícháni á chlazení po částech přidá 40,4 g (360 mmol) kalium-terč.butoxidu a směs se zahřeje na teplotu 80 - 90 °C. Po ochlazeni se přidá 14,4 g (~0 mmol) 4,5-dichlor-2-nitrotoluenu a směs se míchá po dobu i hodiny při teplotě 105 °C. Směs se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá 300 ml vody a po odsáti se získá 12 g 79 surového produktu, který se vyčisti na Šiiikagelu za použiti směsi n-heptanu a · ethylacetátu. Získá ss 10 g produkru c teplotě tání 76 - 79 °C. c) 4-chlor-2-r.izro-5- (2,2,2-triřiucrethyloxy) benzoová kyselina 10 g výše uvedené sloučeniny se oxiduje ve směsi pyridinu a vody v poměru 1 : :'2 pomoci 35 g manganistanu draselného. Získá se 8,2 g produktu o teplotě tání 153 až 155 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové). d) 3-(4-chlor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethyloxy)fcenzoyi)-acet v láce tor.
CiCKV tam Z 10 g (34 mmcl) výše uvedené kyseliny se an jako v příkladu 4c) získá 10,3 g produktu o teple 133 - 140 eC (z petroletheru). e 2-acetyl-7-chlor-3-hydroxy-6-(2,2,2-trifluorethyloxy)-chinolin 10.2 g (26,5 mmol) výše. uvedené sloučeniny se podrobí reakci ve 100 ml 10% vodného hydroxidu draselného při teplotě 50 - 70 9C. Po okyselení.polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se na silikagelu vyčistí' 10 g surového produktu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 4,2 g produktu o teplotě tání 104 - 105 °C. f) 2-acetyl-3-henzyloxy-7-chior-ó-(2,2,2-trifluorethyloxy) chinolin 4.2 g (13 mmol) výše uvedené sloučeniny se ve 100 ml diethylketonu podrobí reakci s 1,8 g (13 mmol) uhličitanu 80 draselného a 1,6 ml (13 ramol) benzylbromidu. Získá se 4,4 g crodukzu o teplotě tání 110 - 112 °C (z vody) . g) :xv) chinolin- 3-benzyloxy-7-chlor-6-(2,2,2-trířiuorethyi--2-karboxylové kyseliny 3.3 g (8 nevol) výše uvedené acstylcvé sloučeniny se oxiduje pomocí vodného hydroxidu sodného, bromu a 1,4-dioxa-nu. Pc ofidání vodného roztoku natrium-pyrosulfitu (Na;5:0s) se vysrážený produkt odsaje, čímž se získá 3,6 g sodné soli o teplotě tání vyšší než 325 °C. h) Her.zylester ezhyloxy)chin N-((3-benzyloxy-7-chlor-5-(2,2,2-triílucr-olin-2-yl)karbonyl)glycinu ,<ys e _ my se s p-toluen-g produktu, 3.3 g (8 mol) výše uvedené karboxylové analogicky jako v příkladu 4g) podrobí reakci sulfonátem benzylesteru glycinu. Získá se 2,92 který se podrobí další reakci. i) Komplex N-:(3-hydroxy-7-chlor-6-(2,2,2-triřlucrethyl-cxy)chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu a tetrahydrcfuranu (0,5 ekvivalentu). 1,12 g (2 mnol) výše uvedené ber.zylové sloučeniny se rozpustí v tetrahydrofuranu a hydrogenuje se v třepací kachně palladiem na uhlí (10%). Získá se 0,53 g bezbarvého produktu o teplotě tání 204 - 206 °C (z petroletheru) , který podle lH-NMR obsahuje 0,5 ekvivalentu tetrahydrofuranu. Příklad 32 N- ((7-chlor-3-hydroxy-6-(2,2,3,3,3-penzafluorprcpyioxy)chi-nolin-2-yl) karbonyl)glycin 31 Přiklad 33 Η- ' (7-chlor-5- 12,2,3,3,4,4, 4-heptafluorbutyloxy) -3-hydroxy-chinolin-2-yl) karbcryli glycin a) 4-chior-2-nizro-5-;2,2,3,3,4,4,4-heptařluorbutyloxy)-toluen se získá analogicky jako v příkladu 31b) za použití heptafiucrbutanolu, ve formě olejovatého surového produktu. b) 4-chlor-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2-nitro-
I benzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 31c) . Teclota tání produktu činí 115 - 117 °C (z petroletheru). c) 3-(4-chlor-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2--niorobenzoyl)aceoylaoeton
Analogicky jako v příkladu 3 Id) a 4c) se z 7,7 g (19 mmol) výše uvedené kyseliny získá 7,77 g produktu o teplotě tání 30 - 31 °C íz petroletheru). d) 2-acetyl-7-chlor-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)--3-hydrcxychinclin se získá ze 7,7 g výše uvedené sloučeniny analogicky jako v příkladu 31e) , po chromatografickém zpracování na silikagelu za použití směsi n-hectanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla, ve formě olej ovitého produktu. e) 2-acetyl-3-benzyloxy-7-chlor-o-(2,2,3,3,4,4,4-hepta-fluorbutyloxy)chinolin Z 2,9 g (6,9 mmol) výše uvedené sloučeniny se analogicky jako v příkladu 31f) získá 3,S g olejovitého produktu. f) 3-benzyloxy-7-chlor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl-oxy) chinolin-2-karboxylová kyselina Z 3, (7 mmol) výše uvedené acetylové sloučenin; a crcau.<"u o analogicky jako v teolotě cá.ni 133 - 135 g) Benzylester M-(í3-benzylcxy-/-chlcr-5-(2,2,3,3,4, 4, 4--heptafluorbutyloxy) cb.in.olin-2-yi; karbony!) glycinu h) 3,3 g (6,5 mmol) výše uvedené karboxylové kyseliny se analogicky jako v přikladu 4g) pcdrobi reakci s p-toiuensul-řonátem benzyissceru glycinu. Po vyčišcěni surového produktu na silikagelu za použiti směsi n-hepzanu a ethyiacetátu v poměru 2 : 1 jako elučnihc činidla se tiská 3,3 g olejovizého produktu. i) 1,32 g (2 mmol) výše uvedeného hydrogenuje analogicky jako v přikladu 3lis bezbarvého produktu o teplotě táni 172 -etheru). > sloučeniny se . Získá se 0,72 g
173 C jtrol- Příklad 34 N-((3-hydroxy-o-(2-prcpyl)chinoiin-2-yi)karbonyl)giycin Příklad 35 N-((3-hvdroxy-5-fenoxychinolin-2-yl)karbonyl)giycin Příklad 36 N- ( (5-(1, 3-dichlorfenoxy) -3-hydroxychir.clin-2-yl) karbony!) -giycin 83 Přiklad 37 N—( (5-( 1-butyloxy) -3-hydroxychinolin-2-yi) karbony!) glycir. Příklad 38 N-( ( 6- (1-butyl) -3-hydroxychinolin-2-yi) karbony!} glycir. Přiklad 39 N-((6-(1-hexyl)-3-hydroxychinolin-2-yl)karbonyl)giycin Příklad 40 N- ((6-(1-decyl)-3 /droxychinolin-2-yl) karbony!) glycir. Příklad 41 N- ( (3-hydroxy-6- (1-oktyl) chinolir.-2-yl) karbony!) giycin Příklad 42 N- ( (3-hydroxy-6-řenylchinolin-2-yl) karbony!) glycir. Příklad 43 N-((3-hydroxy-6-(2,2,3/3-tetrafluorpropyloxy)chinclin-2-yl)-karbonyl)giycin a) 2-nitro-5-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)toluen 28 g uhličitanu draselného, 70 ml tetrafiuorpropar.clu a 26,4 g 5-fluor-2-nitrotoluenu se podrobí reakci. Získá se 45 g olejovitého surového produktu. 34 b) 2-nitro-5- (2,2,3, 3-tetrafluorpropyloxy)benzoová kyselina, teclcza tání 140 °C (za pěnění; z vodné kyseliny chloro- c) 3- ;2-nitro-5-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy) ber.zoyi) ace-tvlacetzr., clejovitý produkt d) 2-acetyl-3-hydroxy-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropyioxv)-chinclin 13,3 g (35 rtunol) výše uvedené látky se míchá ve 125 mi 20% vodného hydroxidu draselného po dobu 45 minut při teplotě 50 °C. Získá se 7,5 g produktu o teplotě tání 119 - 121 eC (z petroletheru). e) 2-acetyl-3-benzyloxy-6-(2,2,3,3-tetrafiuorpropyioxy)-chinclin, teplota tání 121 - 123 °C (z petroletheru) f) 3-benzyloxy-o-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)chinolin-2--karboxyiová kyselina, teplota tání 123 eC (za rozkladu; ; petroletheru) g) Ber.zylester N- ( (3-benzyloxy-6-(2,2,3, 3-tetrafluorpropyloxy) chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu, teplota tání 99' až 101 aC (z petroletheru) h) Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrogenací výše uvedené benzylové sloučeniny. Teplota tání produktu činí 175 až 177 eC (z petroletheru). Přiklad 44 Μ- í (3-hydr ox*/“·= “ (2,2,3,3,4,4,5,5-oktafiuorpentyloxv) chinolin--2-vl i rameny— .* guycm uorpentyloxy)toluen se afluor-1-pentanolu, ve a) 2-nitro-3- í 2,2,3,3, 4 , 4,5,5-o!<tař připraví z 5-fluor-2-nitrotoluenu a ok formě oleje. b) 2-nicro-5-{2,2,3,3,4,4,5,5-oktafIuorpentyloxv)benzoová kyselina, teplota táni 95-96 °C (z petroletheru) c) 3-(2-nitro-3-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyloxy)benzo-yi)acetylaceton, clejovitý produkt d) 2-acetyi-3 oxy;chinolin, te ydroxy-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyl-cta táni 69 - 71 9C (ze směsi n-heotanu a ethylacetátu v poměru 3:1) e) 2-acetyl-3-benzyloxy-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafiuor-centyloxy)chinolin f) 3-benzyioxy-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyloxy)-chinolin-2-karboxyiová kyselina, produkt ve formě pryskyřice g) Benzylester N-((3-benzyloxy-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyloxy )chinolin-2-yl)karbonyl)glycinu, olej h) Sloučenina uvedená v názvu se získá hydrogenací. Teplota tání produktu činí 170 - 172 eC (spéká se při teplotě 115 °C; z petroletheru). Příklad 45 N—((6—((3-chiorfenyi)oxy)-3-hydroxychinolin-2-yl)karbonyl)-glycin
Přiklad 46 N- ( (6— { (3-íiuoríer.yi) oxy) -3-hydřexychinc 1 in-2-yl) karbcr.yl} -glycir. Příklad 47 N-((3-hydroxy-c-(3-(i-propyloxy)fenyicxy)chino1in-2-yi)-karbonvl)giycin Příklad 43 N-((5-(3-((cyklonexylamino)karbonvl)řenyloxy)-3-hydroxy-chinclin-2-yl)karbonvl)giycin i g N-((5-((4-chicríenyi)sulřonyl)-3-hydrcxychinoiin-2-yl)-karbony!)giycin Příklad 50 N-((3-hydroxy-S-((4-(2,2,2-tri chinciin-2-yl)karbonvl)giycin Příklad 51 aorechyloxy)řenyl)sulřonyl)- N-((3-hydroxv-5-((4-methoxyfenyl)sulřonyl)chinolin-2-yi)-karbon.yl) giycin Příklad 52 N-((3-hydroxy-ó-((4-(1-propyloxy)řenyl)suiřonylchinolin--2-yl)karbonvl)giycin 87 Přiklad 53 N-( (6-( {4-(1-butyloxy) fsnyl) salfonyl-3-r.ydroxychir.cli-karbonyl)glycin Přiklad 54 N-((6-((3-chlorfenyl)sulfonyl)-3-hydrcxychinolin-2-yli karbonyl)glycin Přiklad 55 N-((3-hydroxy-6-((3-methoxyfenyl)sulfonyl)chinclin-2-y karbony!)glycin Přiklad 56 N-((3-hvdroxy-6-((3-triřluormethylfenyl)sulfonyl)chino -2-yl)karbonyl)glycin Přiklad 57 N”((6-((4-ethyloxyfenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin Přiklad 58 N—((6—((4-bromfenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-yl)-karbonyl)glycin Přiklad 59 N—({6—((4-(3-ethyloxypropyloxy)řenyl)sulfonyl)-3-hydro chinolin-2-yl)karbonyl)glycin 88 Přiklad 60 >7- ; { c- ( (2 / 5-dichlcrfenyi) sulfonyl) -3-hydroxychinolin-2-yl) -karbony!) glycin Přiklad 61 N-{;c-((3/4-dichlcrřenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-yl)-karcc-ny...; glycun Přiklad 62 N-((5-((3,5-dichlorfenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-yl)-karbcryl)glycin en.<_aa oj : xyfenyl) sulfonyl) -3-hydroxychino 1 in-2-yl' N- { í 5- ( (3, 4-diiae karbony!)glycin o 5 4 N-{(6-((3,5-bistrifluormethylfenyl)sulfonyl)-3-hydroxy-chinciin-2-yi) karbonyl) glycin Přiklad 65 N-((3-hydroxy-6-((4-trifluorruethoxvíenyl)sulfonyl)chinolin-—2—yl)karbonyl)glycin Přiklad 66 N-((3-hydroxy-6-((4-trifluormethylfenyl)sulfonyl)chinolin-—2—yl)karbonyl)glycin Přiklad 67 Μ-;(3-hvdroxy-c- 4-;i-prccyl/fenyl)sulfonyl)chinolin-2-yl karbony! ’ giycin M- ( (6- ( (4- (1-bii-yl) fenyl) sulfonyl) -3-hydroxychinolin-2-yl) karbony!)giycin Příklad 69 N-((3-hydroxy-6 CJ" C J- i.. -naftylsulfonyl)chinolin-2-yl)karbonyl)- Příklad 70 N-((3-hydroxy-ó-{2-nafiylsulfonyl)chinolin-2-yl)karbony!)-giycin údu
INQ. JAN KUBÁT patentový zástupce
Claims (4)
1 kýlové sk. s 1 až 6 alkvlsulf cmy s atcmv znamená alkylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ss 2 až 13 atomy uhlíku, alkenyl-cxyskupir.u se 7 až 13 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, fenylovců skupinu, azom fluoru, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, aikylsuiíinylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, aikylsulfonylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, fenylsulfir.yiovou skupinu, r.aftylsulfinylovou skupinu, naftyisulfcnylovou skupinu, aikoxyskupinu s 11 až 13 atomy uhlíku, c y kl o a 1 ko x y s kup i nu se 3 až 5 atomy uhlíku, alktxyalkoxyskupinu s i až 5 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu -O-ý3H;] F? s v ýj imko u trifluorethoxyskup iny, p ent a fluorp ro po xys kup i-ny a heptafluorbutoxyskupiny, fenylalkoxyskupinu s 2až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, alkanovlovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo benzcylovou skupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový nebo naftyiový kruh tento kruh popřípadě nese až 5 stejných nebo rozdílných substituentu vybraných ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nizriio-skupinu, trifluormethylovou skupinu, aíkvlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH,] x-Cfrí(:):<.1.J)FJ, a alkylsulfcnylové skupiny 5 i až δ atomy uhlíku, a ?j cředstavuje a 1 kýlovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alker.vlcvcu skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, aikenyl-cxvskucinu se 2 až 13 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, tri-flucrmethylzvou skupinu, aikyisuifinylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, aikylsulfonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, fenyisuifinylovou skupinu, fenylsulfony-lovcu skupinu, naftylsuifinylovou skupinu, naftylsulfo-nylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 13 atomy uhlíku s výjimkou 1-iucoxyskupiny, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aikoxyaikoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkcxylcvé části, skupinu -O- [CH2] x-CfK Fř, fenyialkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenylaikancyiovou skupinu s. 1 až 4 -atomy uhlíku v alkancylové části nebo benzoyiovou skupinu, přičemž v sufcstituentech obsahujících fenylový nebo r.ačoylový kruh tento kruh popřípadě nese až 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitriioskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s i až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH.] x-C2H(2e+1.?)a alkylsulfo-nylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
13. Substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 4 a 12, ve kterých m má hodnotu 3, A představuje skupinu -CH.-, 3 znamená karbcxylovou skupinu, - 14 ? - 14 ? atom vodila cředstavují vždv představu je alkylovou sk: ICLmU 5 1 a 2 13 atom alkenylov cu skupinu se 2 až 13 aroray uhlíku, skupinu, atom chloru, a - ^ m — — «*. / atom or fluormeth vlovou skuoinu, a 1 !< V1 5 U ž ΖΖΓ: V lovou skr :-.7 «.O '7 . symboly R1 a R5 R" až 13 atomy uhlíku, alkylsuífonyievou skupinu s 1 a; 5. ti o my ur.— — tcu, i a r.y L s u_ s i a y_ c ~/c a 3 /Cup ir.u, )inu / nafty 15U nyi u s kupinu, r.a ~ y ‘13 ui- ;kup 1.1 .u, a l!co xys kup í r*. j - s 3 3 1 3 a: omy loa i. fZ o xy skupí nu se 3 a ž 8 a terny uh li ku, 'sku pi ..nu s 1 až 3 a tom; / uhi ik; j v ka 2ΖΧΘ cás ti , skupinu — L/” • [CK-] Fj' f hp y i- .u s - 32. 4 ^ r- omy uh iíku v a 1 ke} cyl . c tr é č as 11/ .a / a. 1kane\ '* - 0T uu 5 k UC — .nu s L 1 O 3 Z cmv ual ;<a noylo· TOU skupí: nu 3 1 a 3 4 at cm y M hi i ku fonylovou uhlíku, ct alkoxyalkc:· alkoxylcvá alkoxvskup: f a r.o x vs ku o i n tento kruh popř: líných substituent .ho a tor . -·— ^ ti krf — U / CL i inu, tr ižluoruethyl v aikanoymvé části nebe cenzoyiovou skupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový nebo naftylový v—-x t-a.r···-, nese až 5 stejných nebo vybraných ze souboru zahrnu-chloru, atom bromu, nitrilo-cu skupinu, alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku, aikoxyskupiny s 1 až S atomy uhlíku,, skupiny -0-[CH;] skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, 7> ~ 7' a alkyisulřonylové R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, skupinu, atom riuoru, a1ky1s ui f inylovo u skupinu s 1 až 13 alkyisulfonylevou skupinu 5 1 až 13 fenyisulřinylovců s kup mu, nařtí f íSai r in ilíku, fenylovou lovou skupinu, atomy uhlíku, atomy uhlí ;<uř tylovou skupinu, Lnu s 11 až 13 3 až 3 atomy atomy uhlíku v lij x-C.K (2ÍK-?) 2 q S atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se uhlíku, aikoxyaíkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku 143 výjimkou trifluorethoxyskupiny, pentafluorprzpGxyskupi-ny a heptafluorbutoxyskupiny, f e n y 1 a 1 kc :< y s kup a r.u se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovš části, fer.cxys kup i r.u, aikanoylovou skupinu s 1 až 12 aterny uhlíku, fer.ylalkancylovou skupinu s 1 až 4 au o my uhlíku v alkanoylové části nebo benzoylcvou skupinu, přičemž v substituentech obsahujících fer.ylový nebe nafzylový kruh tento kruh popřípadě nese až 5 stejných nebe rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom. fluoru, atom chloru, atom bromu, nitriio-skupinu, triíluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0- [CHJ F?, a alkylsulfonyiové skupiny s i až 6 atomy uhlíku, a představuje alkýlovou skupinu s 1 až 19 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu,-· tri-fluo methyl tvou skupinu, alkylsulfinylovcu skupinu s 1 alkoxylové uhlíku, al ky lsulform /'lOVOU s : kup z_nu s i až 13 b. líku, fenylsul .finylovou S žCLI .pinu, Ίο vou skupin u, na lí ty Isuifiny 'lovou ftylsulíony Ίο VOU 5 kup i nu, al- coxyskup inu s .torny uhlí ku s výj imkou 1 —bi utoxysku piny, kupinu s Λ 3 a ž 3 atemv uh skupinu s 1 až 3 atomy uhl .íku v každé části, skupinu -0- -[CH v •W) - j' kupinu se 2 až 4 at omy uhl íku v alkcx ylové atomy pneemz v substituentech obsahujících fer.vl .nu s 1 až 12 e 2 až 4 atomy Lovou skupinu, fer.ylový nebo až 5 stejných i ze souboru atom bromu, nitriloskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové 144 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH-] X-C£H(2Í+W) F?, a alkylsuiřo-nvlcvé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nčetně fyziologicky účinných solí. v
14. Substituované amidy chinolin-2-karboxyiových kyselin obecného vzorce I podle nároků 5 a 13, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH.-, symboly R1 a R3 představují vždy atom vodíku, jeden ze symbolů R', R3 a R4 představuje atom vodíku a oba zbývající jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, a1kýlovou skupinu s 1 až 16 aterny uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, triflucrmezhylc-vou skupinu, alkyisulřonylovou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku, řenyisulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 16 azomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé' alkoxylové části, skupinu F?, benzyloxyskupinu nebo f er.oxy s kup inu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substitue.nty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s i až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH:] Fg, a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
15. Substituované amidy chinolin-2-karbcxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 6 a 14, ve kterých m má hodnotu 0, 145 A představuje skupinu -CK,-, syr.ccly R-, R“ a představují vždy atom vodíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, atom fluoru, triolucrmethylovců skupinu, aikylsuifonylovou s kup i nu s 1 až 16 atomy uhlíku, naftylsulfonylovou skupinu, a 1 ko x y s kup i n u s 11 až 16 atomy uhlíku, alkoxyaikcxyskupiru s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkoxylovš části, skupinu -O-[CH:] .{-CfH(2£n_g) F? s výjimkou triřluorechcxyskupiny, pentafluorpropoxyskupiny a heptafluorbuzcxyskupiny nebo fenoxvskupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substituentv vybrané ze souboru zahrnujícíhc atom fluoru, atom chloru, triflucrmethvlo- vou sxuprru, arky 3 a 1 ko x y s kup i r v J :< ‘'-i" J atomy uhlíku, a jvé skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 představuje aikylevou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, triflucrmethylovcu skupinu, aikylsuifonylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, naftylsulfonylovcu skupinu, aikoxyskupir.u s 1 až 16 atomy uhlíku s výjimkou i-butoxyskupiny, aikoxyalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkoxylové části nebo skupinu -0- [CH:] přičemž v substituentech obsahu jících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substituentv vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, aikylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxvskupinv s i až 6 atomy uhlíku, skupiny -0- [CH2] a alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných soli.
Ic. Substituované amidy c h i no i i n - 2 - ka r b o κ y i o v ých kyselin obecného vzorce I ccdle nároku 7 a 15, ve kzervch m ma nocnctu yí symbo ly R1, R“, R' a tk představují vždy - 4 Λ znamená alkylovou skupinu s 1 až % fluoru, atom chloru, atom brom tomv un^iicu, aior skupinu, alkyisuiíonylovou skupinu s 1 az Ir atomy uhlíku, fenylsulfomylovou skupinu, naftyisulfony •levou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 1 2 atomy uhlí ku s výjimkou l-butcxyskupiny, aikoxyaikoxyskupinu s 1 až o atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu nebe fenoxyskuoinu, přičemž v substituenteon obsahujících fenyicvý nebo naftyiový <:run pocr uorem, chlorem, oromem, c kvlevou skucino us 1 až 6 "" padš jednou substituován ifiuormethyiovou skupinou, atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinou -0-[CHJ F. nebo aikylsuifonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, vcetne zyzio_ogzc.<y ucmnycn soli.
17. Substituované amidy chinciin-2-karboxylcvých kyselin obecného vzorce I podle nároků 9 a 16, ve kterých m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CK-.-, symboly R1, R3, R4 a R5 představují vždy atom vodíku, a R* znamená alkylovou skupinu s i až 12 fluoru, atom chloru, atom bromu, aikylsuifonylovou skupinu feny1sui fony1o vou s kup inu, alkoxys kupinu s i až s.cupmu, uhlíku, 5 .<UDin'U, atomy uhlíku, atom tri fluomethylovou s 1 až 12 atomy na ftylsulf omylovou 12 atomy uhlíku,
147 alkoxyalkoxyskupinu s 1 až c atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu -O- [CK. ] f , cenzyicxy- skupinu něco fenoxyskupinu, přičemž v subst iouer.tech obsahujících fenylový nebo naftylcvý kruh je tento - kruh popřípadě jednou substituován rlucrem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, aikylovou skupinou's 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupincu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou —0- [CH-] :t-CÍH,;f„w, nebe alkylsuifonyiovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí.
13. Substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 9 a 17, ve kterých m má hodnotu Z, A představuje skupinu symboly R1, R‘ a R* představují vždy atom vodíku, R* znamená atom vodíku nebo atom chloru, a R3 znamená atom vodíku, atom fluoru, alkoxyalkoxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové čásoi a i až c atomy uhlíku v druhé .alkoxylové části, skupinu -0- [CH2] F? s výjimkou trif luorethcxyskupiny, pentafluorpropoxyskupiny a heptafluorbutoxyskupiny, naftylsulfonylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž v substituer.tech obsahujících fenylový nebo naftylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 stejné nebo rozdílné substituenty, a výhodně jeden substituent, vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trif iuc methylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovš skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí. - 14 3 -
19. Substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyse-in ocasného vzorce I podle nároků 10 a 13, ve kterých m.á hodnotu Z, svnco Iv R:, R:, R4 a R3 představuji vždy atom vodíku, a ' ' .ový r. ebo naft V _ C V V až 3 stejné nebo j eden subsziz uent, atom fluoru, atom .i—c i a·? g atcmv uhlíku, r’ znamená atom vodíku, atom fluoru, alkoxyaikoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, skupinu -0- [CKJ x-C;K.,e4.W)Fj s výjimkou trifluorethoxyskupiny, pentafluorpropoxvskupiny a heptafluorbutoxyskupiny, naftvlsulfomylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž v substituentech obsahujících fen; kruh tento kruh popřípadě nese rozdílné subszituenty, a výhodně vybrané ze souboru zahrnujícího chloru, azom bromu, trífluormethylcvou trifluormethcxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxvskucir.v s 1 včetně fyziologicky účinných selí. N<
20. Prekurzory substituovaných amidů chinolin-2--karbcxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 a 19.
21. Způsob přípravy substituovaných amidů chir.olin-2--karbcxyiových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se l.il.j chino1in-2-karboxylovš kyseliny obecného vzorce II, kde R11 představuje vodík, přemění pomocí amine esterů obecného vzorce III na amidestery obecného vzorce IV, nebo se 1.i2 .) estery chinolin-2-karboxylových kyselin obecného vzor- — 14 9 ~
r.izkou aikylovou skupinu, podmínek na sloučeniny ?.'a znamená chránící skupinu skupinu (CH.) Xi4-C02K,
subszizuovaná amidy chir.c lin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I popřípadě 7 se uvolní z jejich esterů obecného vzorce IV popřípadě VI, nsbc/a
(IV] (v)
(ιν) l.iv) se sloučen na sloučen (VIJ y obecného vzorce I, IV, V nebo VI oxiduji v obecného vzorce la, IVa, Va nebo Via. * >
( laj lin
22. Substituované amidy chinoiin obecného vzorce I podle nároku 1 2 - k a r b o x y I o v ýc h az 19 pro pou: kyse-Lti k 151 brzděni biosyntézy kolagenu.
23. Substituované amidy chir.c lin obecného vzorce I podle nároků prolylhydroxylasy.
24. Substituovaná amidy chinclin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 ač 19 pro použiti jako fibrosuoresiva.
25. Substituované amidy chinolin-2-karboxyiových kyselin obecného vzorce I pcdle nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním.
2-karboxylových kyse-19 pro výrobu léčiva 2c. Substituované amidy chir.o lin obecného vzorce I podle nároků proti fibrotickým onemocněním jater.
27. Substituované amidy chinclin-2-karboxylcvých kyselin obecného vzorce I pcdle nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním plic.
23. Substituované, amidy chinclin-2-karbcxylových kyselin obecného vzorce I pcdle nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním kůže. -2-karboxylových kyse-ž 19 pro výrobu léčiva lůsobícího jako fibro- 4
29. Substituované amidy chinoi lin obecného vzorce I pcdle nároků 1 inhibujícího prolyi-hydroxyiasu nebe supresivum.
30. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I pcdle nároků i až 19. 152
31. Meziprodukty obecného vzorce II 152
ve kterém symboly R1 až R3 máji významy, které platí pro substituované amidy chinolin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 19, R10 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylová funkce a R u znamená atom vodíku, alkylevou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzyiovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R*° představuje benzyiovou nebo methylovou skupinu v případě, že symboly Rl až R5 a R" znamenají atomy vodíku a sloučenin obecného vzorce II, ve kterých Rw představuje atom vodíku, benzyiovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu v případě, že symboly R1 až R3 znamenají atomy vodíku a Ru znamená ethylovou skupinu a sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R3 představuje atom vodíku nebo .methoxyskupinu v případě, že symboly R1, R% R\ R4, R3, R10 a Ru znamenají atomy vodíku. 153
32. Meziprodukty obecného vzorce X
3. Substituované amidy chinciin-2-karboxyiových kyselin obecného vzorce I codie nároku i nebo 2, ve kterých m A R má hodnotu Z, představuje skupinu -CH,-, která muži methylovou sduplnou, znamená karbcxyicvcu skupinu, představuje atom vodáku, alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebe atom bromu, ) vt suc s _ r _uc vana R znamena atom voar;<u, atom: fuuoru, atom methylovou skuoinu, a symboly R:, R3 R’ tsou stetne něco rczařme a znamenat r atom vodíku, al kýlovou skupinu s i až 13 atomy uhlíku, alksnyiovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, alkíny-iovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, fenylovcu skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, triflucrmethylovou skupinu, alkylsulflnylevou skupinu s 1 až 13 atomy n- i i ki’ alkylsulfor. y 1 o v o u skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku fenyIsulf iny1ovou skupinu, ran γ' . s u JL z o n v i c v o u s ícj činu. naftylsulfinylovou skupinu, nafty Isulíonylovou skupinu alkoxyskupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, cykloaikoxyskapánu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu 117 -O- [CH,]X-C;ř:,Fg, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy dolíku v alkoxylové části, fenoxyskupinu, alkancyl:v;u ikupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, řer.ylalkancylovou _ sku-:ir.u s 1 až 4 atom.'/ uhlíku v aikanoylcvé části neb: a:orav jylovou skupinu, P řičemž v 5 UC5 11 _uenteor. .U j — Cl. C-C fenylovy nebo naftylový kruh tet _ _ t ^ · 1 <__ .pádě nese až 5 stej ných nebo ro zdíiných :itueniú vybraných ze souboru zahrnující **" Q h - 0 — * U / 5. C C ;m chloru , at ,om bromu, nitrilo 3 .CCp -Γ1.1 / .uormeth ylovou sku •pinu, alkyiové skupiny s 1 — — uhlí k. o, alkoxys kupin .y s 1 až c atomy uhlíku, .ny -C-; :CH.]s-CfH,^ V •1-7) C 7' a aukyisu Ifonylová skupiny .z 6 atc my uhlíku, 1 ^ ~ -> . W — -j--· . - y účinných solí • bstituo váné amidy chin oiin-2-karb oxylových kyselin :orce I podle náro ků 1 až 3, ve kt erých dnotu 2 t “ a v”LI i Ξ skupinu -Cl má kare oxylovcu s! kupir. '-*· f .symboly R; a Rs představují vždy atom vodíku, a symboly R:, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají 'vždy atom. vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, řenvlovcu skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkyisulfinylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylsulfor.ylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, fenylsulf inylovou skupinu, f er.yl- sulfonylovou skupinu, naftylsulfinylovou skupinu, naftylsulfor.ylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až iř atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v 118 každé alkoxylové části, skupinu -O- [CH.] x-C£HuftW)Fg, f a r. v 1 a i k o :< v s kuc inu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, řenzxyskupir.u, a1kánoylovců skupinu s 1 až 12 aicrav uhlíku, fenylalkanoyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkar.cylové části nebo benzoylovou skupinu, cřičemž v subs tituentech obsahujících fenylový nebo r.aftvicvý kruh tento kruh popřípadě nese až 5 stejných nebe rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nizriioskupinu, trifiuormethylovou skupinu, alkyiové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0-[CKJs-C;Hi;.h.j)Fj, a alkylsulfo-r.yicvé skupiny s 1 až δ atomy uhlíku, včetně f vzi o len z.<v úcmnvch soli.
5. Substituované amidy chinoiin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, ve kterých m má hodnotu 1, A představuje skupinu -CH.-, symboly R: a R3 představují vždy atom vodíku, a jeden ze substituentů R:, R3 a R4 představuje atom vodíku a oba zbývající jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifiuormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy-skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu —C— [CH.] :c-C£H(.2(.L_g) FJř benzyloxyskupinu nebo fer.oxyskupinu, přičemž v substituentech obsahujících fenylový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substi-tuenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifiuormethylovou skupinu, aikvlové skuciny 3 i až 3. 'i c cil / *j.n i. i. Klí, / alkcxyskupiny s o h.---v 3 t om.' cen: c. Substituované amidy Chinoiin-2-karboxylcvých kyselin cb8cr-3r.c vzepřeš _ c cGi - ri5.—o ku .2_ 3. z 0/ v-s .<uerycn ra ziá hcdncnu A cčedstavuje skupinu -CH;-, R3 a R4 j s ou stejné nebo rezd ílné a znamenají vždy cm vod i kru λ arkýřovou 3 KU.p i nu s 1 až 16 atomy uhlíku, om fluoru, 3. “ o rci chl 0 ru, 7* v* ? ” zc rmethvlcvou skupinu, .<y i- 3 di-Wl. ' — Lp-’j. 3 J- až 16 atomy uhlíku, nvl. sulfonyl ovou skup i nu, nafty. Isulfonylovou skupinu, symboly R3, R3 a R5 představují vždy atom. vodíku, a s vrube Iv aikoxyskupinu s i až 16 atomy uhlíku, aikoxyalkoxy-skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkexylové části, *-í:í*L-7) l 7' be n tylo x vs kuc i nu neoo zencxyskuprnu, pricamz v suestrzuenteen ccsanujicrcn fenyiový kruh tento kruh popřípadě nese až 3 substi-zuenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxvskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH,] Fg/ a alkylsulfo- r.yiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí. . Substituované amidy chinolin-2-karboxylcvých kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, ve kterých m A á hodnotu 3, ředstavuje skupinu -CK;-, symboly Rl, R‘, R a R představuj i vždy acom vodíku, a R z zrn·. zr.amena atom vodíku, a-tyčovou stromu s - a: - i. az 12 — _ o m , :·—nu, i.·ξ -»—o ---i— wi. - z — ^ o— naftylsulfomylovou skupinu, a i ke x y s kup inu 5 1 .torny uhlíku, a 1 ko:< y a _ :t o:<y skupmu ) -1' v .o vyván OP . každé alkexyiové části, skupinu -O- [CHt X-C;H;E benzyíoxyskupmu něco rencxystupmu, crzcemz s ubst i tuer.t ech obsahujících fenyiový nebo nafty! kruh je tento kruh popřípadě jednou subscitu: fluorem, chlorem, bromem, triflucrmethyloveu skupí: l.tOXVS tuci- a r ky 1 o vo u s tup i nc u r.cu 5 1 di - a-ony r.ecc a j_ kv a s*a_ a c n v a o až o atomy uhlíku, :u -0-jCH.'v-;incu s 1 až 4 atomu včetně fyziologicky ucmnycn sou.
8. Substitut rané amidy chinolin-2-karbcxyiových kyselin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 6, ve kterých m má hodnotu I, A představuje skupinu -CH.-, symboly R1, R3, R4 a R3 představuji vždy atom vodíku, a R: znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, fenyisulfonylovou skupinu, naftylsulfcnylovcu skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkexyaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, skupinu -O- [CK,] X-C;K. benzyloxyskopinu nebo fenoxys kupinu, přičemž v substituenzeoh obsahujících fer.ylový nebe naf tylový kruh je tento kruh popřípadě jednou substituován 121 fluorem, chlorem, bromem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupi-nou s 1 až· 6 atomy uhlíku, skupinou -0- [CHh 1. nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně fyziologicky účinných solí. 2. Substituované amidy chinolin-2-karboxv1ových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, ve kterých m má hodnotu Gy ' A představuje skupinu -CH.-, svmbo -v 4 Λ
ly A1, R- a R5 představují vždy atom vodíku, znamená atom vodíku nebo atom chloru, a znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chio skupinu 5 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkoxy až 4 atomy uhlíku v první alkcxylcvé část atomy uhlíku v druhé alkoxylové část; -G- ÍCH:] fenylsulfonylovou skupí; sulfonylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, substituentech obsahujících fenylový nebe kruh tento kruh popřípadě nese až 3 s rozdílná substituentv, a výhodně jeden s vybrané ze souboru zahrnujícího atom íi chloru, atom bromu, trifluormethylovou trifluormethoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku ru, alkexy-
uoru, atom skupinu, až 6 atomv t včetně fyziologicky účinných solí.
10. Substituované amidy chinolin-2-karboxylcvých kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 a 9, ve kterých . m má hodnotu 0, A představuje skupinu -CH,-, s vrtíc o Iv R:, Pk, R4 a R3 představuji vždy atom vodíku, a a 1 až 6 skupinu ca, azom fluoru, atom chloru, alkoxy-atorny uhlíku, alko x y a 1 ko x y s kup i nu s 1 : v crvr.í alkoxylové části části, :KJx-C.K .á.w.F,, fenylsulíonylovou skupinu, naftyl-ku činu nebo f e no :< ys kup inu, přičemž v ntech obsahuj ícich fenylový nebo naf tylový krur. tento kruh popřípadě nese až 3 stejné nebo rs sdílné substituenty, a výhodně jeden substituent, vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, crifluormethcxvskuoinu, aikvlové skuoinv s 1 až 6 atomv ipir.y s i az o atomy anusca, včetn· 'g oil. lin oi
11. Substituované amidy chinoiin-2-karboxylových kyseleného vzorce I podle nároků 1 a 2, ve kterých kcerá i — : kyar.c skupin·: skupinou s skupinou s ! ylencvcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Lpadě jednou substituovaná halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkyiovou až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou nebo A znamená zbytek vzorce -CHR:<-, kde R* představuje jeden ze substituer.zů α-atomu uhlíku α-aminokyseliny, zvláště přirozené L-aminokyseliny nebo jejího D-isomeru, b svmbol znamená kartcxylovou skupinu, .y R: a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atzm vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyicvou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, trifluormethylovou - 1 7 < - skucinu, alkylsulfonylo vou skupinu s i až 12 atomy a 1 ky 1 s u 1 £ i r. y 1 c vo u skip inu s 1 až 12 atomy 13 Γ._ 5 U i IC Γ. 7 _ C 70 U 3 k’Up 1 UU / 1eΓ. V _ 3 U—1t V _ O <0t •em necc a 1 ke xv s .<up ir.c u s 1 s kuo inu s i az - j atomv •ZÍ--.-V - 7' a 1 kc xya 1 kc xy s supinu skucinu, cřičemž fenylevé jádro· je popřípadě substituované fluorem, chlorem az c atomy m_r.ru, a_kc 11% 1 · V” - c! V*'' ^ ^ 1 * — /'Λ — ‘ C* 'r* 1 —C* «— tu* i — —/ b - .«u ·„ -»· * - 2 .» ;< s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxyiové části nebo cyklcaikoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, představuje hydroxylovou skupinu, alkylcvou skupinu's 1 až 20 atomy uhlíku, aikenyiovcu skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovcu skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, a 1 kz x vs kuo i nu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl- atomv urtrrku, retiny_oxvskuornu, a_koxv- se .i az h V d — w Λ / .uVt alkylcvou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkenvioxvalkviovou skuoinu se 2 až 20 atomv uhlíku v a z kerv/ loxyicvé části a 1 až 3 azzny uhlíku v al kyrove časti, r e t i n y1oxyalkylcvou s kup zr.u s 1 až n atomy uru * ku v alkýlové části, alk inyloxyal kýlovou s kuo i r,u s e 2 až 20 atomy uhlíku v alkinylcxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlové části, atom halogenu, kyano-skupinu, trrfluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, aralkanoylcvcu skupinu se 7 až 16 ru, aroylovou skupinu se 6 až 12 atomy levou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, skupinu alkylme rkaptoskupinu s 1 až 13 atomy atomv uhlíku, alkylsulfinylevou skupinu s 1 až 13 uhlíku, alkylsulřonylovou skupinu s 1 až 13 uhlíku, a rylne r kap t o s kup inu se 6 až 12 atomy aryisulfinylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfonyíovou skupinu se . 6 . až 12 atomy uhlíku, 124 aralkvlmerkaptoskupinu se aralkylsulfinylovou skupinu a r a 1 k y 1 s u 1 f o n y 1 o v o u skupinu aryloxyskupónu se 6 až 12 a pinu se 7 až 16 a tom v uhl alkoxykarbenylovou s .tup i nu 7 až 12 atomy uhlíku,
' <5 1 alkoxylové části, a 1 ko x y a i k o x y ka r b o n y 1 o vo u skup: až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové aryloxykarbcnylovou skupinu se o až 12 atomy u: aryloxylová části, aralkoxykarbcnylovou skupinu 16 atomy uhlíku v aralkoxylcvé části, cykle karbenylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhl cykloalkoxylové části, alkenyioxykarbcny1o vo u se 2 až 23 atomy uhlíku v alkenyloxylové retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarhc skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v aikinyloxylové cykioalkylalkcxykarbonylovou skupinu se 3 až 3 uhlíku v cykioalkylové části a i až 6 atomy u: alkoxylové části, cykloalkexyalkoxykárbcnyiovou se 3 až 3 acomy uhlíku v cykloalkoxylové části a atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyalkoxyk lovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryl; 7 a z .<0 XV- atomv -<u v :cnv- části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxyalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 1 alkoxylové části a 1 až 12 atomy části, .alkoxyalkoxyskupinu s 1 až každé alkoxylové části, alkcxyalkcxys 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxyl atomy uhlíku v alkylové části, aral až 11 atomy uhlíku, cykloalkylovcu atomy uhlíku, cykloalkylalkyiovcu s atomy uhlíku v cykioalkylové části 2 atomy uhl: uhlíku v ai> 12 atomy uhl ilkylovou skut ové části a 1 kyloxys kup inu skupinu se 3 kupinu se 3 a 1 až 12 ku v ylové .ku v inu s až 6 se 7 až 3 az a torny 1. 125 1. 125 a~onr. a tom v
- v. alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až- 8 uuj-tku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy J. v cy<:loalkylové části a 1 až 8 atomy , uhlíku v y_cve části, cykloalkyloxyalkylovou 'skupinu se 3 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a I až 12 uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyalkoxysku-=5 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylové části a 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovš části, 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cyklcalkylalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloaíkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkoxvalkoxvalkvlovou skupinu se 3 a. Z. -r atomv uhlíku c y kloalkc xylové části, 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu NRTR*, substituovanou arylcxyalkylovcu skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylcxylové části a 1 až δ atomy uhlíku v alkylové části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkoxyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkoxyalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxyiové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkyloxvalkoxyalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkyioxylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkoxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, aralkoxyalkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkoxyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovcu skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkyl- .rc amoyl O "G u skupin u. s i ! až 12 a ι_οΐΓιθ r uhlíku v každé f'"'l 1C V 8 C Μ'-oy Λ a _ k ď - :rc amo v re vou skupino ; se 3 1 atomy uh — z zzz v y X-t a - ’:1 /_ove c :as ti, M,M-dÍ. tyklo - <7 ikarb ar.: yi C '/ O U 3 .-cz o mu se 3 a ž 5 atomy uhl íku v .z z é cyi <z ;a_ <y ic vé r* a. soi \j -aik .V i - -\·_ cykloalkvi; <arba- j — Z vo u 5 rac: mu 5 - a z - - ao os v/ ur. .—z .xr z v a—; \ j _ o '7 a .5 ” i a r ar 3 azc :íF.7 uh — i ko L v cy X - oaikylové části, ’ ; C ykloa 1 ]< v 1 a Ikyi) ks i nt : amo \ < i. . Z 'i ' "Λ i ’ skup! .nu se 3 až 8 y uhlí On v cyki ca Λ kyl G vé cas η 1 až 16 atomy . — Z ku v a—.<y lové č as — / \ * -* a ikyi -N- - (cykioalkylai Lkyi)- . — w amo y 1 Q V c u skupinu s s a o 8 atomy uhli .ku v o alky 7 — -i -i__) i rz čásoi a i a z δ a torny uhlíku v každé .G v Í0 vé čkszi ., >T-í- i ~ d sny 'ii !<a rbamovlovcu . sku- nu , N-a N-(- i-der L", rdroa 31 3 Vj_ kar 'c a moyiovou ši npinu - až δ zzzz v/ uhlí v’ < ::<v "_C V 6 C ás ti, M-arvii- ca no a — yuovou s.^cir.u se o az atomy unmxu v aryiove sti, N-aralkyikarbamoylovou skupinu se 7 až 16 atomy iiku v aralkyicvé části, N-aikyl-N-aryikarbamoyiovou :inu s 1 až 10 atomy uhlíku v aikylové části a δ až atomy uhlíku v arylové části, N-aikyl-lí-aralkyl-rbamcviovcu skucinu s 1 až 10 atomv uhlíku v alkvlovš sti a 7 až 16 atomy uhlíku v araikylové části, (alkoxyaikyl)karbamoylovou skupinu s 1, až 12 atomy .íku v alkoxvicvá části a 1 až 1C atomv uhlíku v kýlové části, N-(aryloxyaikyl)karbamoylovou skupinu 6 až 16 atomy uhlíku v aryíoxylovš části a 1 až 10 omy uhlíku v aikylové části, N-(araíkyloxyalkyl)-rbamovlovcu skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aikyloxyicvá části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikylové sti, N-aikyl-M-(alkoxyalky1)karbamoylovou skupinu s 1 10 atomy uhlíku v každé aikylové části a 1 až 10 tmy uhlíku v alkcxylové části, N-aíkyl-N-(aryloky-kyi)karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v ždé aikylové části a 5 až 12 atomy uhlíku v yioxyíové části, N-aikyl-N-'araíkyloxyalkyl)karbamoy- lovou skupinu s L až 10 atomy uh’ - i .ku v každ é 8.X kyi o-vé CáSti a 7 až 16 atomy uhlíku v raik y/loxyl 0 v é Č83 — j s kup i nu COh(C H,) kde múze byt 3 edr.a s ouo i: ua CH. nahraz ena atomem kyslíku, atomem s - y / M - a 1 kt •_1 mu Γ,Ο 3 ku- pinou s 1 až 15 a t o m y uh 1 i ku, N - o y k Λ 3 ’ kvlimi nc s upi ncu se 3 až 8 atomy uhlíku, N—cykical yuai kyiimi ne d 4" • 1 v-N - nou se 3 a .ž 3 atomy uhlíku v cykicalk* / „ .o vé C83 C X 3 1 až 3. co my uhlíku v ai kýlové části, N-a r ylim i nos ku O i. no u s Θ 6 až 12 atomy uhlí <u, M-araikylimin c 5 KU. O mou se 7 až 16 atomy uhlíku nebo N-aikoxyalkyiim: .no skupinou s i 83 Λ O 1 ✓ atomy uhlíku v ai koxylevé části a i. až 5 atomy/ uh lík U v* alkvio vé části, a h má hodnotu 3 a - 1 ‘ t příčen ž artmafic <ý zbytek nese - r U 7 / -'Z 4 n ebo 5 stejný ch nebo r o zdí i.ných subs t i - uent y / C Γ.7 c n ze soubor u zahrnují čího atom vodí.' Cl f atomy h 8 — oge 1 nu, kyanes kupinu, n itroskupinu, hy d roxy lovců s k up —. triflu crmethyicvc u skupinu, alkyle V é sí· upiny s i 8Ž 1 n atomy uhlíku, a. .'ony lové skupiny 5 8 2 až - 0 8 C omy uhlíku , hydroxyai kýlové skupiny s 7 3.Z 5 atomy U ci í. ku, aikoxy skupiny s 1 až 15 atomy uhlí >' u, a lkenyi ox V 5 kup iny se 2 až 15 atomy uhlíku, skupí: . Ί - -0 -ech.: ~ j' skupin π -nrT r* ; skupinu -Q-CF.-C FC1, alky Im er <80 to- skupin y s i až 5 atomy uhlíku, aik y Lsul finyio vé 3 oup iny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifcnylové skupiny 3 1 až 6 atomy uhlíku, aikylkarbonvlové skupiny s i až o atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamcylovou skupinu, N-alky/lkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy M,M-diaikylkarbamoylové :u v'každé alkylové části, až 6 atomy uhlíku v bamcylové skupiny se 3 až uhlíku v alkylové části skucinv s 1 až 4 atom'/ uhlí a1ky1ka rbo nyioxyskup iny s alkvlové části, cykloaikylka 8 atomy líku v C V fenvlevou skupinu, ber.zy/lovou skupinu, fer.cxyskupinu, benzyloxy-skupinu, fenylmerkaptoskupinu, fenylsulfonyiovou skupí- 128 nu, fenylsulfinylovou skupinu, suiřamoylcvcu skupinu, N-alkylsulf amoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části a N, N-dialkyisuif ar.: vit vé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé aikylové části, nebo popřípadě nese až 3 z výše uvedených stejných nese různých suostituentú a dva sousedící atomy uhlí.ca ara_ky_;xylc-véno zbytku společně nesou řetězec -[CHý- nebc/a -CH=CH-CH=CH-, kde může být popřípadě jedna skupina CH-v řetězci nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, SO. nebo NR', R3 znamená hydroxylovou skupinu, aikylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou sloup inu- se 2 až 20 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 i až 20 atomy uhlíxu, alze.yl- oxyskupinu se 7 až i Ο ΛθΟϋι_/ un_i.<u, aikiny1oxyskupinu se 2 až 20 atomv uhlíku, re f invlo xyskupinu, aikcxy- aikylovou skupinu s ·» — o r\ __ Clí— hd atomy u hlíku v alktxylové části a 1 až 8 atomy uhlíkz v a_xy_ove časti, a1ke nyio xyai kýlo v ou skucinu se 2 as 20 atomy uhlíku v alkenyloxylové část i a 1 až O ct - - ΓΠ. / uhlíku v aikylové časti, yalkylovou slcupir.u o 1 až 6 atomy části, al .kinylcxyalky levou s dup inu se iíku v al' kinylcxvlcvá části a 1 až 3 aikylové oas ci/ acora fluoru, kyano- skupinu se o = ž 12 atomv uhd 4 ku, nu se 7 as 1 c atomy uhlíku, alkyl- 1 až 13 atomy uhlídá, aikylsuif iny- až 13 at emy uhi íku, alkylsulfonylovou atomy uhlíku, ar'/imerkact os kur inu se skupinu, trifluormethylovou skupinu, hvdroxyalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanovlovcu skupinu s 1 až. 20 atomy uhlíku, aralkanoyicvcu skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, aroylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylovc aralkvlovou ski 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfinylovcu skupinu se 5 až 12 atomy uhlíku, aralkylmerkaptcskupinu se 7 až 12 129 atomy uhlilcu, aralkylsulfinylovou skupinu se 7 až 12 aocmy uhlíku, aralkylsulfonylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 16 atomy uhlíku s výjimkou bentyloxyskupiny, karboxylovou skupinu, alkoxvkarbo-nylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxvlcvé části, alkcxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxyiové části, aryloxykarbonylovcu skupinu se c až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, araikoxykarbcnylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v araikoxyiové části, cykloalkoxykarbonylovou skupinu ss 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alksnvioxykarbonyiovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlí kru v slkenyloxylové části, retinyloxvkarbonylovcu s kruci nu, alkir.yloxykarhcnyiovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkinylcxylové části, cykloalkylalkoxykarbcnvlovou skupinu se 1 až c ato aikoxykarbc cykloalkoxy alkoxyiové 6 až 12 ato. až 8 atomy.uhlíku v cykioaikylcvé části a y uhlíku v alkoxyiové části, cykloalkoxy-ylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlilcu v tvé části a 1 až 6 atomy uhlilcu v ásti, aryloxyalkoxykarbonylovou skupinu se v uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyiové části, aralkoxyalkoxykarbonylovcu skupinu se ~ až 16 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyiové části, skupinu -0-[CH,]3t-C.H,,2).W)Halg s výjimkou trifluorethoxy-skupir.y, per.tafluorpropoxyskupiny a heptafluorbutoxy-skupíny, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxyiové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkyloxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v·alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 - 12 0 - atomy uhlíku, c y kl c a 1 k y i a 1 ke x y sku?ir.u se 3 až 8 atomy <v.. .r ^ >·.·- --rá *íí-í a 1 až 8 atomy uhlíku v V-T’"!! =s "5 a_.<:xvic ve až 8 aoomv časti ala: v cykloalkylcxyluvé í _ .<*/ love časti/ ' M ásti a 1 až 12 /!<! o a i kýlo x y a 1ko x y-atomv uhlíku v cvkioalkvloxvlové atomy uhlíku v alkoxvlové části, atomv unuixu v c v ,< 1 o a i !< ví a _ -/U a _ ;<c x v s řceomu 3; cykioaikylcvé čáso i a- ii a----i uhlíku v C35ZI. δ - δ Z C atomy - uhlíku v alkoxyiov uhlíku ' v cykloalkýlové části, 1 alkoxvlové části a 1 až skupinu se 3 až 3 atomy :ti, 1 az 6 atomy uhlíku v 5 atemv uhlíku v alkvlcvé Z Z / c v klsalkexválkoxyalkylove Z S /CLI z Z_ Π'-Ι 3 β my uhi ζλζζ v c y !< i o d i ko x y _ o /*6 časti, 1 δ. Z 0 ,íku v aikoxylové části a 1 az 6 δ Z G luV Uh. :yiové části, skupinu ř 3 UC S t -Cl. uniixu v ., skupinu NPu?k, suhst: arylcxyaikylcvou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryioxylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylevé části, aralkoxyaikylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkoxvlové části a i až 5 atomy uhlíku v vou skupinu se 6 až 6 atomy 6 atomy uhlíku v aikylové části, aralkyloxyaikoxyalkylovou sloupánu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkyioxylové části, 1 až 6 atomy aikylové č á s o i, a r y 1 o x y a 1 ke x y a i k y levou 12 atomy uhlíku v aryioxylové Částí uhlíku v alkoxvlové části a 1 až 6 uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikylové části, aryloxyalkoxyskupinu se 6 az 12 atomy uhlíku v arvioxvlové části a 1 až 6 atomv uhlíku v aikoxylové části, aralkoxyaíkoxyskupinu se 7 11 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxvlové části, karb amo y 1 o vou až 12 a torny karbamcyiovcu skupinu, uhlíku skupinu N-alkylkarbamcylovou skupinu s 1 v aikylové části, N, ří-di alkyl-s 1 až 12 atomy uhlíku v každé 131 131
alkylové části, N-cykloalkylkarbamoylovou skupi až 8 atomy uhlíku v cykloaikylové části, N, N-< alkvlkarbamoylovou skupir.u se 3 až 3 atomy u každé cykloalkylové části, N- a i xy i -N-c y χχ o a _ xy _ xa ro a · 10 atomy uhlíku v alky i o v* ? < t . movlovou skuoinu s 1 a; alkylové části, N-aikyl-M-í c ykicalkyia V c u skupinu se ·“· _ x J a - o c sterny uhl. ove části a 1 až 6 atomy uhlíku v čás ti a 3 až 8 atomy N-(cvkloalkylalkyi)karbamoylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 15 a terny uhlíku v Kazetě alkylové části, N- ( + )-dehydrcabietylkarbamoylovcu skupinu, N-alkyl-N- (e) -dehydroafcietylkarbamoylovou skupinu s 1 a: atomv umiKU v a_kv_ove mo v 1 o'vo u s kučmu atomv unmxu v a_vj-ovs části, M-araikylkarbamcylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku v ar alkylové části, N-alkyl-N-aryikarbamcyiovou skupinu s i až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 5 až 15 atomy uhlíku v arylové části, N-aikyl-N-arálkyl-karbamoylovců skupinu s i až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 7 až 15 atomy uhlíku v aralkylové části, N-(alkoxyalkyi)karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v aikoxyicvé části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-(aryloxyaikyl)karbamoylovou skupinu se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, N-(aralkyioxyalkyi) -karbamoylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-N-(alkoxyalkyi)karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každá alkylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v aikoxyicvé části, N-alkyl-N-(aryloxy-aikyl)karbamoylovou skupinu s i až 10 atomy uhlíku v každé alkylové části a 5 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, N-alkyl-N-(aralkyioxyalkyi)karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové 132 132 části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, uo 2. nu CG>Í ( CH; ) h, kde může být j edna s kup i na *r.rs rr ir ia atomem kyslíku, atomem s íry, N-alkylimir.c s V” ’ ”* r.cu s 1_ až 15 atomy uhl íku, N-cy kloaIkylimincs kup i rvou 3 8. Z 8 atomy uhlíku, N-cykloal kylalkyliminoskupi r.cu 3. Ž 3 a torny uhlíku v cykloalko ,-lové části a 1 až 1 o atomy uhlíku v alkylové části, N-aryliminoskupincu se' 6 až 12 atomy uhlíku, N-aralkyliminoskupinou se 7 až 15 atomy uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylcvé části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a h má hodnotu 3 až 7, přičemž aromatický zbytek nese i, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo rozdílných substitusr.tů vybraných,,, ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, kyancskupinu, nitroskupinu, hydroxylovcu skupinu, tritiuo methylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 15 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 15 atomy uhlíku, hydroxya1kýlové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 15 atomy uhlíku, alksr.yloxyskupiny se 2 až 15 atomy uhlíku, skupiny caoco- <._p_ny 1» Λ skupinu -CCF.CI, skupinu -O-Cřt-CHFCI, aikylmer skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyisulfinylové s s 1 až o atomy uhlíku, alkylsulfonylové .skupiny s 1 a 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s i až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamcyiovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamcylove skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonyloxvskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylové skupiny se 3 az 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, feny.ovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxy-skupinu, fer.ylmerkaptoskupinu, fenvlsulřonylovou skupinu, fenylsuifinylovou -skupinu, sulřamoylovou skupinu, 133 N-alkyisuiíamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikvlové části a M,M-di al kyisul f amo.ylo vé skupiny s 1 až 4 a"cmv uhlíku v každé alkylové části, nebo popřípadě váho tbyzku výše uvedených stejných nebo rúrných . dva sousedící atomy uhlíku aralkyioxylo-spciečně nesou řetězec ~[CH2]~ nebo/a un- kde je popřípadě jedna skupinu řet ezzi . nahrazen a atomem k; SO, nebe pře dstavuje hydr cxylovou si až 20 atomv • uhlíku, al ke atomy uhlík Z, CL Ikinylovou tZi i Z íku, alko xy s !«: upinu s 1 ; 2 až 20 20 atomy ' Vj 1-butoxys kup in y, a I ke n ylo :< y s kup inu se 2 až 20 atomy r s zLzi v 1 z x v s atomy uhlíku v alkylové části atomy uhlíku uhlíku v aikvl yioxyskupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, inu, alkcxvalkyiovou skupinu s 1 až 20 aikoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v ., a1kenylo xyai kýlo vo u skupinu se 2 až 20 v alkanyloxylc vé části a 1 až 3 atomy -ové části, rezinyioxyalkylovou skupinu s 1 az o atomv v alkylové části, alkin.vloxyalky- lovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v alkinyloxylová části a 1 až ‘ 3 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, kyanoskupinu, tričluormethylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, aralkanoylovou ski •pinu se 7 až 15 atomy uhlíku, aroviovcu skupí .nu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhl íku, aralkylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, skupinu -O- [CH.] Fg, alkyl- me r kap t o s kup i nu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkyisulfiny-lovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, arylmerkaptoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfinylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 12 - * 3Λ - uhlíku, cy^su-tiny-Ovou oxvskucimu se ;kupinu se 7 až 12 cum inu se 7 až Ί 9 ."OulV :r.Iiku, . r a 1 ky icx / s ar.u 3a 7 a: lo alorr.'/ urill .KU S '/Vj i.TiUO enz vi oxyskucir.y. káro o ;<y levou 3 ícocir.u, alko xvks mb o n v 3 vou skupinu 3 i až 20 atomy uhlíku v alkoxylov 3.5 0 1 / a—k z λ "/a a ko . xykarbonyiovcu skupinu s 1 až 12 atom uhlíku v aryioxyiov w !_»> Cl i u. — / .11 3 Θ 7 až 15 atomy uhlíku v Lkoxyka rbenylovou skupinu se v cykioalkcxylové části, ΐ Γ ά i i<G X'/ _ Or CSS_t, CVKJ.O< / cykl ,oal.< :yl aikoxyka rbeny Ίο vou Uh .roku v c 70 Loalkylo" 7é čá 300 a ai! koxyi .O Vé části, cy kloai koxy- .nu se 3 a t C - i________ 0 a m sw ΓΓΙ v uru: :ku v a i a 0 0 a tom v uhlí: ku v 5 až S atomy uhlíku a-xenylcxyxaroonymvou sKU.pi. nu. ss 2 au u-j atomy um a ku v aikenyloxy1 ová částí, retin.yioxykarbcn.ylovcu skupinu, alkinylcxykarbonylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku v a-xinyucxyícve casta, skupinu se 2 až 3 atoi 1 až o atomy uhlíku alkoxykarbcnyiovcu skuomi cyklcalkoxylové části alkoxylové části, arvloxyaikoxykarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxvlové části a 1 až o atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxyalkoxykarbonylovou skupinu se ~ až 15 atomy uhlíku v aralkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkyiovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyaikoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, a1kbxya1koxya1kýlovou skuoinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkoxylové části a 1 až δ atomy uhlíku v alkylové části, aralkyioxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylaikylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykio alkylové části a.l až 12 atomy 135 uhlíku v alkylové části, cykloalkyloxyskupinu se 3 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 8 uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 8 atomy uhl alkoxylové části, cykloalkyloxyalkylovců s.cupmu až 8 atomy uhlíku v cykicalkyioxy-Ove časti a a alko atomy uhlíku v alkylové čás pinu se 1 až 8 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyloxylová čá atcmv uhlíku v alkoxylové části, cyklea i a alkylalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, 1 až 12 atomy uhlíku v alkyucvé části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové časti, cvkloalkylalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylová části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v al.ouové části, cykloalkoxyalkoxyalkyiovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykle a 1 ko xy 1 o vé části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu NR'R’, substituovanou aryloxyalkylcvou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až li atomy uhlíku v araikoxvlové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylcxyalkoxyalkylovou skupinu se 5. až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části, i až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkyloxyalkoxyalkvlovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, 1 až δ atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylcxyalkoxyskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v aryloxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkcxyalkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku v araikoxvlové části a 1 až ó atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyloveu skupinu, N-alkylkarbamoyícvou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, M,N-dialkyl- 136 karbamoylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N-cykloalkylkarbamoylovou skupin: až 3 atomy uhlíku v cykloaikvlové části, M,M-di aikylkarbamcylovou skupinu se 3 až 8 atomy uřu každé cykloaikvlové části, N-alkyl-M-cykloalkyl moyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v al části a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloaikvlové N-(cykloalkylalkyl)karbamoylovou skupinu se 3 atomy uhlíku v cykloalkylové · části a 1 až 16 uhlíku v alkylové části, M-alkyi-M-(cykíoaikyia karbamoylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhi. cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(+)-dehydroabietylkarbamcylovci pinu, M-alkyi-M-( + ) -dehydroabisty 1 k.arbamcy 1cvou s s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, M-aryl moyiovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v a části, M-araikylkarbamoylovou skupinu se 7 až 16 =t uhlíku v aralkyiové části, N-aikyi-M-aryikarbamcylo skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 6 16 atomy uhlíku v arylové části, N-alkyi-N-aralk karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkyl části a 7 až 16 atomy uhlíku v aralkyiové čás N-(alkoxyaikyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 12 at uhlíku v aikoxylové části a 1 až 10 atomy uhlík, alkylové části, N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou sku se 6 až 16 atomy uhlíku v aryloxylové části ala atomy uhlíku v alkylové části, N-(araikyloxyalkv karbamoylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku aralkyloxylcvá části a 1 až 6 atomy uhlíku v aiktn části, N-alkyl-N-(alkoxyaikyl)karbamoylovou skupinu až 10 atomy uhlíku v každá alkylové části ala. atomy uhlíku v aikoxylové části, M-alkyl-M-(aryl alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlí: každé alkylové části a 6 až 12 atomy uhlík aryloxylové části, N-alkyl-M-(aralkyioxyaíkyl)karba 137 rovců skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v každé alkylové cas-i· a 7 .=ž 16 atomy uhlíku v aralkyloxylové části, s.-cuprr.u COM··; Zr..! kde může být j edna skupina CH. r.anraoena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkyliminosku-cincc s 1 až 16 atomy uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou se j až 3 atomy uhlíku, N-cykloalkylalkyliminoskupinou se o a: 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, N-aryliminoskupinou se 6 at 12 atomy uhlíku, N-aralkyliminoskupinou se 7 až 16 atomy uhlíku nebe N-alkoxyalkyliminoskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku· v alkylové části, a h má hodnotu 3 až 7, pricemz aromatický zbytek nese 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo roždí Ir. vch substituentů vvbranvch ze soucoru zar.rnuj ícího atom vodíku, a tom v naiogenu, ky ano s kup i r.u, ni o ros kup inu, hydroxylovou skupinu, trinucrmethylovou sloup i nu, alkylové skupiny s i--'áž 16 atomy uhn.cu, alkenylové skupiny’ se 2 až 16 ‘atomy uhn:<u, hydrcxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aikcxyskupmy s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenyloxyskupiny se 2 až 16 atomy uhlíku, skupiny -O- [CH.]„CfKt.í4.wlFř, sxupinu -0CJ.C1, skupinu -O-CF.-CHFCl, alkylmerkapto-skupmy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkvlsulfihylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamovlovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyikarbonyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylové skupiny se 3 až 3 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fer.ylovou skupinu, ber.zylovou skupinu, fenoxvskupinu, benzyloxy-skupinu, fenylmerkaptoskupinu, fenylsulfonylovou skupí- 133 nu, fenylsu Ifinylevou skupinu, sulfámoyiovou skupinu, M-aikylsuií imoyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové čí. ~ “ 1. 5. N , 21“CLC. 3. j_ XVi. SV2. C 3CT..C V _ C V3 3 XVC Z.T.’/ 5 2 3. Z 4 atomy uhl i ku v každé aikvičvé čászi, nebo popřípadě λ c o .a *2 2 o výie uvedených stejných nebe různých substituenz; I 3 CÍV 3 .50US 6C.Í.C i S uCIÍlV VÍTl21XU 32Γ31 k*/l'C X vlo ~ váho zbytk z společně nesou řetězec -[CK-]- nebo/a “ W Γ- —C ^ .1— w - kde ie cocř^cadě jedna skuoina 3H- v řetězci nah: razena azomem kyslíku, atomem síry, skupinou SC, 30- nebe NR' , symboly Rr a R3 jsou stejné nebo rozdílná a představují vždy azom vodíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aikylovou skupinu s 1 až 10 azomy uhlík. cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 azomy uhlík. , alkzxyaikyicvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlík; v aíkoxyiové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkyle vé čászi, aralkoxyalkylovou skupinu se 7 až 12 az :my uhlíku v aralkoxylcvé části a i až 3 atomy uhlu ku v alkyuove časzu, aryioxyau.<y_ovou skupin u se 8 až 12 atomy uhlíku v aryloxyicvé části a i až 3 atomy uhlíku v alkyiové části, alkáno yiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popčíp adě substituovanou aralkanoylovou skupinu se 7 a ž 16 azomy uhlíku, popřípadě substituovanou arovlcvou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo symboly RT = i Rz společně představují skupinu -[CH-].a-, kde mu :že být jedna skupina CH- nahrazena azomem kyslík u, atomem síry, M-alkanoyliminoskupincu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo M-aikoxykarbonylimino- skupin ou s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkoxyiové· čas i, u, a m má hodnotu 3 nebe 1, f má hodnotu 1 až 8, 139 g má hodnotu 0, 1 až h má hodnotu 3 až β, X má hcar.o tu 0 až 3, včetně fyziologicky účinných soli.
12. Substituované amidy chinolin-2-karboxyíových lin obecného vzorce I podle nároků 3 a 11, ve kzerých m má hodnotu 1, a. představuje skupinu -CH; která může bvt substituovaná methylovou skupinou, 3 Rl R5 znamená kartcxylovcu skupinu, skupinu s 1 až 4 atomv uhlíku, azom představuje atom vodíku, alkylovou atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 4 chloru nebe atom bromu, znamená atom vodíku, .. atom fluoru, atom chloru' nebo methylovou skupinu, R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhii.<u, alkenylovcu skupinu se 2 až 13 atomy uhliku, aikeny--oxvskupinu se 2 až 18 atomy -uhlíku, alkinyiovou skupinu se 2 až 13 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, •aoom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, trifluomethylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfo-nylovou skupinu, naftyisulfinvlovou skupinu, naftylsul-fonvlovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhliku v každé alkoxylové části, skupinu -O- [CK-] χ0;Η(,ίη.?) c ?, fenvl-alkoxyskupir.u s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupir.u, alkanoylovou skupinu s 11 až 12 atomv 140 uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy v alkanoviové části nebo benzoylovou skupinu, př
— stituentech cos aS:·’ 1C1 ienylový
kruh tento kruh popřípadě nese až rozdílných substituentu vybraných ze jícího atcrr. fluoru, atom chloru, atcn skupinu, trifluormethylovou skupinu, a 1 až 6 atomy uhlíku, alkcxyskupiny uhlíku, skupiny -O-[CH,] _7! Fg, a skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
4 ve kterém m má hodnotu 0 nebo 1 a symboly R2 aš R3 mají významy, které platí pro substituované amidy chinciin-2-karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 19, s výjimkou sloučenin obecného vzorce X, ve kterých m má hodnotu 0 a R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru v případě, že symboly R2, R4 a R3 znamenají acomv vodíku. /Cl UCl ING. JAN KUBÁT patentový zástupce i'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19536263A DE19536263A1 (de) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19605170 | 1996-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ283396A3 true CZ283396A3 (en) | 1997-04-16 |
Family
ID=26019051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962833A CZ283396A3 (en) | 1995-09-28 | 1996-09-26 | Substituted amides of quinoline-2-carboxylic acids, process of their preparation, intermediates of the process and medicaments in which such amides are comprised |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5719164A (cs) |
| EP (1) | EP0765871B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09124606A (cs) |
| KR (1) | KR970061869A (cs) |
| CN (2) | CN1120157C (cs) |
| AT (1) | ATE263155T1 (cs) |
| AU (1) | AU728208B2 (cs) |
| CA (1) | CA2186717A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283396A3 (cs) |
| DE (1) | DE59610950D1 (cs) |
| ES (1) | ES2215184T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9602685A3 (cs) |
| IL (2) | IL135495A (cs) |
| MX (1) | MX9604378A (cs) |
| MY (1) | MY133647A (cs) |
| NO (1) | NO308600B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ299455A (cs) |
| PL (1) | PL316321A1 (cs) |
| SG (1) | SG45503A1 (cs) |
| SI (1) | SI9600287A (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19650215A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20020198145A1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-12-26 | Cognetix, Inc. | MuO-conopeptides and their use as local anesthetics |
| JP4092203B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2008-05-28 | ニトロメッド，インク． | 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法 |
| WO2002074981A2 (en) * | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Isis Innovation Ltd. | Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| CN1602360A (zh) * | 2001-12-06 | 2005-03-30 | 法布罗根股份有限公司 | 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法 |
| US8124582B2 (en) * | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) * | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| CN1816527A (zh) | 2003-06-06 | 2006-08-09 | 菲布罗根有限公司 | 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途 |
| WO2005034929A2 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Fibrogen, Inc. | Tissue remodeling and vascularization |
| EP1893186A2 (en) * | 2005-06-06 | 2008-03-05 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
| AU2006259352A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Fibrogen, Inc. | Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer |
| ES2341489T3 (es) | 2005-07-27 | 2010-06-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6. |
| CA2634168C (en) * | 2005-12-09 | 2013-04-23 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| CN101374815B (zh) * | 2006-01-27 | 2013-07-17 | 菲布罗根有限公司 | 使低氧诱导因子（hif）稳定的氰基异喹啉化合物 |
| US7745461B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-29 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating dry eye disorders |
| US7625927B2 (en) * | 2006-02-27 | 2009-12-01 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating glaucoma |
| PL2008460T3 (pl) * | 2006-03-30 | 2017-10-31 | Lg Electronics Inc | Sposób i urządzenie do dekodowania/kodowania sygnału wideo |
| BRPI0710527B8 (pt) * | 2006-04-04 | 2021-05-25 | Fibrogen Inc | compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende |
| HUE041300T2 (hu) | 2006-06-26 | 2019-05-28 | Akebia Therapeutics Inc | Prolilhidroxiláz inhibitorok és alkalmazási eljárások |
| ES2393326T3 (es) * | 2006-12-18 | 2012-12-20 | Amgen, Inc | Compuestos basados en azaquinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasas, composiciones y usos de los mismos |
| EP2111399A2 (en) * | 2006-12-18 | 2009-10-28 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| US7569726B2 (en) * | 2007-04-18 | 2009-08-04 | Amgen Inc. | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
| CA2683956C (en) * | 2007-04-18 | 2012-12-18 | Amgen Inc. | Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase |
| CA2685219C (en) * | 2007-05-04 | 2012-06-19 | Amgen Inc. | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| ES2389063T3 (es) * | 2007-05-04 | 2012-10-22 | Amgen, Inc | Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| JP5649584B2 (ja) | 2008-11-14 | 2015-01-07 | フィブロジェン インコーポレイテッド | Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体 |
| UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| BR112012014180A2 (pt) | 2009-12-17 | 2015-09-15 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou em distúrbio. |
| EA026745B8 (ru) | 2011-02-07 | 2022-01-31 | Байоджен Ма Инк. | Модуляторы s1p |
| NO2686520T3 (cs) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| AU2013229922B2 (en) | 2012-03-09 | 2017-09-28 | Fibrogen, Inc. | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as HIF hydroxylase inhibitors |
| LT2872488T (lt) | 2012-07-16 | 2018-10-25 | Fibrogen, Inc. | Kristalinės prolilhidroksilazės inhibitoriaus formos |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| US9340511B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-05-17 | Fibrogen, Inc. | Process for making isoquinoline compounds |
| CN104768541B (zh) * | 2012-07-27 | 2018-08-17 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Atx调节剂 |
| RU2666144C2 (ru) | 2013-01-24 | 2018-09-06 | Фиброген, Инк. | Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты |
| NZ714963A (en) | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| AU2016209126A1 (en) | 2015-01-23 | 2017-08-10 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| NZ773901A (en) | 2015-04-01 | 2024-07-26 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| AU2019265629B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-09-12 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid |
| MX2021005314A (es) | 2018-11-09 | 2021-08-24 | Vivace Therapeutics Inc | Compuestos biciclicos. |
| EP3956033A4 (en) | 2019-04-16 | 2023-01-11 | Vivace Therapeutics, Inc. | BICYCLIC LINKS |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DK122693D0 (da) * | 1993-10-29 | 1993-10-29 | Hempels Skibsfarve Fab J C | Marin struktur |
| DE59401923D1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-04-10 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DK0650961T3 (da) * | 1993-11-02 | 1997-09-15 | Hoechst Ag | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler. |
| CA2138929A1 (en) * | 1993-12-30 | 1995-07-01 | Klaus Weidmann | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
-
1996
- 1996-06-29 IL IL13549596A patent/IL135495A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-03 US US08/675,208 patent/US5719164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 US US08/675,155 patent/US5726305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DE DE59610950T patent/DE59610950D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 EP EP96115110A patent/EP0765871B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 AT AT96115110T patent/ATE263155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 ES ES96115110T patent/ES2215184T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-25 KR KR1019960042606A patent/KR970061869A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-26 CZ CZ962833A patent/CZ283396A3/cs unknown
- 1996-09-26 NZ NZ299455A patent/NZ299455A/en unknown
- 1996-09-26 AU AU65838/96A patent/AU728208B2/en not_active Ceased
- 1996-09-26 CN CN96122806A patent/CN1120157C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 IL IL11930296A patent/IL119302A0/xx unknown
- 1996-09-27 MX MX9604378A patent/MX9604378A/es unknown
- 1996-09-27 HU HU9602685A patent/HUP9602685A3/hu unknown
- 1996-09-27 SI SI9600287A patent/SI9600287A/sl unknown
- 1996-09-27 CA CA002186717A patent/CA2186717A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-27 SG SG1996010735A patent/SG45503A1/en unknown
- 1996-09-27 PL PL96316321A patent/PL316321A1/xx unknown
- 1996-09-27 NO NO964093A patent/NO308600B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 MY MYPI96004023A patent/MY133647A/en unknown
- 1996-09-30 JP JP8276901A patent/JPH09124606A/ja active Pending
-
2000
- 2000-06-14 CN CN00118801A patent/CN1282737A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL316321A1 (en) | 1997-04-01 |
| MX9604378A (es) | 1997-03-29 |
| HUP9602685A2 (hu) | 1998-09-28 |
| EP0765871A1 (de) | 1997-04-02 |
| IL135495A (en) | 2002-12-01 |
| NZ299455A (en) | 1997-06-24 |
| ATE263155T1 (de) | 2004-04-15 |
| CN1282737A (zh) | 2001-02-07 |
| HUP9602685A3 (en) | 2001-04-28 |
| EP0765871B1 (de) | 2004-03-31 |
| NO308600B1 (no) | 2000-10-02 |
| IL119302A0 (en) | 1996-12-05 |
| CN1154365A (zh) | 1997-07-16 |
| NO964093D0 (no) | 1996-09-27 |
| CA2186717A1 (en) | 1997-03-29 |
| SG45503A1 (en) | 1998-01-16 |
| HU9602685D0 (en) | 1996-11-28 |
| AU728208B2 (en) | 2001-01-04 |
| US5719164A (en) | 1998-02-17 |
| SI9600287A (en) | 1997-04-30 |
| KR970061869A (ko) | 1997-09-12 |
| CN1120157C (zh) | 2003-09-03 |
| ES2215184T3 (es) | 2004-10-01 |
| US5726305A (en) | 1998-03-10 |
| MY133647A (en) | 2007-11-30 |
| AU6583896A (en) | 1997-04-10 |
| JPH09124606A (ja) | 1997-05-13 |
| DE59610950D1 (de) | 2004-05-06 |
| NO964093L (no) | 1997-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283396A3 (en) | Substituted amides of quinoline-2-carboxylic acids, process of their preparation, intermediates of the process and medicaments in which such amides are comprised | |
| EP0661269B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2978566B2 (ja) | ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド | |
| JP6730183B2 (ja) | シストバクトアミド（Ｃｙｓｔｏｂａｃｔａｍｉｄｅｓ） | |
| KR950002885B1 (ko) | 인돌 유도체 | |
| EP0650961B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AU689135B2 (en) | Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| EP0094095B1 (de) | Bicyclische Carbonsäuren und deren Alkyl- und Aralkylester | |
| EP2010529A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
| AU2005206289A1 (en) | Indol-alanine derivatives as selective S1P4-agonists | |
| MXPA02002110A (es) | Dibenzopiranos como antagonistas de receptor de glucocorticoide para el tratamiento de diabetes. | |
| WO2009050227A1 (en) | Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production | |
| KR19990035870A (ko) | 엔-(아로일)글리신 하이드록삼산 유도체 및 이와 관련된 화합물 | |
| CA3020310A1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders | |
| TW201742858A (zh) | 苯基丙醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| NO760401L (cs) | ||
| JP3014146B2 (ja) | ビス−インドリルマレイミド類の合成 | |
| JP6654635B2 (ja) | 新規なシストバクタミド | |
| WO2007115403A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
| SK27494A3 (en) | Benzoxazine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical composition containing these derivatives | |
| JPH06271533A (ja) | 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン誘導体 | |
| EP0518904B1 (en) | S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity | |
| DE19536263A1 (de) | Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| MXPA06008296A (en) | Indol-alanine derivatives as selective s1p4-agonists | |
| DE4439935A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |