SI9600287A - Substituted quinoline-2-carboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicines, as well as intermediates - Google Patents

Substituted quinoline-2-carboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicines, as well as intermediates Download PDF

Info

Publication number
SI9600287A
SI9600287A SI9600287A SI9600287A SI9600287A SI 9600287 A SI9600287 A SI 9600287A SI 9600287 A SI9600287 A SI 9600287A SI 9600287 A SI9600287 A SI 9600287A SI 9600287 A SI9600287 A SI 9600287A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
aryloxy
carbamoyl
Prior art date
Application number
SI9600287A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Weidmann
Karl-Heinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19536263A external-priority patent/DE19536263A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SI9600287A publication Critical patent/SI9600287A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Substituirani amidi kinolin-2- karboksilne kisline, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila kot tudi vmesni produkti
Izum se nanaša na substituirane amide kinolin-2-karboksilne kisline, na njihovo pripravo in njihovo uporabo kot inhibitorji prolil-4-hidroksilaze in njihovo uporabo kot zdravila za zdravljenje fibrotičnih obolenj kot tudi na vmesne produkte pri njihovi pripravi.
Spojine, ki inhibirajo encima prolil- in lizilhidroksilazo, povzročajo zelo selektivno zaviranje kolagenske biosinteze zaradi vpliva na kolagensko specifične hidroksilime reakcije. Pri njihovem poteku hidroksilirajo proteinsko vezan prolin ali lizin z encimoma prolil- oz. lizilhidroksilazo. Če to reakcijo preprečijo inhibitorji, nastane funkcijsko nesposobna, pod-hidroksilirana kolagenska molekula, ki jo lahko celice le v majhni količini oddajo v ekstracelulami prostor. Pod-hidroksiliranega kolagena se poleg tega ne da vgraditi v kolagenski matriks in se ga zelo zlahka proteolitsko razgradi. Kot posledica teh učinkov se zmanjša v celoti količina ekstracelularno nakopičenega kolagena.
Inhibitorji prolilhidroksilaze so zato primerne snovi v terapiji obolenj, pri katerih nakopičenje kolagenov odločilno doprinese k bolezenski sliki. Sem spadajo npr. fibroze pljuč, jeter in kože (skleroderma in zabrazgotinjenja po opeklinah, poškodbah in kirurških posegih) kot tudi ateroskleroza.
Znano je, da encim prolilhidroksilazo učinkovito zavira piridin-2,4- in -2,5-dikarboksilna kislina (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Te spojine so v celični kulturi sicer le v zelo visokih koncentracijah učinkovite kot zaviralne snovi (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625 do 633).
Znana so tudi predzdravila piridin-2,4(5)-dikarboksilatov. Ta so opisana v EP-A-0
590 520 in EP-A-0 562 512.
N-oksalilgilcini kot inhibitorji prolil-4-hidroksilaze so znani iz J. Med. Chem. 1992, 35,2652 do 2658 (Cunliffe et al.), in EP-A-0 457 163 (Baader et al.).
N-(karboksimetil)amid 3-hidroksipiridin-2-karboksilne kisline je znan iz G. Yolles et al. v Buli. Soc. Chim. Fr. 1965,8,2252 do 2259.
Glicilamidi hidroksikinolin- in hidroksicinolin-karboksilne kisline so znani iz Biochem. Soc. Trans. 1991,19,812 do 815 (Franklin et al.).
V EP-A-0 661 269 so opisani substituirani heterociklični amidi karboksilne kisline in njihova uporaba kot inhibitorji prolil-4-hidroksilaze in kot zaviralne snovi kolagenske biosinteze.
Obstajala je naloga, da bi našli še učinkovitejše inhibitorje prolilhidroksilaze in nadaljnje zaviralne snovi kolagenske biosinteze.
Sedaj smo ugotovili, da kaže izbira spojin, ki jih zajema EP-A-0 661 269, namreč amidi kinolin-2-karboksilne kisline z OH-funkcijo v legi orto glede na amidno funkcijo, presenetljivo močno zaviranje prolil-4-hidroksilaze v celičnih kulturah.
Spojine v smislu izuma ustrezajo splošni formuli (I)
v kateri
A pomeni (Cj-C4)-alkilen, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema substituentoma iz vrste, v kateri so halogen, ciano, nitro, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (C^ C6)-hidroksialkil, (C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]x-CfH(2f+i g)Halg, prednostno (C^Cg)3 fluoralkoksi, (C^C^-fluoralkeniloksi, (C^-C^-fluoralkiniloksi, -OCF2C1 ali -O-CF2CHFC1, (C1-C6)-alkilmerkapto, (C1-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (Cj-C^-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilkarbamoil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, anilino, N-metilanilino, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N-^-C^-alkilsulfamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali s (C6-C12)-ariloksi, (C7-Cu)-aralkiloksi, (C6-C12)-arilnim ali (C7-Cn)-aralkilnim ostankom, ki v arilnem delu nosi 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so halogen, ciano, nitro, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (C^C^-alkoksi, -0-(0¾ CjH Hal, -OCF2C1, -O-CF2CHFC1, (C^-alkilmerkapto, (Cf C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C^C^-alkilkarbonil, (C^-C^-alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilkarbamoil, (Cj-C«,)alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkil, sulfamoil, N-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali N,N-di(C1-C4)-alkilsulfamoil ali z enim ali več substituenti Rx a-C-atoma α-amino kisline, pri čemer lahko uporabimo naravne L-amino kisline in njihove D-izomere;
B pomeni kislo grupacijo iz vrste, v kateri so -CO2H, -CONHCOR’”, -CONHSOR’”, CONHSO2R”’, -NHSO2CF3, tetrazolil, imidazolil ali 3-hidroksiizoksazolil, pri čemer R’” pomeni aril, heteroaril, (C3-C7)-cikloalkil ali (Cj-C^-aUril, v danem primeru mono substituiran s (C6-C12)-arilom, heteroarilom, OH, SH, (Cj-C^-alkilom, (C^ C4)-alkoksi, (C1-C4)-tioalkilom, -sulfinilom ali -sulfonilom, CF3, Cl, Br, F, J, NO2, -COOH, (C2-C5)-alkoksikarbonilom, NH2, mono- ali di-(C1-C4-alkil)-amino ali (CjC4)-perfluoroalkilom,
R1, R2, R3, R4 in R5 so enaki ali različni in pomenijo vodik, hidroksi, halogen, ciano, trifluorometil, nitro, karboksi, (Cj-C^-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil(Cj-C^j-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C12)-alkoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil(CfCg)-alkil-(C1-C6)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-Cg)alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C6-C12)-aril, (C?-C16)-aralkil, (C?-C16)-aralkenil, (C?-C16)aralkinil, (C2-C20)-alkenil, (C^C^j-alkinil, (Cj-C^j-alkoksi, (C2-C20)-alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1C12)-alkoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi, (C?4
C16)-aralkiloksi, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (Cj-C^j-hidroksialkil, (C6-C16)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-Cg)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C12)-aralkiloksi-(C1-Cg)alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-C6)alkil, retiniloksi-(C1-C6)-alkil, -O-[CH2]xCpH(2f+lg)Halg, (Cj-C^-klorfluoralkoksi, kot -OCF2C1, -O-CF2CHFC1, (Cj-C^j-alkilkarbonil, (C3-Cg)-cikloalkilkarbonil, (C6-C12)-arilkarbonil, (C?-C16)aralkilkarbonil, cinamoil, (C2-C20)-alkenilkarbonil, (C2-C20)-alkinilkarbonil, (C1-C20)-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksikarbonil, (C^-C^)alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C2-C20)-alkiniloksikarbonil, (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-((C1-C6)-alkoksikarbonil, (C3Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (Cj-C^j-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarboniloksi, (C6-C12)-arilkarboniloksi, (C7-C16)-aralkilkarboniloksi, cinamoiloksi, (C2-C12)-alkenilkarboniloksi, (C2-C12)alkinilkarboniloksi, (Cj-C^j-alkoksikarboniloksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarboniloksi, (C6C12)-ariloksikarboniloksi, (C7-C16)-aralkiloksikarboniloksi, (C3-Cg)cikloalkoksikarboniloksi, (C2-C12)-alkeniloksikarboniloksi, (C2-C12)alkiniloksikarboniloksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N-(C3-Cg)cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo-(C3-Cg)-alkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-Cg)cikloalkilkarbamoil, N-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N^Cj-C^-alkilN-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C?C16)-aralkilkarbamoil, N-^-C^j-alkil-N-^-C^j-arilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkilN-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C6C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-^-C^-alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino,
N-(C3-C8)-cikloalkil-(Cj-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkilimino in h pomeni 3 do 7, karbamoilni ostanek s splošno formulo J
kjer
Rx pomeni substituent L- ali D-a-amino kisline, s pomeni 1, 2, 3,4 ali 5 in
T OH, OR ali NR*R“, pri čemer so
R‘, R“ in R*” enaki ali različni in pomenijo vodik, (C6-C12)-aril, (C7-Cn)-aralkil, (Cj-Cgj-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (+)-dehidroabietil, (C1-C8)-alkoksi-(C1-C8)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C8)-alkil, (C^C^j-alkanoil, v danem primeru substituiran (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6C12)-aroil, ali
R* in R” stojita skupaj za -[CHJh, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, SO, SO2, N-acilamino, N-(C1-Cw)-alkoksikarbonilimino, N-(C1-Cg)-alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilimino, N-(C6-C12)arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkilimino in h pomeni 3 do 7,
R1, R2, R3, R4 in R5 so nadalje enaki ali različni in pomenijo karbamoiloksi, N-(C1-C12)-alkilkarbamoiloksi, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoiloksi, N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoiloksi, N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi, N-(C?-C16)aralkilkarbamoiloksi, N-(C1-C1())-alkil-N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoiloksi,
N-((C1-C10)-alkil))karbamoiloksi,
N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C]-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
NRYRZ, pri čemer RY in Rz izberemo neodvisno izmed naslednjih, kot so (Cj-C^)alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (C3-C12)-alkenil, (C3-C12)-alkinil, (C6-C12)-aril, (C7-Cn)aralkil, (C^C^j-alkoksi, (C7-C12)-aralkoksi, (Cj-C^-alkanoil, (C3-Cg)-cikloalkanoil, (C6-C12)-aroil, (C7-C16)-aralkanoil, in nadalje RY in Rz skupaj tvorita -[CH2]h verigo, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C4)-alkil-karbonilimino ali N-(C1-C4)-alkoksikarbonilimino in h pomeni 3 do 6, (C1-C12)-alkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkanoilamino-(C1-Cg)alkil, (C6-C12)-aroilamino-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)-aralkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, amino-(C1-C10)-alkil, N-(C1-C10)-alkilamino-(C1-C10)-alkil, N,N-di(C1-C10)alkilamino-(C1-C10)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkilamino-(C1-C10)-alkil, (Cj-C^)alkilmerkapto, (C^-C^j-alkilsulfinil, (C^C^j-alkilsulfonil, (C6-C12)-arilmerkapto, (C6-C12)-arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C16)-aralkilmerkapto, (C?-C16)aralkilsulfinil, (C7-C16)-aralkilsulfonil, (C1-C12)-alkilmerkapto-(C1-C6)-alkil, (CjC12)-alkilsulfinil-(C1-C6)-alkil, (C^CjJ-alkilsulfonil-iC^CJ-alkil, (C6-C12)arilmerkapto-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-arilsulfinil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-arilsulfonil(Cj-C^-alkil, (C7-C16)-aralkilmerkapto-(C1-C6)-alkil, (C7-C16)-aralkilsulfinil-(C1-C6)alkil, (C7-C16)-aralkilsulfonil-(C1-C6)-alkil, sulfamoil, N-(C1-C10)-alkilsulfamoil, N,N-di-(C1-C10)-alkilsulfamoil, (C3-Cg)cikloalkilsulfamoil, N-(C6-C12)-arilsulfamoil, N-(C7-C16)-aralkilsulfamoil, N-(C1-C10)alkil-N-(C6-C12)-arilsulfamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)-aralkilsulfamoil, (Cj-C^)alkil-sulfonamido, N-((C1-C10)-alkil)-(C1-C10)-alkilsulfonamido, (C7-C16)aralkilsulfonamido, N-((C1-C10)-alkil-(C7-C16)-aralkilsulfonamido, pri čemer so lahko ostanki, ki vsebujejo arilni ostanek, po svoji strani na arilu substituirani z 1 do 5 enakimi ali različnimi ostanki iz vrste, kot so:
hidroksi, halogen, ciano, trifluormetil, nitro, karboksi, (Ct-C16)-alkil, (C3-Cg)cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil(C^-C^-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1C12)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-Cg)-alkil-(C1-C6)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3Cg)-cikloalkoksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C6-C12)-aril, (C7-C16)-aralkil, (C2C16)-alkenil, (C2-C12)-alkinil, (Cj-C^j-alkoksi, (C^C^j-alkeniloksi, (Cj-C12)-alkoksi7 (Cj-C^j-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi(Cj-Cgj-alkil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C^-Cgj-hidroksialkil, (C6-C16)-ariloksi-(C1-C8)alkil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C8)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C12)-aralkiloksi-(C1-C8)-alkoksi-(C1-C6)-alkil,
-0-1(¾.¾^ -ocf2ci, -o-cf2chfci, (Cj-C^j-alkilkarbonil, (C3-C8)-cikloalkilkarbonil, (C6-C12)-arilkarbonil, (C7-C16)aralkilkarbonil, (C^C^j-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-C8)-cikloalkoksikarbonil, (C2-C12)alkeniloksikarbonil, (C2-C12)-alkiniloksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (Cj-Cgj-cikloalka^CjC6)-alkoksikarbonil, (C3-C8)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (Cj-C^j-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarboniloksi, (C6-C12)-arilkarboniloksi, (C7-C16)-aralkilkarboniloksi, cinamoiloksi, (C2-C12)-alkenilkarboniloksi, (C2-C12)-alkinilkarboniloksi, (C^-C^-alkoksikarboniloksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)alkoksikarboniloksi, (C6-C12)-ariloksikarboniloksi, (C7-C16)aralkiloksikarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkoksikarboniloksi, (C2-C12)alkeniloksikarboniloksi, (C2-C12)-alkiniloksikarboniloksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N, N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil,
N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo-(C3-Cg)-alkilkarbamoil,
N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N-((C3-Cg)-cikloalkil(Cj-C^-alkfljkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-(+)dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-(C1-C10)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C16)-alkoksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-Cw)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-Cw)-alkil)karbamoil,
CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(Cj-Cg)alkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil(C1-C4)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkililimino ali N-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)alkilimino in h pomeni 3 do 7, karbamoiloksi, N-(C1-C12)-alkilkarbamoiloksi, NjN-di-fCj-C^)alkilkarbamoiloksi, N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoiloksi, N-(C6-C16)arilkarbamoiloksi, N-(C7-C16)-aralkilkarbamoiloksi, N-(C1-C10)alkil-N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi, N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)aralkilkarbamoiloksi, N-((C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil-karbamoiloksi,
N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi, amino, (Cj-C^j-alkilamino, di-(C1-C12)-alkilamino, (C3-Cg)cikloalkilamino, (C3-C12)-alkenilamino, (C3-C12)-alkinilamino,
N-(C6-C12)-arilamino, N-(C7-Cn)-aralkilamino, N-alkil-aralkilamino,
N-alkil-arilamino, (C^C^j-alkoksiamino, (C1-C12)-alkoksi-N-(C1-C10)-alkilamino, (C1-C12)-alkanoilamino, (C3-C8)-cikloalkanoilamino, (C6-C12)aroilamino, (C7-C16)-aralkanoilamino, (C1-C12)-alkanoil-N-(C1-C10)alkilamino, (C3-Cg)-cikloalkanoil-N-(C1-C10)-alkilamino, (C6-C12)-aroilN-(C1-C10)-alkilamino, (C7-C11)-aralkanoil-N-(C1-C10)-alkilamino, (C1-C12)-alkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, (C3-C8)-cikloalkanoilamino(Cj-Cgj-alkil, (C6-C12)-aroilamino-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)aralkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, amino-(C1-C10)-alkil, N-(C1-C10)alkilamino-(C1-C10)-alkil, N,N-di-(C1-C10)-alkilamino-(C1-C10)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkilamino-(C1-C10)-alkil, (C^C^j-alkilmerkapto, (C^C^j-alkilsulfinil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, (C6-C16)-arilmerkapto, (C6-C16)-arilsulfinil, (C6-C16)-arilsulfonil, (C7-C16)-aralkilmerkapto, (C7-C16)-aralkilsulfinil, (C?-C16)aralkilsulfonil, ali v danem primeru nosi do 3 od navedenih arilnih substituentov in dva sosednja C-atoma ariloksi radikala, ki sta definirana za R!-R5, skupaj tvorita -[CHJ- in/ali -CH=CH-CH=CH- verigo, kjer je lahko ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
R1 in R2, R2 in R3, R3 in R4 ali R4 in R5 tvorita verigo [CH2]o, v kateri sta ena ali dve CH2 skupini nasičene ali z eno dvojno vezjo C=C nenasičene verige v danem primeru nadomeščeni z O, S, SO, SO2 ali NR’, kjer je o = 3,4 ali 5 in
R’vodik, (C6-C12)-aril, (C^j-alkil, (C1-C8)-alkoksi-(CfC8)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-C8)-alkil, (C^C^-ariloksi-^-Cgj-alkil, (CfC10)alkanoil, v danem primeru substituirani (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6-C12)-aroil ter pomenijo m 0 in 1, f 1 do 8, g 0 ali 1 do (2f + 1), x 0 do 3 in h 3 do 6, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Z arilom je mišljen zlasti nesubstituiran, prednostno kot navedeno substituiran fenil in naftil, s heteroarilom zlasti nesubstituiran ali kot navedeno substituiran piridil, pikolil ali tienilmetil, s cikloalkilom prednostno cikloheksil in s halogenom, zlasti fluor, klor in brom.
Izum zajema nadalje soli spojin s splošno formulo I.
Tvorba soli z bazičnimi reagenti lahko poteče enkrat ali dvakrat na kislih skupinah spojin s formulo I, t.j. na ostankih B, R1, R2, R3, R4 in R5 in/ali na kisli fenolni OHskupini, zlasti na ostankih B in fenolni OH- skupini.
Reagenti, ki jih uporabimo, so npr. alkoholati, hidroksidi, karbonati, hidrogenkarbonati, hidrogenfosfati in/ali kovinski organih alkalijskih in zemeljskoalkalijskih elementov, elementov 3. in 4. glavne skupine periodnega sistema in elementov prehodnih kovin, amini, v danem primeru 1- do 3-krat substituirani s (C^Cgj-hidroksialkilom, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C8)-alkilom, fenilom, benzilom ali (C^Cgj-alkilom, ki je lahko 1do 3-krat substituiran s hidroksi ali (Cj-C4)-alkoksi, npr. trometan (Tris-pufer), 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, hidroksilamin, dimetilhidroksilamin, 2-metoksi10 etilamin, 3-etoksipropilamin in bazične amino kisline in derivati, kot amino kislinski estri, histidin, arginin in lizin in njihovi derivati, kot tudi zdravila, ki vsebujejo bazično skupino, kot npr. amilorid, verapamil in betablokatorji.
Izum se nanaša nadalje na spojine s formulo I za uporabo kot zdravila.
Posebnega pomena so spojine s formulo I, v kateri
A pomeni (C^-C^-alkilen, ki je v danem primeru enkrat substituiran s halogenom, ciano, trifluormetilom, (C^-C^-alkilom, (C^Cgj-hidroksialkilom, (C1-C6)-alkoksi, ali
A -CHRX, pri čemer Rx pomeni substituent a-C atoma α-amino kisline, zlasti naravne L-amino kisline ali njenega D-izomera,
B pomeni -CO2H,
R1 in R5 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^-C^-alkil, (CfC^)alkenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (Cj-C^-alkilsulfonil, (Cj-C12)-alkilsulfinil, fenilsulfonil, fenilsulfinil, pri čemer je fenil v danem primeru substituiran s fluorom, klorom ali (C1-C5)-alkoksi, (C^C^j-alkoksi, , (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi,
R2, R3 in R4 so enaki ali različni in pomenijo vodik, hidroksi, (C^-C^)alkil, (Cj-C^j-alkenil, (C2-C20)-alkinil, (C1-C20)-alkoksi, (C2-C20)alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)-alkoksi-(C1-Cg)alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-C8)-alkil, retiniloksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-C8)-alkil, halogen, ciano, trifluormetil, (Cj-C^)hidroksialkil, (Cj-C^j-alkanoil, (C7-C16)-aralkanoil, (C6-C12)-aroil, (C6-C12)-aril, (C7-Cl6)-aralkil, (C,-C„)alkilmerkapto, (C1-C18)-alkilsulfinil, (C^C^j-alkilsulfonil, (C6-C12)arilmerkapto, (C6-C12)-arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C12)aralkilmerkapto, (C7-C12)-aralkilsulfinil, (C7-C12)-aralkilsulfonil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi, karboksi, ((/-C^)alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)cikloalkoksikarbonil, (C^-C^j-alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C^-C^j-alkiniloksikarbonil, (C^Cgj-cikloalkil^Cj-C^)-alkoksikarbonil, (C3-C8)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (Cj-C12)alkoksi-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C3-Cg)cikloalkil, (^-C^-dkloalkfl^Cj-C^-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-Cg)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C^Cgj-cikloalkil-^-C^j-alkil(C^-Cgj-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksi'(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, NRYRZ, substituirani (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkoksi-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-ariloksi(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C^C^-ariloksi-^-C^-alkoksi, (C7-Cn)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di(C1-C12)-alkilkarbamoil,
N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo(C3-Cg)-alkilkarbamoil,
N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N-(C3-Cg)-cikloalkil(CfC16)-alkil)karbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-( + )-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-( + )dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-^-C^j-alkil-N-^-C^j-arilkarbamoil, N-(CX-C1O)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(CX-C16)alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi(Cj-C^j-alkilimino in h pomeni 3 do 7, pri čemer nosi aromatski ostanek 1,2, 3, 4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so vodik, halogen, ciano, nitro, hidroksi, trifluormetil, (C^C^j-alkil, (C2-C16)-alkenil, (C^-C^)hidroksialkil, (C^C^j-alkoksi, (Cj-C^j-alkeniloksi, -O-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg> -OCF2C1, -O-CF2-CHFC1, (C^-CJ-alkilmerkapto, (Cj-C^)alkilsulfinil, (Cj-C^-alkilsulfonil, (Cj-CJ-alkilkarbonil, (Cj-C6)alkoksikarbonil, karbamoil, N-^-CJ-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C^-CJ-alkilkarboniloksi, (C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N^Cj-CJ-alkilsulfamoil ali N,N-di-(C1-C4)-alkilsulfamoil, ali v danem primeru nosi do 3 zgoraj navedene enake ali različne substituente in dva sosednja C-atoma aralkiloksi ostanka substituentov R1 do R5 skupaj nosita verigo -[CHJ in/ali -CH=CH-CH=CH-, pri čemer je ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
RY in Rz enaka ali različna in pomenita vodik, (C6-C12)-aril, (C1-C10)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-C8)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C^C^)alkanoil, v danem primeru substituiran (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6-C12)-aroil, ali
RY in Rz skupaj stojita za -[CH2]h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C4)-alkanoilimino ali N-(C1-C4)-alkoksikarbonilimino, in pomenijo m 0 in 1, f 1 do 8, g 0,1 do (2f + 1) h 3 do 6, x 0 do 3, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Posebno prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CH2 skupino, ki je lahko substituirana z metilno skupino,
B -CO2H,
R1 vodik, (C^-CJ-alkil, (C^-CJ-alkoksi, klor, brom,
R5 vodik, fluor, klor, metil,
R2, R3 in R4 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^-C^j-alkil, (C2-C18)-alkenil, (C2-C18)-alkinil, fenil, klor, fluor, brom, hidroksi, trifluormetil, (C1-C18)-alkilsulfinil, (C^-C^-alkilsulfonil, fenilsulfmil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-Cjgj-alkoksi, (C3-C8)-cikloalkoksi, (C1-C8)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi,
-O-[CH2]xCf- H(2f+1.g)Fg, fenil-(CfC4)-alkoksi, fenoksi, (CfC12)alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^C^-alkil, (C^-C^)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (C^-C^-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Prav posebno prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A ~CH2- skupino,
B -CO2H,
R1 in R5 vodik,
R2, R3 in R4 so enaki ali različni in pomenijo vodik, (Cj-Cjgj-alkil, (Cj-Cjgj-alkenil, fenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (C1-Clg)-alkilsulfinil, (Cj-Cjg)alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (C^C^j-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C1-C8)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi,
-O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, fenil-(CfC4)-alkoksi, fenoksi, (CfC12)alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^C^-alkil, (Cj-C^alkoksi, -O-[CH2]xCf- Η^+1 ^F ali (Cj-CJ-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CH2-skupino,
R1 in R5 vodik, eden od substituentov R2, R3 in R4 pomeni vodik in sta oba druga enaka ali različna in pomenita vodik, (C1-C16)-alkil, fluor, klor, brom, trifluormetil, (Ct-C16)alkilsulfonil, fenilsulfonil, (C^C^j-alkoksi, (C1-C8)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 ^F, benziloksi ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, (Cx-C6)-alkil, (Cx-C6)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+X g)Fg ali (Cj-C^-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CH2-skupino,
R1, R2 in R5 vodik,
R3 in R4 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (Cj-CjJ-alkil, fluor, klor, trifluorometil, (Cx-C16)-alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cx-CX6)-alkoksi, (Cx-C8)-alkoksi-(Cx-Cg)-alkoksi,
-O-[CHJxCf- H(2f+X , benziloksi ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, trifluormetil, (Cx-C6)-alkil, (Cx-C6)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+X g)Fg ali (Cx-C4)-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so nadalje spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CHj-skupino,
R1, R2, R3 in R5 vodik,
R4 vodik, (Cx-C12)-alkil, fluor, klor, brom, trifluorometil, (CX-CX2)alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cx-Cx2)-alkoksi, (Cx-C6)alkoksi-(Cx-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- Hpf+X g)Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (Cx-C6)alkilom, (Cx-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+X g)Fg ali (Cx-C4)-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so poleg tega spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CH2-skupino,
R1, R3, R4 in R5 vodik,
R2 vodik, (Cx-C12)-alkil, fluor, klor, brom, trifluorometil, (CX-CX2)alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cx-C12)-alkoksi, (Cx-C6)alkoksi-(Cx-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+X , benziloksi ali fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (Ct-C6)alkilom, (C^-C^-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+lg)Fg ali (C^-C^-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so nadalje spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CH2-skupino,
R1, R2 in R5 vodik,
R4 vodik in klor,
R3 vodik, fluor, klor, (C^C^j-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 )F, fenilsulfonil, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (C^Cgj-alkil in (C^-C^j-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Zlasti prednostne so nadalje spojine s formulo I, v kateri pomenijo m 0,
A -CHj-skupino,
R1, R2,R4 in R5 vodik,
R3 vodik, fluor, klor, (Cj-C^j-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CHJxCf- H(2f+1 g)Fg, fenilsulfonil, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ah naftilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (C^-C^-alkil in (C^-CJ-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
Izum zajema nadalje predzdravila za spojine s formulo (I), ki povzročijo zaviranje kolagenske biosinteze in vivo s sproščanjem spojin s formulo I ali njihovih soli.
Končno zajema izum tudi predzdravila, ki povzročajo in vivo s sprostitvijo spojin s formulo I ali njihovih soli inhibitorni učinek na prolil-4-hidroksilazo.
Predzdravilne grupacije so kemične skupine, kijih in vivo
- pretvorimo v karboksilatno skupino spojin s formulo I in/ali
- jih lahko odcepimo z amidnega N-atoma in/ali
- lahko pretvorimo v kinolinski obroč.
Predzdravilne skupine, ki pridejo v poštev, so strokovnjaku znane.
Zlasti navajamo naslednje predzravilne grupacije:
za karboksilatno skupino estrske, amidne, hidroksimetilne in aldehidne skupine in njihove derivate, za kinolinski N-atom N-okside in N-alkilne derivate.
Izum se nanaša na uporabo spojin s splošno formulo I kot tudi fiziološko prenesljivih soli za inhibiranje kolagenske biosinteze.
Izum se nanaša na uporabo spojin s splošno formulo I kot tudi fiziološko prenesljivih soli za inhibiranje prolil-4-hidroksilaze.
Nadalje se izum nanaša na uporabo spojin s splošno formulo I kot tudi fiziološko prenesljivih soli za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem.
Nadalje se izum nanaša na uporabo spojin s splošno formulo I kot tudi fiziološko prenesljivih soli za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem jeter, pljuč in kože.
Končno se izum nanaša na spojine s splošno formulo I za uporabo kot zdravila.
Zlasti se nanaša izum na spojine s formulo I za uporabo kot fibrosupresivna sredstva.
Nadalje se nanaša izum na postopek za pripravo spojine s splošno formulo I.
Spojine s splošno formulo I, kjer pomenijo
A-B = -(CH2)M-CO2Hin m = 0, pripravimo tako, da
1.11. ) kinolin-2-karboksilne kisline s formulo II (R11 = H) presnovimo z amino estri s formulo III v amidne estre s formulo IV, ali
1.12. ) estre kinolin-2-karboksilne kisline s formulo II (R11 = nižji alkil) presnovimo ob pogojih aminolize v spojine s formulo IV;
l.ii.) spojine s formulama I oz. V sprostimo iz njihovih estrov s formulama IV oz. VI; in
l.iii.) spojine s formulama I oz. VI dobimo iz spojin s formulama V oz. IV z odcepitvijo hidroksi zaščitne skupine R10 in v danem primeru
l.iv.) spojine s formulo I, IV, V ali VI oksidiramo v spojine s formulami Ia, IVa, Va ali Via.
Primerne zaščitne skupine (PG = Protecting Groups), kot so znane strokovnjaku, so zlasti benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, alkil, metoksimetil (MOM), metiltio, benziloksimetil (BOM), t-butiloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM) in tetrahidropiranil (THP).
Nadaljnje zaščitne skupine in pogoje njihove odcepitve (prevedba spojin s formulo V v spojine s formulo I) sta opisala Theodoro W. Greene, Peter G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2.izd. 1991, John Wiley, poglavji 2 in 3, str. 10 do 174.
Shema 1.1..R10 PG (zaščitna skupina) A-B = (CH2)1.4-CO2H
.iv)
1.iv) j
• i J ^NH-A-CO,H
R Ύ N r; 2
R 5 O O la
R11 = H, (C^CgJ-alkil, benzil
R12 = H, (C^CgJ-alkil, benzil
Če se nahaja 3-OH-funkcija v kinolin-2-karboksilnih kislinah s formulo Ha brez zaščitne skupine, lahko te spojine z ostanki amino kislin s formulo III direktno presnovimo v spojine s formulo VI.
Za pripravo kinolin-N-oksidov s splošno formulo I (= la) spojine s formulami I, IV, V ali VI presnovimo v njihove ustrezne N-okside s formulami la, IVa, Va ali Via in te nadalje obdelamo analogno shemi 1.1.
Primerni postopki za amidno tvorbo (presnova l.il.) so metode karboksilnega aktiviranja in iz peptidne kemije znane kondenzacijske reakcije.
Kot reagente za aktiviranje karboksilne kisline lahko uporabimo snovi, kot tionilklorid, oksalilklorid, pivaloilklorid, derivate estrov klormravljinčne kisline ali Ν,Ν’-karbonildiimidazol, ki so znani strokovnjaku. Aktivirane derivate spojin s formulo II presnovimo po pripravi in situ z amidnimi derivati s formulo III.
Primerno kondenzacijsko sredstvo je npr. kombinacija N,N’dicikloheksilkarbodiimida, 1-hidroksi-lH-benzotriazola in N-etilmorfolina.
Primerna topila so diklormetan, tetraklormetan, butilacetat, etilacetat, toluen, tetrahidrofuran, dimetoksietan, 1,4-dioksan, acetonitril Ν,Ν-dimetilformamid, N,Ndimetilacetamid, dimetilsulfoksid, nitrometan in/ali piridin.
Za pripravo spojin s formulo II podvržemo ustrezno substituirane kinoline z zaščiteno hidroksi funkcijo v legi 3 in skupino G v legi 2, ki se da oksidirati, ok20 sidacijskim reakcijam. (Shema 2.1.).
Shema 2.1., G = skupina, ki se da oksidirati, npr. CH3, CHO, CH2OH, CO-CH3
Večkrat substituirane 3-hidroksi derivate kinolin-2-karboksilnih kislin s formulo II dobimo ustrezno shemi 2.2.
2.i) Substituirane 2-nitrobenzojske kisline s formulo VIII obdelamo po običajnih metodah aktiviranja karboksilnih kislin in s solmi acetilacetona presnovimo v spojine s formulo IX.
2.ii) Spojine s formulo IX cikliziramo z bazo v 2-acetil-3-hidroksi kinoline s formulama Xa/b.
2.iii) Spojine s formulo Xa presnovimo z reagentom R10-X v hidroksi-zaščitene spojine s formulo XI.
2.iv) Spojine s formulo XI oksidiramo v spojine s formulo II, prednostno ob pogojih haloformske reakcije.
Shema 2.2. R1 = H, R10 = PG (zaščitna skupina)
CO2H
NO,
2.
1. aktiviranje karboksilne kisline -->
2. j.) baza O O
Base
OH O
2.ii)
0°C-100°C baza/vodni medij
XI haloformska oksidacija
2.iv)
X
Xa m=0 Xb m=1
OR
CO H 2
X pomožna skupina za uvedbo zaščitna skupina βΊθ npr.. Cl, Br, 0Tos, ....
Ilb
Priprava 3-(2-nitrobenzoil)acetilacetona (formula IX; R2-R5 = H) je znana, J. Prakt. Chem. 1987,329, str. 1063.
Presnova spojin s formulo IX z vodno raztopino kalijevega hidroksida v spojine s formulo Xa, v katerih so R2, R4 in R5 vodik, ter je R3 vodik, metil in klor, je znana iz G. Tennant et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975,782.
Sedaj smo ugotovili, da lahko substituente R2, R3, R4 in R5 v smislu predloženega izuma variiramo, da rešimo opisano nalogo.
Nadalje smo ugotovili, da se dajo spojine s formulo XI ob pogojih haloformske reakcije (vodni alkalijski ali zemeljskoalkalijski hidroksid/brom) blago oksidirati v spojine s formulo II (Ilb).
2-nitrobenzojske kisline s formulo VIII so tržno dostopne, znane iz literature ali jih lahko - glede na želeni substitucijski vzorec - pripravimo z različnimi sintetičnimi metodami.
Spojine s formulami II, Ha in Ilb (vmesni produkti) so nove z naslednjimi izjemami:
spojine s formulo II, v katerih - če R1 do R5 in R11 pomenijo vodik - je R10 benzil ali metil, (oz. spojine s formulo Ilb, v katerih - če R2 do R5 pomenijo vodik - je R10 benzil ali metil) in spojine s formulo II, v katerih - če pomenijo R1 do R5 vodik in R11 etil - je R10 vodik, benzil ali p-toluensulfonil in spojine s formulo Ha, v katerih - če pomenijo R1, R2, R4 in R5 vodik - je R3 vodik ali metoksi.
3-benziloksikinolin-2-karboksilna kislina je znana iz J.Am. Chem. Soc., Vol. 115, št. 24,1993, str. 11624-11625.
Metilestri 3-hidroksikinolin-2-karboksilne kisline in 3-metoksikinolin-2-karboksilne kisline so opisani v J. Antibiot. 1987, 40 (7), str. 953-960, prvi tudi v Chem. Pharm. Buli, 1967,15 (5), str. 663-669.
3-hidroksi-6-metoksikinolin-2-karboksilna kislina je opisana v J. Am. Chem. Soc. vol. 103, št. 5,1981, str. 1241 -1243.
3-metoksikinolin-2-karboksilna kislina je znana iz J. Chem. Soc. 1960, str. 3371 3377.
Etilester 3-hidroksikinolin-2-karboksilne kisline in etilester 3-(ptoluensulfoniloksi)kinolin-2-karboksilne kisline sta znana iz J. Chem. Soc. C. 1967, 4. str. 256-261.
Nadalje so novi vmesni produkti s formulama Xa in Xb z naslednjimi izjemami:
spojine s formulo Xa, v katerih - R2, R4 in R5 pomenijo vodik - je R3 vodik, metil ali klor. Te znane spojine s formulo Xa so opisane v J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, str. 782 do 783.
Izum se nadalje nanaša tudi na naslednje vmesne produkte za pripravo spojin s formulo I, kot so:
vmesni produkte s formulo II, v katerih imajo R1 do R5 pomene, ki veljajo za spojine s formulo I,
R10 je H ali HO-zaščitna skupina (Protecting Group PG) in
R11 pomeni vodik, (C^Cgj-alkil in benzil, z izjemo spojin s formulo II, v katerih je R10 benzil ali metil, če R1 do R5 in R11 pomenijo vodik, in takih spojin s formulo II, v katerih je R10 vodik, benzil ali p-toluensulfonil, če R1 do R5 pomenijo vodik in R11 etil.
Vmesni produkti s formulo Xa, v katerih imajo R2 do R5 pomene, ki veljajo za spojine s formulo I, z izjemo spojin s formulo Xa, v katerih je R3 vodik, metil ali klor, če R2, R4 in R5 pomenijo vodik.
Alkoksi- in benziloksi-substituirane kinolinske sisteme v smislu predloženega izuma pripravimo z alkiliranjem fenolne OH-skupine (skupin) 2-nitrobenzojskih kislin ali njihovih derivatov, v katerih po alkiliranju uvedemo karboksilatno skupino z oksidacijo metilnih, acetilnih, hidroksimetilnih ali aldehidnih skupin ali dobimo z umiljenjem estrske skupine, prim. npr. shemo 3.1.
Shema 3.1.
XII
X1= Hal tozilat, mezilat
R = (C 1-C ^2)· alkil, benzil ,(C -j -Cg)-alkoksL-(C -Cgjalkil
6-ariloksikinolinske in 6-arilsulfonilne derivate dobimo z nukleofilno aromatsko substitucijo na 4-halo-2-nitrotoluenu XV in s sledečo oksidacijo v ustrezne 5-ariloksi(5arilsulfonil)-2-nitrobenzojske kisline XVII, prim. shemo 3.2.
Shema 3.2.
XV
X2 = F, Cl, oso2cf3
Y = O, S
Z = O, SO2
Nadaljnjo možnost nudi nitriranje ustrezno substituiranih toluenov, benzojskih kislin, benzaldehidov ali acetofenonov. Prednostno uporabimo to metodo, kadar prisotni substituenti izključno ali pretežno usmerjajo nitriranje v lego 2, prim. npr. shemo 3.3.
Shema 3.3.
XVII co2h no2
R3 = O-[CH2]xCfF(2f+i -g)Fg
Spojine s formulama XIII in XVI presnovimo z oksidacijskim sredstvom, prednostno s KMnO4 v vodnem alkalnem mediju, v derivate 2-nitrobenzojske kisline.
Spojine s formulo I so inhibitorji prolil-4-hidroksilaze. Zaviranje tega encima so določili, kot sta opisala Kaule in Giinzler v Annal. Biochem. 184,291 do 297 (1990).
Spojine v smislu izuma s formulo I imajo nadalje dragocene farmakološke lastnosti in kažejo zlasti antifibrotično učinkovitost.
Antifibrotični učinek lahko določimo na modelu s tetraklorogljikom inducirane jetrne fibroze. Za to obdelamo podgane dvakrat tedensko s CC14 (1 mg/kg) - raztopljeno v olivnem olju. Testno snov dajemo dnevno, v danem primeru celo dvakrat dnevno per os ali intraperitonealno, raztopljeno v primernem prenesljivem topilu. Obseg jetrne fibroze določimo histološko in analiziramo delež kolagena v jetrih na določitev hidroksiprolina - kot je opisano v Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)). Aktivnost fibrogeneze lahko določimo z radioimunološko določitvijo kolagenskih fragmentov in prokolagenskih peptidov v serumu. Spojine v smislu izuma so v tem modelu učinkovite v koncentraciji 1 do 100 mg/kg.
Aktivnost fibrogeneze lahko določimo z radioimunološko določitvijo N-terminalnega propeptida kolagena tipa III ali N- oz. C-terminalne prečne premereževalne domene kolagena tipa IV (7s-kolagena oz. tip-IV-kolagen NCt) v serumu.
Za ta namen smo merili koncentracije hidroksiprolina, prokolagen-III-peptida, 7s26 kolagena in tip-IV-kolagena-NC v jetrih
a) neobdelanih podgan (kontrola)
b) podgan, katerim smo dajali tetraklorogljik (CCl4-kontrola)
c) podgan, katerim smo dajali najprej CC14 in nato spojino v smislu izuma (ta testna metoda je opisana v Rouiller, C., Experimental toxic injury of the liver; v The Liver, C. Rouiller, Vol. 2,5.335 do 476, New York, Academic Press, 1964).
Nadalje lahko dokažemo učinkovitost spojin v smislu izuma v naslednjih sistemih.
Zaviranje hepatične prolil-4-hidroksilaze in vivo:
Ta model služi za dokaz akutnega zaviranja prolil-4-hidroksilaze in vivo. Za to podganam obeh spolov (zdravim oz. z inducirano jetrno fibrozo) apliciramo testno snov oz. ustrezni vehikel (intraperitonealno, intravensko, per os) in po dajanju snovi intraperitonealno dajemo 14C-L-prolin (250 gCi/kg telesne teže). Nato ponovno intraperitonealno apliciramo 14C-L-prolin (250 gCi/kg telesne teže). Končno živali pustimo, da izkrvave, ob pentobarbitalni narkozi in odvzamemo jetra. Čiščenje hepatičnega kolagena s pepsinsko prebavo in frakcioniranim obarjanjem z amonijevim sulfatom poteče ustrezno objavljenim protokolom (Ref. 1, 2). Očiščeni jetrni kolagen hidroliziramo ter določimo vsebnost 14C-L-hidroksiprolina in 14C-Lprolina z amino kislinsko analizo s pomočjo ionske izmenjevalne kromatografije. Zaviranje prolil-4-hidroksilaze dobimo iz znižanja kvocienta 4C-hidroksiproIin/[14Chidroksiprolin + 14C-prolin]. Kot referenčno snov uporabimo 2,2’-dipiridil. (Ref. 1: Chojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J. Ciin. Invest. 78: 333-339 in Ref. 2: Ogata I., et al. 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14: 361-367).
Zaviranje prolil-4-hidroksilaze v celičnih kulturah:
Za testiranje zaviralnih snovi za prolil-4-hidroksilazo v celičnih kulturah uporabimo naslednje celične tipe:
Normalni humani kožni fibroblasti (Normal human fibrolasts, NHDF), epitelne celice iz podganjih jeter (rat liver epithelial celiš, Ref. 1) in primarne maščobo shranjujoče celice iz podganjih jeter (fat storing celiš, Ref. 2). Za to celice gojimo v prisotnosti zaviralnih snovi. Istočasno v tem času na novo sintetiziran kolagen metabolično markiramo s 4-3H-L-prolinom in 14C-prolinom. Vpliv testnih snovi na hidroksilirno stopnjo kolagena nato določimo ustrezno metodi Chojkier et al (Ref. 3). Kot referenčno snov uporabimo 2,2’-dipiridil (1.: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamin synthetase in periportal hepatocytes by cocultivation with a liver epithelial celi line. Eur. J. Celi. Biol. 53:35-41,2. Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate celiš. Methods Enzymol. 190:59-71, in 3.: Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H]:[14C]proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108:385-393).
Spojine s formulo I lahko pripravimo kot zdravila v obliki farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo le-te v danem primeru s prenesljivimi farmacevtskimi nosilci. Spojine lahko uporabimo kot zdravila, npr. v obliki farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo te spojine v zmesi s farmacevtskim, organskim ali anorganskim nosilcem, primernim za enteralno, perkutano ali parenteralno aplikacijo, kot je npr. voda, arabski gumi, želatina, mlečni sladkor, škrob, magnezijev stearat, smukec, rastlinska olja, polialkilenglikoli, vazelin itd.
Za ta namen jih lahko apliciramo v dozah oralno od 0,1 do 25 mg/kg/dan, prednostno 1 do 5 mg/kg/dan, ali parenteralno v dozah od 0,01 do 5 mg/kg/dan, prednostno 0,01 do 2,5 mg/kg/dan, zlasti 0,5 do 1,0 mg/kg/dan. Doziranje lahko v težkih primerih tudi zvišamo. V mnogih primerih pa zadostujejo tudi manjše doze. Ti podatki se nanašajo na odraslega s težo okoli 75kg.
V primerih, opisanih v nadaljevanju, so mišljene spojine s formulo I v smislu izuma kot substituirani N-(karboksimetil)amidi kinolin-2-karboksilne kisline (glicin amidi kinolin-2-karboksilne kisline).
Vzporedno uporabimo oznako kot substituirani N-((kinolin-2-il)-karbonil)gIicini.
Primer 1
N-(karboksimetil)amid 3-hidroksikinolin-2-karboksilne kisline
a) 3-(2-nitrobenzoil)acetilaceton dobimo iz acetilacetona in 2-nitrobenzoilklorida, tal. 69°C; prim. J. Prakt. Chem. 1987,329, str. 1063,29% dobitek.
b) 2-acetil-3-hidroksikinolin dobimo iz produkta a) ob bazičnih pogojih (KOH/voda, Smilesova premestitev), tal. 105°C; prim. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782; 53% dobitek.
c) 2-acetil-3-benziloksikinolin dobimo iz produkta b) z benzilbromidom (pepelika/aceton), 52% dobitek,
Ή-NMR (CDC13: δ = 2,89 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,70 (m, IH), 8,08 (m, IH).
d) 3-benziloksikinolin-2-karboksilno kislino dobimo iz produkta c) s kalijevim hipokloritom (dioksan/voda), oljnat surovi produkt, 47% dobitek,
Ή-NMR (CDC13: δ = 5,40 (s, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,63 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 8,07 (m, IH).
e) N-((benziloksikarbonil)metil)amid 3-benziloksikinolin-2-karboksilne kisline dobimo iz produkta d) s trietilaminom/etilestrom klormravljinčne kisline (mešana anhidridna metoda) in glicinbenzilester-tozilatom, oljnat surovi produkt, 64% dobitek,
Ή-NMR (CDC13: δ = 4,40 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,10 do 7,75 (m, 14H), 8,10 (m, IH), 7,28 (t, IH).
f) Naslovno spojino dobimo tako, da produkt e) hidriramo v metanolu s Pd/C (10%) v stresalni rački, tal. 191°C (iz vodne solne kisline), 40% dobitek.
Primer 2
N-((3-hidroksi-6-metoksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 3-(5-metoksi-2-nitrobenzoil) acetilaceton
Iz 19,75 g 5-metoksi-2-nitrobenzojske kisline dobimo analogno primeru 4c) z oksalilkloridom in Mg-acetilacetonidom 28 g surovega produkta.
b) 2-acetil-3-hidroksi-6-metoksikinolin g (0,1 mol) gornjega surovega produkta segrevamo v 250 ml 20% vodne raztopine KOH 30 min pod refluksom. Obdelamo kot pri primeru 4d), surovi produkt kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom (1:1) na kremeničnem gelu in iz ustreznih frakcij z diizopropiletrom spravimo do kristalizacije 5,1 g produkta, tal. 124-126°C.
c) 2-acetil-3-benziloksi-6-metoksikinolin, iz gornje spojine z alkiliranjem z benzilbromidom, tal. 100-102°C (iz diizopropiletra).
d) 3-benziloksi-6-metoksikinolin-2-karboksilna kislina
1,2 g (4 mmol) gornje acetilne spojine, raztopljene v 5 ml 1,4-dioksana, dokapamo k raztopini 1,6 g NaOH (40 mmol) v 8 ml vode; ki smo ji pri 5-10°C dodali 0,6 ml (12 mmol) broma. Po dodatku malo dietiletra, odločenju organske faze alkalno raztopino pomešamo z raztopino 0,4 g natrijevega disulfita v 6 ml vode, uparimo v vakuumu, ostanek prevzamemo v 8 ml vode, spravimo s koncentrirano HCl ob hlajenju na pH 2 in kristalizirani produkt odsesamo in posušimo, 0,83 g, tal. 272275°C (sintranje 90°C).
e) N-((3-benziloksi-6-metoksikinolin-2-il)karbonil)glicin-(l-butil)ester
0,83 g (2,7 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo v 200 ml brezvodnega diklormetana analogno primeru 4g) z 0,82 g (2,7 mmol) glicinbutilester-tozilata, 1,1 ml (8,1 mmol) NEM, 0,405 g (3 mmol) HOBT in 1,14 g (2,7 mmol) CMC. Surovi produkt kromatografiramo z etilacetatom na kremeničnem gelu. Iz ustreznih frakcij spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije 0,8 g produkta, tal. 90-92°C.
f) N-((3-benziloksi-6-metoksikinolin-2-il)karbonil)glicin
0,5 g (1,2 mmol) gornjega estra umilimo v 1,5 N metanolnem natrijevem lugu, 0,45 g produkta, tal. 118 (sintranje pri 105°C, iz vodne solne kisline).
g) Naslovno spojino dobimo tako, da 0,4 g (1,1 mmol) gornje benzilne spojine hidriramo v metanolu/tetrahidrofuranu (1:1) s Pd/C (10%) v stresalni rački. Po odsesanju katalizatorja, uparjenju v vakuumu spravimo ostanek z dietiletrom do kristalizacije, 0,16 g, tal. 258-260°C.
Primer 3
N-((6-(l-heksiloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 4
N-((6-(l-butiloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 5-( 1 -butiloksi)-2-nitrobenzilalkohol
5,1 g (30 mmol) 5-hidroksi-2-nitrobenzilalkohola mešamo v 25 ml N,Ndimetilacetamida z 2,5 g (18 mmol) kalijevega karbonata 30 minut pri 70-80°C. Po ohlajenju na 20°C dokapamo 3,9 ml (36 mmol) 1-butilbromida in mešamo 2 uri pri 90°C. Po ohlajenju uparimo reakcijsko zmes v vakuumu, ostanek obdelamo z vodo in spravimo z 2n HC1 na pH 7. Dobljeno olje kristalizira po okoli 30 minutah; produkt odsesamo, izperemo z vodo in posušimo; 6 g, tal. 47-49°C.
b) 5-(l-butiloksi)-2-nitrobenzojska kislina
0,5 g (10 mmol) kalijevega hidroksida raztopimo v 40 ml vode, pri 20°C ob mešanju dodamo 2,2 g (10 mmol) gornjega alkohola, segrejemo na 70-80°C in po deležih dodamo 3,16 g (20 mmol) kalijevega permanganata. Po mešanju 30 minut pri 6070°C vroče odsesamo, izperemo filtrski ostanek z vročo vodo, filtrat uparimo na 20 ml in dodamo polkoncentriramo solno kislino do vrednosti pH 1-2. Olje, ki se izloča, kristalizira po eni uri. Produkt odsesamo in speremo z vodo, 2 g, tal. 82-84°C.
c) 3-(5-(l-butiloksi)-2-nitrobenzoil)acetilaceton
1. 5-(l-butiloksi)-2-nitrobenzoilklorid g (50 mmol) gornje benzojske kisline pomešamo v 90 ml brezvodnega tetrahidrofurana pri 5°C s 3 kapljicami Ν,Ν-dimetilformamida in po kapljicah dodamo 7 ml oksalilklorida (v 12 ml tetrahidrofurana). Pustimo segreti na sobno temperaturo, mešamo 1 uro, uparimo v vakuumu in ostanek prevzamemo v 25 ml brezvodnega toluena.
2. Magnezijev acetilacetonid
1,23 g (50 mmol) magnezijevih opilkov ob refluksu segrevamo v 20 ml brezvodnega etanola, 2,5 ml ksilena z jodovim kristalom 8 ur. Nato uparimo v vakuumu, ostanek prevzamemo v 100 ml brezvodnega toluena, pri 20°C po kapljicah dodamo 5,2 ml (50 mmol) sveže destiliranega acetilacetona in mešamo 30 minut.
To raztopino magnezijevega acetilacetonida v toluenu ohladimo na 0°C in ob mešanju po kapljicah dodamo pri 1. pripravljeno raztopino kislinskega klorida. Mešamo 1 uro pri 0°C, pustimo stati preko noči pri 20°C, dodamo 200 ml ledene vode in konc. solno kislino do pH 1, mešamo 30 minut, organsko fazo izperemo z vodo, posušimo in po uparjenju v vakuumu dobimo 14 g oljnatega surovega produkta.
d) 2-acetil-6-(l-butiloksi)-3-hidroksikinolin g (43,6 mmol) gornjega produkta ob refluksu segrevamo v 150 ml 20% vodne raztopine KOH 30 minut. Po ohlajenju spravimo ob mešanju s polkonc. solno kislino na pH 1-2, trikrat ekstrahiramo z diklormetanom, organsko fazo posušimo, uparimo v vakuumu in ostanek kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom (3:1) na kremeničnem gelu. Iz ustreznih frakcij spravimo 2,5 g produkta s petroletrom do kristalizacije, tal. 71-73°C.
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(l-butiloksi)kinolin
2,5 g (okoli 10 mmol) gornjega produkta presnovimo v 30 ml Ν,Ν-dimetilacetamida z 1,38 g (10 mmol) kalijevega karbonata in 1,2 ml (10 mmol) benzilbromida (1 uro pri 75-80°C). Dobimo 2,2 g produkta, tal. 91-93°C (iz diizopropiletra).
f) 3-benziloksi-6-(l-butiloksi)kinoIin-2-karboksilna kislina (haloformska oksidacija)
Raztopini 1,2 g (30 mmol) NaOH v 6 ml vode dodamo pri 5-10°C ob mešanju 0,45 ml (9 mmol) broma. Nato dokapamo raztopino 1,05 g (3 mmol) prejšnje acetilne spojine, raztopljene v 5 ml 1,4-dioksana. Mešamo še 1 uro pri 20°C, ekstrahiramo s 5 ml dietiletra, organsko fazo uparimo, ostanek obdelamo z 2n vodno HCI, oddekantiramo, ostanek raztopimo v etilacetatu, posušimo z magnezijevim sulfatom, uparimo in ostanek spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 0,8 g, tal. 108110°C.
g) N-((3-benziloksi-6-(l-butiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin-(l-butil)ester
0,8 g (2,28 mmol) gornje kinolin-2-karboksilne kisline raztopimo v 200 ml brezvodnega diklorometana, zaporedoma dodamo 0,74 g (2,43 mmol) glicin-(l-butilestertozilata, 1,1 ml (8,1 mmol) n-etilmorfolina (NEM), 0,405 g (3 mmol) 1-hidroksibenztriazola (HOBT) in 1,0 g (2,43 mmol) N-cikloheksil-N’-(2morfolinoetil)karbodiimid-metil-p-toluensulfonata (CMC) in mešamo pri 20°C 30 ur.
Reakcijsko raztopino nato stresamo z 2n vodno HC1, oborino pomešamo z razredčenim NaOH in ekstrahiramo z dietiletrom, združene organske faze ekstrahiramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata, posušimo, uparimo in ostanek kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom (2:1) na kremeničnem gelu. Po tem, ko ustrezne frakcije uparimo in obdelamo z diizopropiletrom, dobimo 0,55 g produkta, tal. 99-101°C.
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 0,5 g gornjega glicinestra umilimo s 50 ml 1 n metanolnega NaOH pri 20°C. Uparimo v vakuumu, ostanku dodamo vodo, ekstrahiramo z dietiletrom, vodno oljnato fazo po dodatku tetrahidrofurana nakisamo ob hlajenju, uparimo v vakuumu, vodno fazo ekstrahiramo z diklormetanom, sušimo, uparimo in dobimo 0,46 g oljnatega produkta. 0,3 g dobljenega glicina raztopimo v 75 ml tetrahidrofurana, dodamo Pd/C (10%) in hidriramo v stresalni rački. Katalizator odsesamo, filtrat uparimo in ostanek spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 140 mg naslovne spojine kot brezbarvno kristalno snov, tal. 180-182°C.
Primer 5
N-((6-etiloksi-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicm
Primer 6
N-((3-hidroksi-6-(l-oktiloksi)kinolin)-2-il)karbonil)glicin
Naslovno spojino dobimo analogno primeru 4:
a) 2-nitro-5-(l-oktiloksi)benzilalkohol
Po obdelavi z ln solno kislino dobljeno olje počasi izkristalizira, tal. 55-57°C.
b) 2-nitro-5-(l-oktiloksi)benzojska kislina, oljnat surov produkt.
c) 3-(2-nitro-5-(l-oktiloksi)benzoil)acetilaceton; oljnat produkt (po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (3:1) na kremeničnem gelu.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-(l-oktiloksi)kinolin, oljnat produkt, ki se strdi pri stanju.
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(l-oktiloksi)kinolin; oljnat produkt, ki izkristalizira pri stanju.
f) 3-benziloksi-6-(l-oktiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina, tal. 145°C (ob razp., iz vodne solne kisline/tetrahidrofurana).
g) N-((3-benziloksi-6-(l-oktiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester; tal. 93-95°C (iz petroletra).
h) Naslovno spojino dobimo tako, da gornjo benzilno spojino hidriramo s Pd/C; tal. 153-155°C (iz petroletra).
Primer 7
N-((6-(l-deciloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 8
N-((3-hidroksi-6-((2,2,2-trifluoroetiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin-hidroklorid
0,5 g (1,3 mmol) N-((7-klor-3-hidroksi-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin-2il)karbonil)glicina (naslovna spojina iz primera 31) raztopimo v 26 ml metanolne mravljinčne kisline (4,4%) in pri 20°C dodamo še 26 ml metanolne mravljinčne kisline. Po dodatku 0,5 g Pd/C (10%) mešamo 1 uro pri 20°C, katalizator odfiltriramo, filtrat uparimo in ostanek spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 250 mg produkta, tal.: >300°C (sintranje pri 207°C).
Primer 9
N-((3-hidroksi-6-((2,2,3,3,3-pentafluorpropil)oksi)kinolin-2-ilkarbonil)glicin
Primer 10
N-((6-((2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutil)oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 11
N-((6-klor-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-acetil-6-klor-3-hidroksikinolin, prim. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782.
b) 2-acetil-3-benziloksi-6-klorkinolin
5,0 g (22,5 mmol) gornjega klorkinolina raztopimo v 50 ml N,N-dimetilacetamida, mešamo 30 minut s 3,4 g (25 mmol) kalijevega karbonata pri 70-80°C, pri 20°C dokapamo 3,1 ml (25 mmol) benzilbromida in mešamo 2 uri pri 90°C. Po obdelavi kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom (4:1) na kremeničnem gelu in iz ustreznih frakcij spravimo do kristalizacije z diizopropiletrom 4,2 g produkta, tal. 107-110°C.
c) 3-benziloksi-6-klorkinolin-2-karboksilna kislina
2,1 g (6,7 mmol) gornje acetilne spojine, raztopljene v 7 ml 1,4-dioksana, dokapamo pri 0°C k raztopini 1 ml (20 mmol) broma v vodnem natrijevem lugu (iz 2,7 g (6,7 mmol) v 13,5 ml vode). Po obdelavi dobimo 1,2 g produkta, tal. 90-93°C (sintranje nad 80°C, iz vodne solne kisline).
d) N-((3-benziloksi-6-klorkinolin-2-ilkarbonil)glicin-(l-butil)ester
Produkt dobimo analogno primeru 4g) iz 1,1 g (3,3 mmol) gornje kinolin karboksilne kisline in pripajalnih reagentov NEM, HOBT, CMC in glicin-(l-butil)ester-tozilata, 0,75 g, tal. 121-123°C (iz diizopropiletra).
e) Naslovno spojino dobimo tako, da 0,3 g (0,75 mmol) gornjega glicinestra umilimo v 25 ml 1 n metanolnega natrijevega luga v času 1 ure pri 20°C. Izoliramo 0,3 g smolnate natrijeve soli, ki ji dodamo 12,5 ml 48% vodnega HBr, in 1 uro mešamo pri 80 do 85°C (temperatura kopeli). Po upaijenju v vakuumu ekstrahiramo kristalni ostanek s tetrahidrofuranom, uparimo v vakumuu in ostanek spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 0,16 g naslovne spojine, tal. 224°C (ob razp.).
Primer 12
N-((6-brom-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 13
N-((3-hidroksi-6-(fenilsulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-(fenilsulfonil)toluen
V 150 ml brezvodnega etanola raztopimo ob mešanju in segrevanju 4 g (100 mmol) NaOH, pri 20°C dokapamo 10,3 ml (100 mmol) tiofenola in po 10 minutah dokapamo 15,5 g (12,2 ml; 100 mmol) 5-fluor-2-nitrotoluena, raztopljenega v 20 ml etanola. Po 30 minutah pri 20°C segrevamo 30 minut do refluksa in vroče odfiltriramo. Po nadrgnjenju se začne kristalizacija. Po dodatku vode odsesamo in posušimo; 19 g 2-nitro-5-feniltiotoluena, tal. 70-71°C. Nato oksidiramo v diklormetanu z m-klorperbenzojsko kislino; 20,5 g produkta, tal. 108-110°C (iz petroletra).
b) 2-nitro-5-(fenilsulfonil)benzojska kislina g (55 mmol) 2-nitro-5-fenilsulfoniltolena suspendiramo v 210 ml piridina/vode (1:2) in ob refluksu vsakokrat do razbarvanja po deležih dodamo 79 g (500 mmol) kalijevega permanganata. Nato vroče odsesamo, trikrat naknadno izperemo z vročo vodo. Rekuperiramo v filtratu izločeni izhodni material (2,8 g). Drugi filtrat uparimo, dodamo 200 ml vode, ekstrahiramo z dietiletrom in vodno fazo ob hlajenju spravimo s polkonc. vodno HC1 na pH 1. Izločeni produkt odsesamo in posušimo; 9 g, tal. 210212°C.
c) 3-(2-nitro-5-(fenilsulfonil)benzoil)acetilaceton
Iz 9 g (30 mmol) gornje snovi dobimo analogno primeru 4 c) z oksalilkloridom in magnezijevim acetilacetonidom 9,4 g produkta, tal. 143-145°C (sintranje pri 140°C, iz diizopropiletra).
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-(fenilsulfonil)kinolin
9,5 g gornje spojine vnesemo ob mešanju pri 20°C v 95 ml vodne raztopine kalijevega hidroksida (20%), pri čemer po 45 minutah nastane bistra raztopina. Po 90 minutah ob hlajenju spravimo s polkonc. vodno HC1 na pH 1 in surovi produkt odsesamo. Tega kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom (3:1) na kremeničnem gelu. Iz ustreznih frakcij izoliramo 1,5 g produkta, tal. 179-180°C.
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(fenilsulfonil)kinolin
1,5 g (4,6 mmol) gornje spojine presnovimo v 50 ml dietilketona z 0,63 g (4,6 mmol) kalijevega karbonata in 0,55 ml (4,6 mmol) benzilbromida (segrevamo 3 ure do refluksa). Dobimo 2,0 g produkta, tal. 160-162°C (iz vode).
f) 3-benziloksi-6-(fenilsulfonil)kinolin-2-karboksilna kislina
2,0 g (4,8 mmol) gornje acetilne spojine podvržemo analogno primeru 4 f) haloformski reakciji. Dobimo 1,4 g produkta, ki ga nadalje presnovimo.
g) N-((3-benziloksi-6-(fenilsulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester
1,4 g (3,3 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo analogno primeru 4 g) z glicinbenzilester-tozilatom, N-etilmorfolinom, 1-hidroksi-lH-benztriazolom in CMC. Dobimo 1,1 g produkta, tal. 165-167°C (iz dietiletra).
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 1,1 g (1,9 mmol) gornjega benzilestra hidriramo v tetrahidrofuranu s Pd/C (10%) v stresalni rački. Dobimo 0,5 g brezbarvnega produkta, tal. 196-198°C (iz diizopropiletra).
Primer 14
N-((6-((4-fluorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 15
N-((6-benziloksi-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 16
N-((6-(4-fluorbenziloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 17
N-((7-butiloksi-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 18
N-((7-benziloksi-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 19
N-((6-(cis-3-heksenil-l-oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 20
N-((6-(trans-3-heksenil-l-oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 21
N-((3-hidroksi-6-trifluormetoksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-trifluormetoksibenzojska kislina
76.5 ml konc. žveplove kisline ob hlajenju in mešanju po kapljicah pomešamo z 29,7 ml solitme kisline in nato dodamo 9,0 g (43,7 mmol) 3-trifluormetoksibenzojske kisline. Segrevamo 1 uro na 50-55°C, damo reakcijsko zmes po ohlajenju na led, ostanek odsesamo in po sušenju dobimo 8,8 g produkta, tal. 90-93°C (sintranje pri 85°C).
b) 3-(2-nitro-5-trifluormetoksibenzoil)acetilaceton dobimo analogno primeru 4c) iz 8,8 g (35 mmol) gornje 2-nitro-5trifluormetoksibenzojske kisline, 13 g oljnatega surovega produkta.
c) 2-acetil-3-hidroksi-6-trifluormetoksikinolin
11.5 g (34,5 mmol) gornjega produkta vnesemo ob mešanju pri 20°C v 105 ml 20% vodne raztopine kalijevega hidroksida in segrevamo 30 minut ob refluksu. Po hlajenju spravimo s polkonc. vodno HC1 na ρΗ 1, odsesamo in surovi produkt (11 g) kromatografiramo z n-heptanom/etilacetatom na kremeničnem gelu. Ustrezne frakcije uparimo in s petroletrom spravimo do kristalizacije; 5,1 g, tal. 87-88°C. Kot stranski produkt dobimo 0,45 g ustreznega N-oksida, tal. 190-191°C.
d) 2-acetil-3-benziloksi-5-trifluormetoksikinolin
5,0 g (18,4 mmol) gornje spojine presnovimo analogno primeru 4 e) v dietilketonu z
2,2 ml (18,4 mmol) benzilbromida; 5,6 g produkta, tal. 90-92°C (iz petroletra).
e) 3-benziloksi-5-trifluormetoksikinolin-2-karboksilna kislina
Iz 2,7 g (7,5 mmol) gornje spojine dobimo z 1,15 ml (22,5 mmol) broma v natrijevem lugu/l,4-dioksanu 2,9 g produkta, tal. 286°C (ob razvijanju plinov, iz reajske raztopine).
f) N-((3-benziloksi-5-trifluormetoksikinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester
Iz 1,8 g (5 mmol) gornje kinolin-2-karboksilne kisline, 1,7 g (5 mmol) glicinbenzilester-tozilata, 2,7 ml (20 mmol) NEM, 0,74 g (5,5 mmol) HOBT in 2,1 g (5 mmol) CMC dobimo analogno primeru 4 g) 1,35 g produkta, tal. 123-124°C (iz diizopropiletra).
g) Naslovno spojino dobimo tako, da 1,35 g (2,65 mmol) gornjega glicinbenzilestra v 100 ml tetrahidrofurana v stresalni rački hidriramo s Pd/C (10%). Po odsesanju katalizatoija in uparjenju spravimo ostanek s petroletrom do kristalizacije in dobimo 0,7 g produkta, tal. 192-194°C.
Iz ustreznih predstopenj dobimo primere 22,23 in 24 analogno primeru 21.
Primer 22
N-((6-((heptafluorpropil)oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 23
N-((3-hidroksi-6-((nonafluorbitil)oksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 24
N-((3-hidroksi-6-((pentafluoretil)oksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 25
N-((6-(3-(etiloksi-l-propiloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 5-(3-etiloksi)-l-propiloksi)-2-nitro-benzilalkohol
Analogno primeru 4a) presnovimo 5,0 g (~ 30 mmol) 5-hidroksi-2nitrobenzilalkohola s 7,1 g (okoli 40 mmol) 3-etoksi-l-propilbromida (pripravljen iz
8,3 g (9,2 ml, 80 mmol) 3-etoksi-l-propanola in 15,3 ml (160 mmol) fosforjevega tribromida v diklormetanu); 6,1 g surovega produkta.
b) 5-(3-etiloksi)-l-propiloksi)-2-nitrobenzojska kislina
Analogno primeru 4b) dobimo iz 10,2 g (40 mmol) gornjega alkohola 8,1 g produkta, tal. 109-111°C (iz vodne solne kisline).
c) 3-(5-(3-etiloksi-l-propiloksi)-2-nitrobenzoil)acetilaceton
Iz 10,2 g (okoli 40 mmol) gornje benzojske kisline dobimo analogno primeru 4c) po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (1:1) na kremeničnem gelu 10,3 oljnatega surovega produkta.
d) 2-acetil-6-(3-etiloksi-l-propiloksi)-3-hidroksikinolin dobimo s presnovo 10 g gornje spojine v 100 ml 20% vodne raztopine kalijevega hidroksida (40 minut, 60°C),
2,8 g, tal. 62-64°C (iz n-heptana/etilacetata (3:1)).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(3-etiloksi-l-propiloksi)kinolin
2.8 g (10 mmol) gornje spojine presnovimo v 80 ml dietilketona z 1,4 g kalijevega karbonata in 1,2 ml (10 mmol) benzilbromida, po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (1:1) na kremeničnem gelu 3,8 g oljnatega produkta.
f) 3-benziloksi-6-(3-etiloksi-l-propiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina
3.8 g (10 mmol) gornje acetilne spojine oksidiramo z vodnim NaOH/bromom/1,4dioksanom (haloformska reakcija). Dobimo 3,0 g produkta, tal. 117-119°C (iz vodne solne kisline).
g) N-((3-benziloksi-6-(3-etiloksi-l-propiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester
Analogno primeroma 4g) in 21f) dobimo iz 2,3 g (6 mmol) gornje karboksilne kisline v 300 ml brezvodnega diklormetana z 2,0 g (6 mmol) glicinbenzilester-tozilata, 3,3 ml (24 mmol) NEM, 1,0 g (7,5 mmol) HOBT in 2,7 g (6,3 mmol) CMC po kromatografiji z etilacetatom na kremeničnem gelu 2,7 g oljnatega produkta.
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 2,7 g gornje dibenzilne spojine raztopimo v 100 ml tetrahidrofurana in hidriramo s Pd/C (10%) v stresalni rački. Nato katalizator odsesamo, filtrat uparimo v vakuumu in ostanek spravimo s peroletrom do kris40 talizacije. Dobimo 1,3 g produkta, tal. 133-135°C.
Primer 26
N-((3-hidroksi-6-(2-propiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-(2-propiloksi)benzilalkohol g (60 mmol) 5-hidroksi-2-nitrobenzilalkohola presnovimo analogno primeru 4a) s 7,0 ml (70 mmol) izopropiljodida; po čiščenju z n-heptanom/etilacetatom (3:2) na kremeničnem gelu, 10,3 g oljnatega surovega produkta.
b) 2-nitro-5-(2-propiloksi)benzojska kislina
10,3 g (okoli 50 mmol) gornjega benzil alkohola oksidiramo analogno primeru 4b);
9.4 g produkta, tal. 131-133°C (iz diklormetana).
c) 3-(5-(2-propiloksi)-2-nitrobenzoil)acetilaceton
Iz 9 g (40 mmol) gornjega produkta dobimo 12,4 g produkta (analogno primeru 4c)).
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-(2-propiloksi)kinolin
Analogno primeru 4d) presnovimo 12,3 g (40 mmol) gornjega produkta v 150 ml 20% vodne raztopine kalijevega hidroksida v 45 minutah pri 50°C. Po kromatografiji dobimo 4,3 g produkta, tal. 95-97°C (iz n-heptana/etilacetata (3:1)).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(2-propiloksi)kinolin
4,2 g (17 mmol) gornje snovi presnovimo v 100 ml dietilketona z 1,4 g (10 mmol) kalijevega karbonata in 2,9 g (2,0 ml, 17 mmol) benzilbromida, 5,0 g produkta, tal. 102-104°C (iz petroletra).
f) 3-benziloksi-6-(2-propiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina
3.4 g (10 mmol) gornje acetilne spojine dokapavamo pri 0 do 5°C, raztopljene v 10 ml 1,4-dioksana, k raztopini 4 g NaOH in 1,6 g (30 mmol) broma v 20 ml vode. Ko nastane gosta kaša, dodamo 50 ml dietiletra, mešamo, nato dodamo 1 g natrijevega dis41 ulfita v 15 ml vode, oborino odsesamo, jo raztopimo v tetrahidrofuranu/vodi, nakisamo s polkonc. vodno solno kislino, ekstrahiramo vodno fazo z etilacetatom, uparimo in spravimo ostanek z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 3,0 g produkta, tal. 140°C (ob razp.).
g) N-((3-benziloksi-6-(2-propiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester
Analogno primeru 25 g) presnavljamo 2,7 g (8 mmol) gornje kinolin karboksilne kisline v 300 ml brezvodnega diklormetana z 2,7 g (8 mmol) glicinbenzilester-tozilata,
4,4 ml (32 mmol) NEM, 1,35 g (10 mmol) HOBT in 3,6 g (8,8 mmol) CMC 24 ur pri 20°C. Po obdelavi in kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (3:2) na kremeničnem gelu dobimo 3,5 g oljnatega produkta.
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 3,4 g (7 mmol) gornje dibenzilne spojine hidriramo v 100 ml tetrahidrofurana s Pd/C (10%) v stresalni rački (navzem 260 ml vodika). Katalizator odsesamo, uparimo, ostanek spravimo z diizopropiletrom do kristalizacije. Dobimo 1,5 g brezbarvne naslovne spojine, tal. 149-151°C.
Primer 27
N-((3-hidroksi-6-fenoksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-fenoksitoluen
14,1 g (150 mmol) fenola raztopimo ob mešanju v 120 ml brezvodnega Ν,Νdimetilacetamida, dodamo 20,6 g (150 mmol) fino uprašenega kalijevega karbonata in 30 minut mešamo pri 70-80°C. Po ohlajenju na 20°C dokapamo 23,25 g (18,3 ml, 150 mmol) 5-fluor-2-nitrotoluena in 2 uri segrevamo na 135-140°C, po ohlajenju v vakuumu, ostanek vnesemo v led, kristalen produkt odsesamo, izperemo z vodo in posušimo, 30 g, tal. 43-46°C.
b) 2-nitro-5-fenoksibenzojska kislina (prim. tudi Liebigs Ann. 593,113 (1955) g (56,7 mmol) gornje snovi mešamo v piridinu/vodi (1:2) s 85 g kalijevega permanganata 4 ure pod refluksom. Odsesamo vroče od manganovega dioksida, izperemo z vročo vodo, uparimo, ostanek prevzamemo v 250 ml nasičene vodne raztopine Nabikarbonata, nepresnovljeni edukt odsesamo in filtrat s polkoncentrirano HCI spravimo na pH 1,4,3 g, tal. 148-150°C.
c) 3-(2-nitro-5-fenoksibenzoil)acetilaceton
Iz 15,6 g (60 mmol) gornje benzojske kisline dobimo analogno primeru 4 c) z oksalil kloridom in magnezijevim acetilacetonidom 12 g oljnatega surovega produkta.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-fenoksikinolin g (29,3 mmol) gornje spojine presnovimo analogno primeru 4 d) v 100 ml 20% vodne raztopine KOH. Po kromatografiji surovega produkta z n-heptanom/etilacetatom (3:1) na kremeničnem gelu dobimo 2,5 g produkta, tal. 131-133°C. Kot stranski produkt dobimo 0,55 g ustreznega N-oksida, tal. 173-175°C.
e) 2-acetil-3-benziloksi-5-fenoksikinolin
2.5 g (8,9 mmol) gornje spojine presnovimo v 80 ml dietilketona z 1,2 g (8,9 mmol) kalijevega karbonata in 1,1 ml (8,9 mmol) benzilbromida, 3,3 g produkta, tal. 116118°C (izvode, sintranje pri 100°C).
f) 3-benziloksi-6-fenoksikinolin-2-karboksilna kislina
2,2 g (5,96 mmol) gornje spojine podvržemo analogno primeru 4 f) (12 ml vode, 2,6 g NaOH (60 mmol), 0,9 ml (18 mmol) broma, 10 ml dioksana) haloformski reakciji, 2,1 g produkta, tal. 281-283°C.
g) N-((3-benziloksi-6-fenoksikinolin-2-il)karbonil)glicinbenzilester
1.5 g (4 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo v 250 ml brezvodnega diklormetana z 1,35 g (4 mmol) glicinbenzilester-tozilata, 2,2 ml (16 mmol) NEM, 0,67 g (5 mmol) HOBT in 1,8 g (4,2 mmol) CMC analogno primeru 4 g). Dobimo 1,5 g produkta, tal. 143-145°C (iz diizopropiletra).
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 1,5 g gornjega glicinestra v tetrahidrofuranu hidriramo s Pd/C (10%) v stresalni rački. Dobimo 0,7 g naslovne spojine, tal. 225227°C (iz diizopropiletra).
Primer 28
N-((3-hidroksi-6-(3-metoksifenoksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Naslovno spojino dobimo analogno primeru 27.
a) 5-((3-metoksifenil)oksi)-2-nitrotoluen
Iz 18 g (150 mmol) 3-metoksifenola in 23,3 g (150 mmol) 5-fluor-2-nitrotoluena dobimo 35 g produkta, tal. 48-50°C (iz vode).
b) 5-(3-metoksifenoksi)-2-nitrobenzojska kislina
Tal. 146-151°C (iz vodne solne kisline).
c) 3-(5-((3-metoksifenil)oksi)-2-nitrobenzoil)acetilaceton po kolonski kromatografiji oljnat produkt.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-((3-metoksifenil)oksi)kinolin
Iz 7,5 g (20 mmol) gornje snovi dobimo po obdelavi s 75 ml 20% KOH (90 min, 55°C) 4,9 g produkta, tal. 102-104°C (iz n-heptana/etilacetata (3:1)).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-((3-metoksifenil)oksi)kinolin, oljnat produkt po kromatografiji na kremeničnem gelu.
f) 3-benziloksi-6-((3-metoksifenil)oksi)kinolin-2-karboksilna kislina, tal. 142°C (ob razp., iz diizopropiletra).
g) N-((3-benziloksi-6-((3-metoksifenil)oksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicinbenzilester, tal. 118-120°C (iz petroletra).
h) Naslovno spojino dobimo analogno primeru 27 h). Iz 2 g gornje snovi dobimo 1,1 g produkta, tal. 166-167°C (iz diizopropiletra).
Primer 29
N-((3-hidroksi-6-((3-trifluormetilfenil)oksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Naslovno spojino dobimo analogno primeru 27.
a) 2-nitro-5-((3-trifluormetilfenil)oksi)toluen
Iz 36,5 g (225 mmol) 3-hidroksibenzotrifluorida in 27,9 g (225 mmol) 5-fluor-2nitrotoluena dobimo 62 g oljnatega surovega produkta.
b) 2-nitro-5-((3-trifluormetilfenil)oksi)benzojska kislina, tal. 153-155°C (iz vodne solne kisline).
c) 3-(2-nitro-5-((3-trifluormetilfenil)oksi)benzoil)acetilaceton
Iz 18 g (55 mmol) gornje spojine dobimo po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (4:1) 15 g oljnatega produkta.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-((3-trifluormetilfenil)oksi)kinolin, tal. 97-99°C (iz petroletra).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-((3-trifluormetilfenil)oksi)kinolin, po kromatografiji oljnat produkt.
f) 3-benziloksi-6-((3-trifluormetilfenil)oksi)kinolin-2-karboksilna kislina
5,7 g (13 mmol) gornje acetilne spojine oksidiramo analogno primeru 4 f). Brez nakisanja dobimo iz organske faze 5,7 g produkta, tal. 150°C (iz petroletra, penjenje).
g) N-((3-benziloksi-6-((3-trifluormetilfenil)oksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicinbenzil ester
5,6 g (12,7 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo analogno primeru 4 g) z glicinbenzilester-tozilatom, NEM, HOBT in CMC; 3,5 g produkta, tal. 103-105°C.
h) Naslovno spojino dobimo tako, da 3,4 g gornjega benzilestra v tetrahidrofuranu hidriramo s Pd/C (10%) v stresalni rački. Izoliramo 2,2 g produkta, tal. 166-168°C (iz petroletra).
Primer 30
N-((7-klor-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 3-(4-klor-2-nitrobenzoil)acetilaceton
Iz 60,5 g (0,3 mol) 4-klor-2-nitrobenzojske kisline dobimo analogno primeru 4 e) 45 g surovega produkta.
b) 2-acetil-7-klor-3-hidroksikinolin
Iz 44 g (0,15 mol) gornje spojine dobimo analogno primeru 4 d) po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (2:1) na kremeničnem gelu 18,3 g produkta, tal. 97-99°C (iz petroletra). Nadalje dobimo 2,6 g ustreznega N-oksida, tal. 191°C (iz diizopropiletra).
c) 2-acetil-3-benziloksi-7-klorkinolin
7,5 g (34 mmol) gornje snovi presnovimo v 120 ml dietilketona s 4,7 g (34 mmol) kalijevega karbonata in 4,1 ml (34 mmol) benzilbromida. Po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (4:1) na kremeničnem gelu dobimo 8 g produkta, tal. 7677°C (iz petroletra).
d) 3-benziloksi-7-klorkinolin-2-karboksilna kislina
Iz 4,7 g (15 mmol) gornje acetilne spojine dobimo po haloformski oksidaciji (NaOH/voda/brom/dioksan) 4,1 g produkta, tal. 140°C (ob razp., iz vode).
e) N-((3-benziloksi-7-klorkinolin-2-il)karbonil)glicinetilester
Iz 3,2 g (10 mmol) gornje karboksilne kisline, 1,4 g (10 mmol) glicinetilesterhidroklorida, 3,8 ml (30 mmol) NEM, 1,5 g (11 mmol) HOBT in 4,3 g (10 mmol) CMC dobimo analogno primeru 4 g) 3,5 g produkta, tal. 138-140°C (iz diizopropiletra).
f) N-((3-benziloksi-7-klorkinolin-2-il)karbonil)glicin
2,0 g (5,0 mmol) gornjega glicinetilestra umilimo v 150 ml 1,5 N metanolnega NaOH. Dobimo 1,3 g produkta, tal. 105-108°C (sintranje 70°C, penjenje, iz diizopropiletra).
g) Naslovno spojino dobimo tako, da 1,2 g (3,2 mmol) gornje benzilne spojine vnesemo v 60 ml 48% vodnega bromovodika in 45 minut mešamo pri 80°C. Po oh46 lajenju uparimo v vakuumu, ostanek trikrat izperemo s po 50 ml tetrahidrofurana in dobimo 0,57 g produkta, tal. 268-270°C.
Primer 31
N-((7-klor-3-hidroksi-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 4,5-diklor-2-nitrotoluen
3,4-diklortoluen nitriramo s koncentrirano žveplovo kislino in kadečo se solitrno kislino (d = 1,52).
b) 4-klor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoretiloksi)toluen ml trifluoretanola pomešamo ob mešanju in hlajenju po deležih s 40,4 g (360 mmol) kalijevega terc.butilata in segrejemo na 80-90°C. Po ohlajenju dodamo 14,4 g (70 mmol) 4,5-diklor-2-nitrotoluena in 1 uro mešamo pri 105°C. Uparimo v vakuumu, ostanek obdelamo s 300 ml vode in dobimo po odsesanju 12 g surovega produkta, ki ga čistimo z n-heptanom/etilacetatom na kremeničnem gelu, 10 g produkta, tal. 76-79°C.
c) 4-klor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoretiloksi)benzojska kislina g gornje spojine oksidiramo v piridinu/vodi (1:2) s 85 g kalijevega permanganata;
8.2 g produkta, tal. 153-155°C (iz vodne solne kisline).
d) 3-(4-klor-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoretiloksi)benzoil)acetilaceton
Iz 10 g (34 mmol) gornje kisline dobimo analogno primeru 4c) 10,3 g produkta, tal. 138-140°C (iz petroletra).
e) 2-acetil-7-klor-3-hidroksi-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin
10.2 g (26,6 mmol) gornje spojine presnovimo v 100 ml 10% vodnega KOH pri 5070°C. Po nakisanju z polkoncentrirano HCl čistimo 10 g surovega produkta z n-heptanom/etilacetatom (4:1) na kremeničnem gelu; 4,2 g produkta, tal. 104-105°C.
f) 2-acetil-3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin
4.2 g (13 mmol) gornje spojine presnovimo v 100 ml dietilketona z 1,8 g (13 mmol) kalijevega karbonaa in 1,6 ml (13 mmol) benzilbromida, 4,4 g produkta, tal. 1 ΙΟΙ 12°C (iz vode).
g) Natrijeva sol 3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin-2- karboksilne kisline
3.3 g (8 mmol) gornje acetilne spojine oksidiramo v vodnem NaOH/bromu/1,4dioksanu. Po pomešanju z vodno raztopino natrijevega pirosulfita-(Na2S2O5) odsesamo izločeni produkt in dobimo 3,6 g natrijeve soli, tal. >325°C.
h) N-((3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicinbenzil ester
3,3 g (8 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo analogno primeru 4 g) z glicinbenzilester-tozilatom; 2,92 g produkta, ki ga nadalje presnovimo.
i) N-((3-hidroksi-7-klor-6-(2,2,2-trifluoretiloksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicinski tetrahidrofuranski kompleks (0,5 ekvivalentov)
1,12 g (2 mmol) gornje benzilne spojine raztopimo v tetrahidrofuranu in hidriramo v stresalni rački s Pd/C (10%). Dobimo 0,58 g brezbarvnega produkta, tal. 204-206°C (iz petroletra), ki vsebuje po ^-NMR 0,5 ekvivalentov tetrahidrofurana.
Primer 32
N-((7-klor-3-hidroksi-6-(2,2,3,3,3,-pentafluorpropiloksi)kinolin-2il)karbonil)glicin
Primer 33
N-((7-klor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)-3-hidroksikinolin-2il)karbonil)glicin
a) 4-klor-2-nitro-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)toluen dobimo analogno primeru 31 b) s heptafluorbutanolom, oljnat surov produkt.
b) 4-klor-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)-2-nitrobenzojska kislina, analogno primeru 31c, tal. 115-117°C (iz petroletra).
c) 3-(4-klor-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)-2-nitrobenzoil)actilaceton
Analogno primeru 31 d) in 4 c) dobimo iz 7,7 g (19 mmol) gornje kisline 7,77 g produkta, tal. 80-81°C (iz petroletra).
d) 2-acetil-7-klor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)-3-hidroksikinolin dobimo iz 7,7 g gornje spojine analogno primeru 31 e) po kromatografiji z n-heptanom/etilacetatom (4:1) na kremenčnem gelu 2,9 g oljnatega produkta.
e) 2-acetil-3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)kinolin
Iz 2,9 g (6,9 mmol) gornje spojine dobimo analogno primeru 31 f) 3,8 g oljnatega produkta.
f) 3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina
Iz 3,6 g (7 mmol) gorne acetilne spojine dobimo analogno primeru 31 g) 3,4 g produkta, tal. 183-185°C (iz petroletra).
g) N-((3-benziloksi-7-klor-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloksi)kinolin-2-il)karbonil) glicinbenzilester
h) 3,3 g (6,5 mmol) gornje karboksilne kisline presnovimo analogno primeru 4 g) z glicinbenzilester-tozilatom. Po čiščenju surovega produkta z n-heptanom/etilacetatom (2:1) na kremeničnem gelu dobimo 3,3 g oljnatega produkta.
i) 1,32 g (2 mmol) gornje spojine hidriramo analogno primeru 31 i); 0,72 g brezbarvnega produkta, tal. 172-173°C (iz petroletra).
Primer 34
N-((3-hidroksi-6-(2-propil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 35
N-((3-hidroksi-5-fenoksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 36
N-((5-(l,3-diklorfenoksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 37
N-((5-(l-butiloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 38
N-((6-(l-butil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 39
N-((6-(l-heksil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 40
N-((6-(l-decil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 41
N-((3-hidroksi-6-(l-oktil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 42
N-((3-hidroksi-6-fenilkinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 43
N-((3-hidroksi-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-(2,2,3,3,-tetrafluorpropiloksi)toluen
Presnovimo 28 g kalijevega karbonata, 70 ml tetrafluorpropanola in 26,4 g 5-fluor-2· nitrotoluena; 45 g oljnatega surovega produkta.
b) 2-nitro-5-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)benzojska kislina, tal. 140°C (ob penjenju, iz vodne solne kisline).
c) 3-(2-nitro-5-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)benzoil)acetilaceton, oljnat produkt.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)kinolin
13,3 g (35 mmol) gornje snovi mešamo v 125 ml 20% vodnega KOH 45 minut pri 50°C; 7,5 g produkta, tal. 119-121°C (iz petroletra).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)kinolin tal. 121-123°C (iz petroletra).
f) 3-benziloksi-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina tal. 123°C (ob razp., iz petroletra).
g) N-((3-benziloksi-6-(2,2,3,3-tetrafluorpropiloksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicin benzilester, tal. 99-101oC (iz petroletra).
h) Naslovno spojino dobimo s hidriranjem gornje benzilne spojine, tal. 175-177°C (iz petroletra).
Primer 44
N-((3-hidroksi-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)kinolin-2il)karbonil)glicin
a) 2-nitro-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)toluen, pripravljen iz 5-fluor-2nitrotoluena in oktafluor-l-pentanola, olje.
b) 2-nitro-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)benzojska kislina tal. 95-96°C (iz petroletra).
c) 3-(2-nitro-5-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)benzoil)acetilaceton, oljnatprodukt.
d) 2-acetil-3-hidroksi-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)kinolin tal. 69-71°C (iz n-heptana/etilacetata (3:1)).
e) 2-acetil-3-benziloksi-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)kinolin
f) 3-benziloksi-6-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)kinolin-2-karboksilna kislina, smolast produkt.
g) N-((3-benziloksi-(2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentiloksi)kinolin-2-il)karbonil)-glicin benzilester, olje.
h) Naslovno spojino dobimo s hidriranjem, tal. 170-172°C (sintranje 115°C, iz petroletra).
Primer 45
N-((6-((3-klorfenil)oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 46
N-((6-((3-fluorfenil)oksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 47
N-((3-hidroksi-6-(3-(l-propiloksi)feniloksi)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 48
N((6-(3-((cikloheksilamino)karbonil)feniloksi)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 49
N-((6-((4-klorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 50
N-((3-hidroksi-6-((4-(2,2,2-trifluoretiloksi)fenil)sulfonil)kinolin-2il)karbonil)glicin
Primer 51
N-((3-hidroksi-6-((4-metoksifenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 52
N-((3-hidroksi-6-((4-(l-propiloksi)fenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 53
N-((6-((4-(l-butiloksi)fenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 54
N-((6-((3-klorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin Primer 55
N-((3-hidroksi-6-((3-metoksifenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 56
N-((3-hidroksi-6-((3-trifluormetilfenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 57
N-((6-((4-etiloksifenilsulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 58
N-((6-((4-bromfenilsulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 59
N-((6-((4-(3-etiloksipropiloksi)fenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 60
N-((6-((2,5-diklorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 61
N-((6-((3,4-diklorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 62
N-((6-((3,5-diklorfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karboml)glicin
Primer 63
N-((6-((3,4-dimetoksifenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 64
N-((6-((3,5-bistrifluormetilfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 65
N-((3-hidroksi-6-((4-trifluormetoksifenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 66
N-((3-hidroksi-6-((4-trifluormetilfenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 67
N-((3-hidroksi-6-((4-(l-propilfenil)sulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 68
N-((6-((4-(l-butilfenil)sulfonil)-3-hidroksikinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 69
N-((3-hidroksi-6-(l-naftilsulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin
Primer 70
N-((3-hidroksi-6-(2-naftilsulfonil)kinolin-2-il)karbonil)glicin.
Za
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT:

Claims (31)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo (I) v kateri
    A pomeni (C^-C^-alkilen, ki je v danem primeru substituiran z enim ali dvema substituentoma iz vrste, v kateri so halogen, ciano, nitro, trifluormetil, (C^-C^-alkil, (C^ C6)-hidroksialkil, (C^CJ-alkoksi, -O-[CH2]x-CfH(2f+1 g)Halg, (C^-CJ-alkilmerkapto, (Cj-C^-alkilsulfinil, (Cj-C^-alkilsulfonil, (Cj-C^-alkilkarbonil, (C^C^)alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilkarbamoil, (C^-C^-alkilkarboniloksi, (C3-C8)-cikloalkil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, anilino, N-metilanilino, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N-(C1-C4)alkilsulfamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali s (C6-C12)-ariloksi, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C6-C12)-arilnim ali (C7-Cn)-aralkilnim ostankom, ki v arilnem delu nosi 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so halogen, ciano, nitro, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (C^C^-alkoksi, -O-[CH2]x C£H(2f+1 Hal, -OCF2C1, -O-CF2CHFC1, (^-C^-alkilmerkapto, (Cf C6)-alkilsulfinil, (Cj-C^-alkilsulfonil, (Cj-CJ-alkilkarbonil, (Cj-C6)-alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)-alkilkarbamoil, (C^-C^)alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkil, sulfamoil, N-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali N,N-di(Cj-C^-alkilsulfamoil ali z enim ali več substituenti Rx α-C-atoma L- ali D-a-amino kisline,
    B pomeni kislo grupacijo iz vrste, v kateri so -CO2H, -CONHCOR’”, -CONHSOR’”, CONHSO2R”’, -NHSO2CF3, tetrazolil, imidazolil ali 3-hidroksiizoksazolil, pri čemer
    R’” pomeni aril, heteroaril, (C3-C7)-cikloalkil ali (Cj-C^-alkil, v danem primeru mono substituiran s (C6-C12)-arilom, heteroarilom, OH, SH, (C^CJ-alkilom, (C^ C4)-alkoksi, (C^CJ-tioalkilom, -sulfinilom ali -sulfonilom, CF3, Cl, Br, F, J, NO2, -COOH, (C2-C5)-alkoksikarbonilom, NH2, mono- ali di-CC^C^alkilj-amino ali (CjC4)-perfluoroalkilom,
    R1, R2, R3, R4 in R5 so enaki ali različni in pomenijo vodik, hidroksi, halogen, ciano, trifluorometil, nitro, karboksi, (C^C^j-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil(Cj-Cj^-alkil, (C3-C8)-cikloalkoksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkoksi, (C3-Cg)cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil(C1-Cg)-alkil-(C1-C6)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-Cg)alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C6-C12)-aril, (C7-C16)-aralkil, (C7-C16)-aralkenil, (C7-C16)aralkinil, (C^C^j-alkenil, (C^C^j-alkinil, (C^C^j-alkoksi, (C2-C20)-alkeniloksi, (C^C^j-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1C12)-alkoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi, (C7C16)-aralkiloksi, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C^C^j-hidroksialkil, (C6-C16)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-Cg)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C12)-aralkiloksi-(C1-Cg)alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-C6)alkil, retiniloksi-(C1-C6)-alkil, -O-[CH2]xCfH(2f+1 g)Halg, (C1-C6)-klorfluoralkoksi, kot -OCF2C1, -O-CF2CHFC1, (C^C^j-alkilkarbonil, (C3-Cg)-cikloalkilkarbonil, (C6-C12)-arilkarbonil, (C?-C16)aralkilkarbonil, cinamoil, (C2-C20)-alkenilkarbonil, (C2-C20)-alkinilkarbonil, (C1-C20)-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksikarbonil, (C^C^)alkeniloksikarbonil,, retiniloksikarbonil, (C2-C20)-alkiniloksikarbonil, (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-((C1-C6)-alkoksikarbonil, (C3Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (Cj-C^j-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarboniloksi, (C6-C12)-arilkarboniloksi, (C7-C16)-aralkilkarboniloksi, cinamoiloksi, (C2-C12)-alkenilkarboniloksi, (C2-C12)alkinilkarboniloksi, (Cj-C^j-alkoksikarboniloksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarboniloksi, (C656
    C12)-ariloksikarboniloksi, (C7-C16)-aralkiloksikarboniloksi, (C3-Cg)cikloalkoksikarboniloksi, (C2-C12)-alkeniloksikarboniloksi, (C2-C12)alkiniloksikarboniloksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N-(C3-Cg)cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo-(C3-Cg)-alkilkarbamoil, N^Cj-C^-alkil-N-^-Cg)cikloalkilkarbamoil, N-riC^Cgj-cikloalkil-iC^CJ-alki^karbamoil, N-(C1-C6)-alkilN-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C?C16)-aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-(Cj-C10)-alkilN-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C6C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(CfC1())-alkil-N((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, COJ^CH^, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N^Cj-C^-alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C?-C16)aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkilimino in h pomeni 3 do 7, karbamoilni ostanek s splošno formulo J
    C O (J) kjer
    R* pomeni substituent L- ali D-a-amino kisline, s pomeni 1, 2,3,4 ali 5 in
    T OH, OR ali NR*R“, pri čemer so
    R*, R” in R* enaki ali različni in pomenijo vodik, (C6-C12)-aril, (C7-Cn)-aralkil, (Cj-C^-alkil, (C3-Cg)-cikloalkil, (+)-dehidroabietil, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(Cj-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C^-C^-alkanoil, v danem primeru substituiran (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6C12)-aroil, ali
    R* in R“ stojita skupaj za -[CHJ^ kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, SO, SO2, N-acilamino, N-(C1-C10)-alkoksikarbonilimino, N-(C1-Cg)-alkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilimino, N-(C6-C12)arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkilimino in h pomeni 3 do 7,
    R1, R2, R3, R4 in R5 so nadalje enaki ali različni in pomenijo karbamoiloksi, N-(C1-C12)-alkilkarbamoiloksi, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoiloksi, N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoiloksi, N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi, N-(C7-C16)aralkilkarbamoiloksi, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoiloksi,
    N-((C1-C10)-alkil))karbamoiloksi,
    N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    NRYRZ, pri čemer RY in Rz izberemo neodvisno izmed naslednjih, kot so (Cj-C^)alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C12)-alkenil, (C3-C12)-alkinil, (C6-C12)-aril, (C7-Cn)aralkil, (C^C^j-alkoksi, (C?-C12)-aralkoksi, (Cx-C12)-alkanoil, (C3-Cg)-cikloalkanoil, (C6-C12)-aroil, (C7-C16)-aralkanoil, in nadalje RY in Rz skupaj tvorita -[CH2]h verigo, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C4)-alkil-karbonilimino ali N-(C1-C4)-alkoksikarbonilimino in h pomeni 3 do 6, (C1-C12)-alkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkanoilamino-(C1-Cg)alkil, (C6-C12)-aroilamino-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)-aralkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, amino-(C1-C10)-alkil, N-(C1-C10)-alkilamino-(C1-C10)-alkil, N,N-di(C1-C10)alkilamino-(C1-C10)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkilamino-(C1-C10)-alkil, (C1-C20)alkilmerkapto, (Cj-C^j-alkilsulfinil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, (C6-C12)-arilmerkapto, (C6-C12)-arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C16)-aralkilmerkapto, (C?-C16)aralkilsulfinil, (C7-C16)-aralkilsulfonil, (C1-C12)-alkilmerkapto-(C1-C6)-alkil, (ΟχC12)-alkilsulfinil-(C1-C6)-alkil, (C1-C12)-alkilsulfonil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)arilmerkapto-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-arilsulfinil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-arilsulfonil(C^-C^-alkil, (C7-C16)-aralkilmerkapto-(Cj-C6)-alkil, (C7-C16)-aralkilsulfinil-(C1-C6)alkil, (C7-C16)-aralkilsulfonil-(C1-C6)-alkil, sulfamoil, N-(C1-C10)-alkilsulfamoil, N,N-di-(C1-C10)-alkilsulfamoil, (C3-Cg)cikloalkilsulfamoil, N-(C6-C12)-arilsulfamoil, N-(C7-C16)-aralkilsulfamoil, N-(C1-C10)alkil-N-(C6-C12)-arilsulfamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)-aralkilsulfamoil, (Cj-Cj^alkil-sulfonamido, N-((C1-C10)-alkil)-(C1-C10)-alkilsulfonamido, (C7-C16)aralkilsulfonamido, N-((C1-C10)-alkil-(C7-C16)-aralkilsulfonamido, pri čemer so lahko ostanki, ki vsebujejo arilni ostanek, po svoji strani na arilu substituirani z 1 do 5 enakimi ali različnimi ostanki iz vrste, kot so:
    hidroksi, halogen, ciano, trifluormetil, nitro, karboksi, (Cj-C^-alkil, (C3-Cg)cikloalkil, (^-C^-dkloalkil^Cj-C^-alkil, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil(C^C^j-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1C12)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-Cg)-alkil-(C1-C6)-alkoksi, (C^-Cgj-cikloalkil-CC^Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3Cg)-cikloalkoksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C6-C12)-aril, (C7-C16)-aralkil, (C2C16)-alkenil, (C2-C12)-alkinil, (Cj-C^j-alkoksi, (Cj-C^j-alkeniloksi, (Cj-C^-alkoksi(Cj-C^J-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi(Cj-Cgj-alkil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi, (Cg-C^-ariloksi-fC^C^-alkoksi, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C^Cgj-hidroksialkil, (C^C^j-ariloksi-fC^Cg)alkil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C12)-aralkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi-(C1-C6)-alkil,
    -O-[CH2]x g)Fg, -OCF2C1, -O-CF2CHFC1, (C^-C12)-alkilkarbonil, (C3-Cg)-cikloalkilkarbonil, (C6-C12)-arilkarbonil, (C7-C16)aralkilkarbonil, (Cj-C^j-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksikarbonil, (C2-C12)alkeniloksikarbonil, (C2-C12)-alkiniloksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (Cj-C^-cikloalkil^CjC6)-alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C^C^j-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarboniloksi, (C6-C12)-arilkarboniloksi, (C7-C16)-aralkilkarboniloksi, cinamoiloksi, (C2-C12)-alkenilkarboniloksi, (C2-C12)-alkinilkarboniloksi, (Cj-C^j-alkoksikarboniloksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)59 alkoksikarboniloksi, (C6-C12)-ariloksikarboniloksi, (C7-C16)aralkiloksikarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkoksikarboniloksi, (C2-C12)alkeniloksikarboniloksi, (C2-C12)-alkiniloksikarboniloksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N, N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil,
    N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo-(C3-Cg)-alkilkarbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N-((C3-Cg)-cikloalkil(C^CJ-alkiljkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-(+)-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-(+)dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C?-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, Ν-^-^θ)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C16)-alkoksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    COI^CH^n, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N^Cj-Cg)alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino, N-^-Cgj-cikloalkil^-CJ-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkililimino ali N-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)alkilimino in h pomeni 3 do 7, karbamoiloksi, N/Cj-C^j-alkilkarbamoiloksi, N,N-di-(C1-C12)alkilkarbamoiloksi, N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoiloksi, N-(C6-C16)arilkarbamoiloksi, N-(C7-C16)-aralkilkarbamoiloksi, N-(C1-C10)alkil-N-(C6-C12)-arilkarbamoiloksi, N-(C1-C10)-alkil-N-(C7-C16)aralkilkarbamoiloksi, N-((C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil-karbamoiloksi,
    N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoiloksi,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1'C10)-alkil)karbamoiloksi, amino, (C1-C12)-alkilamino, di-(C1-C12)-alkilamino, (C3-Cg)cikloalkilamino, (C3-C12)-alkenilamino, (C3-C12)-alkinilamino,
    N-(C6-C12)-arilamino, N-(C7-C11)-aralkilamino, N-alkil-aralkilamino,
    N-alkil-arilamino, (C^-C^j-alkoksiamino, (C1-C12)-alkoksi-N-(C1-C10)-alkilamino, (Cj-C^-alkanoilamino, (C3-Cg)-cikloalkanoilamino, (C6-C12)aroilamino, (C7-C16)-aralkanoilamino, (C1-C12)-alkanoil-N-(C1-C10)alkilamino, (C3-C8)-cikloalkanoil-N-(Cj-C1())-alkilamino, (C6-C12)-aroilN-(C1-C10)-alkilamino, (^-CjJ-aralkanoil-N-fC^C^j-alkilamino, (C1-C12)-alkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkanoilamino(Cj-C^-alkil, (C6-C12)-aroilamino-(C1-Cg)-alkil, (C7-C16)aralkanoilamino-(C1-Cg)-alkil, amino-(C1-C10)-alkil, N-(C1-C10)alkilamino-(C1-C10)-alkil, N,N-di-(C1-C10)-alkilamino-(C1-C10)-alkil, (C3-C8)-cikloalkilamino-(C1-C10)-alkil, (C^-C^j-alkilmerkapto, (C^C^j-alkilsulfinil, (C^C^j-alkilsulfonil, (C6-C16)-arilmerkapto, (C6-C16)-arilsulfinil, (C6-C16)-arilsulfonil, (C7-C16)-aralkilmerkapto, (C7-C16)-aralkilsulfinil, (C7-C16)aralkilsulfonil, ali v danem primeru nosi do 3 od navedenih arilnih substituentov in dva sosednja C-atoma ariloksi radikala, ki sta definirana za Rx-R5, skupaj tvorita -[CHJ- in/ali -CH=CH-CH=CH- verigo, kjer je lahko ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
    R1 in R2, R2 in R3, R3 in R4 ali R4 in R5 tvorita verigo [CH2]o, v kateri sta ena ali dve CH2 skupini nasičene ali z eno dvojno vezjo C=C nenasičene verige v danem primeru nadomeščeni z O, S, SO, SO2 ali NR’, kjer je o = 3,4 ali 5 in
    R’ vodik, (C6-C12)-aril, (C^-Cgj-alkil, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C8)-alkil, (Cx-C10)alkanoil, v danem primeru substituirani (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6-C12)-aroil ter pomenijo m 0 in 1, f 1 do 8, g 0 ali 1 do (2f + 1), x 0 do 3 in h 3 do 6, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  2. 2. Spojine s formulo I po zahtevku 1, v kateri
    A pomeni (C^-C^-alkilen, ki je v danem primeru enkrat substituiran s halogenom, ciano, trifluormetilom, (C^-CJ-alkilom, (C^-CJ-hidroksialkilom, (Cj-CJ-alkoksi, -θ-TO-C^ ali
    A -CHRX, pri čemer Rx pomeni substituent a-C atoma α-amino kisline, zlasti naravne L-amino kisline ali njenega D-izomera,
    B pomeni -CO2H,
    R1 in R5 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^-C^j-alkil, (C2-C12)alkenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (CpC^j-alkilsulfonil, (C^C^-alkilsulfinil, fenilsulfonil, fenilsulfinil, pri čemer je fenil v danem primeru substituiran s fluorom, klorom ali (C^-C^j-alkoksi, (C^-C^j-alkoksi, -O-[CH2]x-CfH(2f+1 (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi,
    R2, R3 in R4 so enaki ali različni in pomenijo vodik, hidroksi, (C^-C^)alkil, (C^C^j-alkenil, (C^C^j-alkinil, (C^C^j-alkoksi, (C^C^)alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C^C^j-alkeniloksi-fCj-Cgj-alkil, retiniloksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-Cg)-alkil, halogen, ciano, trifluormetil, (C^-C^)hidroksialkil, (Cj-C^j-alkanoil, (C7-C16)-aralkanoil, (C6-C12)-aroil, (C6-C12)-aril, (C7-C16)-aralkil, (CfClg)alkilmerkapto, (C^C^j-alkilsulfinil, (C^-C^j-alkilsulfonil, (C6-C12)arilmerkapto, (C6-C12)-arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C12)aralkilmerkapto, (C7-C12)-aralkilsulfinil, (C7-C12)-aralkilsulfonil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi, karboksi, (Cj-C^)alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)cikloalkoksikarbonil, (C2-C20)-alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C2-C20)-alkiniloksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)- alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C^-C^j-aralkoksi-fC^-CJ-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C^C^)alkoksi-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C3-Cg)cikloalkil, (C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi, (Cj-Cgj-cikloalkil-fO^Cgj-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi, (Cj-C^-cikloalkil^Cj-CjJ-alkil(Cj-C^-alkoksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-Cg)cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, NRYRZ, substituirani (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cu)-aralkoksi-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-ariloksi(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C7-C11)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di(C1-C12)-alkilkarbamoil,
    N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo(C3-C8)-alkilkarbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N-(C3-Cg)-cikloalkil(Cj-C^j-alkiljkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-( + )-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-( + )dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-fC^C^)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-^-C^-alkil-N((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoilj
    CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N^Cj-C^)alkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkilimino, N-^-Cgj-rikloalkil^Cj-C^j-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali ^(C^C^j-alkoksi(C^C^-alkilimino in h pomeni 3 do 7, pri čemer nosi aromatski ostanek 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so vodik, halogen, ciano, nitro, hidroksi, trifluormetil, (C^C^j-alkil, (C2-C16)-alkenil, (Cj-C^hidroksialkil, (C^C^j-alkoksi, (C^C^j-alkeniloksi, -O-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -O-CF2-CHFC1, (C^CJ-alkilmerkapto, (C1-C6)alkilsulfinil, (C^C^-alkilsulfonil, (Cj-Cgj-alkilkarbonil, (Cx-C6)alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C^C^-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali N,N-di-(C1-C4)-alkilsulfamoil, ali v danem primeru nosi do 3 zgoraj navedene enake ali različne substituente in dva sosednja C-atoma aralkiloksi ostanka substituentov R1 do R5 skupaj nosita verigo -[CHJ in/ali -CH=CH-CH=CH-, pri čemer je ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
    RY in Rz enaka ali različna in pomenita vodik, (C6-C12)-aril, (Ci-Cio)-alkil, (C3-Cw)-cikloalkil, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C^C^)alkanoil, v danem primeru substituiran (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6-C12)-aroil, ali
    RY in Rz skupaj stojita za -[CH2]h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C4)-alkanoilimino ali N-(C1-C4)-alkoksikarbonilimino, in pomenijo m 0 in 1, f 1 do 8, g 0,1 do (2f + 1) h 3 do 6, x 0 do 3, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  3. 3. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 ali 2, v kateri pomenijo m 0,
    A -CI^ skupino, ki je lahko substituirana z metilno skupino,
    B -CO2H,
    R1 vodik, (Cj-C^-alkil, (C^-C^-alkoksi, klor, brom,
    R5 vodik, fluor, klor, metil,
    R2, R3 in R4 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^-C^j-alkil, (C2-Clg)-alkenil, (C2-Clg)-alkinil, fenil, klor, fluor, brom, hidroksi, trifluormetil, (C1-Clg)-alkilsulfinil, (C^C^j-alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-C^j-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi,
    -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, fenil-(C1-C4)-alkoksi, fenoksi, (CfC12)alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^C^-alkil, (Cj-C^)alkoksi, -O-[CHJxCf- H(2f+1.g)Fg ali (Cj-C^-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  4. 4. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 3, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2- skupino,
    B -CO2H,
    R1 in R5 vodik,
    R2, R3 in R4 so enaki ali različni in pomenijo vodik, (C^-C^-alkil, (Cj-Cjgj-alkenil, fenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (C^C^j-alkilsulfinil, (Cx-C18)alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-Cjgj-alkoksi, (C3-C8)-cikloalkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi,
    -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, fenil-(C1-C4)-alkoksi, fenoksi, (CfC12)alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^-Cgj-alkil, (C1-C6)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H^+1 ^F ali (C^CJ-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  5. 5. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 4, v kateri pomenijo m 0,
    A -CF^-skupino,
    R1 in R5 vodik, eden od substituentov R2, R3 in R4 pomeni vodik in sta oba druga enaka ali različna in pomenita vodik, (Cj-C^j-alkil, fluor, klor, brom, trifluormetil, (Cj-C^)alkilsulfonil, fenilsulfonil, (Cx-C16)-alkoksi, (C1-C8)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, (C^-C^-alkil, (Cx-C6)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H^2f+1 g^Fg ali (C1-C4)-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  6. 6. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 5, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2-skupino,
    R1, R2 in R5 vodik,
    R3 in R4 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^C^j-alkil, fluor, klor, trifluorometil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cj-C16)-alkoksi, (C1-C8)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi,
    -O-ICHJ/V h Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (Cj-C^)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (Cj-C^-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  7. 7. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 6, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2-skupino,
    R1, R2,R3 in R5 vodik,
    R4 vodik, (Cj-C^j-alkil, fluor, klor, brom, trifluorometil, (Cj-C^)alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (C^C^j-alkoksi, (C^-Cg)alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+lg)Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (Cj-CJalkilom, (C^CJ-alkoksi, -O-jCH^Cf- H(2f+1 g)Fg ali (C^-CJ-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  8. 8. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 6, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2-skupino,
    R1, R3, R4 in R5 vodik,
    R2 vodik, (Cj-C^-alkil, fluor, klor, brom, trifluorometil, (C^-C^)alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cj-C^j-alkoksi, (Cj-CJalkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 F, benziloksi ali fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (C1-C6)alkilom, (C^-C^-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (Cj-CJ-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  9. 9. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 6, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2-skupino,
    R1, R2 in R5 vodik,
    R4 vodik in klor,
    R3 vodik, fluor, klor, (C^C^j-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, H(2f+1 , fenilsulfonil, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (C^-CJ-alkil in (C^-C^-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  10. 10. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 6 in 9, v kateri pomenijo m 0,
    A -CH2-skupino,
    R1, R2, R4 in R5 vodik,
    R3 vodik, fluor, klor, (C^-C^j-alkoksi, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CHJxCf- H(2f+1 g)Fg, fenilsulfonil, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta nosi v danem primeru do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (C^-C^-alkil in (Cj-CJ-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  11. 11. Spojine s formulo I po zahtevkih 1 in 2, kjer
    A pomeni (Cj-^j-alkilen, ki je v danem primeru enkrat substituiran s halogenom, ciano, trifluormetilom, (C^-C^-alkilom, (C^-C^-hidroksialkilom, (Cj-CJ-alkoksi, , ali
    A pomeni -CHRX, pri čemer Rx pomeni enega od substituentov α-C-atoma a-amino kisline, zlasti naravne L-amino kisline ali njenega D-izomera,
    B pomeni -CO2H,
    R1 in R5 sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C^-C^-alkil, (C^C^)alkenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (C1-C12)-alkilsulfonil, (C^-C^j-alkilsulfinil, fenilsulfonil, fenilsulfinil, pri čemer je fenil v danem primeru substituiran s fluorom, klorom ali (Cj-Cjj-alkoksi, (C1-C10)-alkoksi, -O-[CH2]x-CfH(2f+1 g)Fg, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, (C3-C8)-cikloalkoksi,
    R2 hidroksi, (Cj-C^j-alkil, (C2-C20)-alkenil, (C^C^j-alkinil, (C^C^)alkoksi, (C^C^j-alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (Cj-C^)alkoksi-(Cx-C8)-alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-C8)-alkil, retiniloksi-(C1-C6)alkil, (Cj-C^j-alkiniloksi-iCj-Cgj-alkil, halogen, ciano, trifluormetil, (C^-C^j-hidroksialkil, (C^C^j-alkanoil, (C7-C16)aralkanoil, (C6-C12)-aroil, (C6-C12)-aril, (C7-C16)-aralkil,
    -O-[CH2]x-CfH(2f+l g)Fg, (Cj-C18)-alkilmerkapto, (Cj-Cjgj-alkilsulfinil, (Cj-Cjgj-alkikulfonii, (C6-C12)-arilmerkapto, (C6-C12)-arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C12)-aralkilmerkapto, (C7-C12)-aralkilsulfinil, (C7-C12)-aralkilsulfonil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi, karboksi, (Cj-C^j-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)cikloalkoksikarbonil, (C2-C20)-alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C.-C^-alkiniloksikarbonil, (C^Cgj-cikloalkil-^j-C^- alkoksikarbonil, (C3-C8)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C^-C^alkoksi-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkil, (C3-C8)-cikloalkiloksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-C8)-cikloalkiloksi-(C1-C8)-aIkoksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkil(Cj-C^-alkoksi, (C^Cgj-cikloalkil^Cj-C^-alkoksi-CCj-C^-alkil, (C3-Cg)cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, NRYRZ, substituirani (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkoksi-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-ariloksi(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C7-C11)-aralkoksi-(C1-C6)-alkoksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil,
    N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo(C3-C8)-alkilkarbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N-(C3-Cg)-cikloalkil(C^C^j-alkiljkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-( + )-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-( + )dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-fC^-C^)alkil-N-(C7-Cl6)-aralkilkarbamoil, N-^Cj-C^-akoksi^Cj-C^)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N((C^C^j-alkoksi-fC^C^j-alkiljkarbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C16)alkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi(C^CJ-alkilimino in h pomeni 3 do 7, pri čemer nosi aromatski ostanek 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so vodik, halogen, ciano, nitro, hidroksi, trifluormetil, (Cx-C16)-alkil, (C2-C16)-alkenil, (Cj-CJhidroksialkil, (C1-C16)-alkoksi, (C^C^j-alkeniloksi, -O-fCHJJDjH(2f+i-g)Fg’ -OCF2C1, -O-CF2-CHFC1, (C1-C6)-alkilmerkapto, (CfC6)alkilsulfinil, (Cj-CJ-alkilsulfonil, (C^CJ-alkilkarbonil, (C^CJalkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C^CJ-alkilkarboniloksi, (C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali N,N-di-(C1-C4)-alkilsulfamoil, ali v danem primeru nosi do 3 zgoraj navedene enake ali različne substituente in dva sosednja C-atoma aralkiloksi ostanka skupaj nosita verigo -[CHJ in/ali -CH=CH-CH=CH-, pri čemer je ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
    R3 hidroksi, (C^C^j-alkil, (C2-C20)-alkenil, (C2-C20)-alkinil, (C11-C20)alkoksi, (C7-C20)-alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)alkoksi-(C1-C8)-alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-Cg)-alkil, retiniloksi-(C1-C6)alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-Cg)-alkil, fluor, ciano, trifluormetil, (C^CjJ-hidroksialkil, (C^C^j-alkanoil, (C7-C16)-aralkanoil, (C6-C12)aroil, (C6-C12)-aril, (C?-C16)-aralkil, (Cj-C^j-alkilmerkapto, (Cx-C18)69 alkilsulfinil, (C^-C^j-alkilsulfonil, (C6-C12)-arilmerkapto, (C6-C12)arilsulfinil, (C7-C12)-aralkilmerkapto, (C7-C12)-aralkilsulfmil, (C7-C12)-aralkilsulfonil, (C6-C12)-ariloksi, (C7-C16)-aralkiloksi razen benziloksi, karboksi, (C^C^j-alkoksikarbonil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksikarbonil, (C7-C16)-aralkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksikarbonil, (C^-C^j-alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C^C^-alkiniloksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkil(Cj-CJ- alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C?-C16)-aralkoksi-(C1-C6)alkoksikarbonil,
    -O-ICH^Cj- H(2f+1 _g)Halg pomeni razen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (Cj-C^-alkoksi-iCjC^j-alkoksi-iCj-C^-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C3-Cg)-cikloalkil, (C3Cgj-cikloalkfl-tCj-Cj^-alkil, (C3-Cg)-cikloalkiloksi, (C3-Cg)-cikloalkil(C^Cgj-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkiloksi-(C1-C12)-alkil, (C3-Cg)cikloalkiloksi-(C1-Cg)-alkoksi, (C^Cgj-cildoalkilTC^C^-alkil-tC^C«.)alkoksi, (C^Cgj-cikloalkil^Cj-C^-alkoksi^Cj-C^-alkil, (C3-Cg)cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, NRYRZ, substituiran (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkoski-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-ariloksi(Cj-C^-alkoksi^Cj-C^-alkil, (C7-C11)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi ali (C7-Cn)-aralkoksi-(C1-C6)alkoksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo(C3-Cg)-alkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, N-(C3-Cg)-cikloalkil(C^-C^-alkiljkarbamoil, N-(CfC6)-alkil-N-((C3-Cg)-cikloalkil-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-( + )-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-( + ) dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-(C1-C10)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-Clf))alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkilkarbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-CC^C^)alkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi(C^C^-alkilimino in h pomeni 3 do 7, pri čemer nosi aromatski ostanek 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so vodik, halogen, ciano, nitro, hidroksi, trifluormetil, (Cj-C^j-alkil, (C2-C16)-alkenil, (C^-Cg)hidroksialkil, (Cj-C^j-alkoksi, (C^C^j-alkeniloksi, -O-JCH^CjH(2f+i-g)Fg’ -OCF2C1, -O-CF2-CHFC1, (Cfc6)-alkilmerkapto, (CfC6)alkilsulfinil, (C^CJ-alkilsulfonil, (C^C^-alkilkarbonil, (Cj-C^)alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)-alkilkarbamoil, N^i-di^Cj-C^alkilkarbamoil, (Cj-C^-alkilkarboniloksi, (C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N^Cj-CJ-alkilsulfamoil ali NjN-di-^-C^-alkilsulfamoil, ali v danem primeru nosi do 3 zgoraj navedene enake ali različne substituente in dva sosednja C-atoma aralkiloksi ostanka skupaj nosita verigo -[CHJ in/ali -CH=CH-CH=CH-, pri čemer je ena CF^ skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
    R4 hidroksi, (C1-C20)-alkil, (C2-C20)-alkenil, (C^C^j-alkinil, (C^-C^)alkoksi, razen 1-butoksi, (C2-C20)-alkeniloksi, (C2-C20)-alkiniloksi, retiniloksi, (C1-C20)-alkoksi-(C1-C8)-alkil, (C2-C20)-alkeniloksi-(C1-Cg)alkil, retiniloksi-(C1-C6)-alkil, (C2-C20)-alkiniloksi-(C1-Cg)-alkil, halogen, ciano, trifluormetil,(C1-C12)-hidroksialkil, (Cj-C^)alkanoil, (C7-C16)-aralkanoil, (C6-C12)-aroil, (C6-C12)-aril, (C7-C16)aralkil, -O-fCH^Cj-H^j^, (C/?18)-alkilmerkapto, (CfC18)alkilsulfinil, (Cj-Cjgj-alkilsulfonil, (C6-C12)-arilmerkapto, (C6-C12)arilsulfinil, (C6-C12)-arilsulfonil, (C7-C12)-aralkilmerkapto, (C?-C12)aralkilsulfinil, (C7-C12)-aralkilsulfonil, (C6-C12)-ariloksi, (C?-C16)aralkiloksi razen benziloksi, karboksi, (C^C^j-alkoksikarbonil, (C^C^)alkoksi-(C1-C12)-alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksikarbonil, (C?-C16)aralkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksikarbonil, (C^C^)alkeniloksikarbonil, retiniloksikarbonil, (C^C^j-alkiniloksikarbonil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C3-Cg)-cikloalkoksi-(C1-C6)alkoksikarbonil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C?-C16)aralkoksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (CfC12)-alkoksi-(C1-C12)-alkil, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi, (C1-C12)-alkoksi-(C1-C12)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-Cn)-aralkiloksi, (C3-C8)cikloalkil, (Cj-C^-dkloalkil^Cj-Cj^-alkil, (C3-C8)-cikloalkiloksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkoksi, (C^Cgj-cikloalkiloksi-^-C^j-alkil, (C3-C8)-cikloalkiloksi-(C1-C8)-alkoksi, (C^C^-cikloalkil^Cj-Cj^-alkil(Cj-CJ-alkoksi, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C3-C8)cikloalkoksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, NRYRZ, substituiran (C6-C12)ariloksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkoksi-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-ariloksi(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C7-C11)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-C6)-alkoksi ali (C7-Cn)-aralkoksi-(C1-C6)alkoksi, karbamoil, N-(C1-C12)-alkilkarbamoil, N,N-di-(C1-C12)-alkilkarbamoil,
    N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N,N-diciklo(C3-C8)-alkilkarbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-(C3-C8)-cikloalkilkarbamoil, N-(C3-C8)-cikloalkil(C1-C16)-alkil)karbamoil,N-(C1-C6)-alkil-N-((C3-C8)-cikloalkfl-(C1-C6)alkil)karbamoil, N-( + )-dehidroabietilkarbamoil, N-(C1-C6)-alkil-N-( + )dehidroabietilkarbamoil, N-(C6-C12)-arilkarbamoil, N-(C7-C16)aralkilkarbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N-(C6-C16)-arilkarbamoil, N-(C1-C10)alkil-N-(C7-C16)-aralkilkarbamoil, N-((C1-C12)-alkoksi-(C1-C10)alkil)karbamoil, N-((C6-C16)-ariloksi-(C1-C10)-alkilkarbamoil, N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C6)-alkil)karbamoil, N-(C1-C10)-alkil-N((C1-C10)-alkoksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C6-C12)-ariloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    N-(C1-C10)-alkil-N-((C7-C16)-aralkiloksi-(C1-C10)-alkil)karbamoil,
    CON(CH2)h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-(C1-C16)alkilimino, N-(C3-Cg)-cikloalkilimino, N-(C3-C8)-cikloalkil-(C1-C12)-alkilimino, N-(C6-C12)-arilimino, N-(C7-C16)-aralkilimino ali N-(C1-C12)-alkoksi(C^-CJ-alkilimino in h pomeni 3 do 7, pri čemer nosi aromatski ostanek 1,2,3,4 ali 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so vodik, halogen, ciano, nitro, hidroksi, trifluormetil, (C^C^j-alkil, (C2-C16)-alkenil, (Cj-CJhidroksialkil, (C^C^j-alkoksi, (Cj-C^j-alkeniloksi, -0-[OI2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -O-CF2-CHFC1, (Cj-CJ-alkilmerkapto, (Cj-CJalkilsulfinil, (C^-CJ-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (Cj-C^)alkoksikarbonil, karbamoil, N^Cj-C^-alkilkarbamoil, Ν,Ν-άί-ζΟ^Ο^alkilkarbamoil, (Cj-CJ-alkilkarboniloksi, (C3-Cg)-cikloalkilkarbamoil, fenil, benzil, fenoksi, benziloksi, fenilmerkapto, fenilsulfonil, fenilsulfinil, sulfamoil, N-(C1-C4)-alkilsulfamoil ali N,N-di-(C1-C4)72 alkilsulfamoil, ali v danem primeru nosi do 3 zgoraj navedene enake ali različne substituente in dva sosednja C-atoma aralkiloksi ostanka skupaj nosita verigo -[CHJ in/ali -CH=CH-CH=CH-, pri čemer je ena CH2 skupina verige v danem primeru nadomeščena z O, S, SO, SO2 ali NR’,
    RY in Rz sta enaka ali različna in pomenita vodik, (C6-C12)-aril, (Cj-C10)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, (C1-C8)-alkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C7-C12)-aralkoksi-(C1-Cg)-alkil, (C6-C12)-ariloksi-(C1-Cg)-alkil, (C^C^)alkanoil, v danem primeru substituiran (C7-C16)-aralkanoil, v danem primeru substituiran (C6-C12)-aroil, ali
    RY in Rz skupaj stojita za -[CH2]h, kjer je lahko ena CH2 skupina nadomeščena z O, S, N-fC^CJ-alkanoilimino ali N-(C1-C4)-alkoksikarbonilimino, in pomenijo m 0 in 1, f 1 do 8, g 0,ldo(2f+l), h 3 do 6, x 0 do 3 vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  12. 12. Spojine s formulo I po zahtevkih 3 in 11, kjer je m 0,
    A -CH2 skupina, ki je lahko substituirana z metilno skupino,
    B -CO2H,
    R1 vodik, (Cj-C^-alkil, (Cj-C^-alkoksi, klor, brom,
    R5 vodik, fluor, klor, metil,
    R2 (C1-C18)-alkil, (C2-C18)-alkenil, (C2-Clg)-alkeniloksi, (C2-C18)-alkinil, fenil, klor, fluor, brom, hidroksi, trifluormetil, (Cj-C^)alkilsulfinil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-C^-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C^Cej-alkoksi-fC^C^-alkoksi, -O-fCHJ^- H(2f+1.g)Fg, fenil-^-C,)alkoksi, fenoksi, (C^C^j-alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (Cj-C6)-alkil, (Cj-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (Cj-C^-alkilsulfonil in
    R3 (C1-Clg)-alkil, (C2-C18)-alkenil, (C7-Clg)-alkeniloksi, (C2-C18)-alkinil, fenil, fluor, hidroksi, trifluormetil, (C^-Cjgj-alkilsulfinil, (C^C^)alkilsulfonil, fenilsulfinil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cxl-Clg)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi, -O-ICHJ/V H Fg, razen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, fenil-(C2-C4)-alkoksi, fenoksi, (C1-C12)-alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (C^-CJ-alkilsulfonil in
    R4 (Cj-Cjgj-alkil, (C2-C18)-alkenil, (C2-C18)-alkeniloksi, (C2-C18)-alkinil, fenil, klor, fluor, brom, hidroksi, trifluormetil, (Cx-C18)alkilsulfinil, (C1-C18)-alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cx-C18)-alkoksi, razen 1-butoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-C8)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+l g)Fg, fenil-(C2-C4)-alkoksi, fenoksi, (Cj-C12)-alkanoil, fenil-^-CJalkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^-C^-alkil, (Cx-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (C^Cgj-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  13. 13. Spojine s formulo I po zahtevkih 4 in 12, v katerih pomenijo m 0,
    A -Ci^ skupino,
    B -CO2H,
    R1 in R5 vodik,
    R2 (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkenil, fenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (C^-C^j-alkilsulfinil, (C1-C18)-alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-Cjgj-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (Cj-Cgj-alkoksi-fCj-Cgj-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, fenil-(CfC4)-alkoksi, fenoksi, (CfC12)alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (C^-alkil, (Cj-CJ-aJkotei, -O-[CHJ„Ct- H(2f+1.s)Fg ali (C,-C6)74 alkilsulfonil in
    R3 (Cj-Cjgj-alkil, (C^C^j-alkenil, fenil, fluor, trifluormetil, (Cx-C18)alkilsulfinil, (Cj-Cjgj-alkilsulfonil, fenilsulfinil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cn-C18)-alkoksi, (C3-Cg)-cikloalkoksi, (C1-Cg)-alkoksi(C^Cgj-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, razen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, fenil-(C2-C4)-alkoksi, fenoksi, (C1-C12)-alkanoil, fenil-(C1-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (ς-C^-alkil, (ς-C^-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1.g)Fg ali (CfC6)alkilsulfonil, in
    R4 (C1-Clg)-alkil, (Cj-C^j-alkenil, fenil, klor, fluor, brom, trifluormetil, (C1-C18)-alkilsulfinil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, fenilsulfinil, fenilsulfonil, naftilsulfinil, naftilsulfonil, (Cj-Cjgj-alkoksi, razen 1-butoksi, (C3-C8)-cikloalkoksi, (Cx-Cg)-alkoksi(C^Cgj-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 F , fenil-(C2-C4)-alkoksi, fenoksi, (Cx-C12)-alkanoil, fenil-(C2-C4)-alkanoil ali benzoil, pri čemer v substituentih s fenilnim ali naftilnim obročem le-ta v danem primeru nosi do 5 enakih ali različnih substituentov iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, nitril, trifluormetil, (CfC6)-alkil, (CfQ-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1.g)Fg ali (CfC6)alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  14. 14. Spojine s formulo I po zahtevkih 5 in 13, v katerih je m 0,
    A -CHj skupina,
    R1 in R5 pomenita vodik, eden od substituentov R2, R3 ali R4 pomeni vodik ter sta oba druga enaka ali različna in pomenita vodik, (C1-C16)-alkil, fluor, klor, brom, trifluormetil, (C1-C16)-alkilsulfonil, fenilsulfonil, (C^-C^j-alkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+l g)Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, (Cj-C^-alkil, (C/^-alkoksi, -O-[CHJ C,- ali (Ct-C4)-alki]sulfoni],vkljudno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  15. 15. Spojine s formulo I po zahtevkih 6 in 14, v katerih pomenijo m 0,
    A -CH^ skupino,
    R1, R2 in R5 vodik,
    R3 (Cj-C^-alkil, fluor, trifluormetil, (C1-C16)-alkilsulfonil, naftilsulfonil, (Cn-C16)-alkoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, -Orazen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, trifluormetil, (CfC^-alkii, (CfC6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1.g)Fg ali (Cj-CJ-alkilsulfonil,
    R4 (Cj-Cj^-alkil, fluor, klor, trifluormetil, (C1-C16)-alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cj-C^j-alkoksi, razen 1-butoksi, (C1-Cg)-alkoksi-(C1-Cg)-alkoksi, -O-[CH2]xC[- H(2f+1 g)Fg, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 substituente iz vrste, v kateri so fluor, klor, trifluormetil, (C^-CJalkil, (C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (C^-C^-alkilsulfonil, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  16. 16. Spojine s formulo I po zahtevkih 7 in 15, v katerih pomenijo m 0,
    A -Cl·^ skupino,
    R1, R2,R3 in R5 vodik,
    R4 (Cj-C^j-alkil, fluor, klor, brom, trifluormetil, (Cj-C^j-alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (Cj-C^j-alkoksi, razen 1-butoksi, (C/-CJalkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg, fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (Cj-C^-alkilom, (C^C^-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+1 g)Fg ali (C1-C4)-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  17. 17. Spojine s formulo I po zahtevkih 8 in 16, v katerih pomenijo m O,
    A -CH2 skupino,
    R1, R3, R4 in R5 vodik,
    R2 (Cj-C12)-alkil, fluor, klor, brom, trifluormetil, (C^C^-alkilsulfonil, fenilsulfonil, naftilsulfonil, (C^C^j-alkoksi, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)alkoksi, -O-[CH2]xCf- H<2f+1 g)Fg, benziloksi ali fenoksi, pri čemer je v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru enkrat substituiran s fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom, (Cj-CJ-alkilom, (C^C^-alkoksi, -O-[CH2]xCf- H(2f+lg)Fg ali (C^-CJ-alkilsulfonilom, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  18. 18. Spojine s formulo I po zahtevkih 9 in 17, v katerih pomenijo m 0,
    A 'CH2 skupino,
    R1, R2 in R5 vodik,
    R4 vodik in klor,
    R3 vodik, fluor, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi,
    -O-fCHJ^- H Fg, razen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (Cj-C^-alkil, (C^-CJ-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  19. 19. Spojine s formulo I po zahtevkih 10 in 18, v katerih pomenijo m 0,
    A -CH2 skupino,
    R1, R2 R4 in R5 vodik,
    R3 vodik, fluor, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C6)-alkoksi, -O-[CiyxCf- H(2f+1 Fg, razen trifluoretoksi, pentafluorpropoksi in heptafluorbutoksi, naftilsulfonil ali fenoksi, pri čemer v substituentih, ki vsebujejo fenilni ali naftilni obroč, le-ta v danem primeru nosi do 3 enake ali različne substituente, prednostno en substituent iz vrste, v kateri so fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, (CjC6)-alkil in ((^-CJ-alkoksi, vključno s fiziološko učinkovitimi solmi.
  20. 20. Predzdravila za spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 19.
  21. 21. Postopek za pripravo spojin s formulo I po zahtevkih 1 do 19, označen s tem, da
    1.11. ) kinolin-2-karboksilne kisline s formulo II (R11 = H) presnovimo z amino estri s formulo III v amidne estre s formulo IV, ali
    1.12. ) estre kinolin-2-karboksilnih kislin s formulo II (R11 = nižji alkil) presnovimo ob pogojih aminolize v spojine s formulo IV; pri čemer je R10 = PG (zaščitna skupina) in pomeni A-B = (CH2)M-CO2H
    l.ii.) spojine s formulama I oz. V sprostimo iz njihovih estrov s formulama IV oz. VI; in/ali
    IV
    l.iii.) spojine s formulama I oz. VI dobimo iz spojin s formulama V oz. IV z odcepitvijo hidroksi-zaščitne skupine R10 in v danem primeru
    l.iv.) spojine s formulo I, IV, V ali VI oksidiramo v spojine s formulami la, IVa, Va ali Via.
    la
  22. 22. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za uporabo za zaviranje kolagenske biosinteze.
  23. 23. Spojine po zahtevkih 1 do 19 kot inhibitorji prolilhidroksilaze.
  24. 24. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za uporabo kot fibrosupresivna sredstva.
  25. 25. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem.
  26. 26. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem jeter.
  27. 27. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem pljuč.
  28. 28. Spojine po zahtevkih 1 do 19 za pripravo zdravila proti fibrotičnim obolenjem kože.
  29. 29. Zdravila, označena s tem, da vsebujejo spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 19.
  30. 30. Vmesni produkti s formulo II v katerih imajo
    R1 do R5 pomene, ki veljajo za spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 19,
    R10 je vodik ali HO-zaščitna skupina in pomeni
    R11 vodik, (C1-Cg)-alkil in benzil, z izjemo spojin s formulo II, v katerih je R10 benzil ali metil, če pomenijo R1 do R5 in R11 vodik, in takih spojin s formulo II, v katerih je R10 vodik, benzil ali p-toluensulfonil, če pomenijo R1 do R5 vodik in R11 etil, in takih spojin s formulo II, v katerih je R3 vodik ali metoksi, če so R1, R2, R3, R4, R5, R10 in R11 vodik.
  31. 31. Vmesni produkti s formulo X
    R
    H
    R
    R
    O
    R
    N γ i CH v kateri pomeni m 0 ali 1 in imajo
    R2 do R5 pomene, ki veljajo za spojine s formulo I po zahtevkih 1 do 19, z izjemo spojin s formulo X, v katerih je m = 0, R3 vodik, metil ali klor, če R2, R4 in R5 pomenijo vodik.
    25490-ix-96-mn
SI9600287A 1995-09-28 1996-09-27 Substituted quinoline-2-carboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicines, as well as intermediates SI9600287A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19536263A DE19536263A1 (de) 1995-09-28 1995-09-28 Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19605170 1996-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600287A true SI9600287A (en) 1997-04-30

Family

ID=26019051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600287A SI9600287A (en) 1995-09-28 1996-09-27 Substituted quinoline-2-carboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicines, as well as intermediates

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5719164A (sl)
EP (1) EP0765871B1 (sl)
JP (1) JPH09124606A (sl)
KR (1) KR970061869A (sl)
CN (2) CN1120157C (sl)
AT (1) ATE263155T1 (sl)
AU (1) AU728208B2 (sl)
CA (1) CA2186717A1 (sl)
CZ (1) CZ283396A3 (sl)
DE (1) DE59610950D1 (sl)
ES (1) ES2215184T3 (sl)
HU (1) HUP9602685A3 (sl)
IL (2) IL135495A (sl)
MX (1) MX9604378A (sl)
MY (1) MY133647A (sl)
NO (1) NO308600B1 (sl)
NZ (1) NZ299455A (sl)
PL (1) PL316321A1 (sl)
SG (1) SG45503A1 (sl)
SI (1) SI9600287A (sl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020198145A1 (en) * 1999-06-10 2002-12-26 Cognetix, Inc. MuO-conopeptides and their use as local anesthetics
JP4092203B2 (ja) * 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
WO2002074981A2 (en) * 2001-03-21 2002-09-26 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN1602360A (zh) * 2001-12-06 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
CN1816527A (zh) 2003-06-06 2006-08-09 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
WO2005034929A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Fibrogen, Inc. Tissue remodeling and vascularization
EP1893186A2 (en) * 2005-06-06 2008-03-05 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
AU2006259352A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer
ES2341489T3 (es) 2005-07-27 2010-06-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
CA2634168C (en) * 2005-12-09 2013-04-23 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
CN101374815B (zh) * 2006-01-27 2013-07-17 菲布罗根有限公司 使低氧诱导因子（hif）稳定的氰基异喹啉化合物
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
US7625927B2 (en) * 2006-02-27 2009-12-01 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
PL2008460T3 (pl) * 2006-03-30 2017-10-31 Lg Electronics Inc Sposób i urządzenie do dekodowania/kodowania sygnału wideo
BRPI0710527B8 (pt) * 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
HUE041300T2 (hu) 2006-06-26 2019-05-28 Akebia Therapeutics Inc Prolilhidroxiláz inhibitorok és alkalmazási eljárások
ES2393326T3 (es) * 2006-12-18 2012-12-20 Amgen, Inc Compuestos basados en azaquinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasas, composiciones y usos de los mismos
EP2111399A2 (en) * 2006-12-18 2009-10-28 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
US7569726B2 (en) * 2007-04-18 2009-08-04 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
CA2683956C (en) * 2007-04-18 2012-12-18 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
CA2685219C (en) * 2007-05-04 2012-06-19 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
ES2389063T3 (es) * 2007-05-04 2012-10-22 Amgen, Inc Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
JP5649584B2 (ja) 2008-11-14 2015-01-07 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
BR112012014180A2 (pt) 2009-12-17 2015-09-15 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou em distúrbio.
EA026745B8 (ru) 2011-02-07 2022-01-31 Байоджен Ма Инк. Модуляторы s1p
NO2686520T3 (sl) 2011-06-06 2018-03-17
AU2013229922B2 (en) 2012-03-09 2017-09-28 Fibrogen, Inc. 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as HIF hydroxylase inhibitors
LT2872488T (lt) 2012-07-16 2018-10-25 Fibrogen, Inc. Kristalinės prolilhidroksilazės inhibitoriaus formos
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
US9340511B2 (en) 2012-07-16 2016-05-17 Fibrogen, Inc. Process for making isoquinoline compounds
CN104768541B (zh) * 2012-07-27 2018-08-17 比奥根艾迪克Ma公司 Atx调节剂
RU2666144C2 (ru) 2013-01-24 2018-09-06 Фиброген, Инк. Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты
NZ714963A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
AU2016209126A1 (en) 2015-01-23 2017-08-10 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ773901A (en) 2015-04-01 2024-07-26 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
AU2019265629B2 (en) 2018-05-09 2024-09-12 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid
MX2021005314A (es) 2018-11-09 2021-08-24 Vivace Therapeutics Inc Compuestos biciclicos.
EP3956033A4 (en) 2019-04-16 2023-01-11 Vivace Therapeutics, Inc. BICYCLIC LINKS
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK122693D0 (da) * 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
DE59401923D1 (de) * 1993-11-02 1997-04-10 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK0650961T3 (da) * 1993-11-02 1997-09-15 Hoechst Ag Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
CA2138929A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
PL316321A1 (en) 1997-04-01
MX9604378A (es) 1997-03-29
HUP9602685A2 (hu) 1998-09-28
EP0765871A1 (de) 1997-04-02
IL135495A (en) 2002-12-01
NZ299455A (en) 1997-06-24
ATE263155T1 (de) 2004-04-15
CN1282737A (zh) 2001-02-07
HUP9602685A3 (en) 2001-04-28
EP0765871B1 (de) 2004-03-31
NO308600B1 (no) 2000-10-02
IL119302A0 (en) 1996-12-05
CN1154365A (zh) 1997-07-16
NO964093D0 (no) 1996-09-27
CA2186717A1 (en) 1997-03-29
SG45503A1 (en) 1998-01-16
HU9602685D0 (en) 1996-11-28
AU728208B2 (en) 2001-01-04
US5719164A (en) 1998-02-17
KR970061869A (ko) 1997-09-12
CN1120157C (zh) 2003-09-03
ES2215184T3 (es) 2004-10-01
US5726305A (en) 1998-03-10
MY133647A (en) 2007-11-30
CZ283396A3 (en) 1997-04-16
AU6583896A (en) 1997-04-10
JPH09124606A (ja) 1997-05-13
DE59610950D1 (de) 2004-05-06
NO964093L (no) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9600287A (en) Substituted quinoline-2-carboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicines, as well as intermediates
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5620995A (en) Substituted heterocyclic carboxyamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5610172A (en) Sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and pyridine-n-oxides which are useful as pharmaceuticals
CA2145473A1 (en) Substituted heterocyclic carboxamidoesters their preparation and their use as pharmaceuticals
DE19536263A1 (de) Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HUT67292A (en) Process for preparing pyridine-2-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0518904B1 (en) S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19504226A1 (de) Substituierte Chinoxaline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337271A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4439935A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4344958A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel