CN1154365A - 取代的喹啉-2-甲酰胺、其制备方法和其作为药物的应用以及其中间体 - Google Patents

取代的喹啉-2-甲酰胺、其制备方法和其作为药物的应用以及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的取代的喹啉-2-甲酰胺，其制备和应用，以及在制备式I化合物中形成的中间体。本发明化合物可用作脯氨酰-4-羟化酶抑制剂和用作治疗纤维变性疾病的药物。

Description

取代的喹啉-2-甲酰胺、其制备方法 和其作为药物的应用以及其中间体
本发明涉及取代的喹啉-2-甲酰胺，其制备方法和其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的应用，其作为治疗纤维变性疾病的药物的应用，以及制备这些化合物的中间体。
抑制脯氨酰和赖氨酰羟化酶的化合物通过影响胶原特异性羟化反应对胶原的生物合成具有高度选择性的抑制作用。在其过程中，蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酰或赖氨酰羟化酶羟化。如果该反应被抑制剂抑制，则形成仅以少量由细胞释放至细胞外的非官能低羟化胶原分子。此外，这种低羟化胶原不能与胶原基质结合，因此非常容易被蛋白水解降解。结果，细胞外沉积的胶原量总体减少了。
因此脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗那些胶原沉积对临床病状起决定性作用的疾病。这些疾病特别是包括肺、肝和皮肤纤维变性(硬皮病和灼伤、损伤和外科手术后的疤痕组织)以及动脉粥样硬化。
已知，脯氨酰羟化酶可以被吡啶-2，4-和-2，5-二甲酸有效地抑制(K.Maiamaa等，Eur.J.Biochem.138(1984)239-245)。但是，这些化合物仅仅是在非常高的浓度下在细胞培养物中具有抑制剂活性(Tschank，G等，Biochem.J.238(1987)625-633)。
吡啶-2，4(5)-二甲酸盐(或酯)的前药也是已知的。在EP-A-0590520和EP-A-0562512中描述了这些化合物。
作为脯氨酰4-羟化酶抑制剂的N-草酰甘氨酸是已知的，参见J.Med.Chem.1992，35，2652-2658(Cunliffe等)和EP-A-0457163(Baader等)。
3-羟基吡啶-2-甲酸-N-(羧甲基)酰胺是已知的，参见G.Yolles等的Bull.Soc.Chim.Fr.1965，8，2252-2259。
羟基异喹啉-和羟基肉啉甲酸甘氨酰胺，参见Biochem.Soc.Trans.1991，19，812-815(Franklin等)。
EP-A-0661269描述了取代的杂环羧酸酰胺及其用作脯氨酰4-羟化酶抑制剂的用途和用作胶原生物合成抑制剂的用途。
本发明的目的是研究更具活性的脯氨酰羟化酶抑制剂和其他胶原生物合成抑制剂。
已经发现，在EP-A-0661269中包括的一些的化合物之一，也就是在酰胺官能团的邻位具有羟基官能团的喹啉-2-甲酰胺，在细胞培养物中具有出人意料高的脯氨酰-4-羟化酶抑制作用。
本发明涉及式(I)化合物，包括其生理活性的盐其中A是(C1-C4)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被一个或两个下列取代基取
代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷
基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、优选(C1-C8)-氟
烷氧基、(C1-C8)-氟烯氧基、(C1-C8)-氟炔氧基，-OCF2Cl或
-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷
基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-
(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-
C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、
苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨
基磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺
酰基，或者
该亚烷基被(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或
(C7-C11)-芳烷基取代，其中在芳基部分上可以带有1、2、3、4或5个
相同或不同的下列取代基：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-
烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、
-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-
C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰
基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、
(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷
基氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基，或者
该亚烷基被一个或多个α-氨基酸的α碳原子的Rx取代基取代，可以
使用天然L-氨基酸及其D异构体；B是下列酸基：  -CO2H、  -CONHCOR、  -CONHSOR、
CONHSO2R、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基和3-羟基异恶唑基，
其中R是芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基(它们任意
地被(C6-C12)-芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷
氧基、(C1-C4)-硫烷基、-亚磺酰基或-磺酰基、CF3、Cl、Br、
F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-烷氧羰基、NH2、一或二-(C1-C4-烷
基)-氨基或(C1-C4)-全氟烷基一取代)，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是氢、羟基、卤素、氰基、三氟
甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷
基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷
氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-
C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-
C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-
C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基如-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，或者式J的氨基甲酰基
Figure A9612280600391
其中Rx是L-或D-α-氨基酸的取代基，s是1、2、3、4或5并且T是OH、OR或NR*R**，其中R*、R**和R***相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-
芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-
C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、
(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰基，任意地被
取代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳酰基
取代，或者R*和R**结合在一起为-[CH2]h，其中一个CH2基团可以被O、S、
SO、SO2、N-  酰氨基、N-(C1-C10)-烷氧羰基亚氨基、N-(C1-
C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-
(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳
烷基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基，并且h是3
-7。或者再者，其中的R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是：氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，NRYRZ，其中RY和RZ独立地选自(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C12)-链烯基、(C3-C12)-链炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基，(C1-C12)-链烷酰基、(C3-C8)-环烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C7-C16)-芳烷酰基，并且其中RY和RZ还可以一起形成-[CH2]h-，其中一个CH2-基团可以被O、S、-N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基置换，并且h是3-6，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巯基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基，氨基磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基磺酰基、(C3-C8)-环烷氨基磺酰基、N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、(C1-C10)-烷基-磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基、或者N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，其中含有芳基的基团可以在芳基上依次被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-链烯基、(C2-C12)-链炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl-O-CF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C12)-烯氧羰基、(C2-C12)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，氨基、(C1-C12)-烷氨基、二-(C1-C12)-烷氨基、(C3-C8)-环烷氨基、(C3-C12)-链烯基氨基、(C3-C12)-链炔基氨基、N-(C6-C12)-芳氨基、N-(C7-C11)-芳烷氨基、N-烷基-芳烷氨基、N-烷基-芳氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基、(C3-C8)-环烷酰氨基、(C6-C12)-芳酰氨基、(C7-C16)-芳烷酰氨基、(C1-C12)-链烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C3-C8)-环烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷氨基、(C7-C11)-芳烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基巯基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C16)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基和(C7-C16)-芳烷基磺酰基，或者任意地带有最多3个所述芳基的所述取代基，以及R1-R5的定义中详述列举的芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-
[CH2]-和/或-CH＝CH-CH＝CH链，其中该链上的一个CH2-基团任意
地被O、S、SO、SO2或NR′置换，R1与R2、R2与R3、R3与R4、或R4与R5形成[CH2]0链，其中链上的一个
或两个CH2基团(饱和的或是具有C＝C双键的不饱和的)任意地被
O、S、SO、SO2或NR′置换，其中O是3、4或5，并且R′是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、
(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、
(C1-C10)-链烷酰基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地
被取代的(C6-C12)-芳酰基，并且m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，x是0-3，并且h是3-6。
可以将芳基的含义理解为特别是苯基和萘基，它们是未取代的或者优选如上述取代的，杂芳基的含义可以理解为特别是吡啶基、吡啶甲基或噻吩甲基，它们是未取代的或者如上所述取代的，环烷基的含义优选理解为环己基，卤素的含义可以理解为特别是氟、氯和溴。
本发明还涉及式I化合物的盐。
可以在式I化合物的一或两个酸基上与碱性试剂形成盐，即在B、R1、R2、R3、R4和R5和/或在酸性酚OH基上，特别是在B基团和酚羟基上形成盐。
所用试剂是例如碱金属和碱土金属元素、周期表第3和第4主组的元素和过渡金属元素的醇盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐和/或有机金属化合物。
胺类，它们任意地被(C1-C8)-羟烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、苯基、苄基或(C1-C8)-烷基一至三取代，这些取代基可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基一至三取代，
例如，Tromethane(Tris缓冲液)、2-氨基乙醇、3-氨基乙醇、羟胺、二甲基羟胺、2-甲氧基-乙胺和3-乙氧基丙胺，以及
碱性氨基酸及其衍生物，例如氨基酸酯、组氨酸、精氨酸和赖氨酸及其衍生物，以及
含有碱性基团的药物，例如氨氯吡脒、戊脉安(Verapamil)和β-阻滞剂。
本发明还涉及用作药物的式I化合物。
特别重要的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性的盐，其中A是(C1-C3)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被卤素、氰基、三氟甲基、
(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基或
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg一取代，或者A是-CHRx-，其中Rx是α-氨基酸、特别是天然L-氨基酸或其D异构体的
α碳原子上的一个取代基，B是-CO2H，R1和R5相同或不同，它们是氢、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-链烯基、氯、
氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基亚磺酰
基、苯磺酰基或苯亚磺酰基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷
氧基取代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、(C1-C6)-
烷氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-环烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、羟基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-
链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、
(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、
(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-
C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羟烷
基、(C1-C20)-链烷酰基、(C7-C16)-芳烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、
(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巯基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C12)-芳烷基巯基、(C7-C12)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-
C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲
酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-
C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-
C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-
C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-
C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-
(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、或者CON(CH2)h、其中一个CH2基团可
以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-
(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-
(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置
换，并且h是3-7，其中一个芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同的
取代基，这些取代基包括：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲
基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-链烯基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C16)-
烷氧基、(C1-C16)-链烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、
-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰
基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基
甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、苯基、
苄基、苯氧基、苄氧基、苯巯基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨基磺酰
基、N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺酰基，或者
任意地带有最多3个上述相同或不同的取代基，以及R1-R5的定义中详
述列举的芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和/或
-CH＝CH-CH＝CH链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、
SO、SO2或NR′置换，RY和RZ相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-
C10)-环烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰
基、任意取代的(C7-C16)-芳烷酰基、或者任意取代的(C6-C12)-芳酰
基，或者
RY和RZ结合在一起为-[CH2]h-，其中一个CH2基团可以被O、S、N-
(C1-C4)-链烷酰亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亚氨基置换，m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，h是3-6，并且x是0-3。
特别优选的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，它可以被甲基取代，B是-CO2H，R1是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氢、氟、氯或甲基，并且R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯
基、(C2-C18)-链炔基、苯基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、(C1-
C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰
基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、
(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-
(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰
基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任
意地带有最多5个相同或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、
溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺酰基。
特别优选的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，B是-CO2H，R1和R5是氢，并且R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-链烯
基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-
C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、
(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧
基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、
(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或苄酰基，其中在具有
苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有最多5个相同或
不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-
C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷
基磺酰基。
特别优选的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1和R5是氢，取代基R2、R3和R4中的一个是氢，其他两个相同或不同，它们是氢、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基环的取代基中在苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基。
特别优选的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，并且R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基环的取代基中在苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺酰基。
特别优选的式I化合物是进一步如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R3和R5是氢，并且R4是氢、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基一取代。
特别优选的式I化合物是另外如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R3、R4和R5是氢，并且R2是氢、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基一取代。
此外，特别优选的式I化合物是如下的化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，R4是氢或氯，并且R3是氢、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺酰基、萘磺酰基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地带有最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
此外，特别优选的化合物是如下的式I化合物，包括其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R4和R5是氢，并且R3是氢、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺酰基、萘磺酰基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地带有最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
本发明另外涉及通式(I)化合物的前药，这些前药由于可以释放通式I化合物或其盐而具有抑制体内胶原蛋白生物合成的作用。
最后，本发明涉及具有抑制体内脯氨酰-4-羟化酶作用的前药，这归因于通式I化合物或其盐的释放。
前药基团为下列特征的化学基团(体内)：-可以转化为通式I化合物的羧酸基团和/或-可以从酰胺N原子裂解和/或-可以转化为喹啉环。
可能的前药基团为专业人员所公知。
特别提及下列前药基团：对于羧酸基团，酯、酰胺、羟甲基和醛基及其衍生物，对于喹啉N原子，N-氧化物和N-烷基衍生物。
本发明涉及通式I化合物及其生理耐受盐在抑制胶原蛋白生物合成中的应用。
本发明涉及通式I化合物及其生理耐受盐在抑制脯氨酰-4-羟化酶中的应用。
本发明另外涉及通式I化合物及其生理耐受盐在制备抗纤维变性疾病的药物中的应用。
本发明另外涉及通式I化合物及其生理耐受盐在制备抗肝脏、肺及皮肤纤维变性疾病的药物中的应用。
最后，本发明涉及用作药物的通式I化合物。
本发明特别涉及用作纤维遏抑剂的通式I化合物。
本发明还涉及通式I化合物的制备方法。
其中A-B是-(CH2)1-4-CO2H、m是0的通式I化合物如下制备：1.i1.)将通式II(R11＝H)的喹啉-2-羧酸与通式III的氨基酯反应而得通式IV的酰胺酯，或者1.i2.)将通式II(R11＝低级烷基)的喹啉-2-羧酸酯进行氨解而得通式IV化合物；1.ii)将通式I和V化合物从通式IV和VI的酯中释放；以及1.iii)通过裂解羟基保护基R10由通式V和IV化合物得到通式I和VI化合物，如果必要1.iV)将通式I、IV、V或VI化合物氧化而得通式Ia、IVa、Va或VIa化合物。
专业人员所熟悉的适当保护基(PG＝保护基团)，例如，特别是苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、烷基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基、苄氧基甲基(BOM)、叔丁氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)和四氢吡喃基(THP)。
另外的保护基及其分解的条件(通式V化合物转化为通式I化合物)如Theodoro W.Greene，Peter G.M.Wuts在Protective Groups in OrganicSynthesis，Second Edition 1991，John Wiley，Chapter 2 and 3，pages 10 to174中所述。反应式1.1.R10＝PG(保护基团)A-B＝(CH2)1-4-CO2HR11＝H，(C1-C8)-烷基或苄基R12＝H，(C1-C8)-烷基或苄基
如果通式IIa的喹啉-2-羧酸上的3-OH基团没有保护基，可以将这些化合物直接与通式III的氨基酸酯反应而得通式VI化合物。反应式1.2.R10＝H
Figure A9612280600561
为了制备通式I的喹啉N-氧化物(＝Ia)，将通式I、IV、V或VI化合物转化为其相应的通式Ia、IVa、Va或VIa的N-氧化物，再将这些氧化物按照反应式1.1做类似处理。
酰胺形成(反应1.i1.)的适当方法是羧基活化作用及肽化学中已知的缩合反应的方法。
可用于羧酸活化的试剂为专业人员所公知，例如亚硫酰氯、草酰氯、新戊酰氯、氯甲酸酯衍生物或N，N，-羰基二咪唑。在制备通式II化合物的活化衍生物后即将其就地与通式III的酰胺衍生物反应。
适当的缩合试剂有，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑和N-乙基吗啉的结合。
适当的溶剂有二氯甲烷，四氯化碳，乙酸丁酯，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，硝基甲烷和/或吡啶。
为了制备通式II化合物，将适当取代的3-位羟基被保护以及2-位具有氧化基团G的喹啉进行氧化反应(反应式2.1.)。反应式2.1.，G＝氧化性基团，例如CH3，CHO，CH2OH或CO-CH3
Figure A9612280600571
按照反应式2.2可以获得通式II喹啉-2-羧酸的各种取代的3-羟基衍生物。2.i)用常规的羧酸活化方法处理通式VIII的取代2-硝基苯甲酸并将其与乙酰丙酮的盐反应即得通式IX化合物。2.ii)将通式IX化合物与碱进行环化而得通式Xa/b的2-乙酰基-3-羟基喹啉。2.iii)将通式Xa化合物与R10-X试剂反应即得羟基被保护的通式XI化合物。2.iv)将通式XI化合物氧化而得通式II化合物，优选在卤仿反应的条件下进行。
反应式2.2.R1＝H，R10＝PG(保护基团)
3-(2-硝基苯甲酰基)乙酰丙酮(通式IX；R2-R5＝H)的制备方法是已知的，见J.prakt.chem.1987，329，page 1063。
从G.Tennant等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1975，782中已知了通式IX化合物与氢氧化钾水溶液反应而得到其中R2、R4、和R5是氢，R3是氢、甲基或氯的通式Xa化合物。
已发现，取代基R2、R3、R4和R5可以根据本发明欲达到的所述目的而变化。
另外发现，通式XI化合物可以在卤仿反应的条件下(碱金属或碱土金属的氢氧化物水溶液/溴)以适度方式氧化生成式II化合物(IIb)。
通式VIII的2-硝基苯甲酸可由市售获得或从文献中获知，或者通过各种合成方法制备-取决于所需的取代方式。
通式II、IIa和IIb(中间产物)化合物是新的，以下例外：通式II化合物，其中如果R1至R5和R11是氢，R10是苄基或甲基(或者通式IIb化合物，其中如果R2至R5是氢，R10是苄基或甲基)以及通式II化合物，其中R1至R5是氢、R11是乙基，R10是氢、苄基或对甲苯磺酰基，以及通式IIa化合物，其中如果R1、R2、R4和R5是氢，R3是氢或甲氧基。
从J.Am.Chem.Soc.，Volume 115，No.24，1993，pages 11624-11625中可获知3-苄氧基喹啉-2-羧酸。
3-羟基喹啉-2-羧酸和3-甲氧基喹啉-2-羧酸甲酯在J.Antibiot.1987，40(7)，pages 953-960中有所描述，前者也描述于Chem.Pharm.Bull.1967，15(5)，pages 663-669。
3-羟基-6-甲氧基喹啉-2-羧酸描述于J.Chem.Soc.，Vol.103，No.5，1981，pages 1241-1243。
3-甲氧基喹啉-2-羧酸可从J.Am.Chem.Soc.1960，pages 3371-3377中获知。
3-羟基喹啉-2-羧酸乙酯和3-(对甲苯磺酰氧基)喹啉-2-羧酸乙酯可从J.Chem.Soc.C.1967，4，pages256-261中获知。
通式Xa和Xb的中间产物也是新的，以下例外：通式Xa化合物，其中如果R2、R4和R5是氢，R3是氢、甲基或氯。这些已知的式Xa化合物描述在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1975，pages 782 to783中。
本发明因此涉及制备通式I化合物的下列中间产物：通式II的中间产物，其中R1至R5具有与通式I化合物相同的含义，R10是H或HO-保护基团(保护基PG)，R11是氢，(C1-C8)-烷基或苄基，例外是的当R1至R5及R11都是氢时，R10是苄基或甲基的通式II化合物，以及其中当R1至R5是氢同时R11是乙基时，R10是氢、苄基或对甲苯磺酰基的通式II化合物。通式Xa的中间产物，其中R2至R5具有与通式I化合物相同的含义，例外是当R2、R4及R5都是氢时，R3是氢、甲基或氯的通式Xa化合物。
本发明的烷氧及苄氧取代的喹啉体系可以通过将2-硝基苯甲酸或其衍生物的酚类羟基(OH)进行烷基化而制备，其中烷基化后通过将甲基、乙酰基、羟甲基或醛基氧化或者通过水解酯基而引入羧酸基团，例如反应式3.1。反应式3.1X1＝卤素，甲苯磺酸根或甲磺酸根R＝(C1-C12)-烷基、苄基或(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基。
6-芳氧基喹啉及6-芳磺酰基衍生物通过在XV4-卤代-2-硝基甲苯上亲核芳族取代然后进行氧化而得相应的式XVII5-芳氧基(5-芳磺酰基)-2-硝基苯甲酸而获得，见反应式3.2.。反应式3.2.
x2＝F，Cl，OSO2CF3     Y＝O，S                          Z＝O，SO2
也可以将适当取代的甲苯、苯甲酸、苯甲醛或苯乙酮进行硝基化作用。当所存在的取代基完全或主要使硝基化发生于2位时，优选使用该方法，例如反应式3.3.。反应式3.3.
Figure A9612280600612
R3＝O-[CH2]xCfF(2f+1-g)Fg
将通式XIII和XVI化合物与一种氧化剂(优选高锰酸钾)在含水碱性介质中反应即得2-硝基苯甲酸衍生物。
通式I化合物是脯氨酰4-羟化酶的抑制剂。按照Kaule和Gunzler在Annal. Biochem.184，291 to 297(1990)中所述确定该酶的抑制作用。
本发明的通式I化合物另外还具有可利用的药理特性并且特别显示出抗纤维变性的活性。
抗纤维变性作用可以在四氯化碳诱导的肝纤维变性模型中测定。为此，用溶于橄榄油的四氯化碳(1毫升/千克)每周两次处理大鼠。每日给予测试物，如果需要每日两次，口服或腹膜内给药(溶于适宜的可耐受溶剂)。组织学上确定肝纤维变性的程度，通过测定羟基脯氨酸来分析肝中胶原蛋白的含量-如Kivirikko等所述(Anal.Biochem.19，249et seq.(1967))。通过对血清中胶原蛋白碎片及溶胶原肽的放免测定而确定纤维化活度。本发明的化合物在该模型中的有效浓度为1至100毫克/千克。
可以通过放免测定血清中III型胶原蛋白N-末端肽或IV型胶原蛋白(7s胶原蛋白或IV型胶原蛋白NC1)N或C端交联区而确定纤维化活度。
为了这一目的，在a)未处理的大鼠(对照)b)给予四氯化碳的大鼠(四氯化碳对照)c)先给予四氯化碳然后给予本发明化合物的大鼠肝脏中测定羟基脯氨酸、溶胶原III肽、7s胶原蛋白和IV型胶原蛋白NC的浓度(此测试方法描述在Rouiller，C.，experimental toxic injury of theliver；in The Liver，C.Rouiller，Volume2，5.335 to 475，New York，Academic Press，1964)。
本发明化合物的活性可以在下述体系中进一步测试。
对体内肝脯氨酰4-羟化酶的抑制作用：这一模型用于检测体内脯氨酰4-羟化酶的急性抑制作用。为此，将测试物及相应的赋形剂给予(腹膜内、静脉内、口服)雌雄性大鼠(健康并且具有诱导的肝纤维变性)，并且，在给予测试物后，腹膜内给予14C-L-脯氨酸(250μCi/kg体重)。接着再次腹膜内给予14C-L-脯氨酸(250μCi/kg体重)。最后，在戊巴比妥麻醉下将动物放血并除去肝脏。通过胃蛋白酶消化及分级硫酸铵沉淀(按照出版的记录(参考1，2))纯化肝胶原蛋白。水解已纯化的肝胶原蛋白并通过离子交换色谱进行的氨基酸分析确定14C-羟基脯氨酸和14C-脯氨酸的含量。对脯氨酰4-羟化酶的抑制可以从14C-羟基脯氨酸/[14C-羟基脯氨酸+14C-脯氨酸]商数的减少看出。2，2’-二哌啶基用作参考物(参考1：Cbojkier，M.1986.Hepatocyte collaggenproduction in vivo in normal rats.J.Clin.Invest.78：333-339 and Ref.2：Ogata I.etal.1991.Minor contribution of hepatocytes to collagenproduction in normal and early fibrotic livers.Hepatology 14：361-367)。
对细胞培养中脯氨酰4-羟化酶的抑制作用：
使用下面的细胞类型来测试细胞培养中的脯氨酰4-羟化酶抑制剂：正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)、大鼠肝表皮细胞(参考1)和大鼠肝脏主要脂肪贮存细胞(参考2)。为此，将这些细胞在抑制剂存在下培养。同时，用4-3H-L-脯氨酸和14C-脯氨酸代谢性标记在此期间新合成的胶原蛋白。然后按照Chojkier等人的方法(参考3)确定测试物对胶原蛋白羟基化程度的影响。2，2’-二哌啶基用作参考物(参考1：Schrode，W.，Mecke，D.，Gebhard，R.1990.Indnction of glutamine synthetase in periportalhepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line.Eur.J.Cell.Biol.53：35-41，2.Blomhoff，R.，Berg T.1990.Isolation and cultivation ofrat liver stellate cells.Methods Enzymol.190：59-71and3.：Chojkier，M.Peterkofsky，B.Bateman J.1980.A new method for determining theextent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of[4-3H]：[14C] proline in collagenase digests.Anal.Biochem.108：385-393)。
通式I化合物可以以含有该化合物(如果需要，可含有可耐受的药用赋形剂)的药物制剂的形式用作药物。这些化合物可以用作药物，例如以药物制剂的形式，该药物制剂混合含有所述化合物及适用于肠内、皮下或非肠道给药的可药用有机或无机赋形剂，例如水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。
为了这一目的，可以将其以0.1至25mg/kg/天，优选1至5mg/kg/天的剂量口服给药；或者以0.01至5mg/kg/天，优选0.01至2.5mg/kg/天，特别是0.5至1.0mg/kg/天的剂量非肠道给药。对于严重病例也可增加剂量。但是，较低的剂量在多数病例中已足够。这些数据是按照体重约75kg的成人计算的。
在下列实施例中，本发明式I化合物的含义应该理解为取代的喹啉-2-甲酸-N-(羧甲基)酰胺(喹啉-2-甲酸-甘氨酰胺)。
术语取代的N-((喹啉-2-基)羰基)甘氨酸是平行使用的。实施例13-羟基喹啉-2-甲酸-N-(羧甲基)酰胺a)由乙酰基丙酮和2-硝基苯甲酰氯得到3-(2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮，熔点69℃；参见J.Prakt.Chem.1987，329，第1063页，产率29％。b)在碱性条件(KOH/水，Smiles重排)下，由产物a)得到2-乙酰基-3-羟基喹啉，熔点105℃；参见J.Chem.Soc.Chem.Comm.1975，782；产率53％。c)由产物b)和苄基溴(碳酸钾/丙酮)得到2-乙酰基-3-苄氧基喹啉，产率52％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.89(2，3H)，5.25(s，2H)，7.38
(m，3H)，7.58(m，5H)，7.70(m，1H)，8.08(m，1H).d)由产物c)和次氯酸钾(二恶烷/水)得到3-苄氧基喹啉-2-甲酸，油状粗产物，产率47％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝5.40(s，2H)，7.40(m，3H)，7.63
(m，4H)，7.75(m，2H)，8.07(m，1H).e)由产物d)和三乙胺/氯甲酸乙酯(混合酸酐法)和甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐得到3-苄氧基喹啉-2-甲酸-N-((苄氧羰基)甲基)酰胺，油状粗产物，产率64％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.40(d，2H)，5.25(s，2H)，5.35
(s，2H)，7.10to7.75(m，14H)，8.10(m，1H)，7.28
(t，1H).f)在duck-shaped摇瓶中，通过在甲醇中用Pd/C(10％)将产物e)氢化，得到标题化合物，熔点191℃(从盐酸水溶液中得到)，产率40％。实施例2N-((3-羟基-6-甲氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)3-(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
与实施例4c)类似，由19.75克5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和草酰氯及乙酰基丙酮化镁得到28克粗产物。b)2-乙酰基-3-羟基-6-甲氧基喹啉
将28克(0.1摩尔)上述粗产物在250毫升20％氢氧化钾水溶液中加热回流30分钟。按照实施例4d)的方法处理该混合物，粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，用异丙醚从相应的馏分中结晶出5.1克产物，熔点124-126℃。c)通过用苄基溴进行烷基化作用，由上述化合物得到2-乙酰基-3-苄氧基-6-甲氧基喹啉，熔点100-102℃(从异丙醚中结晶)。d)3-苄氧基-6-甲氧基喹啉-2-甲酸
向1.6克氢氧化钠(40毫摩尔)在8毫升水中的溶液(其已于50℃与0.6毫升(12毫摩尔)溴混合)中滴加溶解在5毫升1，4-二恶烷中的1.2克(4毫摩尔)上述乙酰基化合物。加入少量乙醚后，分离有机相，向该碱性溶液中加入0.4克亚硫酸氢钠在6毫升水中的溶液，将该混合物真空浓缩，残余物溶于8毫升水中，在冷却的同时，用浓盐酸调节pH至2，吸滤出结晶的产物并干燥，0.83克，熔点272-275℃(烧结温度90℃)。e)N-((3-苄氧基-6-甲氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸1-丁酯
按照与实施例4g)类似的方法，将0.83克(2.7毫摩尔)上述羧酸与0.82克(2.7毫摩尔)甘氨酸丁酯甲苯磺酸盐、1.1毫升(8.1毫摩尔)NEM、0.405克(3毫摩尔)HOBT和1.14克(2.7毫摩尔)CMC在200毫升无水二氯甲烷中反应。粗产物在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱分离。用异丙基醚从相应的馏分中结晶0.8克产物，熔点90-92℃。f)N-((3-苄氧基-6-甲氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸
在1.5N甲醇氢氧化钠溶液中将0.5克(1.2毫摩尔)上述酯水解，得到0.45克产物，熔点118℃(烧结温度105℃，从盐酸水溶液中结晶)。g)在duck-shaped摇瓶中，通过在甲醇/四氢呋喃(1∶1)中用Pd/C(10％)将0.4克(1.1毫摩尔)上述苄基化合物氢化，得到标题化合物。吸滤出结晶并真空浓缩滤液，残余物从乙醚中结晶，0.16克，熔点258-260℃。实施例3N-((6-(1-己氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例4N-((6-(1-丁氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)5-(1-丁氧基)-2-硝基苄醇
在70-80℃，将5.1克(30毫摩尔)5-羟基-2-硝基苄醇与2.5克(18毫摩尔)碳酸钾和25毫升N，N-二甲基乙酰胺一起搅拌30分钟。冷却至20℃后，滴加3.9毫升(36毫摩尔)1-丁基溴，并在90℃搅拌该混合物2小时。冷却后，真空浓缩反应混合物，残余物用水处理，用2N盐酸调节pH至7。约30分钟后得到油结晶；吸滤出产物，用水洗涤并干燥；6克，熔点47-49℃。b)5-(1-丁氧基)-2-硝基苯甲酸
将0.5克(10毫摩尔)氢氧化钾溶于40毫升水中，在20℃和搅拌的同时加入2.2克(10毫摩尔)上述醇，将该混合物加热至70-80℃，分批加入3.16克(20毫摩尔)高锰酸钾。在60-70℃搅拌该混合物30分钟后，趁热吸滤，滤器上的残余物用热水洗涤，浓缩滤液至20毫升，加入半浓盐酸至pH1-2。1小时后分离的油结晶。吸滤出产物并用水洗涤，2克，熔点82-84℃。c)3-(5-(1-丁氧基)-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮1.5-(1-丁氧基)-2-硝基苯甲酰氯
在5℃向在90毫升无水四氢呋喃中的12克(50毫摩尔)上述苯甲酸中加入3滴N，N-二甲基甲酰胺，并滴加7毫升草酰氯(在12毫升四氢呋喃中)。将该混合物温热至室温，并搅拌1小时，真空浓缩，将残余物溶于25毫升无水甲苯中。2.乙酰基丙酮化镁
将1.23克(50毫摩尔)镁屑与在20毫升无水乙醇和2.5毫升二甲苯中的结晶碘一起加热回流8小时。然后真空浓缩该混合物，将残余物溶于100毫升无水甲苯中，在20℃滴加5.2毫升(50毫摩尔)新蒸乙酰基丙酮，并搅拌该混合物30分钟。
将乙酰基丙酮化镁在甲苯中的溶液冷却至0℃，并在搅拌的同时滴加由1.制备的酰氯溶液。在0℃搅拌该混合物1小时，并在20℃放置过夜，加入200毫升冰水和浓盐酸至pH1，搅拌该混合物30分钟，有机相用水洗涤并干燥，真空浓缩后得到14克油状粗产物。d)2-乙酰基-6-(1-丁氧基)-3-羟基喹啉
将14克(43.6毫摩尔)上述产物在150毫升20％氢氧化钾水溶液中加热回流30分钟。冷却后，在搅拌的同时用半浓盐酸调节pH至1-2，用二氯甲烷萃取该混合物三次，干燥有机相，并真空浓缩，残余物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行色谱纯化。用石油醚从相应的馏分中结晶出2.5克产物，熔点71-73℃。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉
将2.5克(约10毫摩尔)上述产物与1.38克(10毫摩尔)碳酸钾和1.2毫升(10毫摩尔)苄基溴在30毫升N，N-二甲基乙酰胺中反应(在75-80℃反应1小时)。得到2.2克产物，熔点91-93℃(从二异丙醚中结晶)。f)3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉-2-甲酸(卤仿氧化)
在5-10℃和搅拌的同时，向1.2克(30毫摩尔)氢氧化钠在6毫升水中溶液中加入0.45毫升(9毫摩尔)溴。然后滴加溶解在5毫升1，4-二恶烷中的1.05克(3毫摩尔)上述乙酰基化合物的溶液。在20℃再搅拌该混合物1小时，用5毫升乙醚萃取，浓缩有机相，残余物用2N盐酸水溶液处理，倾析，将残余物溶于乙酸乙酯中，该溶液用硫酸镁干燥并浓缩，残余物用异丙醚结晶。得到0.8克产物，熔点108-110℃。g)N-((3-苄氧基-6-(1-丁氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸1-丁酯
将0.8克(2.28毫摩尔)上述喹啉-2-甲酸溶于200毫升无水二氯甲烷中，依次加入0.74克(2.43毫摩尔)甘氨酸1-丁酯甲苯磺酸盐、1.1毫升(8.1毫摩尔)N-乙基吗啉(NEM)、0.405克(3毫摩尔)1-羟基苯并三唑(HOBT)和1.0克(2.43毫摩尔)N-环己基-N′-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺-甲基-对甲苯磺酸酯(CMC)，并在20℃搅拌该混合物30小时。
然后将反应溶液与2N盐酸水溶液一起振摇，向沉淀中加入稀氢氧化钠溶液，该混合物用乙醚萃取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液萃取，干燥并浓缩，残余物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)进行色谱纯化。浓缩相应的馏分并用异丙醚处理后，得到0.55克产物，熔点99-101℃。h)在20℃，通过用50毫升1N甲醇氢氧化钠将0.5克上述甘氨酸酯水解，得到标题化合物。将该混合物真空浓缩，向残余物中加入水，用乙醚萃取该混合物，加入四氢呋喃后，在冷却的同时将水和油相酸化，真空浓缩，水相用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，得到0.46克油状产物。将0.3克所得的甘氨酸溶于75毫升四氢呋喃中，加入Pd/C(10％)，并在Duck-shaped摇瓶中使甘氨酸氢化。吸滤出催化剂，浓缩滤液，残余物从异丙醚中结晶。得到140毫克标题化合物，为无色结晶物质，熔点180-182℃。实施例5N-((6-乙氧基-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例6N-((3-羟基-6-(1-辛氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸
按照与实施例4类似的方法得到标题化合物：a)2-硝基-5-(1-辛氧基)苄醇
在用1N盐酸处理后，所得油缓缓地完全结晶，熔点55-57℃。b)2-硝基-5-(1-辛氧基)苯甲酸，油状粗产物。c)3-(2-硝基-5-(1-辛氧基)苯甲酰基)乙酰基丙酮；油状产物(在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行色谱纯化后)。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(1-辛氧基)喹啉，油状产物，放置即固化。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(1-辛氧基)喹啉；油状产物，放置即完全结晶。f)3-苄氧基-6-(1-辛氧基)喹啉-2-甲酸；熔点145℃(分解，从盐酸水溶液/四氢呋喃中结晶)。g)N-((3-苄氧基-6-(1-辛氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯；熔点93-95℃(从石油醚中结晶)。h)通过用Pd/C将上述苄基化合物氢化，得到标题化合物；熔点153-155℃(从石油醚中结晶)。实施例7N-((6-(1-癸氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例8N-((3-羟基-6-((2，2，2-三氟乙基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸盐酸盐
将0.5克(1.3毫摩尔)N-((7-氯-3-羟基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸(实施例31的标题化合物)溶于26毫升甲醇甲酸(4.4％浓度)中，并在20℃再加入26毫升甲醇甲酸。加入0.5克Pd/C(10％)后，在20℃搅拌该混合物1小时，滤出催化剂，浓缩滤液，残余物从异丙醚中结晶。得到250毫克产物，熔点＞300℃(在207℃烧结)。实施例9N-((3-羟基-6-((2，2，3，3，3-五氟丙基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例10N-((6-((2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例11N-((6-氯-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-乙酰基-6-氯-3-羟基喹啉，参见J.Chem.Soc.Chem.Comm.1975，782。b)2-乙酰基-3-苄氧基-6-氯喹啉
将5.0克(22.5毫摩尔)上述氯喹啉溶于50毫升N，N-二甲基乙酰胺中，然后在70-80℃将该溶液与3.4克(25毫摩尔)碳酸钾一起搅拌30分钟，在20℃滴加3.1毫升(25毫摩尔)苄基溴，并在90℃搅拌该混合物2小时。经处理后，残余物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱纯化，用异丙醚从相应的馏分中结晶出4.2克产物，熔点107-110℃。c)3-苄氧基-6-氯喹啉-2-甲酸
在0℃，向1毫升(20毫摩尔)溴在氢氧化钠溶液(在13.5毫升水中的2.7克(6.7毫摩尔))中的溶液中滴加溶解在7毫升1，4-二恶烷中的2.1克(6.7毫摩尔)上述乙酰基化合物。经处理后，得到1.2克产物，熔点90-93℃(从80℃开始烧结，从盐酸水溶液中结晶)。d)N-((3-苄氧基-6-氯喹啉-2-基)羰基)甘氨酸1-丁酯
按照实施例4g)的方法，从1.1克(3.3毫摩尔)上述喹啉甲酸和偶合剂NEM、HOBT、CMC和甘氨酸1-丁酯甲苯磺酸盐得到产物，0.75克，熔点121-123℃(从二异丙醚中结晶)。e)在20℃，通过在25毫升1N甲醇氢氧化钠中将0.3克(0.75毫摩尔)上述甘氨酸酯水解1小时，得到标题化合物。将0.3克树脂样的钠盐分离，加入12.5毫升48％溴化氢水溶液，并在80-85℃的浴温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩该混合物1小时后，用四氢呋喃萃取结晶的残余物，真空浓缩提取液，残余物用异丙醚结晶。得到0.16克标题化合物，熔点224℃(分解)。实施例12N-((6-溴-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例13N-((3-羟基-6-(苯磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-硝基-5-(苯磺酰基)甲苯
将4克(100毫摩尔)氢氧化钠溶于150毫升无水乙醇中，同时搅拌和加热，在20℃滴加10.3毫升(100毫摩尔)苯硫酚，10分钟后，滴加溶解在20毫升乙醇中的15.5克(12.2毫升；100毫摩尔)5-氟-2-硝基甲苯。在20℃保持30分钟后，将该混合物加热回流30分钟并趁热过滤。研磨后开始结晶。加入水后，吸滤出产物并干燥；得到19克2-硝基-5-苯基硫代甲苯，熔点70-71℃。然后在二氯甲烷中用间氯过苯甲酸氧化；得到20.5克产物，熔点108-110℃(从石油醚中结晶)。b)2-硝基-5-(苯磺酰基)苯甲酸
将15克(55毫摩尔)2-硝基-5-苯基磺酰基甲苯悬浮在210毫升吡啶/水(1∶2)中，在回流下，分批加入79克(500毫摩尔)高锰酸钾直至发生脱色。然后趁热吸滤该混合物，残余物用热水淋洗三次。回收沉淀在滤液中的原料(2.8g)。将二次滤液浓缩，加入200毫升水，用乙醚萃取该混合物，在冷却的同时用半浓盐酸调节水相的pH为1。吸滤出沉淀的产物并干燥；9克，熔点210-212℃。c)3-(2-硝基-5-(苯基磺酰基)苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4c)类似的方法，由9克(30毫摩尔)上述物质与草酰氯和乙酰基丙酮化镁得到9.4克产物，熔点143-145℃(在140℃烧结，从异丙醚中结晶)。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(苯磺酰基)喹啉
在20℃和搅拌的同时，向95毫升氢氧化钾溶液(20％浓度)中加入9.5克上述化合物，45分钟后形成澄清的溶液。90分钟后，在冷却的同时，用半浓盐酸调节pH至1，吸滤出粗产物。该粗产物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行色谱纯化。从相应的馏分中分离出1.5克产物，熔点179-180℃。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(苯磺酰基)喹啉
将1.5克(4.6毫摩尔)上述化合物与0.63克(4.6毫摩尔)碳酸钾和0.55毫升(4.6毫摩尔)苄基溴在50毫升二乙基酮中反应(加热回流3小时)。得到2.0克产物，熔点160-162℃(从水中结晶)。f)3-苄氧基-6-(苯磺酰基)喹啉-2-甲酸
按照与实施例4f)类似的方法，将2.0克(4.8毫摩尔)上述乙酰基化合物进行卤仿反应。得到用于进一步反应的1.4克产物。g)N-((3-苄氧基-6-(苯磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)类似的方法，将1.4克(3.3毫摩尔)上述羧酸与甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、N-乙基吗啉、1-羟基-1H-苯并三唑和CMC反应。得到1.1克产物，熔点165-167℃(从乙醚中结晶)。h)在duck-shaped摇瓶中，通过用Pd/C(10％)将在四氢呋喃中的1.1克(1.9毫摩尔)上述苄基酯氢化，得到0.5克无色产物，熔点196-198℃(从二异丙醚中结晶)。实施例14N-((6-((4-氟苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例15N-((6-苄氧基-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例16N-((6-((4-氟苄氧基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例17N-((7-丁氧基-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例18N-((7-苄氧基-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例19N-((6-(顺-3-己烯基-1-氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例20N-((6-(反-3-己烯基-1-氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例21N-((3-羟基-6-三氟甲氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸
在冷却和搅拌的同时，向76.5毫升浓硫酸中滴加29.7毫升硝酸，然后加入9.0克(43.7毫摩尔)3-三氟甲氧基苯甲酸。将反应混合物在50-55℃加热1小时，并且在冷却后将其倒入冰中，吸滤出残余物，干燥后得到8.8克产物，熔点90-93℃(在85℃开始烧结)。b)3-(2-硝基-5-三氟甲氧基苄酰基)乙酰基丙酮按照与实施例4c)类似的方法，从8.8克(35毫摩尔)上述2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸得到3-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)乙酰基丙酮，13克油状粗产物。c)2-乙酰基-3-羟基-6-三氟甲氧基喹啉
在20℃和搅拌的同时，将11.5克(34.5毫摩尔)上述产物加入105毫升20％氢氧化钾水溶液中，并将该混合物加热回流30分钟。冷却后，用半浓盐酸水溶液调节pH至1，吸滤沉淀物，粗产物(11克)在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯进行色谱纯化。将相应的馏分浓缩，并用石油醚结晶；5.1克，熔点87-88℃。得到0.45克相应的N-氧化物，为副产物，熔点190-191℃。d)2-乙酰基-3-苄氧基-5-三氟甲氧基喹啉
按照与实施例4e)类似的方法，将5.0克(18.4毫摩尔)上述化合物与2.2毫升(18.4毫摩尔)苄基溴在二乙基酮中反应；得到5.6克产物，熔点90-92℃(从石油醚中结晶)。e)3-苄氧基-5-三氟甲氧基喹啉-2-甲酸
在氢氧化钠溶液/1，4-二恶烷中，由2.7克(7.5毫摩尔)上述化合物与1.15毫升(22.5毫摩尔)溴得到2.9克产物，熔点286℃(反应溶液中有气体发生)。f)N-((3-苄氧基-5-三氟甲氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)类似的方法，由1.8克(5毫摩尔)上述喹啉-2-甲酸1.7克(5毫摩尔)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、2.7毫升(20毫摩尔)NEM、0.74克(5.5毫摩尔)HOBT和2.1克(5毫摩尔)CMC得到1.35克产物，熔点123-124℃(从二异丙醚中结晶)。g)在duck-shaped摇瓶中，通过用Pd/C(10％)将在100毫升四氢呋喃中的1.35克(2.65毫摩尔)上述甘氨酸苄基酯氢化，得到标题化合物。吸滤出结晶后，将滤液浓缩，残余物用石油醚结晶，得到0.7克产物，熔点192-194℃。
按照与实施例21类似的方法，从相应的前体得到实施例22、23和24的化合物。实施例22N-((6-((七氟丙基)氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例23N-((3-羟基-6-((九氟丁基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例24N-((3-羟基-6-((五氟乙基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例25N-((6-(3-乙氧基)-1-丙氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)5-(3-乙氧基)-1-丙氧基)-2-硝基苄醇
按照与实施例4a)类似的方法，将5.0克(约30毫摩尔)5-羟基-2-硝基苄醇与7.1克(约40毫摩尔)3-乙氧基-1-丙基溴(由8.3克(9.2毫升，80毫摩尔)3-乙氧基-1-丙醇和15.3毫升(160毫摩尔)三溴化磷在二氯甲烷中反应制备)反应；得到6.1克粗产物。b)5-(3-(乙氧基)-1-丙氧基)-2-硝基苯甲酸
按照与实施例4b)类似的方法，从10.2克(40毫摩尔)上述醇得到8.1克产物，熔点109-111℃(从盐酸水溶液中结晶)。c)3-(5-(3-乙氧基-1-丙氧基)-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4c)类似的方法，在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行色谱纯化后，由10.2克(约40毫摩尔)上述苯甲酸得到10.3克油状粗产物。d)通过10克上述化合物在100毫升20％氢氧化钾水溶液中反应(40分钟，60℃)，得到2-乙酰基-6-(3-乙氧基-1-丙氧基)-3-羟基喹啉，2.8克，熔点62-64℃(从正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(3-乙氧基-1-丙氧基)喹啉
将2.8克(10毫摩尔)上述化合物与1.4克碳酸钾和1.2毫升(10毫摩尔)苄基溴在80毫升二乙基酮中反应，在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)进行色谱纯化后得到3.8克油状产物。f)3-苄氧基-6-(3-乙氧基-1-丙氧基)喹啉-2-甲酸
用氢氧化钠水溶液/溴/1，4-二恶烷将3.8克(10毫摩尔)上述乙酰基化合物氧化(卤仿反应)。得到3.0克产物，熔点117-119℃(从盐酸水溶液中结晶)。g)N-((3-苄氧基-6-(3-乙氧基-1-丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)和21f)类似的方法，由在300毫升无水二氯甲烷中的2.3克(6毫摩尔)上述羧酸与2.0克(6毫摩尔)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、3.3毫升(24毫摩尔)NEM、1.0克(7.5毫摩尔)HOBT和2.7克(6.3毫摩尔)CMC得到2.7克油状产物(在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱纯化后)。h)将2.7克上述二苄基化合物溶于100毫升四氢呋喃中，并在duck-shaped摇瓶中，用Pd/C(10％)氢化。吸滤出结晶，真空浓缩滤液，残余物用石油醚结晶。得到1.3克产物，熔点133-135℃。实施例26N-((3-羟基-6-(2-丙氧基))喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-硝基-5-(2-丙氧基)苄醇
按照与实施例4a)类似的方法，将10克(60毫摩尔)5-羟基-2-硝基苄醇与7.0毫升(70毫摩尔)异丙基碘反应；在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶2)进行色谱纯化后，得到10.3克油状粗产物。b)2-硝基-5-(2-丙氧基)苯甲酸
按照与实施例4b)类似的方法，将10.3克(约50毫摩尔)上述苄醇氧化；得到9.4克产物，熔点131-133℃(从二氯甲烷中结晶)。c)3-(5-(2-丙氧基)-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4c)类似的方法，由9克(40毫摩尔)上述产物得到12.4克产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(2-丙氧基)喹啉
按照与实施例4d)类似的方法，在50℃，将12.3克(40毫摩尔)上述产物在150毫升20％氢氧化钾水溶液中反应45分钟。进行色谱纯化，得到4.3克产物，熔点95-97℃(从正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉
将4.2克(17毫摩尔)上述物质与1.4克(10毫摩尔)碳酸钾和2.9克(2.0毫升，17毫摩尔)苄基溴在100毫升二乙基酮中反应，得到5.0克产物，熔点102-104℃(从石油醚中结晶)。f)3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉-2-甲酸
将3.4克(10毫摩尔)上述乙酰基化合物于0-5℃溶于10毫升1，4-二恶烷中，将其滴加至4克氢氧化钠和1.6克(30毫摩尔)溴在20毫升水中的溶液中。在形成稠的浆料后，加入50毫升乙醚，搅拌该混合物，然后加入在15毫升水中的1克亚硫酸氢钠，吸滤出沉淀，并将其溶于四氢呋喃/水中，用半浓盐酸水溶液将该溶液酸化，水相用乙酸乙酯萃取并浓缩，残余物从二异丙醚中结晶。得到3.0克产物，熔点140℃(分解)。g)N-((3-苄氧基-6-(2-丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例25g)类似的方法，在20℃，将在300毫升无水二氯甲烷中的2.7克(8毫摩尔)上述喹啉甲酸与2.7克(8毫摩尔)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、4.4毫升(32毫摩尔)NEM、1.35克(10毫摩尔)HOBT和3.6克(8.8毫摩尔)CMC反应24小时。经处理后，在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶2)进行色谱纯化，得到3.5克油状产物。h)在duck-shaped摇瓶中，通过用Pd/C(10％)将在100毫升四氢呋喃中的3.4克上述二苄基化合物氢化(吸收260毫升氢气)得到标题化合物。吸滤出催化剂，浓缩滤液，残余物用二异丙醚结晶。得到1.5克无色标题化合物，熔点149-151℃。实施例27N-((3-羟基-6-苯氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-硝基-5-苯氧基甲苯
将14.1克(150毫摩尔)苯酚在搅拌的同时溶于120毫升无水N，N-二甲基乙酰胺中，加入20.6克(150毫摩尔)碳酸钾细粉，并在70-80℃搅拌该混合物30分钟。冷却至20℃后，滴加23.25克(18.3毫升，150毫摩尔)5-氟-2-硝基甲苯，在135-140℃加热该混合物2小时，冷却后，真空浓缩，将残余物加入冰中，吸滤出结晶的产物，用水洗涤并干燥，30克，熔点43-46℃。b)2-硝基-5-苯氧基苯甲酸(还可参见Liebigs Ann.593，113(1955))
将13克(56.7毫摩尔)上述物质与85克高锰酸钾一起在吡啶/水(1∶2)中搅拌回流4小时。趁热吸滤出二氧化锰，并用热水洗涤，浓缩滤液，将残余物溶于250毫升饱和碳酸氢钠水溶液，吸滤出未反应的原料，并用半浓盐酸调节滤液的pH至1，得到4.3克产物，熔点148-150℃。c)3-(2-硝基-5-苯氧基苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4c)类似的方法，由15.6克(60毫摩尔)上述苯甲酸与草酰氯和乙酰基丙酮化镁得到12克油状粗产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-苯氧基喹啉
按照与实施例4d)类似的方法，将10克(29.3毫摩尔)上述化合物在100毫升20％氢氧化钾水溶液中反应。粗产物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)进行色谱纯化，得到2.5克产物，熔点131-133℃。得到0.55克相应的N-氧化物，为副产物，熔点173-175℃。e)2-乙酰基-3-苄氧基-5-苯氧基喹啉
将2.5克(8.9毫摩尔)上述化合物与1.2克(8.9毫摩尔)碳酸钾和1.1毫升(8.9毫摩尔)苄基溴在80毫升二乙基酮中反应，得到3.3克产物，熔点116-118℃(从水中结晶，在100℃烧结)。f)3-苄氧基-6-苯氧基喹啉-2-甲酸
按照与实施例4f)类似的方法，将2.2克(5.96毫摩尔)上述化合物进行卤仿反应(12毫升水、2.6克氢氧化钠(60毫摩尔)、0.9毫升(18毫摩尔)溴和10毫升二恶烷)，得到2.1克产物，熔点281-283℃。g)N-((3-苄氧基-6-苯氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)类似的方法，将在250毫升无水二氯甲烷中的1.5克(4毫摩尔)上述羧酸与1.35克(4毫摩尔)甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、2.2毫升(16毫摩尔)NEM、0.67克(5毫摩尔)HOBT和1.8克(4.2毫摩尔)CMC反应。得到1.5克产物，熔点143-145℃(从二异丙醚中结晶)。h)在duck-shaped摇瓶中，通过用Pd/C(10％)将在四氢呋喃中的1.5克上述甘氨酸酯氢化得到标题化合物。得到0.7克标题化合物，熔点225-227℃(从二异丙醚中结晶)。实施例28N-((3-羟基-6-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸
按照与实施例27类似的方法得到该标题化合物。a)5-((3-甲氧基苯基)氧)-2-硝基甲苯
由18克(150毫摩尔)3-甲氧基苯酚和23.3克(150毫摩尔)5-氟-2-硝基甲苯得到35克产物，熔点48-50℃(从水中结晶)。b)5-(3-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸
熔点146-151℃(从盐酸水溶液中结晶)。c)3-(5-((3-甲氧基苯基)氧)-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
进行柱色谱后得到油状产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)氧)喹啉
在用75毫升20％氢氧化钾处理(90分钟，55℃后)，由7.5克(20毫摩尔)上述物质得到4.9克产物，熔点102-104℃(从正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-((3-甲氧基苯基)氧)喹啉
在硅胶上进行色谱后得到油状产物。f)3-苄氧基-6-((3-甲氧基苯基)氧)喹啉-2-甲酸
熔点142℃(分解，从二异丙醚中结晶)。g)N-((3-苄氧基-6-((3-甲氧基苯基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
熔点118-120℃(从石油醚中结晶)。h)按照与实施例27h)类似的方法得到标题化合物。
由2克上述物质得到1.1克产物，熔点166-167℃(从二异丙醚中结晶)。实施例29N-((3-羟基-6-((3-三氟甲基苯基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸
按照与实施例27类似的方法得到该标题化合物。a)2-硝基-5-((3-三氟甲基苯基)氧)甲苯
由36.5克(225毫摩尔)3-羟基三氟甲苯和27.9克(225毫摩尔)5-氟-2-硝基甲苯得到62克油状粗产物。b)2-硝基-5-((3-三氟甲基苯基)氧)苯甲酸，熔点153-155℃(从盐酸水溶液中结晶)。c)3-(2-硝基-5-((3-三氟甲基苯基)氧)苯甲酰基)乙酰基丙酮
由18克(55毫摩尔)上述化合物并经色谱(正庚烷/乙酸乙酯(4∶1))后得到15克油状产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-((3-三氟甲基苯基)氧)喹啉，熔点97-99℃(从石油醚中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-((3-三氟甲基苯基)氧)喹啉
进行色谱纯化后得到油状产物。f)3-苄氧基-6-((3-三氟甲基苯基)氧)喹啉-2-甲酸
按照与实施例4f)类似的方法，将5.7克(13毫摩尔)上述乙酰基化合物氧化。不需酸化，从有机相中得到5.7克产物，熔点150℃(从石油醚中纯化，泡沫)。g)N-((3-苄氧基-6-((3-三氟甲基苯基)氧)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)类似的方法，将5.6克(12.7毫摩尔)上述羧酸与甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐、NEM、HOBT和CMC反应；得到3.5克产物，熔点103-105℃。h)在duck-shaped摇瓶中，通过用Pd/C(10％)将在四氢呋喃中的3.4克上述苄基酯氢化得到标题化合物。得到2.2克标题化合物，熔点166-168℃(从石油醚中结晶)。实施例30N-((7-氯-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)3-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4e)类似的方法，由60.5克(0.3摩尔)4-氯-2-硝基苯甲酸得到45克粗产物。b)2-乙酰基-7-氯-3-羟基喹啉
按照与实施例4d)类似的方法，由44克(0.15摩尔)上述化合物得到18.3克产物(在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)进行色谱纯化后)，熔点97-99℃(从石油醚中结晶)。还得到2.6克相应的N-氧化物，熔点191℃(从二异丙醚中结晶)。c)2-乙酰基-3-苄氧基-7-氯喹啉
在120毫升二乙基酮中将7.5克(34毫摩尔)上述物质与4.7克(34毫摩尔)碳酸钾和4.1毫升(34毫摩尔)苄基溴反应。在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱纯化后，得到8克产物，熔点76-77℃(从石油醚中结晶)。d)3-苄氧基-7-氯喹啉-2-甲酸
进行卤仿氧化(氢氧化钠/水/溴/二噁烷)后，由4.7克(15毫摩尔)上述乙酰基化合物得到4.1克产物，熔点140℃(分解，从水中结晶)。e)N-((3-苄氧基-7-氯喹啉-2-基)羰基)甘氨酸乙酯
按照与实施例4g)类似的方法，从3.2克(10毫摩尔)上述羧酸、1.4克(10毫摩尔)甘氨酸乙酯盐酸盐、3.8毫升(30毫摩尔)NEM、1.5克(11毫摩尔)HOBT和4.3克(10毫摩尔)CMC得到3.5克产物，熔点138-140℃(从二异丙醚中结晶)。f)N-((3-苄氧基-7-氯喹啉-2-基)羰基)甘氨酸
将2.0克(5.0毫摩尔)上述甘氨酸乙酯在150毫升1.5N甲醇氢氧化钠中皂化。得到1.3克产物，熔点105-108℃(在70℃烧结，发泡、从二异丙醚中结晶)。g)将1.2克(3.2毫摩尔)上述苄基化合物加入60毫升48％溴化氢水溶液中，并在80℃搅拌该混合物45分钟，得到标题化合物。冷却后，将该混合物真空浓缩，残余物用四氢呋喃洗涤三次，每次用50毫升，得到0.57克产物，熔点268-270℃。实施例31N-((7-氯-3-羟基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)4，5-二氯-2-硝基甲苯
用浓硫酸和发烟硝酸(d＝1.52)将3，4-二氯甲苯硝化。b)4-氯-2-硝基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯
在搅拌和冷却下，向60毫升三氟乙醇中分批加入40.4克(360毫摩尔)叔丁醇钾，并将该混合物加热至80-90℃。冷却后，加入14.4克(70毫摩尔)4，5-二氯-2-硝基甲苯，在105℃搅拌该混合物1小时。真空浓缩，用300毫升水处理残余物，吸滤后得到12克粗产物，将其在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯进行色谱纯化，得到10克产物，熔点76-79℃。c)4-氯-2-硝基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
在吡啶/水(1∶2)中用85克高锰酸钾将10克上述化合物氧化，得到8.2克产物，熔点153-155℃(从盐酸水溶液中结晶)。d)3-(4-氯-2-硝基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例4c)类似的方法，由10克(34毫摩尔)上述酸得到10.3克产物，熔点138-140℃(从石油醚中结晶)。e)2-乙酰基-7-氯-3-羟基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉
在50-70℃，将10.2克(26.6毫摩尔)上述化合物在100毫升10％氢氧化钾水溶液中反应。用半浓盐酸酸化后，将10克粗产物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱纯化；得到4.2克产物，熔点104-105℃。f)2-乙酰基-3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉
在100毫升二乙基酮中将4.2克(13毫摩尔)上述化合物与1.8克(13毫摩尔)碳酸钾和1.6毫升(13毫摩尔)苄基溴反应，得到4.4克产物，熔点110-112℃(从水中结晶)。g)3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2-甲酸钠
将3.3克(8毫摩尔)上述乙酰基化合物在氢氧化钠水溶液/溴/1，4-二噁烷中氧化。加入焦硫酸钠(Na2S2O5)水溶液，吸滤出沉淀的产物，得到3.6克钠盐，熔点＞325℃。h)N-((3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯
按照与实施例4g)类似的方法，将3.3克(8毫摩尔)上述羧酸与甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐反应；得到2.92克产物，将其进一步反应。i)N-((3-羟基-7-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸-四氢呋喃配合物(0.5当量)
将1.12克(2毫摩尔)上述苄基化合物溶于四氢呋喃中，并在duck-shaped摇瓶中，用Pd/C(10％)使其氢化。得到0.58克无色产物，熔点204-206℃(从石油醚中结晶)，根据1H-NMR，其中含有0.5当量四氢呋喃。实施例32N-((7-氯-3-羟基-6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例33N-((7-氯-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)按照与实施例31b)类似的方法，由七氟丁醇得到4-氯-4-硝基-5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)甲苯，为油状粗产物。b)4-氯-5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-2-硝基苯甲酸
按照与实施例31c)类似的方法制备，熔点115-117℃(从石油醚中结晶)。c)3-(4-氯-5-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-2-硝基苯甲酰基)乙酰基丙酮
按照与实施例31d)和4c)类似的方法，由7.7克(19毫摩尔)上述酸得到7.77克产物，熔点80-81℃(从石油醚中结晶)。d)按照与实施例31e)类似的方法，由7.7克上述化合物得到2-乙酰基-7-氯-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-3-羟基喹啉，在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱纯化后得到2.9克油状产物。e)2-乙酰基-3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)喹啉
按照与实施例31f)类似的方法，由2.9克(6.9毫摩尔)上述化合物得到3.8克油状产物。f)3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)喹啉-2-甲酸
按照与实施例31g)类似的方法，由3.6克(7毫摩尔)上述乙酰基化合物得到3.4克产物，熔点183-185℃(从石油醚中结晶)。g)N-((3-苄氧基-7-氯-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯h)按照与实施例4g)类似的方法，将3.3克(6.5毫摩尔)上述羧酸与甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐反应。该粗产物在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)进行色谱纯化后得到3.3克油状产物。i)按照与实施例31i)类似的方法，将1.32克(2毫摩尔)上述化合物氢化；得到0.72克无色产物，熔点172-173℃(从石油醚中结晶)。实施例34N-((3-羟基-6-(2-丙基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例35N-((3-羟基-5-苯氧基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例36N-((5-(1，3-二氯苯氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例37N-((5-(1-丁氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例38N-((6-(1-丁基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例39N-((6-(1-己基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例40N-((6-(1-癸基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例41N-((3-羟基-6-(1-辛基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例42N-((3-羟基-6-苯基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例43N-((3-羟基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲苯
将28克碳酸钾、70毫升四氟丙醇和26.4克5-氟-2-硝基甲苯反应；得到45克油状粗产物。b)2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲酸
熔点140℃(泡沫状，从盐酸水溶液中纯化)。c)3-(2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲酰基)乙酰基丙酮，油状产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)喹啉
在50℃将13.3克(35毫摩尔)上述物质在125毫升20％氢氧化钾水溶液中搅拌45分钟；得到7.5克产物，熔点119-121℃(从石油醚中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)喹啉
熔点121-123℃(从石油醚中结晶)。f)3-苄氧基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)喹啉-2-甲酸
熔点123℃(分解，从石油醚中结晶)。g)N-((3-苄氧基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯，熔点99-101℃(从石油醚中结晶)。h)通过将上述苄基化合物氢化得到标题化合物，熔点175-177℃(从石油醚中结晶)。实施例44N-((3-羟基-6-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸a)由5-氟-2-硝基甲苯和八氟-1-戊醇得到2-硝基-5-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)甲苯，油状。b)2-硝基-5-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)苯甲酸
熔点95-96℃(从石油醚中结晶)。c)3-(2-硝基-5-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)苯甲酰基)乙酰基丙酮
油状产物。d)2-乙酰基-3-羟基-6-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)喹啉
熔点69-71℃(从正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)中结晶)。e)2-乙酰基-3-苄氧基-6-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)喹啉f)3-苄氧基-6-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)喹啉-2-甲酸，树脂样产物。g)N-((3-苄氧基-6-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸苄基酯，油状。h)通过氢化得到标题化合物，熔点170-172℃(在115℃烧结，从石油醚中结晶)。实施例45N-((6-((3-氯苯基)氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例46N-((6-((3-氟苯基)氧)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例47N-((3-羟基-6-(3-(1-丙氧基)苯氧基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例48N-((6-(3-((环己基氨基)羰基)苯氧基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例49N-((6-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例50N-((3-羟基-6-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例51N-((3-羟基-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例52N-((3-羟基-6-((4-(1-丙氧基)苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例53N-((6-((4-(1-丁氧基)苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例54N-((6-((3-氯苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例55N-((3-羟基-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例56N-((3-羟基-6-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例57N-((6-((4-乙氧基苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例58N-((6-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例59N-((6-((4-(3-乙氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例60N-((6-((2，5-二氯苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例61N-((6-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例62N-((6-((3，5-二氯苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例63N-((6-((3，4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸N-((6-((3，5-二三氟甲基苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例65N-((3-羟基-6-((4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例66N-((3-羟基-6-((4-三氟甲基苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例67N-((3-羟基-6-((4-(1-丙基)苯基)磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例68N-((6-((4-(1-丁基)苯基)磺酰基)-3-羟基喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例69N-((3-羟基-6-(1-萘磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸实施例70N-((3-羟基-6-(2-萘磺酰基)喹啉-2-基)羰基)甘氨酸

Claims (32)

1.式(I)化合物或其生理活性的盐
Figure A9612280600021
其中A是(C1-C4)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被一个或两个下列取代基取代：
卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-
烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-
烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷
氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-
烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、
苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、
苯基亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和N，N-二-
(C1-C4)-烷基氨基磺酰基，或者
该亚烷基被(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或
(C7-C11)-芳烷基取代，其中在芳基部分上可以带有1、2、3、4或5个相
同或不同的下列取代基：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、
(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、
(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基
磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-
(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-
烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺酰
基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基，或者
该亚烷基被一个或多个α-氨基酸的α碳原子的Rx取代基取代，该α-
氨基酸是L-氨基酸及其D异构体；B是下列酸基：-CO2H、-CONHCOR、-CONHSOR、CONHSO2R、
-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基和3-羟基异噁唑基，其中R是芳基、
杂芳基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基(它们任意地被(C6-C12)-芳
基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫
烷基、-亚磺酰基或-磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、
(C2-C5)-烷氧羰基、NH2、一或二-(C1-C4-烷基)-氨基或(C1-C6)-全氟
烷基一取代，)R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是氢、羟基、卤素、氰基、三氟
甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷
基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷
氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-
烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环
烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧
基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧
基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-
芳炔基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、
(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-
(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基
-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，或者式J的氨基甲酰基
Figure A9612280600051
其中Rx是L-或D-α-氨基酸的取代基，s是1、2、3、4或5并且T是OH、OR或NR*R**，其中R*、R**和R***相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-
芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-
C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、
(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰基，任意地被取
代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳酰基，或
者R*和R**结合在一起为-[CH2]h，其中一个CH2基团可以被O、S、SO、
SO2、N-酰、氨基、N-(C1-C10)-烷氧羰基亚氨基、N-(C1-C8)-烷
基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-
烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基
或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基，并且h是3-7。或者再者，其中的R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是：氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，NRYRZ，其中RY和RZ独立地选自(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C12)-链烯基、(C3-C12)-链炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基，(C1-C12)-链烷酰基、(C3-C8)-环烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C7-C16)-芳烷酰基，并且其中RY和RZ还可以一起为-[CH2]h-，其中一个CH2-基团可以被O、S、-N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基置换，并且h是3-6，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巯基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基，氨基磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基磺酰基、(C3-C8)-环烷氨基磺酰基、N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、(C1-C10)-烷基-磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基、或者N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，其中含有芳基的基团可以在芳基上依次被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-链烯基、(C2-C12)-链炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C12)-烯氧羰基、(C2-C12)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，氨基、(C1-C12)-烷氨基、二-(C1-C12)-烷氨基、(C3-C8)-环烷氨基、(C3-C12)-链烯基氨基、(C3-C12)-链炔基氨基、N-(C6-C12)-芳氨基、N-(C7-C11)-芳烷氨基、N-烷基-芳烷氨基、N-烷基-芳氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基、(C3-C8)-环烷酰氨基、(C6-C12)-芳酰氨基、(C7-C16)-芳烷酰氨基、(C1-C12)-链烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C3-C8)-环烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷氨基、(C7-C11)-芳烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基巯基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C16)-芳基磺酰基、
(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基和(C7-C16)-芳烷基
磺酰基，或者任意地带有最多3个所述芳基的所述取代基，以及R1-R5
的定义中详述列举的芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和
/或-CH＝CH-CH＝CH链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、
SO、SO2或NR′置换，R1与R2、R2与R3、R3与R4、或R4与R5形成[CH2]0链，其中链上的一个
或两个CH2基团(饱和的或是具有C＝C双键的不饱和的链)任意地被
O、S、SO、SO2或NR′置换，其中O是3、4或5，并且R′是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、
(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、
(C1-C10)-链烷酰基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地被
取代的(C6-C12)-芳酰基，并且m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，x是0-3，并且h是3-6。
2.权利要求1的式I化合物或其生理活性的盐，其中A是(C1-C3)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被卤素、氰基、三氟甲基、
(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基或
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg一取代，或者A是-CHRx-，其中Rx是α-氨基酸、特别是天然L-氨基酸或其D异构体的α
碳原子上的一个取代基，B是-CO2H，R1和R5相同或不同，它们是氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-链烯基、氯、
氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、
苯磺酰基或苯亚磺酰基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷氧基取
代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、(C1-C6)-烷氧基-
(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-环烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、羟基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链
烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-
C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-
烯氧基-(C1-C8)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-
(C1-C8)-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羟烷基、(C1-C20)-
链烷酰基、(C7-C16)-芳烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)-芳基、
(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巯基、
(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、
(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C12)-芳烷基巯
基、(C7-C12)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基磺酰基、(C6-C12)-
芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-
烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰
基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-
C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧
基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-
芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，
(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧
基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷
氧基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环
烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-
C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、或者CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，其中一个芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，这些取代基包括：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-链烯基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯氧基、-
O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷
基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基
羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、
N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷
基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巯基、苯磺酰基、
苯亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-
烷氨基磺酰基，或者任意地带有最多3个上述相同或不同的取代基以及
R1-R5的定义中详述列举的芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有
-[CH2]-和/或-CH＝CH-CH＝CH链，其中该链上的一个CH2-基团任意地
被O、S、SO、SO2或NR′置换，RY和RZ相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-
环烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-
烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-(C6-C12)-芳酰基，
或者
RY和RZ结合在一起为-[CH2]h-，其中一个CH2基团可以被O、S、N-
(C1-C4)-链烷酰亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亚氨基置换，m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，h是3-6，并且x是0-3。
3.权利要求1或2的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，它可以被甲基取代，B是-CO2H，R1是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氢、氟、氯或甲基，并且R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯基、
(C2-C18)-链炔基、苯基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C18)-
烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、萘亚
磺酰基、萘磺酰基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-
烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-
烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或苄酰
基，其中在具有苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有
最多5个相同或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟
甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或
(C1-C6)-烷基磺酰基。
4.权利要求1-3的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，B是-CO2H，R1和R5是氢，并且R2、R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-链烯基、
苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-
烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、(C1-
C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-
链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基
环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有最多5个相同或不同的取代
基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-
烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺酰基。
5.权利要求1-4的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1和R5是氢，取代基R2、R3和R4中的一个是氢，其他两个相同或不同，它们是氢、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基环的取代基中苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基。
6.权利要求1-5的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，并且R3和R4相同或不同，它们是氢、(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基环的取代基中苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺酰基。
7.权利要求1-6的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R3和R5是氢，并且R4是氢、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基一取代。
8.权利要求1-6的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R3、R4和R5是氢，并且R2是氢、(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基一取代。
9.权利要求1-6的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，R4是氢或氯，并且R3是氢、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺酰基、萘磺酰基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地带有最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
10.权利要求1-6和9的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R4和R5是氢，并且R3是氢、氟、氯、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯磺酰基、萘磺酰基或苯氧基，其中含有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地带有最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
11.权利要求1和2的式I化合物或其生理活性的盐，其中A是(C1-C3)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被卤素、氰基、三氟甲基、
(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基或
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg一取代，或者A是-CHRx，其中Rx是α-氨基酸、特别是天然L-氨基酸或其D异构体的α
碳原子上的一个取代基，B是-CO2H，R1和R5相同或不同，它们是氢、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-链烯基、氯、
氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、
苯磺酰基或苯亚磺酰基；其中苯基任意地被氟、氯或(C1-C5)-烷氧基取
代，(C1-C10)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、(C1-C6)-烷氧基-
(C1-C6)-烷氧基或(C3-C8)-环烷氧基，R2是羟基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-
烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-
烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羟烷基、(C1-C20)-链烷酰基、(C7-C16)-芳烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巯基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C12)-芳烷基巯基、(C7-C12)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、或者CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，其中一个芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，这些取代基包括：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-链烯基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巯基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷氨基磺酰基，或者任意地带有最多3个上述相同或不同的取代基，以及
芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和/或-CH＝CH-CH=CH
链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、SO、SO2或
NR′置换，R3是羟基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C11-
C20)-烷氧基、(C7-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、
(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C8)-烷基、视
黄基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷基、卤素、氰基、
三氟甲基、(C1-C12)-羟烷基、(C1-C20)-链烷酰基、(C7-C16)-芳烷酰
基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C1-C18)-
烷基巯基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、(C6-C12)-
芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基巯基、(C7-C12)-
芳烷基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、除了苄
氧基之外的(C7-C16)-芳烷氧基，羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-
烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰
基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-
C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧
基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-
芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，
除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的
-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C12)-烷基氧-(C1-C12)-烷氧基、(C1-
C12)-烷基氧-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、
(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、
(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基-
(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、或者CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-N-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，其中一个芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，这些取代基包括：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-C16)-链烯基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷
基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基
羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、
N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷
基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巯基、苯磺酰基、
苯亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-
烷氨基磺酰基，或者任意地带有最多3个上述相同或不同的取代基，以及
芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和/或-CH＝CH-CH=CH
链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、SO、SO2或
NR′置换，R4是羟基、(C1-C20)-烷基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、除了1-
丁氧基之外的(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、
视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-
C8)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C8)-烷
基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-羟烷基、(C1-C20)-链烷酰基、
(C7-C16)-芳烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳
烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、(C1-C18)-烷基巯基、(C1-C18)-烷基
亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳
基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C12)-芳烷基巯基、(C7-C12)-
芳烷基亚磺酰基、(C7-C12)-芳烷基磺酰基、(C6-C12)-芳氧基、除了苄
氧基之外的(C7-C16)-芳烷氧基，羧基、(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-
烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰
基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-
C20)-炔氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧
基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-
芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、NRYRZ、取代的(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C7-C11)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C16)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、或者CON(CH2)h、其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C16)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-
C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨
基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，其
中一个芳基带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，这些取代基包
括：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、(C1-C16)-烷基、(C2-
C16)-链烯基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、-O-CF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C6)-烷
基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基
羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、
N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷
基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯巯基、苯磺酰基、
苯亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-
烷氨基磺酰基，或者任意地带有最多3个上述相同或不同的取代基，以
及芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和/或-CH＝CH-CH=CH
链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、SO、SO2或
NR′置换，RY和RZ相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-
环烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-
烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰基、任意取代
的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意取代的(C6-C12)-芳酰基，或者RY和RZ结合在一起为-[CH2]h-，其中一个CH2基团可以被O、S、N-(C1-
C4)-链烷酰亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亚氨基置换，m是0或1，f是1-8，g是0或1至(2f+1)，h是3-6，并且x是0-3。
12.权利要求3和11的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，它可以被甲基取代，B是-CO2H，R1是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氯或溴，R5是氢、氟、氯或甲基，R2是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯基、(C2-C18)-烯氧基、(C2-C18)-链炔
基、苯基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、
(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、萘亚磺酰基、萘磺酰
基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-
烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、
(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或苄酰基，其中在具有苯
基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有最多5个相同或不
同的取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-
烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺
酰基，并且R3是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯基、(C7-C18)-烯氧基、(C2-C18)-链炔
基、苯基、氟、羟基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-
烷基磺酰基、苯亚磺酰基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、(C11-C18)-烷氧基、
(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧
基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基
-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰
基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任
意地带有最多5个相同或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、
腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺酰基，并且R4是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯基、(C2-C18)-烯氧基、(C2-C18)-链炔
基、苯基、氯、氟、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C18)-烷基亚磺酰基、
(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、萘亚磺酰基、萘磺酰
基、除了1-丁氧基之外的(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-
C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-
C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或
苄酰基，其中在具有苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任意地
带有最多5个相同或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、
三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg
或(C1-C6)-烷基磺酰基。
13.权利要求4和12的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，B是-CO2H，R1和R5是氢，并且R2是(C1-C18)-烷基、(C2-C18)-链烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、
(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰
基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、(C1-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、
(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-
(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、苯基-(C1-C4)
-链烷酰基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基环的取代基中在苯基或
萘基环任意地带有最多5个相同或不同的取代基，这些取代基包括氟、
氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺酰基，并且R3是(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-链烯基、苯基、氟、三氟甲基、(C1-C18)-
烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、萘亚磺酰基、萘
磺酰基、(C11-C18)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-
(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的
O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-
链烷酰基、苯基-(C1-C4)-链烷酰基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基
环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有最多5个相同或不同的取代
基，这些取代基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-
烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C6)-烷基磺酰基，并且R4是(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-链烯基、苯基、氯、氟、溴、三氟甲基、
(C1-C18)-烷基亚磺酰基、(C1-C18)-烷基磺酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰
基、萘亚磺酰基、萘磺酰基、除了1-丁氧基之外的(C1-C18)-烷氧基、
(C3-C8)-环烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯基-(C2-C4)-烷氧基、苯氧基、(C1-C12)-链烷酰基、
苯基-(C2-C4)-链烷酰基或苄酰基，其中在具有苯基或萘基环的取代基
中在苯基或萘基环任意地带有最多5个相同或不同的取代基，这些取代
基包括氟、氯、溴、腈、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C6)-烷基磺酰基。
14.权利要求5和13的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1和R5是氢，取代基R2、R3和R4中的一个是氢，其他两个相同或不同，它们是氢、(C1-C16)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中在含有苯基环的取代基中在苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-烷基磺酰基。
15.权利要求6和14的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，并且R3是(C1-C16)-烷基、氟、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、萘磺酰基、
(C11-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、除了三氟乙氧
基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苯氧
基，其中在含有苯基环的取代基中在苯基环任意地带有最多3个相同或
不同的取代基，这些取代基包括氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、
(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺酰基，
并且R4是(C1-C16)-烷基、氟、氯、三氟甲基、(C1-C16)-烷基磺酰基、苯磺酰
基、萘磺酰基、除了1-丁氧基之外的(C1-C16)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧
基-(C1-C8)-烷氧基或-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg，其中在含有苯基环的
取代基中在苯基环任意地带有最多3个取代基，这些取代基包括氟、
氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、
-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg和(C1-C4)-烷基磺酰基。
16.权利要求7和15的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R3和R5是氢，并且R4是(C1-C12)-烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯
磺酰基、萘磺酰基、除了1-丁氧基之外的(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-
烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或苯氧基，其中含
有苯基或萘基环的取代基在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟
甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或
(C1-C4)-烷基磺酰基一取代。
17.权利要求8和16的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R3、R4和R5是氢，并且R2是(C1-C12)-烷基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1-C12)-烷基磺酰基、苯
磺酰基、萘磺酰基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧
基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、苄氧基或苯氧基，其中含有苯基或萘
基环的取代基中在苯基或萘基环任意地被氟、氯、溴、三氟甲基、
(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg或(C1-C4)-
烷基磺酰基一取代。
18.权利要求9和17的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2和R5是氢，R4是氢或氯，并且R3是氢、氟、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙
氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、萘磺酰基或苯氧
基，其中在含有苯基或萘基环的取代基中在苯基或萘基环任意地带有
最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括
氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
19.权利要求10和18的式I化合物或其生理活性盐，其中：m是0，A是-CH2-基团，R1、R2、R4和R5是氢，并且R3是氢、氟、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、除了三氟乙氧基、五氟丙氧基和七氟丁氧基之外的-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Fg、萘磺酰基或苯氧基，其中在含有苯基或萘基环的取代基中苯基或萘基环任意地带有最多3个相同或不同的取代基，优选带有一个取代基，这些取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基。
20.权利要求1-19的式I化合物的前药。
21.权利要求1-19的式I化合物的制备方法，该方法包括1.i1.)将式II(R11＝H)的喹啉-2-甲酸与式III的氨基酯反应而得式IV的酰胺酯，或者1.i2.)将式II(R11＝低级烷基)的喹啉-2-甲酸酯在氨基分解条件下进行反应而得式IV化合物，其中R10是PG(保护基)并且A-B是(CH2)1-4-CO2H
Figure A9612280600311
1.ii)将式I或V化合物从式IV或VI的酯中释放；和或1.iii)通过裂解羟基保护基R10，由式V或IV化合物得到式I或VI化合物，并且必要的话
Figure A9612280600322
1.iV)将式I、IV、V或VI化合物氧化而得式Ia、IVa、Va或VIa化合物
Figure A9612280600331
22.用于抑制胶原生物合成的权利要求1-19的化合物。
23.用作脯氨酰羟化酶抑制剂的权利要求1-19的化合物。
24.用作抗纤维变性药的权利要求1-19的化合物。
25.用于制备抗纤维变性疾病药物的权利要求1-19的化合物。
26.用于制备抗肝纤维变性疾病药物的权利要求1-19的化合物。
27.用于制备抗肺纤维变性疾病药物的权利要求1-19的化合物。
28.用于制备抗皮肤纤维变性疾病药物的权利要求1-19的化合物。
29.权利要求1-19的式I化合物用作脯氨酰羟化酶抑制剂和抗纤维变性药的用途。
30.含有权利要求1-19的式I化合物的药物。
31.式II的中间体产物
Figure A9612280600332
其中R1至R5具有如权利要求1-19所定义的式I化合物相同的含义，R10是氢或HO-保护基，并且R11是氢、(C1-C8)-烷基或苄基，除了R1至R5及R11都是氢、R10是苄基或甲基的式II化合物，以及那些其中R1至R5是氢同时R11是乙基、R10是氢、苄基或对甲苯磺酰基的式II化合物和如果R1、R2、R3、R4、R5、R10和R11是氢时、其中R3是氢或甲氧基的式II化合物。
32.式X中间体
Figure A9612280600341
其中m是0或1，并且R2至R5具有如权利要求1-19所定义的式I化合物相同的含义，除了如果R2、R4及R5都是氢时，m是0，R3是氢、甲基或氯的式X化合物。
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